绪论是本书各章内容的宏观概括和共性提炼。在本章中，我们将介绍生理学研究的对象和任务、生理学常用的研究方法、机体生命活动的基本特征、内环境及其稳态并概括性地阐述机体生理功能的调节。通过绪论的学习，可使学习者建立对生理学的总体认识，并了解细胞、组织、器官、系统和机体整体生命活动之间的联系，理解维待机体内环境相对稳定即稳态的重要性。实际上，机体生命活动的一切调节都围绕着保持这种稳态来进行的。稳态的概念和意义也泛指整个机体的正常生命活动过程的相对稳定。 第一节生理学的研究对象和任务—、生理学的研究对象生理学(physiology)是生物科学的一个重要分支，是一门研究机体生命活动各种现象及其功能活动规律的科学。所谓机体，指的是有机体，即生物体，是自然界中有生命物体的总称。因此，生理学对不同研究对象进行研究，也形成了不同的生理学科。按不同的研究对象，可分为动物生理学(animal physiology汃植物生理学(plant physiology)、人体生理学(human physiology)等。按研究对象所处的环境状态不同，又可分太空生理学(space physiology)、潜水生理学(diving physiology)、高原生理学(p lateau physiology)等。按研究的器官、系统来划分，又产生了神经生理学、心血管生理学、消化生理学、肾脏生理学等。随着研究手段的不断发展和研究深度的不断深入，又派生出电生理学、生理心理学、神经生物学、神经科学等。 二、生理学的研究任务 人体生理学(human physiology)是研究人体功能活动及其规律的科学。人体是一个结构功能极其复杂的统一整体，在人体生理学的研究任务中，既要研究人体各系统楛官和不同细胞正常生命的功能活动现象和规律并阐明其内在机制，又要研究在整体水平上各系统、器官、细胞乃至基因分子之间的相互联系，因为生命活动实际上是机体各个细胞乃至生物分子、器官、系统所有功能活动互相作用、统一整合的总和。随着分子生物学的研究不断深入，细胞生理学的研究也不断纵深发展。在分子水平上的研究已成常态。转化医学的问世，也使生理学的研究密切与生物化学、病理学、病理生理学、药理学和各临床学科互相联系。生理学也不断从研究正常的生命活动规律和功能活动的内在机制跨越到研究这种活动与疾病发生发展和治疗干预的内在关系，成为各临床学科开展预防、诊断、治疗、康复和临床科学研究的重要基石，成为连接基础和临床学科的一门重要桥梁学科。现代生理学的研究技术和实验手段也是现代医学科学研究中最主要方法之一。 三、生理学与医学的关系 生理学与医学有着密切的联系。在基础医学中，病理学、病理生理学、药理学的研究都建立在生理学的研究基础上进一步发展，如对于强心药物的药效评价，常采用正常心功能曲线作为参照。此外基础医学中的很多研究方法也是从生理学的研究方法发展而来的。如器官灌流、电生理技术等均被广泛应用于医学相关领域的研究中。 在临床医学中，人们通过观察体验、总结积累了很多关于人体正常功能的知识，并形成了一些生理学的概念。如美国外科医生William Beaumont在1822年通过观察因猎枪走火导致胃痪的患者，发现了胃体运动和胃酸分泌规律S｀。一些基本生理活动，如体温、心率、呼吸和血压均是临床上必不可少的观察指标，而生理学为其提供了正常的参考值范围。所以在临床上，无论在诊断、治疗、康复方面都离不开以生理学作为正常的对照。相反，认识了人体正常生理功能之后，人们便可以更好地认识疾病发展的规律和病理变化特点，促进临床诊疗水平的进步。如气道平滑肌受体的生理研究为临床诊断和治疗高气道反应性疾病$伈提供了依据并促进了以受体为靶点的药物研究，进而提高了治疗的效果；又如心电生理的研究促使了经导管射频消融技术(RFCA)在治疗心律失常中的应用。 由此可见，生理学的研究为现代医学提供了重要的科学理解的基础，而临床治疗和疾病过程的研究又有助于我们对正常生理功能的理解。生理学和医学这种联系已被社会广泛认可，诺贝尔基金会也专门为此设立了“诺贝尔生理学或医学奖”，由此可见生理学对医学的重要性。 随着转化医学概念的提出，生理学工作者和临床医学工作者也将更加紧密合作，推动生理学与临床医学的合作研究，并把研究的成果及时转化，为临床医学提供更多的新理论、新知识和新方法。生理学与医学的关系将会更加紧密地向前发展。 四、生理学的认识层次 细胞(cell)是构成人体的最基本结构和功能单位，单细胞生物体的全部生命活动都发生在一个细胞内。在人体，不同的细胞群构成了各种组织和器官，功能相同的器官组成了系统，它们各司其职，互相联系，密切配合，构成了机体生命活动的整体总和。例如，人体的每个细胞都要进行新陈代谢的生命活动，这就需要向外界获取营养物质，借助千消化系统，机体可向外界摄取食物等，并对其进行消化和吸收，以补充细胞新陈代谢所需要的能橄和原料。而消化系统与血液循环系统、呼吸系统、泌尿系统、神经和内分泌系统的互相配合，使机体的总体生命活动协调和谐地进行。从消化道吸收的营养物质等以血液为载体借助于循环系统运输至全身；机体的能量代谢还需要氧气，氧化代谢的产物如二氧化碳也需要排出体外，这些过程可借助呼吸系统来实现；机体的代谢产物、多余的水分、有机离子、有毒物质还可通过肾脏的滤过、重吸收和分泌排泄的功能，排出体外；神经和内分泌系统则对机体的生长、发育、成熟和衰老等生理活动发挥调节和整合作用，使机体的总体生命活动协调和谐地进行（图1-1)。 可见，机体的正常生命活动离不开各细胞、组织、器官与系统之间的相互配合。因此，人们要认识生理学，可从分子和细胞层面、器官和系统层面、整体层面入手。（一）从器官和系统层面研究生理学早期的生理学研究主要对机体器官和系统功能活动进行研究，即着重阐明器官和系统的功能活动规律以及受哪些因素的调节。例如对心脏泵血功能的研究是阶绕心脏泵血的过程、心脏泵血功能的评价、影响心脏泵血的因素从而阐明器官功能。又如对消化系统的研究是以机械性消化和化学性消化两种方式探讨食物在口腔、胃内、小肠和大肠的消化过程，从而构成对整个消化系统消化功能的阐述。这种对器官和系统功能研究也有助千临床医学对其的认识和评价，为临床疾病的诊断治疗提供具有参考价值的正常对照。然而，对人体功能更深一层的认识除了从器官系统的宏观层面入手，还需要深入到细胞和分子的水平。（二）从细胞和分子层面研究生理学由于各器官的功能是由构成该器官的各种细胞的生理特性所决定的，因此，从细胞水平着手研究有助于对器官功能的深入了解。如2014年诺贝尔生理学或医学奖得主John O'Keefe和Moser夫妇研究发现大脑海马区存在“位置细胞”和“网格细胞＂，从而发挥大脑的定位功能。又由千细胞的特性是由构成细胞生物大分子的理化特性及其编码基因所决定的，所以，对生理机制的研究就自然地深入到基因组的结构功能与染色体遗传信息构建的水平。如1994年肥胖基因及其编码的产物瘦素的发现，在基因水平揭示了脂肪代谢的重要调节机制。 近三十多年来，分子生物学的飞速发展，特别是实验技术的突飞猛进，给细胞分子水平的生理学研究带来了广阔崭新的前景。生理学家逐步了解到细胞间识别、信号转导和物质转运的机制，揭示了细胞增殖、细胞分化的一些规律，进而深入到基因组的结构功能与染色体遗传信息构建的水平。例如心脏之所以能搏动，是由于肌细胞中含有特殊的蛋白质，这些蛋白质分子由特定基因编码，具有一定的结合排列方式，在离子浓度的变化和酶的作用下其排列方式发生变化，从而发生收缩或舒张的活动。目前，对心肌细胞的研究已逐步深入到细胞内大分子、基因水平乃至后基因组（如蛋白组学）层面上。值得注意的是，细胞和分子水平的研究，多采用离体的方法，故所获结果往往不足以代表其在完整机体内的功能。因此，细胞分子水平的研究始终要和器官、系统乃至整体水平的研究结合起来才能更全面、更深入地阐明生命活动的本质。 （三）从整体层面研究生理学 整体水平研究是以完整的机体为研究对象，分析在各种生理条件下不同器官、系统之间相互联系和协调的规律。人体的生理活动是体内各个器官、系统的生理功能活动相互配合又相互制约的完整而协调的过程。在整体水平研究中既要注意到整体的共性，又要注意到个体的特性。人的生理活动具有个体的特点，并且随着个体生活条件的改变而不断变化发展着，而且不同个体处在同一状态也存在差异。另外，我们还要注意到整体水平的研究不能只局限于生物体本身。我国古代学者已懂得“天人合一＂的道理，认识到入与环境互相依存、互相影响的辩证关系，天、地、人三者的关系，也即是自然环境社会－人的关系。在现代生物心理牡会－环境的新型医学模式中，生理学研究也不应只局限千某些生理变谜的变化，而应从环境、社会、心理等多方面地去认识这个生物变量所产生的变化及其．嘐0i}第—章绪论意义。 现代高新技术使我们有可能将整体、器官、组织、细胞的结构与功能分析深入到生物大分子内部，揭示出机体更多未知的功能和活动规律，但就生理学的任务和研究目的而言，结构与功能关系的研究是一个永恒的命题。因此，上述三个水平的研究虽然分析层次不同，但研究目的是一致的。三种层次的研究互相联系，互相补充，互相促进，不断深入，可使入类从更广、更深的层面完整地认识机体正常活动的规律。 第二节生理学的常用研究方法 生理学是一门理论性很强、实践性也很强的科学。生理学的每一个认识或结论均从实验中获得。因此实验研究的方法对于生理学的进展至为重要。早期的生理学研究方法多来源于对人体和疾病过程的直接观察，1628年，威廉·哈维(William H釭vey)发表《关千动物心脏与血液运动的解剖研究》，他根据动物实验证实了体内的血液循环现象，并阐明了心脏在循环过程中的作用，指出血液受心脏推动，沿着动脉血管流向全身各部，再沿着静脉血管返回心脏，并循环不息。他的贡献不仅仅是对血液循环的发现，更重要的是他由此创立了现代实验医学，开启了生理实验科学的新纪元。 生理学实验(physiology experiment)是人为控制一定的实验条件，对生命活动现象进行科学观察和分析，以获得对这种生命活动规律认识的一种研究手段。由于生物伦理学对实验对象的限制，我们不可以将对机体有害的或对机体存在潜在损害的实验在人类自身上进行。因此，利用动物实验来探讨人体的某些生理功能及其产生机制是不可缺少的。但人类也认识到生命伦理的重要性，并订立“3R”原则(Reduction, Replacement, Refinement)以规范使用实验动物的研究行为。在使用实验动物时，应根据不同的研究目的和需求选用适当的动物种类并考虑动物的性别、年龄、体重等因素。如研究呕吐现象一般选用对呕吐反应最敏感的猫作为实验对象；研究细胞生物电时可选用枪乌贼巨大的神经突触作为实验标本；两栖类的蛙或蟾捈，其离体组织和器官所需条件简单，耐受缺氧能力强，故常用于肌肉生理、神经生理、心脏生理等实验。特别要指出的是，作为进化到高等程度的人类，其生理的高级功能与实验动物存在有质的差别，因此，从动物身上获得的数据不能生搬硬套在人类身上。 一、动物实验 动物实验按其进程通常可分为急性实验和慢性实验S伈。急性实验(acute experiment)是以动物活体标本或完整动物为实验对象，人为地控制实验条件，在短时间内对动物标本或动物整体特定的生理活动进行观察和干预并记录其实验结果作为分析推断依据的实验。实验通常具有损伤性，甚至不可逆转，可造成实验对象的死亡。急性试验可分为在体(in vivo)实验和离体(in vitro)实验。在体实验是指在麻醉或清醒状态下的动物身上进行的观察或实验，也称活体解剖实验。在体实验的条件易于控制，实验较简单。离体实验是将器官或细胞从体内分离出来，在一定实验条件下进行的研究。它有利于排除无关因素的影响，但实验在特定的条件下进行，其获取的结果不一定能代表在自然条件下的整体活动情况。 慢性实验(chronic experiment)是指以完整、清醒的动物为研究对象，尽量使动物所处的外界环境接近自然常态，在一段时间内，在同一动物身上反复多次观察完整机体内某些器官功能活动或生理指标变化的实验。实验一般在动物清醒的状态下进行，必要时也可对动物先进行预处理，待动物康复后再进行实验。例如，观察动物头期胃液分泌的假饲实验，需要先行手术将动物的食管连接到颈部皮肤形成一个食管疫，使摄取的食物不能进入胃部，以便观察头期胃液分泌的情况。慢性实验获得的结果比较接近整体的生理功能活动，但实验条件要求高，时间长，整体条件太复杂，影响因素较多，所得的结果有时不易分析。 急性、慢性实验作为常用的两种生理学实验方法可以互相补充、取长补短。毕竟动物的研究始终不能代替人体的研究，对人体功能和活动规律的认识仍需以人体作为研究对象。 二、人体生理研究 由于伦理学的限制，早期的人体生理研究主要是以调查和记录人体的一些生理参数资料为主，如人体身高、体重、血压、心率、肺活批、血细胞数量等。也可观察、记录人体处千高温、低氧（高原）、失重（航空）等环境下习服的生理适应性改变。随着现代科学技术的迅猛发展，特别是电子技术、光化学技术、声学技术等日新月异的进步，让人体的无创性研究成为了可能。心电图、脑电图、超声和X光影像技术为人体生物电和器官形态功能的研究提供了条件。特别是近年来生物芯片、计算机微电子技术给人体的研究带来了新的手段。人们可以在生命伦理学的指导下，通过人体活动的基本数据的收集、分析乃至大数据海量挖掘等方法，以获取更加有用的生理学资料，为临床医学提供更有指导性的实验依据。随着基因图谱的不断解码和破译，人类认识生命的发生、个体的发育、成熟、衰老的过程不断深化，也使个体化生理功能研究和生物信息学研究成为了可能。 在生物的进化过程中，进化程度越高级，其机体的功能活动就越复杂。人类是进化最高级的动物，其功能活动的精确性和复杂性不言而喻。因此，对其活体功能的直接研究还存在着很多局限性，采用仿生学的方法来模拟人体功能的研究也是人体研究的一种蹊径。整合生理学和转化医学的发展也必将推动人体研究朝着更深入、更全面、更结合临床实际、更符合伦理原则的方向发展。 三、科学方法是解开生理学问题的钥匙 运用正确的科学方法进行生理学的研究，是获得生理学真知的重要途径。过往人们对生理学的研究，从初步观察记录开始，并通过假设推断来认识入体的构造和生理活动方式。公元2—3世纪，古罗马医生盖伦(Claudius Galen)就开始采取观察、假设、类比思维的方法认识人体生理学，直至威廉·哈维开辟了直接向现象求知，通过实验求证问题的科学方法，生理学研究才走上现代实验科学的正确轨道（图1-2)。科学方法包括研究技术手段和方法论，前者多借助于当代先进的科学技术和方法来开展研究；后者是指进行科学研究时采用的工作方法和思维模式，在长期的科学研究中已形成：＂问题的提出—假设—设计实验验证假设—实验（观察、记录、收集资料证据）一讨论分析—得出结论（证实或推翻先前的假设）＂的工作思维模式。人们借助理化技术以观察生理学活动的现象，以数据、图像来表现这些生理活动的情况，运用数理统计学的方法，整理分析资料，使生理学从定性研究走向定量研究，从而了解从量变到质变的客观规律。例如早期的生理学研究应用记纹鼓、肌动杠杆来记录肌肉n v s,(jV lLlE LM I_HA_R VEI.AN CLI,胚如R,g/i,(5'1'~/,ffori5迈n”“加inCo/.知儿加dmm,.,心．乎Sumptibus GVILIHMI FITZ ERi. 图1-2英国科学家威廉·哈维(W曲am Harvey,1578-1657)及其著作《关千动物心脏与血液运动的解剖研究》收缩的变化，随着电和磁的发现，示波器、多导仪、微电极等的问世推动了电生理学的发展。现代的三维成像技术、功能性磁共振(fMRI)、放射性同位素示踪技术、气相或液相色谱－质谱技术、基因芯片技术、单核昔酸多态性(SNP)分析等使人们对生理学的认识水平不断深入。在方法论方面，信息论、控制论、系统论等现代科学理论也被用千指导现代生理学的研究。研究的思维模式也从“还原论”即无限细化、不断深入的还原方法走向整合生理学和转化医学的道路，即形态与功能相结合、局部与整体相结合、正常与异常相结合、微观与宏观相结合，基础与临床相结合的思维层面。因而，在学习生理学知识的同时，了解获取这些知识的技术和方法、分析和推断的逻辑思维过程，不但可以加深对所学知识的理解，而且还有助于学会批判性地吸收知识，建立正确的科学思维方法。 第三节生命活动的基本特征 无论是单细胞还是高等动物，各种生物体都具有一些共同的基本生命特征，包括新陈代谢(metabolism)、兴奋性(excitab山ty)适应性(adap tab山ty)和生殖(reproduction)等。从入体生命活动全周期来看，发育、成熟、衰老乃至死亡，也是一个具有规律性特征的过程。本节除了对上述四个基本生命特征作一概述外，也对生命周期的衰老过程作一简介，有关发育、成熟的生理特征会在相关学科予以介绍。 —、新陈代谢 机体要生存，就得不断与环境进行物质和能量交换，摄取营养物质以合成自身的物质，同时不断分解自身衰老退化物质，并将分解产物排出体外。这种自我更新过程称为新陈代谢。由于新陈代谢包括体内各种物质的合成、分解和能量转化利用，故包含物质代谢（合成代谢、分解代谢）和能量代谢（能量产生及转换利用）。新陈代谢一旦停止，生命活动就会结束，因此新陈代谢是机体生命活动最基本的特征。 二、兴奋性 机体生存在一定的环境中，当环境发生变化时，机体会主动对环境的变化作出适宜的反应，比如单细胞生物阿米巴原虫摄食时可伸出伪足｀，包围并摄入食物颗粒，而一旦碰到有害物质，伪足会立刻游走避开。在日常生活中，当人的手接触到发烫的热水时，会马上缩回来，避开热水的烫伤；人的眼睛看到强光时，瞳孔会立即缩小，避免强光对眼睛的伤害。在生理学上，这种作用千机体的内外环境变化称为刺激(stimulus)而机体对刺激所产生的应答性变化称为反应(response)。 通常机体内不同的组织细胞对刺激所产生的反应表现出不同的形式。比如，神经细胞（包括感受器）对刺激表现出来的反应形式是产生和传导动作电位；骨骼肌、心肌、平滑肌表现为收缩和舒张；而各种腺体则表现为分泌腺液。在生理学中，我们将这些接受刺激后能迅速产生某种特定生理反应的组织称为可兴奋组织。机体或可兴奋组织、细胞在接受刺激产生反应时，其表现的形式主要有两种：一种是由相对静止变为显著的运动状态，或原有的活动由弱变强，称为兴奋(excitation)。由千可兴奋组织在发生反应之前都会产生动作电位的变化，因此，现代生理学也将能对刺激产生动作电位的组织或细胞相应称为可兴奋组织或可兴奋细胞，将组织细胞接受刺激后产生动作电位的现象称为兴奋。另一种表现形式是由运动转为相对静止，或活动由强变弱，这称为抑制(inhibition)（详见第二章）。 并不是所有的刺激都能引起机体的反应，刺激要引起反应通常需要具备三个条件，即足够的刺激强度、足够的刺激作用时间和适当的刺激强度-时间变化率。若固定刺激作用时间（即固定刺激波形的波宽）和刺激强度廿寸间变化率（可采用方波），单独改变刺激强度来刺激活组织细胞时，可观察到不同的刺激强度对活组织细胞反应的影响，通常我们将能引起活组织细胞产生反应的最小刺激强度称＠扣，为闾强度（t~reshold intensity)，简称闾值(thres hold)。刺激强度低于阙值的刺激称为阙下刺激，刺激强度大于阔值的刺激称为阙上刺激，引起最大反应的最小刺激称为最适刺激。超过最适刺激的称为强刺激或超强刺激，后者容易造成组织细胞的疲劳或伤害。 活组织细胞接受刺激产生反应的能力或特性称为兴奋性。不同的组织细胞对同样刺激的反应不同，通常可以采用阙值衡量兴奋性的高低。对于兴奋性高的组织细胞，用较小的刺激便能使其产生兴奋，即其阙值较低。对于兴奋性较低的组织细胞，需用较强的刺激才能让其产生兴奋，即其阔值较高。因此，阙值的大小可反映组织细胞兴奋性的高低。两者呈反变关系：生物体所处的环境无时不在发生着变化。比如大气的气压、温度、湿度等在不同季候中的变化差别很大。人类在长期的进化过程中，已逐步建立了一套通过自我调节以适应生存环境改变需要的反应方式。机体按环境变化调整自身生理功能的过程称为适应(adaptation)。机体能根据内外环境的变化调整体内各种活动，以适应变化的能力称为适应性。适应可分为生理性适应和行为性适应两种，如长期居住高原地区的人，其血中红细胞数和血红蛋白含量比居住在平原地区的人要高，以适应高原缺氧的生存需要，这属于生理性适应；寒冷时人们通过添衣和取暖活动来抵御严寒，炎热的季节，人们利用通风对流来降低环境温度，这是行为性适应。 适应能力是生物体应对环境变化的一种生存能力，也是一种习服现象(accustomization)，即机体为了适应新的生存环境变化而产生一系列的适应性改变。这种适应过程与环境变化的强度和适应的待续时间有关。长期刺激与适应的结果可通过基因水平的固化而保留给后代，如长期生活在寒带的人群比生活在热带的人群的抗寒能力强；而长期生活在热带的人群的耐热能力则优千生活在寒带的人群。疾病的过程其实也是机体对致病因素的一个异常的适应过程。正如寒武纪时期软体生物从无壳到有壳的进化历程一样，从进化的角度来看，疾病也是生理功能适应内外环境变化的异乎寻常的反应，这种反应的结果不管机体能否适应都可能在分子或基因水平积累成进化的记录。一旦条件成熟，将为人类基因的进化提供一个适应性的结果。 四、生殖 生殖是机体繁殖后代、延续种系的一种特征性活动。成熟的个体通过无性或有性繁殖方式产生或形成与本身相似的子代个体。无性生殖是指不经过两性生殖细胞结合，由母体直接产生新个体的生殖方式，如分裂生殖（细菌等）、出芽生殖（水螅等）、抱子生殖（蕨类等）。有性生殖是指由亲代产生的有性生殖细胞，经过两性生殖细胞（如精子和卵细胞）的结合，成为受精卵，再由受精卵发育成为新的个体的生殖方式。人类通过这种生殖方式使新的个体得以产生，遗传信息得以代代相传。生命从产生、生长发育、成熟乃至衰老、死亡也可以说是生物体的一个共性。 值得一提的是人类辅助生殖技术的发展，包括体外受精－胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET)、卵泡浆内单精子显微注射(intra-cytoplasmic sperm injection, ICSI)、胚胎植入前遗传学诊断(pre-implantation genetic小agnosis, PGD)，不仅解决了人类不孕不育症的困扰，而且使优生优育成为可能。此外，从1996年第一只克隆羊“多莉＂的诞生乃至2018年中国克隆猴的问世，克隆技术的不断发展也对伦理学和传统生殖方式提出了新的挑战，考验着人类理性发展的智慧。 五、衰老 生命周期中有一个随着时间的进展而表现出功能活动的不断减退、衰弱，直至死亡的过程，这个过程泛称为衰老(senescence)，在文献中也常以“老化”(ageing)出现。严格意义上讲，老化是衰老的M”所}动态过程，衰老是老化的结局，是机体从健康老化到处于疾病和功能退化的状态。在人体上这种老化在生理学上主要表现为随着年龄的增长，人体各器官系统及其组织细胞功能出现退行性变化或衰退状态，对内外环境适应能力逐渐减弱，具有全身性、进行性、内在性和衰退性的特点。(—)人体结构成分的衰老变化人体结构成分的衰老表现为机体水分的减少和脂肪的增多。正常成年人全身含水量男性约为体重的60%，女性约为50%，随着年龄的增长，机体的含水量逐渐减少，60岁以上的老年人全身含水量男性约为51.5%，女性为42%~45％而且其细胞外水分变化较小，细胞内含水量变化可从42％降至35%。人体的新陈代谢活动也随年龄的增长而逐渐减慢，耗热量逐渐降低，摄入的热能转化为脂肪储积增加，脂肪可转化为胆固醇，故总胆固醇也随着增加。 （二）细胞数量减少成人以后，随着年龄的增长，各种器官细胞数量开始减少，细胞内水分减少，细胞出现萎缩、死亡。 最后致使各器官的重量和全身体重减轻，器官功能下降。（三）全身器官功能下降人体各器官的生理功能均随增龄而下降，老年人出现头发变白稀少，皮肤松弛干燥变皱，视力、听力下降，牙齿松动脱落。成年后，骨髓的造血功能降低，45岁后更为明显，造血组织逐渐被脂肪和结缔组织替代，红细胞和血红蛋白减少。心肌传导组织的结缔组织钙化或纤维化，可引起室内传导阻滞，心肌纤维随年龄增长逐步发生脂褐素沉积，心肌呈棕色萎缩，同时ATP酶活性下降，钙离子扩散率减少，导致心肌收缩力下降，搏出佩减少。老年人的交感和副交感神经的敏感性也随着年龄的增长而降低，对窦性心率调节能力也随增龄而减弱，故窦性心动过缓多于心动过速。肺活量随增龄而减少，30岁以后，平均每增加一岁，肺活噩减少0.6%。老年人可因肺弹性回缩力和呼吸肌收缩能力的减弱，以及呼吸道阻力的增加而导致余气量随年龄的增长而增大；此外，神经系统、消化系统、生殖系统等均出现器官随年龄的增长而功能退化的表现S`。（四）机能改变和对内外环境的适应能力逐渐下降机体的运动功能、生殖功能、基础代谢、能噩代谢，糖、蛋白质和脂肪三大代谢功能等随着增龄均出现进行性衰退的改变。组织细胞对胰岛素的敏感性降低，表现为糖耐量下降；蛋白质的分解代谢大千合成代谢，脂类的消化、吸收、合成、代谢降解功能随增龄而减退。水盐代谢出现细胞内液的显著减少和血清Na十浓度的逐渐增加，钙代谢也出现异常，钙从骨组织向其他组织转移。机体这一切退行变化也导致其对内外环境变化的适应能力逐步下降。应该指出的是，每个个体的老化发展速度是不同的，所以衰老的变化也各有不同。即便在同一个体内，不同组织器官的老化发生和发展也不尽相同。一般毛发、骨骼、肌肉、皮肤老化较早，内脏器官衰老的发生相对较迟。老化的速度也与人体的养生保养有着密切的关系，所以注意养生保养对延缓衰老过程有重要的积极意义。 第四节机体的内环境、稳态和生物节律—、机体的内环境生理学将机体生存的外界环境称为外环境(external environment)，包括自然环境和社会环境。体内各种组织细胞直接接触并赖以生存的环境称为内环境(internal environment)。 人体内的液体总称为体液(body fluid)，约占体重的60%。体液可分为两部分：约2/3的体液分布在细胞内，称为细胞内液(intracellular fluid)，其余的1/3分布在细胞外，称为细胞外液(extracellular fluid)，包括血浆组织液、淋巴液和脑脊液。由千体内细胞直接接触的环境就是细胞外液，所以生理学中通常把细胞外液称之为内环境。体内有些液体，如胃内、肠道内、汗腺管内、尿道内、膀胱内的液彸，.＇，，体，都是与外环境连通的，所以不属千内环境的范畴。 第—章绪论 细胞外液含有各种无机盐（如钠、氯、钾、钙、镁、碳酸氢盐等）和细胞必需的营养物质（如糖、氨基酸、脂肪酸等），还含有氧、二氧化碳及细胞代谢产物。正常细胞通过细胞膜进行细胞内液和细胞外液之间的物质交换，以维持细胞生命活动的进行。 二、内环境的稳态 内环境的稳态(homeostasis)是指内环境的理化性质，如温度、酸碱度、渗透压和各种液体成分的相对恒定状态。早在1857年，法国生理学家Claude Bernard就提出了内环境的概念，他观察到尽管机体所处的外环境可有很大变化，但细胞外液的理化性质变动却非常小，因此他指出：内环境的相对稳定是机体能自由和独立生存的首要条件。这个观点对后来稳态概念的提出具有重要的意义。1926年，美国生理学家坎农(Walter B. Cannon)将希腊语的homeo与stasis合成homeostasis一词用来表述＂稳态”这一生理学的重要概念。这种表述揭示了生命活动的正常进行有赖千内环境相对稳定的内在规律。至今，稳态的概念一直被引用并泛化到细胞分子水平、器官系统乃至机体整体功能活动的相对稳定状态。 内环境的稳态并不是静止不变的固定状态，而是各种理化因素在各种生理活动的调节下达到动态平衡的一种相对恒定的状态。稳态的维持是机体自我调节的结果。在正常情况下，由细胞代谢引起的营养物质消耗和代谢产物的产生，或由外界环境变化如高温、严寒、低氧引起的呕吐或腹泻等都会导致细胞外液理化性质的变化，从而干扰稳态。但机体可通过多个系统和器官的活动以及负反馈控制系统，使遭受干扰影响的内环境及时得到恢复，并通过与外环境的物质交换，使机体内环境的各种理化因素包括渗透压、温度、酸碱度、水、电解质及营养成分等都保待在一个适宜的相对恒定的水平，从而维持其相对稳定。 稳态具有十分重要的生理意义。因为细胞的各种代谢活动都是酶促生化反应，所以细胞外液中需要有足够的营养物质、氧气和水分，以及适宜的温度、离子浓度、酸碱度和渗透压等；细胞膜两侧不同的离子浓度分布也是可兴奋细胞保持其正常兴奋性和产生生物电的基本保证。如果内环境的理化条件发生重大变化或急骤变化，超过机体本身调节与维持稳态的能力，则机体的正常功能会受到严重影响。如高热、低氧、水和电解质及酸碱平衡紊乱等都将损害细胞功能，引起疾病，甚至危及生命。因此，维持稳态是保证机体正常生命活动的必要条件。 三、生物节律 生物节律是机体普遍存在的生命现象。机体内的各种功能活动按一定的时间顺序发生周期性变化，称为节律性变化，而变化的节律称为生物节律(biorhythm)。 体内的各种功能按生物节律发生的频率高低可分为日周期、月周期、年周期，如体温日周期变化表现为清晨低，午后高；血压的日周期变化表现为双峰双谷；月经是典型月周期变化，春困和北欧常见的“冬季抑郁(winter blue)”的发生则具有年周期的特点。在日常的生活和工作中，生物节律都具有生理意义。如人体体温在24小时的日周期中，以2~6时最低，此时人体处于熟睡状态，体内多数生命活动处于相对静息状态，机体以最节能的方式维持基本生命活动的需要。清醒后，为适应新一天的生活工作的需要，体温逐渐升高，在午后l3~18时达到最高。若打破生物节律，入体就会出现不适，如在快速跨越多个时区的旅行中会出现时差(jet-lag)反应，常常出现疲劳、警觉性降低、认知能力下降、睡眠－觉醒周期紊乱等症状。 生物节律的存在也反映了机体内环境的水平相应的节律性变化，这种节律性变化一方面来自机体在长期进化中形成的生物固有节律，同时也受到外环境变化的影响，如月球、太阳引力的影响。目前对生物节律产生的确切机制尚未十分明了。人们从17世纪就注意到生物节律的现象并对其进行观察和研究。直至今天，人们逐步地揭示了松果体和下丘脑视交叉上核(suprachiasmaticnucleus, SCN)与哺乳动物的生物节律密切相关，尽管其内在机制尚未被完全阐明，但目前对生物节律的研究已深入到基因水平，Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash和Michael W. Young最早在果蝇中发现了Period a、Timeless、Doubletime等与生物节律相关的基因，有助于阐明调控昼夜节律的分子机制，他们因此共同获得了2017年诺贝尔生理学或医学奖。 生物节律是生物体在进化过程中行为模式选择和演化的结果，是生物体经历环境选择和长期变化的产物，是生物体用于预测时间变化，及时调整生理稳态的一种内在调节机制。它存在的意义是可使机体对环境变化作出前瞻性的主动适应。在临床研究中，已有利用这种节律性变化来提高药物的疗效尝试，也有关于生物节律与肿瘤、代谢性疾病、睡眠障碍等关系研究的报道。此外，生物节律的研究对航天、航海、轮班作业、驾驶安全等也具有重要的应用意义。 第五节机体生理功能的调节 当机体内、外环境发生改变时，为了保证机体能够适应这种改变，维持内环境的相对稳定，机体内部必须进行一系列的调节活动来维持这种稳态，这种过程称为生理功能的调节(regulation)。其主要调节方式有以下三种：神经调节(nervous regulation)、体液调节(humoral regulation)和自身调节(autoregulation)。这些调节活动既可以单独存在、独立完成，也可相互配合、协同完成，共同实现维持机体内环境的相对稳定，保证生命活动的正常进行。 一、神经调节 机体内许多生理功能是由神经系统的活动调节完成的，称为神经调节。反射(reflex)是神经调节的基本形式。反射活动的结构基础为反射弧(reflex arc)，它由五个基本成分组成即感受器(sensory receptor)、传入神经(afferent nerve)、中枢(center)、传出神经(efferent nerve)和效应器(effector)（图13)。反射弧任何一个部分受损，反射活动将无法进行。 刺激--反应 体内各种感受器相当于换能器，通常可接受内、外环境变化的刺激并转变为一定形式的神经放电信号，后者通过传入神经传至相应的神经中枢，中枢对传入信号进行分析处理并发出指令，由传出神经传至效应器，改变其活动。如当人们看到食物或进食时，引起唾液腺分泌的过程，就是一个神经调节的典型例子。 神经反射的特点是反应迅速，起作用快，调节精确。通常神经反射包括非条件反射(unconditioned reflex)和条件反射(cond山oned reflex)。 非条件反射是与生俱来的，其反射中枢基本上位千大脑皮层以下较低部位，反射弧相对固定，是生物体进化的产物。然而，机体更多的反射活动是通过后天学习获得的条件反射。例如吃过酸梅的人，可能发生“望梅止渴＂的反应。条件反射是建立在非条件反射的基础上，是人或高等动物在生活过程中根据不同环境条件和体验而建立起来的。巴甫洛夫做过这样一个有趣的实验：他观察到给狗喂食时，狗有唾液分泌，这属于非条件反射，此时食物是非条件剌激；不给食物，让狗单纯听到铃声，它不分泌唾液，铃声为无关刺激；若让狗每次进食时都听到同样的铃声，反复多次地进行强化以后，单纯给予铃声刺激，狗会分泌唾液，此时铃声从无关刺激转变为条件刺激。这种在特定条件下建立起来的声响引起唾液分泌的反射（即由条件刺激引起的反射）称为条件反射。条件反射的刺激与反应之间的关系灵活可变且不固定，若不加以强化，则可逐渐消退（详见第十章）。 第一章绪论 二、体液调节 体液调节是指机体的某些组织细胞所分泌的特殊的化学物质，通过体液途径到达并作用千靶细胞上的相应受体，影响靶细胞生理活动的一种调节方式漫卜。这种特殊的化学物质可以是内分泌细胞或内分泌腺分泌的激素，如甲状腺素、胰岛素、糖皮质激素，也可以是某些组织细胞产生的特殊化学物质，如白细胞介素（简称白介素）、生长因子、趋化因子、组胺，抑或是组织细胞代谢过程中产生的某些代谢产物，如CO2、NO、H飞上述所指的体液途径主要是通过血液循环作用于全身各处的靶细胞，发挥相应的调节作用，这种方式称为远距分泌(telecrine)调节。但也有一些化学物质不通过血液循环而直接进入周围的组织液，经扩散作用到达邻近的细胞后发挥特定的生理作用，这种调节可以看作是局部性体液调节，或称为旁分泌(paracrine)调节，如胰高血糖素刺激胰岛B细胞分泌胰岛素的调节过程。还有些细胞分泌的激素或化学物质在局部扩散，又反馈作用于产生该激素或化学物质的细胞本身，这种方式称为自分泌(autocrine)调节，如胰岛素亦可抑制B细胞自身分泌胰岛素的活动。另外，下丘脑内有一些神经细胞能合成激素，激素随神经轴突的轴浆流至末梢，由末梢释放入血，这种方式称为神经内分泌(neuroendocrine)调节，如血管升压素等。 人体内也有很多内分泌腺的活动接受来自神经和体液的双重调节，称为“神经－体液调节”。例如胃液头期的分泌，胃壁细胞的泌酸活动一方面接受神经系统的直接调节，另一方面，神经反射传出通路的分支还可作用于G细胞引起胃泌素的释放，间接作用于壁细胞引起胃酸分泌。 与神经调节相比，体液调节是一种较为原始的调节方式，其作用缓慢而持久，作用面较广泛，调节方式相对恒定，它对人体生命活动的调节和自身稳态的维持起着十分重要的作用。 三、自身调节 自身询节是指某些细胞或组织器官凭借本身内在特性，而不依赖神经调节和体液调节，对内环境变化产生特定适应性反应的过程。如肾小球的入球小动脉内压力增高时，牵张了入球小动脉平滑肌，触发其收缩，使入球小动脉管径变小，阻力增加，从而使血流噩减少，维持正常的肾小球滤过率。 自身调节的特点是：调节强度较弱，影响范围小，且灵敏度较低，调节常局限千某些器官或组织细胞内，但对于该器官或组织细胞生理活动的功能调节仍然具有一定的意义。 机体生理功能调节方式主要有上述三种，即神经调节、体液调节和自身调节。这三种询节方式既有各自的特点，但又密切联系、相互配合、共同调节，维持内环境的稳态，保证机体生理活动的正常进行。因此，面对内外环境的变化，正常生理范围内的调节总是朝着让内环境保持相对稳定的方向进行。认识这一点，对千初学生理学的同学们理解和掌握调节的特点和规律尤为有助。 第六节人体内自动控制系统 人体内存在许许多多不同类型的复杂的控制系统，精密地调节着人体生命活动。1948年，美国数学家Norbert Wiener发表了《控制论一关千在动物和机器中控制和通讯的科学》，建立了自动控制理论(cybernetics)，随后控制论很快被运用到人类工程学、通讯工程学、计算机工程学、生理学与医学管理学与数学，形成了众多的交叉学科，推动了科技和管理科学的发展。运用工程技术领域中使用的自动控制理论，有助千我们对人体内自动控制系统的运作规律和特点的认识和理解。控制系统可分为非自动控制系统、反馈控制系统和前馈(feed-forward)控制系统。非自动控制系统是一个开环系统(open-loop system)，其控制部分的活动不受受控部分活动的影响。由于其在体内并不多见，所以在此不做讨论。下面主要介绍反馈控制系统和前馈控制系统。 一、反馈控制系统 第—章绪论 部分发出指令使受控部分发生活动，输出 偏差信息I控制部分 变量反映受控部分的活动情况，监测装置（神经中枢、内分泌细胞）对输出变量进行采样，并发出反馈信息回输到比较器，比较器将此信息与系统原先设定的参考信息（标准信息）进行比较，将控制指令反馈信息和参考信息比较产生的偏差信息传输至控制部分，控制部分接收偏差信息（效应细胞、靶细胞）|-—一干扰信息后进行整合、分析并作出调整的决定，发出控制信息对受控部分的活动进行调整，以保证输出变量的准确性，避免受控部分受输出变蜇到干扰而影响输出变量（图1-4)。这样，在控制部分和受控部分之间形成一种反馈控效应制系统的闭环联系。图1-4反馈控制系统示意图在反馈控制系统中，反馈信号对控制部分的活动可发生不同的影响，据此，可将反馈分为两种：负反馈(negative feedback)和正反馈(pos itive feedback)。机体的控制系统也好比这样一个自动控制的闭环系统，神经中枢就好比控制部分，肌肉器官的效应器就好比受控部分，各式各样的感受器就好比监测装置，机体的各种生理活动都有一个相应的调定点，如体温调定点设置在37°C，体液pH的调定点设置在7.4等，调定点就如比较器的参考信息。机体也同样通过反馈系统保证正常生理活动的有序进行。（－）负反馈控制系统负反馈控制系统是一个闭环的控制系统。来自受控部分的输出信息反馈调整控制部分的活动，最终使受控部分的活动向与其原先活动的相反方向改变，称为负反馈。负反馈调节的意义是使系统处于一种稳定状态。如果因某种外在或内在因素的影响，使该系统的受控部分活动过强时，过强的输出信息可通过负反馈机制作用于控制部分，由控制部分输出信息令受控部分的活动减弱；相反，若受控部分活动过弱时，通过这种负反馈机制，受控部分的活动得以增强。在正常生理情况下，体内的控制系统绝大多数都属于负反馈控制系统，它们在维持机体内环境稳态中起重要作用。例如，当机体的动脉血压突然升高时，分布在主动脉弓和颈动脉窦的压力感受器就能感受到这一变化，并将这一信息通过迷走神经和舌咽神经反馈到心血管中枢，经中枢的整合、比较、分析后，通过传出神经支配心脏和血管的活动，使动脉血压回降至调定点的相应水平。正常机体内，血糖浓度、pH、循环血量、渗透压等也是在负反馈控制系统的作用下保持稳定的。（二）正反馈控制系统正反馈控制系统也是闭环控制系统，来自受控部分的输出信息反馈调整控制部分的活动，最终使受控部分的活动向与其原先活动的相同方向改变，这种反馈活动称为正反馈。在正反馈的情况下，反馈控制系统处千再生状态。与负反馈相反，正反馈不可能维持系统稳态或平衡，而是打破原先的平衡状态。体内的正反馈控制系统远较负反馈控制系统少，但在排泄、分挽等生理活动中，正反馈调节具有重要的生理意义。例如，当膀胱中的尿液充盈到一定程度时，可剌激膀胱壁上的牵张感受器，后者发出冲动经传入神经传至排尿中枢，中枢通过整合、比较、分析后，经传出神经引起逼尿肌的收缩、内括约肌的舒张，使尿液进入后尿道。此时尿液还可刺激后尿道的感受器，进一步加强排尿中枢的活动，使排尿反射一再加强，直至尿液排尽为止。又如正常分挽过程中，子宫收缩导致胎头下降并牵张宫颈，宫颈受到牵张可进一步加强宫缩，使胎头继续下降，此时宫颈进一步受到牵张，宫颈的牵张再加强宫缩，如此反复，直至胎儿挽出。实际上，正常机体中的一些正反馈活动也是为了维待整个机体的稳态。如上述的分挽过程，母体通过正反馈挽出胎儿，打破了原来怀孕的稳态；而新个体挽出后，母体又恢复至怀孕前的稳态。值得一提的是，并不是所有正反馈所建立的稳态都是有利千机体的，在异常的情况下，过强的正反馈也会导致病理改变。例如，当机体某处小血管破裂时，各种凝血因子通过正反馈相继被激活，使血液凝固，形成血凝块，将血管破口封住。若这种正反馈活动过强时，也可能导致血栓的形成，甚至造成严重后果。 二、前馈控制系统 除了上述的负反馈和正反馈控制系统以外，体内还存在着另一种调控机制一一－前馈控制系统。在自动控制理论中，前馈控制系统是利用输入或扰动信号（前馈信号）的直接控制作用构成的开环控制系统。当控制部分发出信号，指令受控部分进行某一活动时，受控部分不发出反馈信号，而是由某一监测装置在受到剌激后发出前馈信号，作用于控制部分，使其及早作出适应性反应，及时地调控受控部分的活动。前馈控制系统可以避免负反馈调节时矫枉过正产生的波动和反应的滞后现象，使调节控制更快、更准确。机体内的前馈控制系统也属于这样一个开环控制系统。例如，人在参加赛跑前，尽管信号枪还没响起，通过前馈调节，参赛者已出现心率加快，心输出量增加，肺通气量增加，肾上腺素分泌增加等一系列应急反应，以提前适应赛跑时机体血供和耗氧量增加的需要。可见，这种前馈活动使机体的调节控制更富有预见性和适应性。 第七节生理学发展的回顾和展望 生理学是一门古老而又年轻，不断焕发新活力的科学。早在公元前，人类已经开始对生命活动现象进行了初步的观察。公元前五世纪，古希腊医生希波克拉底(Hippocrates，公元前459—377年）提出，人体是由水、火、金、土四种基本流质即热性的血液、冷性的黏液、黑胆汁（静脉血）和黄胆汁决定其生命活动的。几乎与此同时，我国第一部医学典籍——《黄帝内经》问世，它对脏腑的功能已经有较详细的记录，其中一些认识至少要比外国早一千几百年。到了17世纪，生理学逐渐发展成为一门独立学科。18世纪以后，生理学在神经、呼吸、消化以及内分泌等诸方面获得了很大的进展，它标志着实验生理学生根发芽、蓬勃生长。而19世纪则是生理学研究业绩昭著，发展壮大的时期。20世纪以来，借助千电子学、生物化学等其他现代科学技术的发展，生理学获得了突飞猛进的进步。特别在近20~30年来分子生物学的崛起，促进生理学家将原有整体层面、系统层面、器官层面、细胞层面的研究迅速推进和深入到分子水平的层面。传统的电生理学也积极与现代的分子生物学、大数据生物信息分析等新生技术联姻，从而寻找生命现象更深层次的物质基础和功能机制。但是不管生理学采用何种方法、何种技术，研究达到何种层次，最终生理学研究必须在多种层次互相整合，最后回归整体，因为机体是一个有生命的统一整体。因此微观研究必须与宏观研究结合起来，不同层次的微观整合成不同层次的宏观，最后回归到整体的宏观上。所有的研究都必须回到回答生理学研究的基本问题：机体是怎样进行生命活动的？生命活动的表现形式和功能实现有什么特点或规律？ 可以预见，随着以智能化为特征的工业4.0时代的到来，新的技术、新的学科将会不断被引进和渗入到生理学研究之中，给生理学带来崭新的生命活力和广阔的发展空间，未来的生理学将跨进更加辉煌的新时代~a（王庭槐） 1.人体生理学与医学两者之间有何关系？2.生理学可以从哪些层面来进行研究？3.人体生命活动有哪些基本特征？ 4.机体内环境稳态的维持有什么生理意义？5.通过比较正反馈、负反馈与前馈之间的异同，试说明其各自的生理意义。 [I]朱大年，王庭槐生理学．8版．北京：人民卫生出版社，2013.[2]王庭槐生理学3版北京：人民卫生出版社，2015[3]王庭槐禁不住的真理之光医学与哲学，1981,2:28-30细胞(cell)是构成人体的最基本结构和功能单位。人体各器官和系统的功能活动都与构成该器官和系统的细胞群体密不可分。人体大约有lO14个细胞，按其功能可分为两百余种。每一种细胞主要执行一种特定的功能，也有的细胞可执行多种功能，但某些功能活动是所有细胞或某些细胞群体所共有的。例如，所有细胞都具有物质跨膜转运功能、信号转导功能和生物电现象；约占人体体重一半的各种肌细胞都具有收缩功能。本章主要介绍细胞的这些具有普遍性的基本功能。 第一节细胞膜的物质转运功能 —、细胞膜的化学组成及其分子排列形式 细胞膜(cell membrane)也称质膜(plasma membrane)，是分隔细胞质与细胞周围环境的一层膜结构，厚度7~8nm。细胞膜和细胞内各种细胞器的膜结构及其化学组成是基本相同的，主要由脂质和蛋白质组成，还有少量糖类物质。其中，蛋白质和脂质的比例在不同种类的细胞可相差很大。一般而言，在功能活跃的细胞，膜蛋白含量较高；而在功能简单的细胞，膜蛋白含量相对较低。例如，膜蛋白与膜脂质在小肠黏膜上皮细胞膜中的重掀比可高达4.6:l，而在构成神经纤维髓鞘的施万细胞膜中的重量比仅为0.25:1。关于各种化学成分在膜中排列的形式，目前广为接受的是Singer和N】cholson于1972年提出的液态镶嵌模型(fluid mosaic model)学说。这一学说认为，液态脂质双层构成膜的基架，不同结构和功能的蛋白质镶嵌在其中，糖类分子与脂质、蛋白结合后附在膜的外表面（图2-1)。 整合蛋白 （一）细胞膜的脂质 在多数细胞，虽然膜蛋白质总重量大于脂质，但由千蛋白质的分子量比脂质大得多，所以脂质的分子数却远多千蛋白质。因而，脂质成为细胞膜的基本构架，连续包被在整个细胞的表面。膜脂质主要由磷脂(phospholipid汃胆固醇(cholesterol)和少量糖脂(glycolipid)构成。在大多数细胞的膜脂质中，磷脂占总量的70％以上，胆固醇不超过30%，糖脂不超过10%。磷脂是一类含有磷酸的脂类。磷脂中含量最多的是磷脂酰胆碱，其次是磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺，含量最低的是磷脂酰肌醇。各种膜脂质在膜上的分布是不对称的。大部分的磷脂酰胆碱和全部的糖脂都分布在膜的外层，含氨基酸的磷脂（磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇）主要分布在膜的内层。其中，磷脂酰肌醇的含量虽然很少，但可作为细胞内第二信使三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DG)的供体，因而在跨膜信号转导中有重要作用（见第二节）。脂质分子都是双嗜性分子(amphiph山c molecule)。例如，磷脂分子中含有磷酸和碱基的头端具有亲水性，含有较长脂肪酸的尾端具有疏水性S;；胆固醇分子中的轻基以及糖脂分子中的糖链具有亲水性，分子的另一端则具有疏水性。脂质分子的双嗜特性使之在质膜中以脂质双层(lipid bilayer)的形式存在，即两层脂质分子的亲水端分别朝向细胞外液或胞质，疏水的脂肪酸经链则彼此相对，形成膜内部的疏水区。质膜的疏水区是水以及水溶性物质如葡萄糖和各种带电离子的天然屏障，但脂溶性物质如氧气、二氧化碳以及乙醇等则很容易穿透。脂质分子呈双层排列是Gorter和Grendel于1925年通过对红细胞膜化学成分的测定和红细胞膜表面积的计算推测出来的S》。 膜脂质可因温度改变而呈凝胶或溶胶状态。正常人体温高千膜脂质的熔点，即已超过两种状态的转换温度，故膜脂质在人体内呈溶胶状态，具有一定程度的流动性。脂质双分子层在热力学上的稳定性和它的流动性，使细胞能够承受相当大的张力和变形而不至千破裂，如红细胞有很强的变形性和可塑性，能通过比其直径还小的毛细血管和血窦空隙。膜脂质的流动性还可使嵌入的膜蛋白发生侧向移动、聚集和相互作用。细胞的许多基本活动，如膜蛋白的相互作用、膜泡运输、细胞的运动、分裂、细胞间连接的形成等都有赖于质膜保持适当的流动性。除了与温度有关外，质膜的流动性还与膜脂质的成分及膜蛋白的含量有关。胆固醇分子具有不易变形的肖环结构，后者与脂肪酸链的结合可限制脂质的流动，故膜脂质中胆固醇含量愈高，膜的流动性就愈低；脂肪酸胫链长度愈长、饱和脂肪酸愈多，膜的流动性也愈低，如动物脂肪以饱和脂肪酸为主，室温下可呈固态；膜中镶嵌的蛋白质含量增多时也会降低膜的流动性。 （二）细胞膜的蛋白 细胞膜的功能主要是通过膜蛋白(membran e protein)实现的。根据膜蛋白在膜上的存在方式，可将其分为表面膜蛋白(peripheral membrane protein)和整合膜蛋白(i ntegral membrane protein)两类（见图2-1)。 表面膜蛋白约占膜蛋白总量的20%-30%，主要附着于细胞膜的内表面。例如，膜骨架蛋白和错定蛋白。前者属于结构蛋白，常以蛋白分子多聚体形成的长条细丝形式出现，可使质膜具有一定的强度和弹性；后者用于整合膜蛋白的定位，将其固定到特定的质膜位置。有的表面蛋白还以酶的形式发挥胞内信号转导作用或参与某些物质转运的控制。表面蛋白通过静电引力与脂质的亲水部分相结合或通过离子键与膜中的整合蛋白相结合，但其结合力较弱。高盐溶液可使离子键断开，因而可用于表面蛋白从膜中的洗脱。 整合膜蛋白约占膜蛋白总量的70%-80%，它们以其肤链一次或反复多次穿越膜脂质双层为特征。穿越脂质双层的肤段以疏水性氨基酸残基为主，肤键之间易形成氢键，因而多以a螺旋结构的形式存在；露出膜外表面或内表面的肤段则是亲水性的，分别以直链形式构成连接疏水性a跨膜螺旋的细胞外环或细胞内环。一个a跨膜螺旋需18-21个氨基酸残基才能穿越厚约3nm的疏水区。因此，可根据肤链中所含的有足够长度的疏水性片段的数目来推测蛋白是否为跨膜蛋白及其跨膜次数。例如，G蛋白耦联受体的肤链包含7个有足够长度的疏水性片段，因而推测它是一个7次跨膜的蛋白。整合膜蛋白与脂质分子结合紧密，在膜蛋白纯化过程中可用两性洗涤剂使之与脂质分离。一般来说，与物质跨膜转运功能和受体功能有关的蛋白都属于整合膜蛋白，如载体、通道、离子泵、G蛋白耦联受体等。也有一些整合膜蛋白作为黏附分子(adhesion molecule)在细胞与基质、细胞与细胞之间发挥作用。 各种功能蛋白质分子在质膜中的位置分布存在区域特性，这与细胞完成其特殊功能有关。例如，骨骼肌细胞膜上的凡型乙酰胆碱受体通常都集中在与神经末梢相对应的终板膜上，这与神经肌肉之间的信息传递有关；有髓神经纤维轴突膜上的电压门控钠通道几乎全部集中在裸露的郎飞结处，这与兴奋的发生和跳跃式传导（见后）有关。 （三）细胞膜的糖类 细胞膜中的糖类主要是一些寡糖和多糖链，它们以共价键的形式与膜蛋白或膜脂质结合而形成糖蛋白(glycoprotein)或糖脂(glycolip过）。大多数整合蛋白都是糖蛋白，近1/10的膜脂质是糖脂。结合于糖蛋白或糖脂分子上的糖链几乎总是伸向细胞膜的外侧（被称为细胞“天线”)，形成细胞的糖包被(glycocalyx)。细胞表面糖包被的相互接触可促进细胞之间的相互接触和作用；许多糖类带有负电荷，这使得细胞表面呈现负电性，从而排斥带有负电荷的物质与其接触，如血液中红细胞之间能够保持分开状态就与膜上唾液酸（一种天然的碳水化合物）携带着负电荷有关；许多糖类还作为一种分子标记发挥受体或抗原的功能。例如，霍乱毒素的受体就是一种称为GMI的糖脂；红细胞膜上ABO血型系统的抗原就是由糖蛋白或糖脂上不同的寡糖链所决定的，其中A型抗原和B型抗原的差别仅在于此糖链中一个糖基的不同（见第三章）。 二、跨细胞膜的物质转运 细胞膜的脂质双分子层是一个天然屏障，各种离子和水溶性分子都很难穿越细胞膜脂质双层的疏水区，从而使胞质中溶质的成分和浓度与细胞外液显著不同。然而，由于新陈代谢的需要，细胞总是要从外界摄取02和营养物质，同时排出细胞的代谢产物，这些物质的进入和排出都要经过细胞膜转运。事实上，细胞维持生命活动在很大程度上是依赖跨细胞膜的物质转运而实现的。据估计，细胞用千物质转运的能量约占细胞耗能总量的2/3。对于理化性质不同的溶质，细胞膜具有不同的转运机制。 （一）单纯扩散 单纯扩散(simple diffusion)是指物质从质膜的高浓度一侧通过脂质分子间隙向低浓度一侧进行的跨膜扩散。这是一种物理现象，没有生物学转运机制参与，无需代谢耗能，属千被动转运，也称简单扩散。如图2-2所示，经单纯扩散转运的物质都是脂溶性（非极性）物质或少数不带电荷的极性小分子物质，如02、CO心凡、类固醇激素、乙醇、尿素、甘油、水等。根据相似相溶原理，高脂溶性物质容易穿越脂质双层，因此02、CO心凡等高脂溶性小分子的跨膜扩散速度很快（如呼吸时肺毛细血管与肺泡之间的气体交换）；水是不带电荷的极性小分子，也能以单纯扩散的方式通过细胞膜，但脂质双层对水的通透性很低，故扩散速度很慢（某些组织对水的通透性很大，是因为其细胞膜上存在水通道的缘故，见后）；分子较大的非脂溶性物质，如葡萄糖、氨基酸等，很难直接通过膜脂质双层；各种带电离子，尽管其直径很小，却也不能通透膜脂质双层。 物质经单纯扩散转运的速率主要取决于被带电荷的无机离子脂溶性小分子或不带较大的极性分子(Na+、K\Ca2+、转运物在膜两侧的浓度差和膜对该物质的通透电荷的极性小分子灌萄糖等）W、Cl一等）性。浓度差愈大、通透性愈高，则单位时间内物?质扩散的量就愈多。另外，物质所在溶液的温.o.`o....度愈高、膜有效面积愈大，转运速率也愈高。 （二）易化扩散 易化扩散(facilitated diffusion)是指非脂溶 性的小分子物质或带电离子在跨膜蛋白帮助 图2-2单纯扩散示意图下，顺浓度梯度和（或）电位梯度进行的跨膜转运。根据跨膜蛋白及其转运溶质的不同，易化扩散可分为经通道的易化扩散和经载体的易化扩散两种形式。两者都属千被动转运，无需消耗ATP。 1经通道的易化扩散各种带电离子在通道蛋白的介导下，顺浓度梯度和（或）电位梯度的跨膜转运称为经通道的易化扩散(fac山tated diffusion via channel)。由千经通道转运的溶质几乎都是离子，因而这类通道蛋白也称离子通道(ion channel)。离子通道均无分解ATP的能力，它们所介导的跨膜转运都是被动的。如图2-3所示，离子通道蛋白贯穿脂质双层、中央有亲水性孔道(pore)。当通道处'i'lT, cj岔}于关闭状态时没有离子通过；通道开放时离子可经孔道从膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散。离子通过时无需与通道蛋白结合，能以极快的速度跨越细胞膜。据测定，通道开放时离子转运速率可达每秒lO6~lO8个。 （通道关闭）（通道开放） 离子通道具有两个重要的基本特征： (1)离子选择性离子选择性(i on selecti v ity)是指每种通道只对一种或几种离子有较高的通透能力而对其他离子的通透性很小或不通透。例如，钾通道对K十的通透性要比Na十大1000倍；乙酰胆碱受体阳离子通道对小的阳离子如Na+,K+高度通透，而Cl一则不能通透。据此，可将通道分为钠通道、钙通道、钾通道、氯通道和非选择性阳离子通道等。通道对离子的选择性取决于孔道的口径和带电状况等因素，如阳离子通道的内壁带负电荷，故有助于阳离子通过而阻碍阴离子通过（见图2-3)。此外，通道的离子选择性还与通道的形状、内壁的化学结构以及离子键分布等有关。 (2)门控特性S`：大部分通道蛋白分子内部有一些可移动的结构或化学基团，在通道开口处起＂闸门”作用。许多因素可引起闸门运动，导致通道的开放或关闭，这一过程称为门控(gating)。在静息状态下，大多数通道的闸门都处千关闭状态，只有受到刺激时才发生分子构象变化，引起闸门开放。根据闸门对不同刺激的敏感性，即门控特性，可将离子通道分为：心电压门控通道(voltage-gated ion channel)，这类通道受膜电位调控（图2-4A）。当膜两侧电位差发生改变，通常是在膜发生去极化时，通道蛋白分子内的一些带电化学基团（也称电位感受区）发生移动，进而引起分子构象变化和闸门开放，如神经细胞轴突膜中的电压门控钠通道。电压门控通道的开放是神经或肌肉发生动作电位的基本机制。体内也有少量电压门控通道是在膜发生超极化时才打开的，如存在于心肌细胞膜中的Ir通道（见第四章）。＠化学门控通道(chemical-gated ion channel)，这类通道受膜外或膜内某些化学物质调控（图2-4B)。这是一类兼有通道和受体功能的蛋白分子，也称配体门控通道(ligand-gated ion channel)，如骨骼肌终板膜上的凡型乙酰胆碱受体，也称凡型乙酰胆碱受体阳离子通道，其膜外侧有两个乙酰胆碱结合位点，结合位点与乙酰胆碱分子结合后可使通道的构象发生改变，引起闸门开放。化学门控方式对神经元之间或神经元与肌肉之间的信号传递极其重要。＠机械门控通道(mechanically-gated ion channel)，这类通道受机械刺激调控，通常是质膜感受牵张刺激后引起其中的通道开放或关闭（图2-4C)，如耳蜗基底膜毛细胞上的机械门控通道、动脉血管平滑肌细胞上的机械门控钙通道等。某些感受器细胞（如触觉、听觉、运动觉、位置觉、血压）的换能作用也是经机械门控通道介导的。 此外，也有少数通道始终是开放的，这类通道称为非门控通道，如神经纤维上的钾漏通道(po tassium leak channel)。 细胞膜中除离子通道外，还存在水通道(water channel)。如前所述，水分子可以单纯扩散的方式通过细胞膜，但膜脂质对水的通透性很低，扩散速度很慢。事实上，某些细胞对水的转运速率可达到惊人的程度。例如，红细胞每秒允许百倍于自身容积的水通过其质膜，若将红细胞置千低渗溶液中，（通道关闭）（通道开放） A.电压门控通道；B.化学门控通道；C.机械门控通道．配体是能够与受体特异结合的化学物质水很快进入细胞内，使之膨胀而发生溶血；此外，肾小管、集合管、呼吸道以及肺泡等处的上皮细胞对水的转运能力也很强。在这些细胞的质膜中，存在着大量对水高度通透且总是开放的水通道。组成水通道的蛋白称为水通道蛋白(aquaporin, AQP)，其水相孔道只能允许水分子以单列形式扩散通过，但速率可达到每秒2xl09个。各种离子水化后因直径加大，因而不能通过水通道。由于细胞膜水通道的发现，Peter Agre被授予2003年诺贝尔化学奖。目前发现，各种哺乳类细胞上至少存在有十多种以上的水通道蛋白。某些细胞膜上水通道密度还可受生理性调控，如肾小管上皮细胞膜上水通道的数量可因抗利尿激素水平的升高而增加，这是尿浓缩的机制（见第八章）。 2.经载体的易化扩散载体(carrier)也称转运体(transporter)，是介导多种水溶性小分子物质或离子跨膜转运的一类整合膜蛋白。与离子通道或水通道不同，各种载体或转运体不存在贯穿整个细胞膜的孔道结构，但能与一个或少数几个溶质分子或离子特异性结合。经载体的易化扩散(facilitated diffusion via carrier)是指水溶性小分子物质在载体蛋白介导下顺浓度梯度进行的跨膜转运，属于载体介导的被动转运（载体介导的主动转运见后）。如图2-5A所示，当载体上的结合位点朝向被转运物浓度较高的一侧时，结合位点与底物（指被转运物）分子结合的概率较高；与底物结合后，载体蛋白发生构象改变，底物被封闭(occlude)千载体蛋白内，随之结合位点朝向底物浓度较低的膜的另一侧；于是底物从结合位点上解离并释放到膜的另一侧。当膜两侧的底物浓度相等时，底物的净转运为零。由千载休转运时载体蛋白需经历”与底物结合－构象变化－与底物解离”等一系列过程，因此物质经载体转运的速率较慢，每秒转运的分子或离子数仅有200-50000个，远低于离子通道或水通道的转运速率。体内许多重要的物质如葡萄糖氨基酸等的跨膜转运就是经载体易化扩散实现的，如葡萄糖转运体(glucose transporter, GLUT)可将胞外的葡萄糖顺浓度梯度转运到细胞内。GLUT有多种类型，分布于不同的组织细胞。其中，GLUT!表达千多种组织细胞，是一种基本的葡萄糖转运体；GLUT4分布于横纹肌和脂肪等组织基础状态下主要储存于胞质内的翍泡膜中，可受肌肉活动的影响和胰岛素的调飞{i}节。肌肉活动时，含GLUT4的襄泡通过出胞而插入肌细胞膜，可使肌细胞得到更多的葡萄糖；血中胰岛素水平增高时，GLUT4痰泡可在几分钟内启动出胞而插入细胞膜，大大提高细胞转运葡萄糖的能力。有些糖尿病患者因缺乏胰岛素而不能使血中葡萄糖有效转入细胞内，因而出现高血糖。有些糖尿病患者常伴有GLUT4数量或功能降低，此时即使胰岛素水平正常仍不能有效转运葡萄糖，出现胰岛素抵抗。 载体介导的易化扩散具有以下特点： (1)结构特异性：各种载体只能识别和结合具有特定化学结构的底物。例如，同样浓度差的情况下，葡萄糖载体对右旋葡萄糖（人体内可利用的糖类都是右旋的）的转运量远超过左旋葡萄糖。 （底物与载体结合）（底物被封闭）（底物与载体分离）(2)饱和现象：由于细胞膜中载体的数量和转运速率有限，当被转运的底物浓度增加到一定程度B时，底物的扩散速度便达到最大值(vm.,)，不再随底单纯扩散或物浓度的增加而增大，这种现象称为载体转运的饱经通道易化扩散V-L_＿＿＿＿＿＿＿＿＿I-－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－二－和现象(saturation)。与此不同的是，在单纯扩散、离子经通道易化扩散以及水的渗透过程中，转运速率通常随被转运物浓度的增加而呈线性增加（图25B)。最大扩散速度vma,能反映载体蛋白构象转换的最大速率；扩散速度达Vmax一半(l/2Vmax)时的底Km底物浓度物浓度，称为米氏常数(Michealis constant, Km)，可反图2-5经载体易化扩散及其饱和现象示意图映载体蛋白对底物分子的亲和力和转运效率。凡愈A.经载体易化扩散的过程；B经载体易化扩小表示亲和力和转运效率愈高，反之亦然（图2散的饱和现象，而单纯扩散或经通道易化扩散5B)。 无饱和现象(3)竞争性抑制：如果有两种结构相似的物质vmax：最大扩散速率；凡：米氏常数，即转运速率达到vm釭一半时的底物浓度都能与同一载体结合，两底物之间将发生竞争性抑制(competitive inh曲tion)。其中，浓度较低或凡较大的溶质更容易受到抑制。 （三）主动转运 某些物质在质膜两侧的分布是具有明显浓度梯度的，如细胞外的Na十和Ca2十浓度明显高于胞质内，而胞质内的K十浓度明显高千细胞外。这种状态不可能经物质的扩散实现，是通过膜的主动转运系统完成的。主动转运(ac tive transport)是指某些物质在膜蛋白的帮助下，由细胞代谢提供能量而进行的逆浓度梯度和（或）电位梯度跨膜转运。完成主动转运的膜蛋白本质上也属于载体，也有同被转运底物特异性结合的特征。根据膜蛋白是否直接消耗能量，主动转运可分为原发性主动转运和继发性主动转运。一般所说的主动转运是指原发性主动转运。 1.原发性主动转运细胞直接利用代谢产生的能量将物质逆浓度梯度和（或）电位梯度转运的过程称为原发性主动转运(primary active transport)。原发性主动转运的底物通常为带电离子，因此介导这一过程的膜蛋白或载体被称为离子泵(ion pump)。离子泵的化学本质是ATP酶，可将细胞内的ATP水解为ADP，自身被磷酸化而发生构象改变，从而完成离子逆浓度梯度和（或）电位梯度的跨膜转运。离子泵种类很多，常以它们转运的离子种类命名，如同时转运Na十和阳的钠－钾泵、转运C汒的钙泵、转运H十离子的质子泵等。 (1)钠钾泵：钠钾泵(sodium-potassium pump)是哺乳动物细胞膜中普遍存在的离子泵，简称钠泵。由千钠泵的发现，生物化学家Jens C Skou与他人共享1997年的诺贝尔化学奖。如图2-6所示，钠泵是由a和B两个亚单位组成的二聚体蛋白质。其中，a亚单位是催化亚单位，需在膜内的Na十和膜外K+♦\•••.. Na+的K十共同参与下才具有ATP酶活性，故钠泵♦•..~.•_..~••...也称钠钾依赖式ATP酶(Na+, K+-ATPase)。a亚单位上有3个Na+,2个K和一个ATP分子的结合位点，可表现为El和E2两种主.••.••..要构象。当a亚单位与ATP结合时，构象为K+.••.'·••••El，离子结合位点朝向细胞内侧，此时a亚••Na••••••单位对K十亲和力较低而对Na十亲和力较高，(E1)(E2)使巳结合的2个K释放到细胞内，并与细胞图2-6钠泵主动转运示意图内3个N旷结合；结合N旷后，a亚单位的ATP酶活性被激活，ATP分解，a亚单位被磷酸化，构象由E l转变为E2，离子结合位点朝向细胞外侧，这时a亚单位对Na十亲和力降低而对K十亲和力增高，使已结合的3个Na十释放到细胞外，并与胞外的2个K结合；结合K后，a亚单位发生去磷酸反应，再次与另一分子的ATP结合并触发构象由E2回到El，从而完成了钠泵的一个转运周期。因此，钠泵每分解一分子ATP可逆浓度差将3个Na+移出胞外，将2个K移入胞内，其直接效应是维持细胞膜两侧N旷和K十的浓度差，使细胞外液中的Na十浓度达到胞质内的10倍左右，细胞内的K十浓度达到细胞外液的30倍左右。同时，钠泵每次活动都会使3个Na•移出胞外、2个K移入胞内，产生一个正电荷的净外移，故钠泵具有生电效应。钠泵转运的一个周期约需10毫秒，即最大转运速率为每秒500个离子.a o在哺乳动物，细胞膜钠泵活动消耗的能量通常占细胞代谢产能的20%-30%，有的细胞如某些功能活动活跃的神经细胞甚至可占到70%，提示钠泵活动对维持细胞的正常功能十分重要。一般认为，细胞膜上钠泵活动的生理意义主要有：心钠泵活动造成的细胞内高k十为胞质内许多代谢反应所必需，如核糖体合成蛋白质就需要高K十环境。＠维持胞内渗透压和细胞容积。在静息状态下，膜对Na•,K•都有一定通透性(K十淜通道）。虽然这时K的通透性相对较高，但由千膜内有机负离子（带负电的蛋白质、核昔酸等）的吸引，外漏的K十较少，而N旷受浓度差和电位差的驱动漏入到胞内的数量则相对较多。钠泵的活动可将漏入胞内的N旷不断转运出去，保持细胞正常的渗透压和容积，以防细胞水肿。＠钠泵活动形成的N旷和K+Jf夸膜浓度梯度是细胞发生电活动如静息电位和动作电位的基础（见本章第三节）。＠钠泵活动的生电效应可使膜内电位的负值增大，直接参与了静息电位的形成（见本章第三节）。＠钠泵活动建立的Na十跨膜浓度梯度可为继发性主动转运提供势能储备（见后文）。钠泵抑制剂哇巴因(ouabain)与钠泵E2状态下的细胞外部结构有较高的亲和力，可以改变钠泵构象，阻断钠泵活动。 (2)钙泵：钙泵(calcium pump)是哺乳动物细胞上广泛分布的另一种离子泵，也称Ca2•-ATP酶。钙泵不仅位于质膜上，还集中分布于肌细胞的肌质网和其他细胞的内质网膜上。质膜上的钙泵称为质膜钙ATP酶(plasma membrane Ca2•-ATPase, PMCA)，肌质网和内质网膜上的钙泵称为肌质网和内质网钙ATP酶(sarcoplasmic and endoplasmic reticulum calcium ATPase, SER CA)。钙泵的活动原理类似千钠泵，不同的是钙泵具有特异性的C比结合位点，当胞质内Ca2＋浓度升高时，C砍通过与钙调素(calmodulin, CaM)蛋白的结合可刺激钙泵活动。PMCA每分解l分子ATP，可将其结合的1个Ca2•由胞质内转运至胞外；SERCA则每分解1分子ATP可将2个Ca2＋从胞质内转运至内质网中。两种钙泵的共同作用可使胞质内游离Ca2＋浓度保持在0. I-0.2µmol/L的低水平，仅为细胞外液Ca"浓度(l~2mmol/L)的万分之一。在如此低浓度的游离C汒背景下，细胞对胞质内Ca2＋浓度的增加将变得非常敏感，以致经钙通道流入胞质内的Ca正成为触发或激活许多生理过程如肌细胞收缩、腺细胞分泌、神经递质释放以及某些酶蛋白或通道蛋白的激活等的关键因素。 (3)质子泵：入体内有两种重要的质子泵(proton pump)。一种是主要分布于胃腺壁细胞和肾脏集合管闰细胞顶端膜上的H+,K•-ATP酶（也称氢钾泵）。氢钾泵与钠钾泵同属一个家族，也由两个亚单位组成，a亚单位的活动机制类似千钠钾泵。但氢钾泵的主要功能是分泌H十和摄入K勹可逆浓w:,~度梯度将W有效地分泌到胃液或尿液中，分别参与胃酸形成和肾脏的排酸功能。据测算，胃腺壁细胞的质子泵可逆着100万倍的W浓度差转运H+，肾脏集合管闰细胞上的质子泵可逆着900倍的H+浓度差转运H飞临床上治疗胃溃疡和十二指肠溃疡时采用的药物奥美拉嗤就是一种质子泵抑制剂，可特异性结合并抑制胃腺壁细胞的质子泵，阻断胃酸分泌。另一种质子泵是分布于各种细胞器膜中的W-ATP酶，也称氢泵。氢泵不依赖K+，可将H十由胞质内转运至溶酶体、内涵体、高尔基复合体、内质网、突触襄泡等细胞器内，以维持胞质的中性和细胞器内的酸性，使不同部位的酶都处于最适pH环境，同时也建立起跨细胞器膜的W浓度梯度，为溶质的跨细胞器膜转运提供动力（见后文）。 2.继发性主动转运某些物质的主动转运不直接来自ATP的分解，而是利用原发性主动转运机制建立起的Na十或订的浓度梯度，在N旷或H十离子顺浓度梯度扩散的同时使其他物质逆浓度梯度和（或）电位梯度跨膜转运，这种间接利用ATP能量的主动转运过程称为继发性主动转运(secondary active transport)。显然，继发性主动转运依赖于原发性主动转运，若用药物（如哇巴因）抑制钠泵活动，相应的继发性主动转运将会逐渐减弱，甚至消失。与易化扩散时只转运一个底物分子的载体即单转运体(uniporter)不同，继发性主动转运的载体同时要结合两种或两种以上的分子或离子才能引起载体蛋白的构象改变。根据这些物质的转运方向，继发性主动转运又分为同向转运和反向转运两种形式。 在绝大多数情况下，溶质跨质膜转运的动力来自钠泵活动建立的N旷的跨膜浓度梯度，而溶质跨细胞器膜转运的动力则来自质子泵活动建立的W的跨膜浓度梯度，如突触毅泡膜中的单胺类递质转运体，就是与袋泡内高浓度的H十交换而实现的，痰泡每排出2个H+，可将1个单胺类分子转入痰泡内。 （四）膜泡运输 大分子和颗粒物质进出细胞并不直接穿过细胞膜，而是由膜包围形成教泡，通过膜包裹、膜融合和膜离断等一系列过程完成转运，故称为膜泡运输(vascular lranspmt)。膜泡运输可同时转运大量物质，故也称批量运输(bulk transporl)。膜泡运输是一个主动的过程，需要消耗能量，也需要更多蛋白质参与，同时还伴有细胞膜面积的改变。膜泡运输包括出胞和人胞两种形式（图2-7)。S沁嚣嚣＄跷霓：．＂细胞鹉暖众一冒昙譬－－冤厨（囊泡与质膜融合）（囊泡内容物释放）B的.-........••. （质膜凹陷）徘成囊袋）徘成囊泡） 1.出胞出胞(exocytosis)是指胞质内的大分子物质以分泌艇泡的形式排出细胞的过程。例如，外分泌腺细胞排放酶原颗粒和黏液、内分泌腺细胞分泌激素、神经纤维末梢释放神经递质等过程都屈千出胞。几乎所有的分泌物都是通过内质网－高尔基体系统形成和处理的。由粗面内质网上核糖体合成的蛋白质可转移到高尔基体加工处理，形成具有膜包裹的分泌痰泡。出胞时，在多种蛋白质的介导下，毅泡逐渐移向细胞膜的内侧，并与细胞膜发生融合、破裂，最后将其内容物释放到细胞外（图27A)。由于在出胞过程中教泡膜与质膜融合，因而会使细胞膜表面积有所增加。出胞有两种形式：(1)待续性出胞：持续性出胞是指细胞在安静情况下，分泌媒泡自发地与细胞膜融合而使埏泡内大分子物质不断排出细胞的过程，如小肠黏膜杯状细胞分泌黏液的过程。 (2)调节性出胞：调节性出胞是指细胞受到某些化学信号（如激素）或电信号（如动作电位）的诱导时，储存于细胞内某些部位的分泌襄泡大量与细胞膜融合，并将裂泡内容物排出细胞的过程，如动作电位到达神经末梢时引起的神经递质释放。 2.入胞入胞(endocytosis)是指细胞外大分子物质或物质团块如细菌、死亡细胞和细胞碎片等被细胞膜包裹后以襄泡形式进入细胞的过程，也称内化(internalization)。进入细胞后的襄泡随即被溶酶体进行处理。与出胞相反，入胞过程可使细胞膜面积有所减小。入胞也可分为两种形式：(1)吞噬：被转运物质以固态形式进入细胞的过程称为吞噬(phagocytosis)。吞噬所转运的物质不是以分子而是以团块或颗粒形式出现，如细菌、死亡细胞或组织碎片等。吞噬发生时，细胞膜在膜受体和收缩蛋白参与下伸出伪足，逐渐将团块或颗粒包裹起来，经膜融合、离断后进入胞内，形成直径较大的膜性教泡(1-2µm)，即吞噬泡。吞噬仅发生于一些特殊的细胞，如组织中的巨噬细胞和血细胞的中性粒细胞等。当机体发生炎症时，血液中的中性粒细胞与单核细胞数量会增多。它们可迅速穿越血管内皮进入感染部位，其中单核细胞转化成巨噬细胞，后者与中性粒细胞共同发挥吞噬病原体的作用。 (2)吞饮：被转运物质以液态形式进入细胞的过程称为吞饮(pinocy tosis)。吞饮可发生于体内几乎所有的细胞，是多数大分子物质如蛋白质分子进入细胞的唯一途径。当这些大分子物质接触到细胞膜时，吞饮活动增强。这时，细胞在接触转运物质处发生膜的凹陷，逐渐形成痰袋样结构包裹被转运物，再经膜的融合、离断、进入胞内，形成直径较小的弱泡（O. l-0.2µm)即吞饮泡（图2-7B)。吞饮又可分为液相入胞和受体介导入胞两种方式。液相入胞(flu id-phase endocytosis)是指溶质连同细胞外液连续不断进入胞内的一种吞饮方式。液相入胞对底物的选择没有特异性，转运溶质的僵与胞外溶质的浓度成正比。受体介导入胞(receptor-mediated endocytosis)是被转运物与细胞膜受体特异性结合后，选择性进入细胞的一种入胞方式。受体通常集中在细胞膜外表面称为有被小窝(coated p it)的凹陷之处。这种入胞方式非常有效，在溶质选择性进入细胞的同时，细胞外液很少进入；而且即使胞外溶质的浓度很低，也不影响有效的入胞过程。许多大分子物质，如运铁蛋白、低密度脂蛋白、维生素脰转运蛋白等都是通过受体介导入胞方式进行的。其中，血浆中的低密度脂蛋白(low-density lipopro tein,LDL)主要在肝脏由细胞膜上的LDL受体介导入胞，被溶酶体消化后将其结合的胆固醇释放出来以供利用。如果LDL过高或LDL受体缺乏，LDL将不能被正常代谢，从而使血浆中LDL浓度升高，引起高胆固醇血症和动脉硬化。 （祁全顺） 第二节细胞的信号转导 —、信号转导概述 （一）信号转导的概念 尽管细胞的信号转导(s ignal transd uc tion)是指生物学信息（兴奋或抑制）在细胞间或细胞内转换和传递，并产生生物效应的过程，但通常指跨膜信号转导(transmembran e signal tran sduction)，即生物活性物质（激素、神经递质、细胞因子等）通过受体或离子通道的作用而激活或抑制细胞功能的过程。一般把参与完成细胞间信号通讯或细胞内信号转导的化学物质称为信号分子(s ignal molecule)，专司生物信息携带功能的小分子物质称为信使分子(messenger molec ule)，完成细胞间或细胞内生物信息转换和传递的信号分子链称为信号转导通路(signal lransduclion pathway或signaling pathway)。因此，细胞信号转导的核心在于通过特定信号转导通路进行生物信息的细胞内转换与传递过程，并可涉及对相关功能蛋白质的基因表达过程的调控。`L细胞的信号转导本质上就是细胞和分子水平的功能调节，是机体生命活动中生理功能调节的基础。机体在对内、外环境变化的适应过程中，宏观上需要机体各系统、器官之间的相互协调（神经、体液和自身调节）完成适应性反应，微观上三种调节方式都要依赖机体各种功能细胞的协洞活动、各司其职，其中必然在各种细胞间需要有复杂的信号交流过程，这一过程就是细胞的信号转导。 信号转导中的信号指的是生物学信号，即带有生物学意义的信号，可以是物理信号，如电、声、光和机械牵张等，更多的是以化学物质为载体的化学信号，如激素、神经递质和细胞因子等。所以信号可以来自外环境的刺激，也可以来自体内细胞的产生和释放。至千信号转导的结果即生物效应，可以是对靶细胞功能的影响，也可以是对靶细胞代谢、分化和生长发育的影响，甚至是对靶细胞形态结构和生存状态等方面的影响。 （三）主要的信号转导通路 在信号转导通路中，受体(receplo1)是指细胞中具有接受和转导信息功能的蛋白质。在细胞膜中的受体称为膜受体，在胞质内和核内的受体分别称为胞质受体和核受体C能与受体发生特异性结合的活性物质称为配体(ligand)。依据参与介导的配体和受体特性的不同，信号转导有两类方式（图28)。一类是水溶性的配体或物理信号，先作用于膜受体，再经跨膜和细胞内信号转导机制产生效应，这是本节介绍的主要内容。依据膜受体的特性可分为多种通路，主要是离子通道型受体、G蛋白耦联受体、酶联型受体和招募型受体介导的信号转导。另一类是脂溶性配体通过单纯扩散进入细胞内，直接与胞质受体或核受体结合而发挥作用，通常都通过影响基因表达而产生效应，称为核受体介导的信号转导。应当指出的是，大部分膜受体介导的信号转导通路亦可改变转录因子活性而影响基因表达。 第二章细胞的基本功能 电、饥怓寺＿＿心I~膜电位变化 子尸亘►Ca2• i主生长I I;三三二i飞(TF)妞 1-I DNA"'.因子 信使 类固醇激素 Smad勹吵 麟受J：核了体）S产二亡／ 图2-8几种主要信号转导通路的模式图Ras：一种小G蛋白；Smad:Smad蛋白，具有转录因子(TF)作用的蛋白质家族；JAK:Janus酪氨酸激酶；STAT：信号转导子与转录激活子另外，在细胞内也存在直接由细胞内功能区隔触发或传播的信号转导通路，对各细胞器与其他细胞成分的活动协调至关重要。例如，内在分泌(intracrine)的成纤维细胞生长因子FGF,和FG凡以及白细胞介素IL-1，即直接在细胞内发挥信号转导作用。 （四）信号网络系统 细胞的信号转导机制研究是目前生理学乃至生命科学研究的热点。研究表明，不仅信号转导通路的细节非常复杂，涉及蛋白质等相互作用以及相关基因的表达过程，而且各种信号转导通路间存在更为复杂的联系，构成信号间的交互对话(cross-talk)甚至是信号网络(signaling n e twork)系统。尽管近年来对信号转导机制的研究已经取得了许多重大进展，涉及多个”组学”(omics)，但仍屈于亟待深入研究和探索的领域可L。 （五）信号转导与人类疾病 由千细胞的信号转导功能就是机体生理功能调节的细胞和分子机制，所以信号转导通路及信号网络中各信号分子、信号分子间以及信号通路间的相互作用的改变，是许多人类疾病的分子基础，这已在癌症、动脉硬化、心肌肥大、炎症性疾病以及神经退行性疾病等发生发展的病理机制研究中取得了显著进展。另外，信号分子、信号转导环节以及信号网络的节点，也是药物作用的有效靶点，是目前基础与临床医学、药物治疗学，乃至药物设计中最前沿的领域之一。｀L二、离子通道型受体介导的信号转导本章第一节所述的经通道的易化扩散，因离子通道转运带电离子所产生的跨膜电流，可以改变细胞的生物电活动，进而显示跨膜信号转导功能（见图2-8)。其中化学门控通道是一类由配体结合部位和离子通道两部分组成、同时具有受体和离子通道功能的膜蛋白，故称为离子通道型受体(ion channe l receptor)或促离子型受体(ionotropic receptor)。调控这些通道的化学物质（配体）是一些信使分子。而“促离子型”是指该类受体被激活后可引起离子跨膜移动的变化，实现信号转导功能。 离子通道型受体因其本身即为离子通道，当配体（激动剂）与受体结合时，离子通道开放，细胞膜对特定离子的通透选择性增加，从而引起细胞膜电位的改变，表现出路径简单和速度快的特点，如从递质结合受体到产生电位变化仅需0.5毫秒，适千完成神经电信号的快速传递。常见的非选择性阳离子通道受体有烟碱(N)型乙酰胆碱(ACh)受体(nAChR)、促离子型谷氨酸受体(iGluR)等，如骨骼肌终板膜中的N2型ACh受体阳离子通道，由运动神经末梢释放的ACh激活，产生N旷内流为主的离\,子跨膜移动，导致膜电位变化，最终引起肌细胞的兴奋。而氯通道受体有甘氨酸受体(GlyR)、丫－氨基丁酸A受体(GABAAR)等，如神经元膜上的GABAA R被递质激活后，氯通道开放而引起C「内流，使膜电位变得更负，导致神经元兴奋性降低而产生抑制。 尽管电压门控通道和机械门控通道不称为受体，但它们也能将接受的物理刺激信号转换成细胞膜电位变化，具有与化学门控通道类似的＂促离子型“信号转导功能，故也可归入离子通道型受体介导的信号转导中。与化学门控通道不同的只是接受的是电信号或机械信号，但它们也通过离子通道的活动和跨膜离子电流将信号转导至细胞内。例如，骨骼肌终板膜中的凡型ACh受体阳离子通道激活所产生的膜电位变化，还需进一步激活邻近的肌细胞膜中电压门控钠通道，进而产生动作电位才能引发骨骼肌收缩。血压升高时，血液对血管壁平滑肌的扩张刺激，可激活平滑肌细胞膜中机械门控离子通道，导致Ca2＋内流，引起血管平滑肌的收缩。 三、G蛋白耦联受体介导的信号转导 G蛋白耦联受体(G protein-linked receptor)是指被配体激活后，作用于与之耦联的G蛋白，再引发一系列以信号蛋白为主的级联反应而完成跨膜信号转导的一类受体。G蛋白耦联受体既无通道结构，也无酶活性，它所触发的信号蛋白之间的相互作用主要是一系列的生物化学反应过程（图2-9),故也称为促代谢型受体(metabotropic receptor)。G蛋白耦联受体介导的信号转导所涉及的信号分子包括多种信号蛋白和第二信使，信号蛋白主要包括G蛋白耦联受体、G蛋白、G蛋白效应器和蛋白激酶等。由于G蛋白耦联受体介导的信号转导需要经过多级信号分子的中继，因而较离子通道型受体介导的信号转导慢，但作用的空间范围大、信号的逐级放大作用明显。气｀配（－）主要的信号蛋白和第二信使G蛋白耦巴一、1. G蛋白耦联受体G蛋白耦联受联受体激活的G蛋白耦联受体体分布广泛，是膜受体中最大的家族，目/＞一、前已知的有1000多种，而人类基因组中巳->-知编码该类受体的基因约有2000个。激白效应器活这类受体的配体也种类繁多，如儿茶酚或通道）G3胺、5轻色胺、乙酰胆碱、氨基酸类神经递第二信佷质以及几乎所有的多肤和蛋白质类神经或其前付递质和（或）激素（钠尿肤家族除外），还有白激酶A(PKA)·白激酶C(PKC)光子、嗅质和味质等。这类受体在结构上蛋白激酶G(PKG)·;一一一或通道转录因子被均由形成7个跨膜区段的单条多肤链构激活或抑制成（故又称7次跨膜受体），每个跨膜区段图2-9G蛋白耦联受体介导的跨膜信号转导通路由高度保守的20~27个氨基酸残基形成a－螺旋结构。Lefkowitz和Kobilka因对G蛋白耦联受体研究的杰出贡献而共享2012年诺贝尔化学奖。这类受体位于胞外的N末端有糖基化位点，N末端或跨膜区可形成配体结合域，位于胞内侧的C末端有丝氨酸和苏氨酸残基的磷酸化位点，而连接跨膜区段的胞内环和C末端则形成G蛋白结合域。因此，G蛋白耦联受体被配体激活后，通过改变分子构象而结合并激活G蛋白，再通过一系列级联反应将信号传递至下游的最终效应靶标，不仅可调节离子通道活动，还可以调节细胞的生长、代谢、细胞骨架结构以及通过改变转录因子的活性而调控基因表达等活动。 2. G蛋白G蛋白(G protein)是鸟昔酸结合蛋白(guanine nucleotide-binding protein)的简称，是G蛋白耦联受体联系胞内信号通路的关键膜蛋白。由于对G蛋白及其在细胞信号转导中作用的研究成就，Gilman和Rodbell共享了1994年生理学或医学诺贝尔奖。G蛋白存在千细胞膜的内侧面，通常指由a、B和'Y三个亚单位构成的异三聚体c蛋白°另外凡扩寸还存在小G蛋白＂mall G pro阳们和转录因子两类G蛋白，但它们一般不直接受G蛋白耦联受体的激活。在异三聚体G蛋白中，a亚单位是G蛋白主要的功能亚单位，既有结合GTP或GDP的能力，又具有GTP酶活性；而B和丫亚单位通常形成功能复合体发挥作用。一般根据a亚单位基因序列的同源性及其功能进行分类，已发现由17个基因编码的23种不同的a亚单位，分为G,、G,、立和G12家族4大类型，每类又可分为多种亚类。另外，5种B亚单位和13种丫亚单位也已被克隆。 G蛋白的分子构象依其结合的鸟昔酸不同而异，与GDP结合为G蛋白三聚体－GDP复合物呈失活态（图2-lOA)，与GTP结合则为激活态（图2-10B, C)。G蛋白在失活态和激活态两种构象之间进行相互变换，便发挥了信号转导的分子开关(molecular switch)作用，即激活态G蛋白导通、失活态G蛋白中断信号的转导。在此过程中GDP的释放和GTP/GDP的转换是该循环的限速步骤，a亚单位的GTP酶活性是其关键（图2-10D)。另外，激活态G蛋白解离成a亚单位－GTP复合物(a-GTP)和防复合体两部分，各自激活相应的下游效应器（酶或离子通道），把信号转导到细胞内部。 A细胞外「－G蛋白耦联受体 D厂配体 效应器酶或离子通道 有三磷酸肌醇(inositol triphosphate, IP3)、二酰甘油(diacylglycerol, DG)、环－磷酸鸟昔(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)、Ca气花生四烯酸(arachidonic acid, AA)及其代谢产物等。第二信使可进一步通过激活蛋白激酶，产生以靶蛋白磷酸化和构象变化为特征的级联反应或调控基因表达，导致细胞功能改变。膜离子通道不仅可作为蛋白激酶的靶蛋白受到调控，胞内侧化学门控通道也可直接受控于阳第二信使，如视杆细胞外段膜中钠通道的开放程度受胞质内cGMP浓度的调控。 5.蛋白激酶蛋白激酶(protein kinase)是一类将ATP分子上的磷酸基团转移到底物蛋白而产生蛋白磷酸化(protein phosphorylation)的酶类。被磷酸化的蛋白质底物一方面可发生带电特性改变，另一方面可发生构象改变，导致其生物学特性发生变化。若底物蛋白也是一种蛋白激酶，便可触发瀑布样依次磷酸化反应，称为磷酸化级联反应(phosphorylation cascade)。蛋白激酶引起的磷酸化作用，可通过胞内存在的蛋白磷酸酶(protein phosphatase)使底物蛋白去磷酸化而终止。由第二信使激活的蛋白激酶常称为第二信使依赖性蛋白激酶，如cAMP依赖性蛋白激酶即蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)、Ca2•依赖性蛋白激酶即蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)等。 （二）常见的信号转导通路 1.受体－G蛋白－AC-cAMP-PKA通路这一通路的关键信使分子是cAMP，因而该通路也称为cAMP第二信使系统。参与该通路的G蛋白有队和G1两类，其中激活态的立能激活AC，具有12次穿膜的AC被激活后，其位于胞内侧的催化活性部位可催化胞质中ATP分解生成cAMP，提高胞质中cAMP的浓度；但激活态的G则抑制AC的活性，降低胞质中cAMP的浓度。所以，该通路中的受体依据其所耦联的C蛋白类型不同，可发挥相互拈抗的作用，如B－肾上腺素受体、多巴胺D1受体、前列腺素受体、血管升压素汇受体等通过G，激活AC，加速cAMP的产生；而0'.2肾上腺素受体、5-HT,受体、多巴胺队受体等则激活G并抑制AC，减少胞内cAMP产生。另外，与AC作用相反的cAMP磷酸二酷酶(PDE)，可催化cAMP生成5'-AMP，进而减弱或终止cAMP的信使分子作用。 cAMP作为第二信使分子，其大多数信号转导功能都是通过激活cAMP依赖的PKA而完成的，PKA以丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶方式，将ATP分子的磷酸根转移到底物蛋白的丝氨酸／苏氨酸残基上（磷酸化反应），而磷酸根所带的高密度电荷能引起底物蛋白构象改变，进而使酶的活性、通道的活动状态、受体的反应性和转录因子的活性发生改变。被PKA磷酸化的底物蛋白不同，由该蛋白在细胞中的功能不同而显示的效应也不同。例如，PKA在肝细胞激活磷酸化酶激酶而促进肝糖原分解，在心肌细胞使钙通道磷酸化而增强心肌收缩，在脑内海马的锥体神经元抑制Ca2＋激活的钾通道而产生去极化，在细胞核内则可通过cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element-binding protein, CREB)、cAMP反应元件调节子(cAMP response element modulator, CREM)和活化转录因子－1(acli vating lranscription factor-I, ATFl)等介导和调节靶基因的表达，生成新的蛋白质，进而改变细胞的功能。另外，cAMP还可直接作用千膜离子通道而产生信号转导作用，如直接门控超极化激活的环核背酸门控阳离子通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated calion channel, HCN); cAMP还可通过cAMP激活的交换蛋白(exchange protein activated by cAMP, EPAC)激活Ras相关蛋白(Rap)介导的非cAMP2受体－G蛋白－PLC-IP3-C矿和DG-PKC通路这一通路的关键信使分子是I凡和DG，因而该通路也称为IP3和DG第二信使系统，属于非核昔酸类的Ca2＋动员－肌醇脂质代谢通路。经由该通路进行信号转导的受体（如5-H飞受体、a1肾上腺素能受体等）通常与凡或G家族中的G11、凡和G13亚型耦联而激活PLC，其中凡的a亚基和陌复合体都可激活PLC,PLC再分解膜脂质中PI凡为IP3和DG。其中IP3是小分子水溶性物质，即扩散入细胞质后激活内质网或肌质网等非线粒体Ca2•库膜中的IP3受体(IP3receptor, IP3R)，后者作为化学门控的钙释放通道(calcium release channel)引起胞内Ca2＋库释放Ca2+，升高胞质中C亡浓度，进而启动C汒信号系统。IP3可被IP3磷酸单脂酶降解而消除。另一信使分子DG属于脂溶性物质，生成后与Ca2＋和膜中的磷脂酰丝氨酸一起，在膜的内侧面结合并特异地激活胞质中的PKC,PKC再进一步磷酸化下游功能蛋白而改变生理功能。DG在PLA2等作用下降解而终止其第二信使作用。但经PLA2降解的产物，如花生四烯酸又可激活PKC，而花生四烯酸的代谢产物如前列腺素、白三烯等又能进一步发挥信使分子的作用。S》PKC属于丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，其结构中含疏水性调节区和亲水性催化区，调节区有DG、磷脂和Ca2+的结合部位。由千PKC有多种亚型，且各自的激活条件、组织分布以及底物特性均有所不同，PKC激活后使底物蛋白磷酸化可产生多种生物效应。同时，由于PKC激活后常与膜脂质、DG和Ca2＋形成复合物，故被PKC催化的底物多为膜蛋白，如Na+-H+交换体被磷酸化可增强Na仁W交换，升高胞质内pH；心室肌细胞膜中的钠泵、钙泵和Na+-Ca2＋交换体被磷酸化可促进胞质中Ca"的排出。 3. Ca2＋信号系统由上述IP3触发从胞内钙库释放进胞质的Ca2+，以及经细胞膜中电压或化学门控通道由胞外进入胞质的Ca气一方面作为带电离子可影响膜电位而直接改变细胞的功能，但更重要的是作为第二信使，通过与胞内多种底物蛋白相结合而发挥作用，参与多种胞内信号转导过程（图2-11)。在细胞内能与Ca2＋结合的蛋白统称为钙结合蛋白(cal c ium-binding protein, CaBP或calbindin),其中最重要的是钙调蛋白(calmodulin, CaM), Ca正与CaM形成Ca2+－CaM复合物，不仅本身具有多种调节功能，还可激活Ca2+-CaM依赖性蛋白激酶(Ca2+/CaM-dependent protein kinase, CaMK)、蛋白磷酸酶如钙调磷酸酶(calcineurin)等，进而产生广泛的生物效应。另外，近年来应用Ca2＋成像技术能观察到细胞内微区域Ca2＋信号，称为Ca2＋信号的基本单元(elementary unit)，如钙火花(calcium spark)等，这些Ca2＋信号呈现时空多样性，显示了细胞内Ca2+信号转导的数字－模拟二元特征，可能为Ca2＋信号实现各种复杂信息的准确有效传递提供了解释｀L。 胞质Ca2＋浓度升高 广泛的生物效应 四、酶联型受体介导的信号转导 酶联型受体(enzyme-linked receplot)是指其本身就具有酶的活性或与酶相结合的膜受体。这类受体的结构特征是每个受体分子只有单跨膜区段，其胞外结构域含有可结合配体的部位，而胞内结构域则具有酶的活性或能与酶结合的位点。这类受体的主要类型有酪氨酸激酶受体、酪氨酸激酶结合型受体、鸟昔酸环化酶受体和丝氨酸／苏氨酸激酶受体，涉及神经营养因子、生长因子和细胞因子等配体的信号转导。 （一）酪氨酸激酶受体和酪氨酸激酶结合型受体 酪氨酸激酶受体(tyrosine kinase recep tor, TKR)也称为受体酪氨酸激酶(recep tor tyrosine kinase),其特征是胞内结构域具有酪氨酸激酶活性。激活这类受体的配体主要是各种生长因子，包括表皮生长因子、血小板源生长因子、成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子和胰岛素等。在其细胞外部分与配体结合后，其胞内侧的酪氨酸激酶即被激活，继而磷酸化下游蛋白的酪氨酸残基，若被磷酸化的是结构或功能蛋白则直接改变细胞功能，若被磷酸化的是信号蛋白则触发其下游信号转导过程（如图28中的Ras小G蛋白等）。酪氨酸激酶结合型受体(tyrosi n e kinase associated recep tor, TKAR)与TKR不同，其本身没有酶的活性，而是在激活后才在胞内侧与胞质中的酪氨酸激酶结合，并使之激活，进而磷酸化下游信号蛋白的酪氨酸残基，产生生物效应。通常激活该类受体的配体是各种生长因子和肤类激素，如促红细胞生成素、干扰素、白细胞介素、生长激素、催乳素和瘦素等。 与G蛋白耦联受体相比，TKR和TKAR介导的信号转导通路相对简捷，但产生效应缓慢，因为这类通路要通过胞内多种信号蛋白的级联反应，甚至需要通过对基因表达的调控才能产生生物效应，这些慢效应主要涉及细胞的代谢、生长、增殖、分化和存活等过程。S`（二）鸟苦酸环化酶受体鸟昔酸环化酶(guanylyl cyclase, GC)受体是一种胞外N末端为配体结合域而胞内C末端为GC活性结构域的单跨膜a螺旋分子。激活该受体的配体主要是心房钠尿肤(atrial natriureti c peptide, ANP)和脑钠尿肤(brain natriur etic pept ide, BNP）。当受体被配体激活后，即可通过其GC活性催化胞质中GTP生成cGMP，后者作为第二信使可进一步激活cGMP依赖性蛋白激酶G(prote i n kinase G, PKG),而PKG则作为丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，再将底物蛋白磷酸化而实现信号转导。另外，作为气体信使分子的一氧化氮(nitric oxide,NO)，其作用的受体也是一种游离千胞质中的可溶性GC，其被激活后，则通过cGMP-PKG通路产生生物效应，如引起血管平滑肌的舒张反应等。 （三）丝氨酸／苏氨酸激酶受体 丝氨酸／苏氨酸激酶受体的胞内结构域具有丝氨酸／苏氨酸激酶活性，如转化生长因子书(transforming grO\vth factor-~,TGF-~)受体等，该受体被激活后再使Smad蛋白的丝氨酸／苏氨酸残基磷酸化而激活，并转位到细胞核中，调控特定蛋白质基因的表达（见图2-8)。 五、招募型受体介导的信号转导 招募型受体(recrui tment receptor)也是单跨膜受体，受体分子的胞内域并没有任何酶的活性，故不能进行生物信号的放大。但招募型受体的胞外域一且与配体结合，其胞内域即可在胞质侧招募激酶或转接蛋白(adaptor protein)，激活下游不涉及经典第二信使的信号转导通路，如细胞因子受体介导的JAK-STAT信号通路等（见图2-8)，它主要调控造血细胞及免疫细胞的功能。TKAR也可看作是一种招募型受体。招募型受体对信号转导的特异性通常需要共受体或受体寡聚化来实现。招募型受体的主要配体是细胞因子等，受体涉及细胞因子受体、整联蛋白受体、Toll及Toll-like受体、肿瘤坏死因子受体、T细胞受体等众多种类。 六、核受体介导的信号转导 由于胞质受体与配体结合后，一般也要转入核内发挥作用，通常把细胞内的受体统称为核受体(nucl ear receptor)。能与核受体结合的配体主要是直接进入胞内的胞外信使分子，通常为小分子脂溶性物质，如类固醇激素等（图2-12)。核受体实质上是激素调控特定蛋白质转录的一大类转录调节因子，其中I型核受体即类固醇激素受体，如在胞质中的糖皮质激素受体、盐皮质激素受体，在胞质、胞核中均有的性激素受体，以及在胞核中的维生素趴受体等；II型核受体有存在于胞核中的甲状腺激素受体；皿型核受体有维甲酸受体等。 核受体常为单链多肤，含有激素结合域、D NA结合域、转录激活结合域和较链区等功能区段。激素结合域位于受体的C末端，由220~250个氨基酸残基构成，除能与激素结合外，还存在与热休克蛋白(heal shock prote in, HSP)结合位点、受体二聚体形成所需的片段以及转录激活作用。DNA结合域由66~68个氨基酸残基构成，存在两个被称为＂锌指“(zinc finger)的特异氨基酸序列片段，是介导激素受体复合物与DNA特定部位结合的结构，决定了受体调控作用的特异性，同时也存在受体发生二聚体时分子间的作用位点。在受体未与激素结合前，＂锌指“通常被遮盖，此时受体与DNA的亲和力图2-12核受体介导的信号转导通路模式图0~＠为配体自进入细胞至产生生物效应的全过程，详见正文I-IRE：激素反应元件；DNA：脱氧核糖核酸；mRNA：信使核糖核酸较低。转录激活结合域在N末端，由25-603个氨基酸组成，具有转录激活作用。较链区是处于DNA结合域与激素结合域之间的一段氨基酸序列，主要与核受体的核定位信号有关。 核受体一般处于静止状态，需活化后才能与靶基因DNA中称为激素反应元件(hormon e response element, HRE)的特定片段结合，调控其转录过程。参与胞质中类固醇激素受体活化的主要是称为分子伴娘(molecul釭chaperone)的蛋白质，如HSP90、HSP70等热休克蛋白。它们能使受体铀定在胞质中，并遮盖受体的DNA结合域，导致受体不能发挥作用（非DNA结合型受体）。当类固醇激素进入胞质与受体结合形成激素－受体复合物后，核受体便与热休克蛋白解离，核受体域内的核转位信号暴露，激素－受体复合物转位至细胞核内，再以二聚体形式与核内靶基因上HRE结合(DNA结合型受体），继而调节靶基因转录并表达特定的蛋白质产物，引起细胞功能改变（图2-12)。核受体由非DNA结合型转变为DNA结合型即为核受体的活化。另外，配体与核受体的结合，除了能去除热休克蛋白而活化核受体外，还能促使核受体发生磷酸化，进一步增强核受体与HRE结合的能力。位于核内的核受体，如甲状腺激素受体，则不需要与热休克蛋白结合，在与配体结合前就与靶基因的HRE处于结合状态，但没有转录激活作用，只有在与相应配体结合后，才能激活转录过程。 （汪萌芽） 第三节细胞的电活动 细胞在进行生命活动时都伴随有电现象，称为细胞生物电(bioelectricity)。细胞生物电是由一些带电离子（如Na+,K+、Cl\Ca正等）跨膜流动而产生的，表现为一定的跨膜电位(transmembrane potenti al)，简称膜电位(membrane potential)。细胞的膜电位主要有两种表现形式，即安静状态下相对平稳的静息电位和受刺激时迅速发生、并向远处传播的动作电位。机体所有的细胞都具有静息电位，而动作电位则仅见于神经细胞、肌细胞和部分腺细胞。临床上诊断疾病时广泛应用的心电图、脑电图、肌电图、胃肠电图和视网膜电图等是在器官水平上记录到的生物电，它们是在细胞生物电活动基础上发生总和的结果。 考极参电 一、静息电位 (—)静息电位的测定和概念习\ 如图2-13所示，参考电极置千细胞外液，细胞外液接地使之保持在零电位水平；测量电极是尖端极细（可小于lµm)的玻璃微电极，可插入细胞内而不明显损伤细胞。当测量电极置于细胞外液时，示波器荧屏上的光点在零电位水平扫描，表示参考电极和测量电极之间没有电位差；在测量电极插入细胞的瞬间，示波器荧屏上的扫描线立即下移，表示电位立即降到零电位水平以下（如蛙神经纤维在-70mV左右），并保持基本稳定。这种静息状态下存在于细胞膜两侧的内负外正的电位差，称为静息电位(rest i ng potential, RP)。据测定，当细胞外液固定于零电位时，各类细胞的膜内电位在安静情况下均为负值，范围在－l0~－l00mV之间，如在骨骼肌细胞约为－90mV，神经细胞约－70mV，平滑肌细胞约－55mV，红细胞约－JOmV。由于记录膜电位时均以细胞外为零电位，故细胞内负值越大，表示膜两侧的电位差越大，亦即静息电位越大。生理学中，通常将安静时细胞膜两侧处千外正内负的稳定状态称为极化(polarization)。当细胞受神经纤维到刺激时，静息电位可发生改变。另外，某些中枢细胞外液神经元和具有自律性的心肌、平滑肌细胞可出现自图2-13神经纤维静息电位测定示意图发性的静息电位波动。静息电位增大（如细胞内电位由－70mV变为－90mV)表示膜的极化状态增强，这种静息电位增大的过程或状态称为超极化(hyperpolariza ti on)；静息电位减小（如细胞内电位由-70mV变化为－50mV)的过程或状态称为去极化(depolarization)；膜内电位变为正值、膜两侧极性倒转的状态称为反极化(reverse pol ar i zation)；细胞膜去极化后再向静息电位方向恢复的过程则称为复极化(re polarizalion)。 （二）静息电位的产生机制妥》静息电位形成的基本原因是带电离子的跨膜转运，而离子跨膜转运的速率取决于该离子在膜两侧的浓度差和膜对它的通透性。 1细胞膜两侧离子的浓度差与平衡电位细胞膜两侧离子的浓度差是引起离子跨膜扩散的直接动力。该浓度差是由细胞膜中的离子泵，主要是钠泵的活动所形成和维持的（见前）。表2-1显示的是哺乳动物骨骼肌膜两侧的离子浓度，其中细胞外液的Na十浓度为细胞内液Na十浓度的12倍左右；而细胞内液k十浓度为细胞外液k十浓度的30倍左右。在这种情况下，若质膜只对一种离子如K十有通透性，k将在浓度差的驱动下从细胞内向细胞外扩散，同时膜内带负电荷的有机离子因细胞膜对它们几乎不通透而聚积在膜的内表面，从而将外流的K十限制千膜的外表面。由此，膜的内外表面之间便产生了内负外正的电位差，即K十扩散电位（图2-14A)。同理，若质膜只对N旷有通透性，Na十离子将在浓度差的驱动下从细胞外向细胞内扩散，产生内正外负的Na十扩散电位（图2-14B)。扩散电位胞外浓度胞内浓度浓度比值平衡电位静息电位离子(X)[X]。u1(mM)[X];n(mM)[X]。ut/［X]i(mV)(mV)Na+1451212+67K+41550.026-98c1-120430-90Ca2+1.0Io-•10000+123注：表中Ca2＋浓度为游离Ca2飞浓度A.细胞膜只对K十具有通透性时，k+从细胞内向细胞外扩散，细胞内出现负电位；B细胞膜只对N旷具有通透性时，Na十从细胞外向细胞内扩散，细胞内出现正电位形成的跨膜电场对带电离子跨膜移动的作用与浓度差作用正好相反，将阻止该离子的继续扩散。跨膜电场和离子浓度差这两个影响带电离子移动的驱动力的代数和称为离子的电－化学驱动力(eleclrochemica l driving force)。当电位差驱动力增加到与浓度差驱动力相等时，电－化学驱动力即为岑，此时该离子的净扩散品为零，膜两侧的电位差便稳定下来（图2-14)。这种离子净扩散为零时的跨膜电位差称为该离子的平衡电位(equilibrium potential)。利用Nernst公式，便可计算出某种离子的平衡电位，即Ex-RT,ln[X]。(V)(2-1)ZF[X],式中且为某离子(X)的平衡电位（以细胞外为零电位的细胞内数值，单位为伏特），R为气体常数，T为绝对温度，F为法拉第常数，Z为离子价数，［XL和[X]，分别为该离子在细胞外液和细胞内液中的浓度。如果离子X为正l价，环境温度为29.2°C，将自然对数转换为常用对数以及凡的单位用mV表示时，则上述Nerns t公式可表示为凡＝601g—一气mV)(2-2)[X]. 从该公式可以看出，对于任何单价离子来说，膜两侧10倍浓度差产生的化学驱动力需要大约60mV的电位差来平衡。浓度相差愈大，平衡电位愈大。而且，当[X]。>［X]，时（如N旷或Ca“)，其平衡电位为正值；当[X]。＜［X]，时（如K+），其平衡电位为负值。在哺乳动物体内温度(37"C）条件下，该公式的系数为61.5mV。若将膜两侧溶液中的离子浓度分别代入式中，可计算出各种离子的平衡电位，如K平衡电位(K+equilibrium potential, EK)、N旷平衡电位(Na+equilibrium potential, EN.)等（表2l)。一般来说，哺乳动物多数细胞的凡为－90--lOOmV,E N.为＋50-+70mV。 2静息时细胞膜对离子的相对通透性细胞膜在安静状态下如果只对一种离子具有通透性，那么实际测得的静息电位应等千该离子的平衡电位；如果安静状态下细胞膜对几种或多种离子同时具\,,:oij有通透性，静息电位的大小则取决于细胞膜对这些离子的相对通透性和这些离子各自在膜两侧的浓度差。膜对某种离子的通透性愈高，该离子的扩散对静息电位形成的作用就愈大，静息电位也就愈接近于该离子的平衡电位。在安静状态下，细胞膜对各种离子的通透性以K十为最高，因为细胞膜中存在待续开放的非门控钾通道。例如，神经细胞膜中有钾漏通道（图2-15)，这种通道在安静时对K的通透性约为对Na+通透性的50~100倍。因NK+a. EKN+60+mV3Na••.•,,一一+、1此，静息电位更接近于K十平衡电位。1939++-++A年，Hodgkin和Huxley将直径仅0.1mm的电寸＋＋＋：+++++,. 极插入枪乌贼的巨大神经轴突（直径可达 1mm)，并利用较精密的示波器，第一次观察 和记录到了静息电位。他们发现，测得的静 参 与 ＼ 泵钠 .'成的。在K十外流过程中，膜内侧带负电荷的'. 泵禾透DJk ^， 衡 电 一平 增净 道通 钠＋漏 外位 对胞电 ，细衡 大使平 膜较转阳 性运｀ 透次E 胞细图 怀仆仆仆\ （通音厂元 漏经 每立 对膜用电道作 通电静 涌生 钾神的 成15形2位图电钾 液息 内胞 有凡 息电位值与计算所得的K十平衡电位非常接 近，而与Na十平衡电位则相差较远；改变膜两侧K飞农度梯度也能引起静息电位的相应改变，从而证实了静息电位主要是由安静时细胞膜对K十通透性较大，K+[ii］细胞外扩散而形有机负离子因细胞膜对它们几乎不通透而积聚于膜的内表面，可将外流的K限制在膜的外表面，形成一个厚度不足1nm的极薄的电偶层。实际上，只需极少量（不足百万分之一！）的K十外流即可使膜电位接近k十的平衡电位，达到静息电位水平。这样，当某些细胞形成动作电位时，也就只需少量的N旷内流即可逆转膜的极化状态（见后文）。 然而，静息电位的实测值并不等于K十平衡电位，而是略小千k十平衡电位。如表2-1中所示，骨骼肌细胞静息电位(-90mV)小于其k十平衡电位(-98mV)；如图2-15所示，神经元静息电位(Em=-70mV)数值也小于其k十平衡电位(EK=-90mV)。静息电位略小于K十平衡电位的原因是，安静时细胞膜对Na十也有一定的通透性（为K十通透性的1/l00~l/50)，少量进入细胞的N旷可部分抵消由K+外流所形成的膜内负电位。因此，细胞膜的静息电位应当是根据膜对K和Na十的通透性将K十平衡电位和N旷平衡电位赋予一定权重后的代数和，可用下式表示：E=pk凡＋PNa E(2-3)m凡＋P N.凡＋P Na Na式中凡为静息电位，凡和P N.分别为膜对民和Na十的通透性，凡和E N．为K+和Na十的平衡电位。 它们的系数即权重因子为各自通透性占两者总通透性的比值。由千安静时细胞膜对民的通透性明显大千Na•的通透性，因此，式中凡的权重明显大于E岛，静息电位更接近于EK。细胞膜对K十和Na+的通透性之比愈大，静息电位的负值就越大。例如，横纹肌细胞对K十和N旷的通透性之比为20~100,其静息电位－80--90mV；平滑肌细胞的上述比值为7~10，静息电位仅约－55mV；视网膜中的视杆细胞未受到光照时，细胞膜中有相当数量的钠通道处千开放状态，静息电位较神经或肌细胞更小，只有-30--40mV。 膜两侧溶液中的离子还有C「和Ca2＋和有机负离子等，但它们对静息电位的形成均无明显作用。 3.钠泵的生电作用钠泵通过主动转运可以维持细胞膜两侧Na＋和K十的浓度差，为Na＋和K十的跨膜扩散形成静息电位奠定基础。每分解一分子ATP，钠泵可使3个Na飞多出胞外，同时2个K十移入胞内，相当千把一个净正电荷移出膜外（见图2-15)，结果使膜内电位的负值增大。因此，钠泵活动在一定程度上也参与静息电位的形成。钠泵活动愈强，细胞内电位的负值就愈大。但一般来说，钠泵的生电作用对静息电位形成的贡献十分有限，在神经纤维可能不超过5%。 细胞外液 根据以上静息电位形成机制的分析，可见影响静息电位水平的因素主要有：心细胞外液k十浓度：在安静情况下，细胞膜对K的通透性相对较大，改变细胞外K十浓度即可影响k十平衡电位和静息电位。当细胞外K浓度升高时，k十平衡电位减小，静息电位也相应减小。临床上出现的高血钾可以强烈抑制心脏的兴奋和收缩功能，其原因就与高血钾引起静息电位减小，膜发生去极化进而使电压门控钠通道失活（见后文）有关。＠膜对K十和N旷的相对通透性：如果膜对K的通透性增大，静息电位将增大（更趋向于EK)；反之，膜对Na十的通透性增大，则静息电位减小（更趋向于EN.)。＠钠泵活动水平：钠泵活动增强时，其生电效应增强，膜发生一定程度的超极化；相反，钠泵活动受抑制时，则可使静息电位减小。 二、动作电位 （一）动作电位的概念及特点 动作电位(action potential, AP)是指细胞在静息电位基础上接受有效刺激后产生的一个迅速的可向远处传播的膜电位波动。以神经细胞为例，当受到一个有效刺激时，其膜电位从－70mV逐渐去极化到达阙电位水平（见后文），此后迅速上升至＋30mV，形成动作电位的升支（去极相）；随后又迅速下降至接近静息电位水平，形成动作电位的降支（复极相）。两者共同形成尖峰状的电位变化，称为锋电位(sp ike potential)。锋电位是动作电位的主要部分，被视为动作电位的标志。锋电位之后膜电位的低幅、缓慢波动，称为后电位(after potential)。后电位包括前后两个部分，前一部分的膜电位仍小于静息电位，称为后去极化电位(after depolarization potential, ADP)；后一成分大于静息电位，称为后超极化电位(after hype1-polarization potential, AHP)。如果沿用电生理学发展早期使用细胞外记录的方法对后电位命名，后去极化电位可称为负后电位(negative after-potential)，后超极化电位可称为正后电位(pos itive after-potential)。后电位持续的时间较长，哺乳动物A类神经纤维的后电位可持续将近100毫秒。后电位结束后膜电位才恢复到稳定的静息电位水平（图2-16)。 不同细胞的动作电位具有不同的形态，如上述神经+301--－-－－－－？一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一·细胞的动作电位时程很短，锋电位持续时间仅约1毫超射秒；骨骼肌细胞的动作电位时程略长，为数毫秒，但波形UE)。I-------+-•一-----一一一一一一一一一一一一--------------仍呈尖峰状；心室肌细胞动作电位时程较长，可达300毫秒左右，主要是复极化时间长，期间形成一个平台（见第四章）。 拦护芒垂导 动作电位具有以下特点：中“全或无“现象：要使细55胞产生动作电位，所给的刺激必须达到一定的强度。若静息电位-70，一一一一一一一一一一才文－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－-刺激未达到一定强度，动作电位就不会产生（无）；当刺激达到一定的强度时，所产生的动作电位，其幅度便到2l'100达该细胞动作电位的最大值，不会随刺激强度的继续增时间(ms)强而增大（全），这就是动作电位的“全或无”(all or图2-16神经纤维动作电位模式图none)现象。＠不衰减传播：动作电位产生后，并不停留ab：膜电位逐步去极化到达阙电位水平；be：动在受刺激处的局部细胞膜，而是沿膜迅速向四周传播，作电位快速去极相；cd：动作电位快速复极相；直至传遍整个细胞，而且其幅度和波形在传播过程中始bed：锋电位；de：负后电位；ef：正后电位终保持不变。＠脉冲式发放：连续刺激所产生的多个动作电位总有一定间隔而不会融合起来，呈现一个个分离的脉冲式发放。（二）动作电位的产生机制如前所述，离子跨膜转运需要两个必不可少的因素，一是离子的电化学驱动力，二是细胞膜对离子的通透性。动作电位的产生正是在静息电位基础上两者发生改变的结果。 1.电－化学驱动力及其变化｀L根据平衡电位的定义，当膜电位(E m)等于某种离子的平衡电1。 位(Ex)时，这种离子受到的电－化学驱动力等千零。因此，离子的电－化学驱动力可用膜电位与离子平衡电位的差值(E,＇，－且）表示，差值愈大，离子受到的电－化学驱动力就愈大；数值前的正负号则表示离子跨膜流动的方向，正号为外向，负号为内向。 当细胞（以神经细胞为例）处于静息状态（图2-17A)时，根据静息膜电位(Em=-70mV)、N旷平衡电位(E Nu=+60mV)和K十平衡电位(EK=-90mV)的数值，可求得Na十的电－化学驱动力为－130mV,K•的电－化学驱动力为＋20mV，即安静情况下，Na十受到的内向驱动力明显大千k十受到的外向驱动力。在动作电位期间，EN.和凡基本不变，因为每次进出细胞的离子仅占总量的几万分之一，膜两侧的离子浓度差基本不受影响；但膜电位(E,＇,）将随去极化和复极化发生大幅度改变。因此，Na＋和K十的电－化学驱动力在整个动作电位期间的每个瞬间都随膜电位的变化而变化。例如，当膜电位凡去极化至+30mV的超射值水平时（图2-17B),N旷电－化学的驱动力由原来静息时的－130mV减小为－30mV，而K的电化学驱动力则由原来静息时的＋20mV增大到＋120mV。 毛．．崎----------------------------------------------,--E沁「EN. +50+50卜Na十电－化学驱动力 仁邑0卜Na十电化学驱动力 $5)总护器 力动驱学化 K电－化学驱动力 （静息状态）（超射状态） 图2-17离子电化学驱动力示意图A静息状态下N旷和K的电化学驱动力；B超射达到最大值时N旷和K+的电－化学驱动力EN":N旷平衡电位；EK:K+平衡电位；E，`，：膜电位。水平虚线为离子平衡电位水平，实线为膜电位水平；箭头方向向下为内向驱动力，向上为外向驱动力2动作电位期间细胞膜通透性的变化根据以上分析，细胞在安静时Na十已受到很强的内向驱动力，如果此时膜对Na十的通透性增大，将出现很强的内向电流（正离子由膜外向膜内转运时形成的电流），从而引起膜的快速去极化；细胞发生动作电位如去极化达到超射值水平时，K受到的外向驱动力明显增大，若此时膜对K十的通透性也增大，将出现很强的外向电流（正离子由膜内向膜外转运时形成的电流），从而引起膜的快速复极化。为了直接测定动作电位期间膜对离子的通透性变化，20世纪40年代后期，Hodgkin和Huxley成功地在枪乌贼巨轴突上进行了著名的电压钳(voltage clamp)实验｀L。他们利用电压钳技术，迫使膜电位凡固定（或钳制）在某一水平，从而在电－化学驱动力(E,＇，－趴）保待恒定的条件下直接记录到了某种离子(X)的膜电流(K)，这时的跨膜电流变化即可代表膜对该离子通透性的变化，并可根据欧姆定律计算出某种离子的膜电导(Gx)'如下式(1)钠电导和钾电导的变化：如图2-18A所示，当枪乌贼大神经纤维的膜电位从－70mV突然钳制到－130mV(60mV超极化）时，没有记录到膜电流的变化，表明超极化没有改变膜的通透性；相反，当膜电位由－70mV突然钳制到－10mV(60mV去极化）并保持不变时（图2-18B)，可记录首先向下的内向电流，随后转变为向上的外向电流，表明去极化刺激可引起膜电导即膜通透性的改变。在给予钠通道的特异性阻断剂河豚毒素(tetrodotoxi n, TIX)后，只有外向电流存在，内向电流消失，表明消失的内向电流是Na+介导的电流（从）；而给予钾通道的特异性阻断剂四乙按(tetraethylammonium, TEA)后，只有内向电流存在，延迟出现的外向电流完全消失，表明外向电流是由K十所介导(IK)。这一电压钳实验表明，去极化刺激可引起细胞膜对N旷和K十的通透性增加。 化极 化极 IV踞护 )语护峚 时间(ms)(NSE10/VE)语乎 TIX阻断钠通道 r时间(ms) ： ^ ：霄严酰 -££fl时间(ms) A：将膜电位从－70mV钳制到－130mV时没有膜电流出现；B：将膜电位从－70mV钳制到－l OmV时出现了先内向、后外向的膜电流将记录到的膜电流值（从和IK)和被钳制的电位值代入上述2-4式，即可分别计算出膜的钠电导(G N,)和钾电导（趴）。电导反映的是膜对离子的通透性，没有正负之分。如果利用计算机程序给予细胞内施加一组钳制电压，每次将膜电位钳制千不同的水平并待续一定时间，则可记录到一组幅度不同的I凡和K曲线，计算出不同膜电位下不同的GN'，和GK，由此便可同时研究膜电导的电压和时间依赖性。图2-19所示为四个不同膜电位钳制水平下G N,和凡的变化过程。从图中可见，膜的GNa和G K都有明显的电压依赖性，表现为膜电位去极化程度愈大，G沁和凡就愈大（图2-19A)。其中，去极化与GN'，之间具有互为增强的关系，去极化增强引起G汕增大，GNa增大引起的Na十内流又促进了膜去极化，从而使G N，出现正反馈性激活（图2-l9B)，这一特征有助千动作电位去极化时相的快速形成，使细胞发生兴奋；去极化与GK之间没有互为增强的关系，去极化虽然可使G灶曾大，但队增大后引起的K十外流将促使膜电位快速向静息电位恢复，即复极化（图2-l9C)，这一负反馈特征有助于兴奋后的细胞迅速回到静息状态。除了以上电压门控特征外，G N,和队还表现出明显的时间依赖性。G Na表现为快速（小于1毫秒）一过性激活（电导最大值前为激活，之后为失活），这使Na十内流首先出现，引发了动作电位去极化的产生；趴则在G N,，失活时逐渐激活，这使k十外流的增强出现在N旷内流之后，与GN.失活共同作用以加速膜的复极化。 根据以上分析，不难理解细胞在受到刺激后跨膜离子流动和动作电位的产生过程：细胞受到有效刺激时，细胞膜的G Na将首先增大一N旷在较大的电－化学驱动力推动下流入胞内，使膜发生去极化一膜去极化达到一定程度（即阙电位，见后文）后，去极化与G阳之间出现正反馈，膜电位急剧上升，形成-20mV N矿内流G暴II`.--40mV图2-19细胞膜N扩电导和伈电导的电压及时间依赖性A钠电导(G N,,)和钾电导(GK)随去极化程度增加而增加；B.膜去极化与GN..之间形成正反馈，使膜快速去极化，形成动作电位升支；C膜去极化也使也增大，导致膜的复极化，使之回复到静息电位水平；另外，图A中还可见，去极化发生（如电压从-60mV钳制到＋20mV)时，G N,在一开始就立刻增大，而后很快自行下降，而队则经一定延迟后逐渐增大，复极化后才回到原先水平，两者都表现出一定的时间依赖性动作电位升支，直至接近N旷平衡电位一去极化达到峰值后GN'，迅速减小、立逐渐增大--+K在强大的外向驱动力作用下快速外流，使膜迅速复极化，形成动作电位的降支。因此，若将细胞外液中的Na+用其他物质取代或给予钠通道阻断剂叮X后，神经纤维动作电位的幅度将下降或消失。此外，复极化过程中G Na的失活是主要因素，因为膜上的钾淜通道（见前）本身就可以介导民的外流，伍增大只是进一步加快复极速度。 膜的钙电导(Ge'，）也有类似千G凡，的电压依赖性和时间依赖性，许多细胞动作电位的升支是Ca2+内流产生的，如平滑肌细胞、某些心肌细胞和内分泌细胞等。 (2)膜电导改变的实质：膜电导即膜对离子通透性变化的实质是膜中离子通道的开放和关闭。1976年，Neher和Sakmann在电压钳工作原理基础上创建了膜片钳(patch clamp)技术，首次记录到了蛙骨骼肌终板膜中ACh受体阳离子通道开放形成的单通道电流(single channel cu rrent)，证实了膜上离子通道的存在，由此Neh er和Sakm ann分享了1991年的诺贝尔生理学或医学奖S;。与电压钳技术不同的是，膜片钳技术是将微电极下方的一小片膜（可能只包含一个或几个离子通道）进行电压固定，因而可观测单个离子通道的活动（图2-20A)。图2-20B所示是采用膜片钳技术记录到的典型的单通道灼电流。单通道的开闭是全或无式的，每次开放可产生皮安级(pA,10-12安培）的电流。由千开放和关闭的转换速度非常快，且开放或关闭的持续时间是随机的，因而单通道电流表现为一个个宽窄不同的矩形波。在全细胞水平记录到的某种离子电流或膜电导的改变，正是膜上大量的单个通道开放或关闭所引起的。宏膜电流(I)与单通道电流(i)之间的关系可用下式表示式中N和P0分别为通道开放的数目和通道开放概率。可见，全细胞电流的变化，与单通道开放的数量、通道的开放概率和单通道的电导都有关。 (3)离子通道的功能状态：根据GN a的电压和时间依赖特性，人们推测神经细胞膜中的电压门控钠通道存在有串联排列的两个闸门（靠近细胞外侧的激活门和靠近细胞内侧的失活门），各自具有不霞－L5pA、－－－－－－-－－－－－－-－－－－－－－－－－－－－-－－－－－－－－－－-－--－-－－－－－－－－－－－－－－－－－图2-20利用膜片钳技术记录单通道电流A单通道电流记录装置示意图，FBA：反馈放大器；B连续记录的去极化激活的单通道K电流同的动力学特征，由此决定了通道的三种功能状态（图2-21B)：心静息态(resting state)，是膜电位保持在静息电位水平（如－70mV左右）时通道尚未开放的状态。这时，钠通道的激活门(m门）完全关闭，失活门(h门）虽然接近千完全开放，但通道仍不能导通。＠激活态(activated slate)，是膜在迅速去极化（如从－70mV改变为＋20mV)时电压门控钠通道立即开放的状态。这时，受去极化的影响，钠通道的激活门迅速打开，失活门则逐渐关闭。由于两个闸门的运动速度有明显差异，当激活门迅速开放而失活门尚未关闭时通道出现瞬间导通，膜对N旷的通透性可增加500-5000倍，使N旷电流迅速增大。＠失活态(in act i vated state)，是通道在激活态之后对去极化刺激不再反应的状态，这时通道的失活门时间依赖性完全关闭，尽管去极化电压仍继续存在、激活门开放，但通道仍不能导通。通道失活后，只有通过膜的复极化，失活门从通道内口处逐渐退出、激活门返回通道中央，才能使电压门控钠通道返回到原先的“静息态＂。通道从“失活态“回到“静息态”的过程称为复活。可见，钠通道的“静息态”和“失活态“属千稳态而“激活态”则属于瞬态，是一过性的中间状态。GK的变化曲线明显不同于钠电导，它在膜持续去极化期间不会自动降低，只有当钳制电压回到起始水平时钾电导才减小。因此，人们推测神经细胞膜中的电压门控钾通道没有失活门，而只有一个激活门(n门），通道可有两种功能状态，即安静时激活门关闭的“静息态”和去极化时激活门开放、K外流的“激活态＂（图2-21C)。电压门控钾通道的激活门在去极化时开放，但反应速度较电压门控钠通道激活门要慢得多，多数是在钠通道失活后才开放，表现为延迟激活。所以，动作电位期间N旷内流引起的去极化发生在前，k+外流引起的复极化发生在后，两者不会同时发生而相互抵消。 临床上许多药物都是通过作用千离子通道，影响其功能状态而发挥作用的。人类许多遗传性疾病以及自身免疫性疾病也与离子通道功能缺陷有关，形成所谓离子通道病｀L。 （三）动作电位的触发习L 1.闽剌激动作电位的产生是细胞受到有效刺激的结果。一般而言，刺激(s ti mulus)是指细胞所处环境的变化，包括物理、化学和生物等性质的环境变化。若要使细胞对刺激发生反应，特别是使某些细胞产生动作电位，刺激必须达到一定的量。刺激量通常包括三个参数，即刺激的强度、刺激的的这三个参数很容易控制，且重复性好，对组织的损伤性小，故生理学实验中常选用电脉冲作为人续时间和强度－时间变化率固定，观察刺激强度与反应的关系。能使细胞产生动作电位的最小刺激强度，称为阀强度(threshold inlensi ly)或闹值的就是能使细胞产生动作电位的阙刺激或阙上2阅电位并非任何刺激都能触发细胞产生动作电位。某些悄况下，刺激引起的反应是细胞膜的超极化，如某些神经递质作用千细胞后，可引起带负电荷的C「内流，此时细胞产生的反应不状态示意图形成动作电位，这个能触发动作电位的膜电位临16)。一般来说，细胞的阙电位比其静息电位小B,持续时间和刺激强度－时间变化率。由于电刺激 l l ,,,,,,,,•Na+工刺激。实际测瞿中为方便起见，常将刺激的持(thhold)。相当于阙强度的刺激称为阙刺激resh(threshold imulus)，大于或小于阙强度的刺激分（静息）（激活）（失活）st c别称为闾上刺激和阙下刺激。所谓有效刺激，指刺激。GK e K+是兴奋而是抑制。只有当某些刺激引起膜内正电（静息）（延迟激活）荷增加，即负电位减小（去极化）并快速减小到一圈2-21电压门控钠通道和电压门控钾通道功能个临界值时，细胞膜的钠电导才能正反馈激活而A钳制电压B电压门控钠通道的电导变化及功；polenlial,界值称为阙电位(thresholdTP)（见图2-能状态；C电压门控钾通道的电导变化及功能状态10~20mV，如神经细胞的静息电位为－70mV，其闾电位为－55mV左右。阙刺激就是其强度刚好能使细胞的静息电位发生去极化达到阙电位水平的刺激。一定强度的闾下刺激也能引起部分钠通道开放，引起N旷内流而产生轻微的去极化，但由千达不到阀电位水平，其去极化很快被增强的K十外流（钾涌通道介导）所抵消而出现复极化。当刺激引起的去极化达到闹电位水平时，则k十外流不足以对抗Na十内流，于是在净内向电流的作用下，膜发生的去极化与N旷电导之间形成正反馈，使膜电位出现爆发性去极化，形成动作电位陡峭的升支。所以，对那些以钠通道大量开放而触发的动作电位而言，阔电位也可定义为刚好能触发膜去极化与Na十电导之间形成正反馈的膜电位水平。动作电位之所以具有“全或无“特征，其原因是刺激强度只决定膜电位是否能达到阙电位水平，一旦到达闾电位，动作电位的爆发程度如去极化的幅度和速度等则是由钠通道性状本身和离子所受电－化学驱动力大小所决定，而不再与刺激强度变化相关。 影响阀电位水平的主要因素是电压门控钠通道在细胞膜中的分布密度、功能状态以及细胞外的Ca“水平。钠通道密度较大时，只需较小的膜去极化即可形成较大的Na•电流，因此阙电位水平较低或更接近静息电位，如神经元轴突始段膜中的电压门控钠通道分布密度极高，故始段的闹电位水平明显低千胞体或其他突起部位，亦即兴奋性极高。电压门控钠通道的功能状态（静息、激活与失活）如前所述。细胞外的Ca2＋水平也可影响钠通道的激活。当细胞外Ca2＋浓度增高时，可减小膜对Na•的通透性，使阀电位抬高，细胞兴奋性下降，故Ca2＋被称为＂稳定剂＂；相反，细胞外Ca2＋浓度降低，可使阙电位下移，向静息电位水平靠近，细胞的兴奋性升高＄》。临床上常见的低钙惊厥正是由此而产生的$01.动作电位在同一细胞上的传播细胞膜某一部分产生的动作电位可沿细胞膜不衰减地传遍整个细胞，这一过程也称为传导(conduction)。动作电位传导的原理可用局部电流学说解释。如图222所示，在动作电位的发生部位即兴奋区，膜两侧电位呈外负内正的反极化状态，而与它相邻的未兴奋区仍处于外正内负的极化状态（图2-22A上）。因此，兴奋区与邻近未兴奋区之间将出现电位差，并产生由正电位区流向负电位区的电流。这种在兴奋区与邻近未兴奋区之间的电流称为局部电流(local current)。局部电流流动的方向在膜内侧是由兴奋区经细胞内液流向邻近的未兴奋区，向外穿过质膜后，又经细胞外液返回兴奋区，构成电流回路。局部电流流动的结果是使邻旁未兴奋区的膜电位减小，即产生去极化，当此处的去极化达到阑电位时即可触发该区爆发动作电位，使它成为新的兴奋区（图2-22A下），而原来的兴奋区则进入复极化状态。新的兴奋区又与其前方的安静区再形成新的局部电流，恰如多米诺骨牌倾倒一样，一处发生的兴奋将成为下一处兴奋的诱因，从而使动作电位由近及远传播开来｀L。因此，动作电位在同一细胞上传导的实质是细胞膜依次再生动作电位。神经纤维或肌纤维上传导的动作电位又被称为冲动。如果细胞各部位的质膜对N旷的通透性以及Na+的电化学驱动力维待不变，动作电位就能不衰减地传导下去。此外，由于兴奋区和邻旁安静区之间的电位差高达lOOmV（即动作电位的幅值），是邻旁安静区去极化到闾电位所需幅值(10~20mV)的数倍，故局部电流的刺激强度远大于细胞兴奋所需的阀值，因而动作电位在生理情况下的传导是十分流介导的动作电位；而在有髓神经纤维，动作电位的传导则有所不同。如图2-22B所示，有髓纤维的轴突具有胶质细胞反复包绕形成的髓鞘。储鞘不是连续的，每隔一段（约1mm)便有一个轴突裸露区(l~2µm)，即郎飞结(n ode of,'. Ran v ier)。在有髓鞘包裹的区域，轴突膜中几乎 没有钠通道，且轴浆与细胞外液之间的膜电阻因胶质细胞膜的多层包裹而加大，因而跨膜电-儿---流大大减小，膜电位的波动达不到阙电位。在髓已圈：一一－－一郎飞结处，轴突膜中的钠通道非常密集（可达lO4~10环），且轴突膜是裸露的，故跨膜电流较大，膜电位的波动容易达到阙电位。所以，有-----髓纤维上只有郎飞结处能够发生动作电位，局部电流也仅在兴奋区的郎飞结与相邻安静区的卢：I一郎飞结之间发生（图2-22B上）。当一个郎飞结的兴奋通过局部电流影响到邻近郎飞结并使之一去极化达到闾电位时，即可触发新的动作电位图2-22动作电位在神经纤维上的双向传导示意图（图2-22B下）。这种动作电位从一个郎飞结跨A.动作电位在无髓神经纤维上传导示意图；B.动作越结间区“跳跃”到下一个郎飞结的传导方式电位在有髓神经纤维上传导示意图；虚线方框代表兴称为跳跃式传导(saltatory conduction)。奋区有髓鞘神经纤维及其跳跃式传导是生物进化的产物。首先，有髓纤维的传导速度比无髓纤维快得多。在无脊椎动物，提高动作电位传导速度的方式是增加轴突直径，因而在枪乌贼出现了直径达1mm的巨轴突；而高等动物则以轴突的髓鞘化来提高传导速度，这使得直径仅4µm的有髓纤维和直径600µm的无髓纤维具有相同的传导速度(25µm/s)。有髓神经纤维最高的传导速度可达lOOnvs以上，而许多无髓神经纤维的传导速度尚不足lm/s。其次，神经纤维髓鞘化不仅能提高动作电位的传导速度，还能减少能量消耗。因为动作电位只发生在郎飞结，因而传导过程中跨膜流入和流出的离子将大大减少，它们经主动转运返回时所消耗的能量也显著减少。临床上发生的多发性硬化症属于一种自身免疫性疾病，其病理改变为有髓神经纤维髓鞘进行性丢失。因此，神经纤维传导速度减慢，甚至完全中断，患者可出现瘫痪或感觉丧失等症状｀｀。 2.动作电位在细胞之间的传播一般而言，细胞之间的电阻很大，无法形成有效的局部电流，因此动作电位不能由一个细胞直接传播到另一个细胞。但在某些组织，如脑内的某些核团、心肌以及某些种类的平滑肌，细胞间存在缝隙连接(gap jun ction)。缝隙连接是一种特殊的细胞间连接方式，可使动作电位在细胞之间直接传播。在缝隙连接处，相耦联的两个细胞的质膜靠得很近(<3nm)，如图223所示，每侧细胞膜中都规则地排列着一些蛋白颗粒，它们是由六个连接蛋白(connexin)单体形成的同六聚体，称为连接子(connexon)。每个连接子中央有一个亲水性孔道。两侧膜上的两个连接子端端相连，亲水性孔道对接，由此形成连通两个细胞胞质的缝隙连接通道(gap junction channel)。这些缝隙连接通道属于非门控通道，常处千开放状态，孔径1.2~2nm，允许小分子（分子量小千l.OkD)的水溶性物质和离子通过。在以缝隙连接相连的细胞群中，其中一个细胞产生动作电位后，局部电流可通过缝隙连接直接传播到另一个细胞。缝隙连接的生理意义在于使某些功能一致的同类细胞快速发生同步化活动，如心肌细胞的同步收缩有利千射血，子宫平滑肌的同步收缩有利千胎儿分挽，呼吸中枢神经元同步兴奋有利千呼吸活动进行等。神经细胞之间的缝隙连接也称电突触(ele c trical synapse)，与化学性突触相比，电突触具有兴奋传播速度快和双向传播等特点。当细胞内Ca2＋水平增高或pH降低时，缝隙连接通道可关闭，这可防止细胞受到损伤后Ca2＋超载或酸中毒等伤害的扩散。 （五）兴奋性及其变化 胞质1兴奋性兴奋性(excitab山ty)是指机体的组织或细胞接受刺激发生反应的能力或特性，它是生命活动的基本特征之一c当机体、器官、组织或细胞受到刺激时，功能活动由弱变强或由相对静止转变为比较活跃的反应过程或反应形式，称为兴奋(excitation)。神经细胞、肌细胞和腺细胞很容胞质离子和易接受刺激并发生明显的兴奋反应。特别局部电流小分子物质是，这些细胞由千具有较多的电压门控钠图2-23动作电位通过缝隙连接在细胞之间传播通道或电压门控钙通道，受刺激后首先发生的共同反应就是基千这些离子通道激活而产生的动作电位，而后才表现出不同的功能活动形式，如肌细胞经兴奋－收缩耦联发生收缩、腺细胞通过兴奋－分泌耦联引起分泌、神经细胞出现动作电位在神经纤维上的传导，即产生神经冲动。因此，生理学中常将神经细胞、肌细胞和腺细胞这些能够产生动作电位的细胞称为可兴奋细胞(excitable cell)。对这些可兴奋细胞而言，兴奋性又可定义为细胞接受刺激后产生动作电位的能力，而动作电位的产生过程或动作电位本身又可称为兴奋。实际上，任何活细胞都具有兴奋性。所谓可兴奋细胞，是因为它们对电刺激较敏感，能以动作电位作为其兴奋的标志。其他细胞对电刺激不甚敏感，不能产生动作电位，但它们对千电刺激以外的其他刺激可能很敏感。所以，把产生动作电位的能力视为兴奋性用动作电位本身作为兴奋的定义是相对狭义的，但同时对实验研究也是较方便的。细胞兴奋性高低可以用刺激的阙值大小来衡量。闾值愈小，兴奋性就愈高；阙值愈大，兴奋性则愈低。例如，普鲁卡因可阻断神经纤维上的电压门控钠通道，使组织阙值增大，兴奋性降低，临床上常用作浸润麻醉。全面比较组织兴奋性的高低或变化清况，还可测定组织在不同的刺激持续时间下引起组织兴奋所需的强度阙值（两者成反变关系），并由此绘出强度－时间曲线、比较其在坐标轴上的位置用以全面反映组织兴奋性的变化情况S入。2.细胞兴奋后兴奋性的变化可兴奋细胞在发生一次兴奋后，其兴奋性将出现一系列周期性变化（图2-24)。37000(1)绝对不应期：在兴奋发生后的最卜－－－－－－－－－－－－－－十一初一段时间内，无论施加多强的刺激也不能使细胞再次兴奋，这段时间称为绝对不应期(absolute refractory period)。细胞于此期的阙值无限大，兴奋性为零，其原因是：兴奋发生的当时大部分钠（或钙）通道已处于激活状态，不存在再激活的问 , I I',l I I I I I I100~----_l_lnl_------------------------_J 题；兴奋后最初的一段时间大部分钠（或钙）通道已进入失活状态，不可能再次接 一一一一一心－－－－－－一一二产受刺激而激活。在神经细胞或骨骼肌细l胞，绝对不应期的长短（图2-24中ab)正l l I好对应千锋电位发生的时期，所以锋电位I l不会发生融合。同时，锋电位产生的最高。 d---------------------------e~频率也受限于绝对不应期的长短。例如，尸神经细胞的绝对不应期约为2毫秒，故理时间2(ms) 100 上 论上其锋电位的最大频率可达每秒500次。心室肌细胞的绝对不应期约200毫ab：绝对不应期；be：相对不应期；cd：超常期；d e：低常期秒，理论上其产生动作电位的最大频率不超过每秒5次。(2)相对不应期：绝对不应期之后，细胞的兴奋性逐渐恢复，再次接受刺激后可发生兴奋，但刺激强度必须大于原来的阑值，这一时期称为相对不应期(rel ati ve refract01-yperiod)。相对不应期是细胞兴奋性从零逐渐恢复到接近正常的时期。此期兴奋性较低的原因是失活的电压门控钠（或钙）通道虽巳开始复活，但复活的通道数量较少（部分尚处于复活过程中），因此必须给予闾上刺激才能引发动作电位。在神经纤维，相对不应期的待续时间（图2-24中be)相当千动作电位中的负后电位前半段。由千电压门控钙通道复活所需的时间长于钠通道，因而由钙通道激活形成的动作电位，其不应期也较长。 三、电紧张电位和局部电位 (—)细胞膜和胞质的被动电学特性细胞膜和胞质作为一个静态的电学元件时所表现的电学特性，称为被动电学特性，它包括静息状第二章细胞的基本功能态下的膜电容、膜电阻和轴向电阻等。 电容器上充电或放电，从而在膜两侧产生电位差，即跨膜电位或膜电位。 1膜电容细胞膜脂质双层具有绝缘性，膜两侧是能导电的细胞内液和细胞外液，这种情况类.似于一个平行板电容器，因此细胞膜具有电容器的性质。当一个电容器的两块极板接到电池上充电时，将在一个极板上积聚过量的正电荷，而在另一极板上留下相等的过量负电荷。其电容(C)可定义为对加于电容器上的每lV电压(V)所积聚的电荷量(Q)，即父(2-6)v电容器两极板之间的距离愈近，它们分隔并储蓄电荷的能力愈强，即电容愈大。细胞膜的厚度仅capacitance,约6nm，故膜电容(membraneCm)较大。此外，细胞膜的表面积愈大，细胞总的膜电容也愈大。多数细胞膜的电容值为1µF/cm2。当膜中的离子通道开放而引起离子跨膜流动时，就相当于在根据式2-6，在已知膜电容的基础上，可求得细胞维待一定膜电压（如静息电位）所需的电量，即生和传导时，还应当考虑这些细胞沿长轴存在的轴向电阻(R）。一般来说，直径越小、轴向延伸的距,由千质膜兼有电容和电阻的特性，因此可用并联的阻容耦合电路来描述其电学特性。如图2-25A所示，细胞膜可分成许多小片段，每一小片膜都有各自的膜电容和膜电阻，彼此间在膜内由轴向电阻(R）相连，在膜外由细胞外液（由于电阻很小，常忽略不计）短路连接。利用这一等效电路，可分,析细胞膜在静息时和受刺激时膜电流与膜电位的变化规律。1电紧张电位的概念由膜的被动电学特性决定其空间分布和时间变化的膜电位称为电紧张电位(elrotonicntil)。如图2-25B所示，如果在神经轴突的某一点向轴浆内注入一个矩形波脉tpotecea冲电流（细胞外为零电位），该电流将沿轴浆向两端流动形成轴向电流，同时该电流可以沿途流过细胞膜形成跨膜电流。由千轴向电阻的存在及不断有电流经原本开放的离子通道（如漏通道）跨膜流出，轴向电流和跨膜电流都将随离开电流注入点距离的增加而逐渐衰减，所产生的膜电位也逐渐衰减，形成一个规律的膜电位分布（图2-25C)，即注入电流处的膜电位最大(V。)，其周围一定距离处的膜电位将作为距离的指数函数而衰减。同时，由于膜电容的存在，跨膜电流对其充、放电需要一定时间，这使电紧张电位在任何一处膜上的生成或下降都不能瞬间达到稳定值（图2-25C中的小图）。(1)空间常数空间常数(space)是用来描述电紧张电位传播范围即空间分布特征的参：stantcon带电离子的量。经计算，一个直径为lOµm、细胞内K十浓度为lOOmM的细胞，形成细胞内－61.5mV的膜电位，K十只需向细胞外扩散0.004%（不足万分之一）。可见，形成静息电位或产生动作电位只需要少量离子跨膜移动即可达到一定的膜电位水平，而不会明显扰乱膜两侧的离子浓度梯度。 2.膜电阻单纯的脂质双层对电流几乎是绝缘的，在1cm2的面积上，其电阻可高达106~l09fl;而生物膜的实际电阻，即膜电阻(membrane resistance, R0,）却要小得多，仅约103Q。这主要是由于生物膜的脂质双层中镶嵌着许多导电性能较好的离子通道（如漏通道）和转运体，其数挝越多或活动程度越大，膜电阻就越小。膜电阻通常用它的倒数膜电导(membrane conductance)G来表示，单位是S1emen s，缩写为S。如前所述，膜电导所反映的是膜对离子的通透性。 3轴向电阻某些细胞（如神经轴突）的直径较小，其长轴延伸的距离较长，在研究其电活动产离越长，轴向电阻就越大。 （二）电紧张电位 2.电紧张电位的传播范围和生成速度 数，常用入表示，它是指膜电位衰减至最大值的1/e（约37%）时所扩布的空间距离（见图2-25C)。显然，入越大，电紧张电位传播的范围和对邻近膜的影响范围就越大。入主要受膜电阻和轴向电阻的影响，增大膜电阻（如有髓纤维）或减小轴向电阻（如加大直径），可使入加大。一般来说，细胞的入常常较小，介于0.1~lmm之间。 第二章细胞的基本功能 R1三二三／ B细胞内注入电流 膜电位(mV)v。 。呱离电流注人点的距离声 A细胞膜的等效电路图，凡：膜电阻；cm：膜电容；R，：轴向电阻；B经微电极向轴突内注入电流后轴向电流和跨膜电流密度变化示意图；C电紧张电位随传播距离增加呈指数性衰减，小插图显示电紧张电位形成的时间过程沁空间常数；T：时间常数；凡：注入电流部位的最大膜电位值(2)时间常数：时间常数(time constant)是描述电紧张电位时间变化特征的参数，常用T表示，它是指膜电位在充电时上升到最大值的l-—（约63%）或放电时下降到初始值的一（约37%）所需的时间（见图2-25C中的小图）。显然，T越小，电紧张电位的生成速度就越决。影响T的主要因素包括膜电阻和膜电容，主要是膜电容，减小膜电容（如髓鞘包裹轴突）可缩短电紧张电位达到稳定值的时间。一般来说，细胞的T介千1~20毫秒之间。电紧张电位的扩布范围和生成速度可影响动作电位的产生及传导速度。有髓神经纤维上动作电位的传导速度较快，其原因正是轴突被髓鞘包裹后，膜电阻加大、膜电容减小，从而使入加大、T减小的缘故。 3.电紧张电位的极性电紧张电位可因细胞内注射电流的性质不同表现为去极化电紧张电位（细胞内注射正电荷）和超极化电紧张电位（细胞内注射负电荷）。如果将正、负两个刺激电极都置于膜外侧（图2-26A)，当接通直流电刺激时，则可以在两个电极下方同时产生极性不同的电紧张电位。其中，负极下方的细胞膜可以产生去极化电紧张电位，因为胞质内的正电荷会流向负电极的下方，相当千给其胞内注入了正电荷；而正电极下方的细胞膜则产生超极化电紧张电位，因为胞内的负电荷会流向正电极下方，相当千在其胞内注入了负电荷。这样，当用细胞外电极刺激组织时，只有在出现去极化电紧张电位的负电极下方才可能产生动作电位。 4.电紧张电位的特征电紧张电位完全由质膜和胞质固有的被动电学特性所决定，其产生没有离子通道的激活和膜电导的改变。与动作电位相比，电紧张电位有以下特征：心等级性电位，电紧张电位的幅度可随刺激强度的增大而增大；＠衰减性传导，电紧张电位的幅度随传播距离的增加呈指数函数下降；＠电位可融合，由千电紧张电位无不应期，故多个电紧张电位可融合在一起，当去极化电紧张电位的幅度达到一定程度时，可引起膜中少批电压门控钠（或钙）通道开放，形成局部户、动作电位上升支（起始部分） 阔电位 -55--－哼一一一一一．4－户一一一一一一气一一一一一一一尸一一一一一一.,._－－．一一一一午一一一一一一水平电位（见下文）。（三）局部电位1.局部电位的概念以上电紧张电位完全由细胞膜的被动特性所决定，没有离子通道的激活和膜电导的改变。但在生物体内，如在神经递质的作用下或在电紧张电位的刺激下，细胞膜可出现部分离子通道开放，形成轻度的去极化或超极化反应。这种细胞受到刺激后，由膜主动特性参与即部分离子通道开放形成的、不能向远距离传播的膜电位改变称为局部电位(local poten ti al)。 毡罚书 )也护器 K其中，少员钠通道激活产生的去极化膜电位 电平波动又称为局部兴奋(lliion)。体tatocaexc息 静但`l___ 内的局部兴奋包括骨骼肌终板膜上的终板 电位（见本章第四节）、突触后膜上的兴奋性 -8526突触后电位（见第十章）和憋觉神经末梢上。 时间(ms)4的发生器电位（见第九章）等。与局部兴奋相反，有些细胞受到抑制性神经递质的作用图2-26局部兴奋的实验装置和实验结果示意图后，细胞膜可发生超极化电位改变，如突触A刺激和记录实验装笠，刺激采用细胞外双极刺激，记录电极l罚于细胞内靠近刺激电极负极处，记录电极2后膜上产生的抑制性突触后电位（见第十置于细胞内靠近刺激电极正极处；B细胞内记录的膜屯章）、感光细胞受到光照刺激后产生的感受位变化，静息电位水平以上为记录屯极l记录到的去极器电位（见第九章）等。化电紧张电位和局部兴奋（阴影部分），静息电位水平以去极化电紧张电位可刺激细胞产生局下为记录电极2记录到的超极化电紧张电位部电位。如图2-26A所示，用双极电极在细胞外给予神经纤维多次逐渐增大的直流电刺激，可分别在刺激电极的正极和负极附近细胞内记录到膜电位的变化。正极下方的细胞膜受到的是超极化刺激，膜电位发生超极化改变（图2-26B静息电位水平以下部分）；负极下方的细胞膜受到的是去极化刺激，膜电位发生去极化改变（图2-26B静息电位水平以上部分）。图中显示，随刺激强度的增大，正极下方的超极化电位随之成比例增大，表明超极化刺激引起的电位改变完全是基于膜被动特性的电紧张电位。负极下方出现的去极化电位在刺激强度很小（约1/3阙值）时，其幅度与相应刺激强度的超极化电位相同，只是方向相反（图2-26B中1、2和l'、2'），说明此时的去极化电位改变也是基于膜被动特性的电紧张电位；当去极化刺激进一步增强时（仍然是阙下刺激），膜电位改变的幅度却明显大于相应刺激强度的超极化电位（图2-26B中3、4和3'、4'），说明这时已有膜主动特性引起的电变化参与到去极化刺激引起的膜电位改变之中。曲线3和4的阴影部分即超出3'或4'的部分正是在去极化电紧张电位的基础上少量钠通道被激活后产生的局部兴奋。 2.局部电位的特征和意义局部电位具有电紧张电位的电学特征：心等级性电位，即其幅度与刺激强度相关，而不具有“全或无“特点；＠衰减性传导，局部电位以电紧张的方式向周围扩布，扩布范围一般不超过1mm半径；＠没有不应期，反应可以叠加总和，其中相距较近的多个局部反应同时产生的叠加称为空间总和(spatial summation)，多个局部反应先后产生的叠加称为时间总和(temporal s ummation)。较大的局部兴奋或小的局部兴奋经总和后可使细胞膜去极化达到阙电位，从而引发动作电位（图2-26B中电压变化曲线5)。 局部电位不仅发生在可兴奋细胞，也可见于其他不能产生动作电位的细胞，如感受器细胞。去极,·化和超极化的局部电位均无不应期，它们可以通过幅度变化、空间和时间总和等效应在多种细胞上实现信号的编码与整合。因而，局部电位是体内除动作电位之外的另一类与信息传递和处理有关的重要电信号。（祁全顺） 第四节肌细胞的收缩 根据结构和收缩特性的不同，人体的肌组织可分为骨骼肌、心肌和平滑肌三类，其中骨骼肌和心肌在光学显微镜下显现明暗交替的横纹，故统称为横纹肌。另外，依据所受神经支配和控制的差异，肌组织又可分为随意肌（骨骼肌）和非随意肌（心肌和平滑肌），前者受躯体运动神经的支配和控制，后者则受自主神经的调控。S`尽管骨骼肌和心肌都属于横纹肌，但心肌（见第四章）屈于非随意肌，骨骼肌屈于随意肌。骨骼肌的收缩需在中枢神经系统控制下完成，并依赖于神经－肌接头处的兴奋传递、兴奋－收缩耦联、收缩蛋白的横桥周期等多个亚细胞生物网络系统的协调活动。 （一）骨骼肌神经－肌接头处的兴奋传递 1.骨骼肌神经－肌接头的结构特征骨骼肌神经－肌接头(neuromuscular junction)是运动神经末梢与其所支配的骨骼肌细胞之间的特化结构，由接头前膜(prejunctional membrane汃接头后膜(pos tjunctional membrane)和接头间隙(junctional cleft)构成。接头前膜是运动神经轴突末梢膜的一部分。接头后膜是与接头前膜相对的骨骼肌细胞膜，也称为终板膜(end-plate membrane)，呈向内凹陷的浅槽。运动神经纤维在到达末梢处失去髓鞘，以裸露的轴突末梢嵌入终板膜浅槽中。槽底部终板膜又向内凹陷，形成许多皱褶以增大其表面积。接头间隙是接头前膜与接头后膜之间20~30nm的间隔，充满细胞外液。接头前膜内侧的轴浆中含约3x l05个突触娱泡(synaptic vesicle)或突触小泡，每个袋泡内含约104个乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)分子。接头后膜上含有凡型ACh受体阳离子通道(N2-ACh receptor cation cha n nel)，集中分布千皱褶的开口处（图2-27A)。在接头后膜外表面还分布有乙酰胆碱酷酶(ace tylcholinesterase)，它能将ACh分解为胆碱和乙酸。 2.骨骼肌神经－肌接头的兴奋传递过程骨骼肌神经－肌接头的兴奋传递过程如图2-27B所示，具有电化学－电传递的特点：即由运动神经纤维传到轴突末梢的动作电位（电信号）触发接头前膜Ca2＋依赖性突触襄泡出胞，释放ACh至接头间隙（化学信号），再由ACh激活终板膜中N2型ACh受体阳离子通道而产生膜电位变化（电信号）。凡型ACh受体阳离子通道直径约0.65nm，可允许Na+,K+和Ca2•跨膜移动，但主要是Na十内流和K十外流；在静息状态下，Na十内向驱动力大于K十外向驱动力（见本章第三节），故以N旷内流为主，其速度最高可达每亳秒3xl04个Na+。Na十的净内流使终板膜发生去极化反应，称为终板电位(end-plate potential,EPP)，其幅度可达50~75mV。EPP属千局部电位，可以电紧张方式向周围扩布，刺激邻近的普通肌膜（非终板膜）中的电压门控钠通道开放，引起Na十内流和普通肌膜的去极化；当去极化达到阙电位水平时即可爆发动作电位（图2-28A)，并传导至整个肌细胞膜。在ACh释放后几毫秒内，ACh即被终板膜外侧的乙酰胆碱酣酶迅速分解而消除其作用，使终板膜恢复到接受新兴奋传递的状态。 在骨骼肌神经－肌接头的兴奋传递过程中，ACh的释放是一个关键性步骤。首先，接头前膜的AC h释放具有Ca2＋依赖性。该观点是由冯德培在神经－肌接头传递的研究中首先提出的。接头前膜产生的动作电位通过激活前膜中的电压门控钙通道，导致Ca2＋内流而触发袋泡的出胞，故细胞外Ca2+浓度的改变可以明显影响兴奋的传递。其次，运动神经末梢释放ACh是一种量子释放(quan tal release)，即ACh的释放是以嫘泡为基本单位进行的。一个毅泡被称为一个“量子＂，释放时溪泡内的接乙酰胆碱酣酶．电压门控钙通道N2型AC阳离子通道ACh激活N2型ACh受体一贮ACh被乙酰阳离子通道胆碱酣酶水解终板膜对Na+、K十等通透性增高(N旷内流为主） 终板膜去极化（终板电位） 激活电压门控钠通道 骨骼肌细胞动作电位 骨骼肌神经－肌接头的结构(A)和兴奋传递的主要步骤(B)ACh倾痪而出。到达接头前膜的一次动作电位可引发大约125个痰泡释放，同时激活约2xl05个通道而产生EPP。在静息状态下，因粱泡的随机运动也会发生单个痪泡的自发释放，并引起终板膜电位的微弱去极化，称作微终板电位(mini ature end-plate potential, MEPP)（图2-28B)，其频率平均约1次／秒。每个MEPP的幅度平均仅0.4mV（图2-28C)。所以接头前膜一次兴奋产生的EPP是由大量襄泡同步释放所引起的MEPP发生总和而形成的。 图2-28终板电位和微终板电位A终板膜邻近普通肌膜处记录到的终板电位(EPP)和动作电位(AP); B1, I,1,1,0.20.40.60.81. 出现的微终板电位(MEPP);C低Ca2＋溶液中自发MEPP幅度－频数（发生次数）直方图，显示单个MEPP的幅度平均为0.4mV另外，由于骨骼肌神经－肌接头的兴奋传递中有神经递质的参与，也就易受到各种因素的影响。 首先是使用性增强现象，如冯德培首次在猫的神经－肌接头部位发现的强直刺激后EPP可持续增大数分钟的现象，被称为强直后增强(post-tetani c potentiation, PTP)~沁。其次是药物和病理因素的影响，如筒箭毒碱和C\'－银环蛇毒可特异性阻断终板膜中的N2型ACh受体阳离子通道而松弛肌肉；机体产生自身抗体破坏凡型ACh受体阳离子通道可导致重症肌无力，新斯的明可抑制乙酰胆碱酣酶而改善肌无力患者的症状；有机磷衣药中毒却因胆碱酷酶被磷酸化丧失活性而引起中毒症状等。｀L（二）横纹肌细胞的结构特征横纹肌细胞的结构特征是细胞内含有大量的肌原纤维和高度发达的肌管系统。 1.肌原纤维和肌节横纹肌细胞内含有上千条直径1~2µm、纵向平行排列的肌原纤维，在光镜下沿长轴可见明暗交替的横纹，分别称为明带和暗带。在暗带的中央有一条横向的线，称为M线，M线两侧有相对较亮的区域称为H带；在明带的中央也有一条横线，称为Z线（立体看为Z盘）。相邻两Z线之间的区段称为肌节(sarcomere)，是肌肉收缩和舒张的基本单位。肌原纤维由粗肌丝和细肌丝构成，正是由于粗、细肌丝在肌节中的规则排列，才呈现明带和暗带交替的横纹（图2-29)。 I/肌原纤维巨Iµm工1 纵行肌质网连接肌质网（终池） A:fl音带；H：暗带中的H带；1：明带；M:M线；Z:Z线2肌管系统横纹肌细胞中有横管和纵管两种肌管系统（图2-29)。横管又称T管(T tubule),是与肌原纤维走行方向垂直的膜性管道，由横纹肌细胞膜内陷并向深部延伸而成。纵管也称L管(L tubule)，是与肌原纤维走行方向平行的膜性管道，即肌质网(sarcoplasmic reticulum, SR)，其中在肌原纤维周围包绕、交织成网的称为纵行肌质网(longitudinal SR, LSR)，其膜上有钙泵，可逆浓度梯度将胞质中Ca2＋转运至SR内；SR与T管膜或肌膜（见千心肌）相接触的末端膨大或呈扁平状，称为连接肌质网(j unctional SR,JSR)或终池(terminal cis terna)。JSR内的Ca2＋浓度约比胞质中高近万倍。JSR膜中嵌有钙释放通道(calci um release channel)或称雷诺丁受体(ryanodine receptor, RYR)，其分布与T管膜或肌膜上的L型钙通道(L-type calcium channel)相对应。在骨骼肌，T管与其两侧的终池形成三联管(triad)结构；在心肌，T管与单侧的终池相接触形成二联管(diad)结构，都是兴奋～收缩耦联的关键部位。 （三）横纹肌细胞的收缩机制 在光镜下观察到，横纹肌收缩时肌肉缩短，暗带宽度不变，只有明带和H带相应变窄，表明横纹肌的收缩并非构成肌原纤维的粗肌丝或细肌丝缩短所致。横纹肌的收缩机制一般用肌丝滑行理论(myofilament sliding theory)来解释，即横纹肌的肌原纤维由与其走向平行的粗肌丝和细肌丝构成，肌肉的缩短和伸长系粗肌丝与细肌丝在肌节内发生相互滑行所致，而粗肌丝和细肌丝本身的长度均不改变。 1.肌丝的分子结构粗肌丝长约1.6µm，主要由数百个肌球蛋白或称为肌凝蛋白(myosin)分子聚合而成，单个肌球蛋白分子呈豆芽状，有一个杆部和两个球形的头部，由6条肤链构成。两条重链组成杆状部（粗肌丝的主干），两条重链的头端各结合一对轻链而构成头部，头部连同与它相连的一小段称为＂桥臂＂的杆状部从肌丝中向外伸出而形成横桥(cross-bridge)（图2-30)。在粗肌丝中，肌球蛋白杆状部集合在一起，且都以尾端朝向暗带中央的M线排列，形成粗肌丝的主干。一般每条粗肌丝上伸出的横桥有300-400个，近M线端约0.2µm没有横桥。横桥具有ATP酶活性，并能与肌动蛋白结合。横桥被激活后可向M线方向扭动，成为肌丝滑行的动力来源。 图2-30肌丝的分子结构示意图粗肌丝由肌球蛋白组成，包括杆状部和头部（横桥）；细肌丝由肌动蛋白、原肌球蛋白和肌钙蛋白(3亚单位的聚合体）组成细肌丝长约1. Oµm，主要由肌动蛋白或称为肌纤蛋白(actin汃原肌球蛋白(tropomyosin，或称为原肌凝蛋白）和肌钙蛋白(troponin)3种蛋白质构成（图2-30)，三者的比例为7:1:1。肌动蛋白单体为球形分子，通过聚合成两条链，并相互缠绕成螺旋状，构成细肌丝的主干。肌动蛋白分子上有多个能与粗肌丝横桥结合的位点。原肌球蛋白分子呈长杆状，由两条肤链缠绕成双螺旋结构，其长度相当于肌动蛋白中连续7个单体的总长度。多个原肌球蛋白分子首尾相接，形成长链，沿肌动蛋白双螺旋的浅沟旁走行。当肌肉处于舒张状态时，原肌球蛋白所在的位置恰好能掩盖肌动蛋白分子上的横桥结合位点，抑制了肌丝滑行的发生。肌钙蛋白由肌钙蛋白T(troponin T, TnT)、肌钙蛋白I(troponin I, Tnl)和肌钙蛋白C(troponin C, TnC)3个亚单位构成，并以一定的间距(7个肌动蛋白单体的长度）出现在原肌球蛋白的双螺旋结构上，即与原肌球蛋白分子以1:1的比例相结合。在肌肉舒张时，TnT与Tnl分别与原肌球蛋白和肌动蛋白紧密相连，将原肌球蛋白保持在遮盖肌动蛋白上横桥结合位点的位置。TnC上有C汒结合位点，每分子TnC可结合4个Ca2+，在胞质中C汒浓度升高时，C砍与TnC结合而导致肌钙蛋白发生构象变化，进而引起Tnl与肌动蛋白的结合减弱、原肌球蛋白分子向肌动蛋白双螺旋沟槽的深部移动，暴露出肌动蛋白上的横桥结合位点，引发横桥与之结合，产生肌丝滑行而收缩。 鉴千肌球蛋白和肌动蛋白直接参与肌肉收缩，故称为收缩蛋白(contractile protein)；而原肌球蛋白和肌钙蛋白不直接参与肌肉收缩，但可调控收缩蛋白间的相互作用，故称为调节蛋白(regulatory protein)。 2.肌丝滑行的过程粗肌丝与细肌丝间的相互滑行，是通过横桥周期(cross-bridge cycling)完成的。横桥周期是指肌球蛋白的横桥与肌动蛋白结合、扭动、复位的过程（图2-31)：心在舒张状态下，横桥的ATP酶活性分解与之结合的ATP产生能量使上次扭动过的横桥复位，横桥同时与ADP和磷酸结合而处于高势能和高亲和力状态；＠胞质中浓度升高的Ca2＋触发横桥与肌动蛋白结合；＠横桥构象改变使其头部向桥臂方向扭动45度，产生＂棘齿作用”(ratchet action)而拖动细肌丝向M线方向滑行，横桥储存的势能转变为克服负荷的张力和（或）肌节长度的缩短，同时与横桥结合的ADP和无机磷酸被解离；＠横桥再与ATP结合导致亲和力降低而与肌动蛋白分离，重复上述过程。一个横桥周期所需时间为20~200毫秒，其中横桥与肌动蛋白结合的时间约占一半。若胞质中的Ca2•浓度降低3.横桥周期的运转模式与肌肉收缩的表现通过横桥周期完成肌丝滑行而实现肌肉的收缩，实。 三：二二二了1Z线 扣肌 胞质[Ca2+］i 质胞 闵勹A DP 横桥周期示意图 A：肌动蛋白；M：肌球蛋白；A-M:肌动蛋白与肌球蛋白结合物；心～＠的过程详见正文质上是通过肌动蛋白与肌球蛋白的相互作用，将分解ATP获得的化学能转变为机械能的过程。若肌肉在保持长度不变的条件下进行收缩，由千横桥头部与杆状部之间的桥臂具有弹性，横桥的扭动可使桥臂被拉长，借其弹性回缩而产生张力（肌丝不滑行）。若产生的张力能克服阻力而发生肌丝滑行，则表现肌肉缩短（肌丝滑行）。肌肉收缩所能产生的张力由每一瞬间与肌动蛋白结合的横桥数决定，而肌肉缩短的速度则取决于横桥周期的长短。 （四）横纹肌细胞的兴奋－收缩耦联 将横纹肌细胞产生动作电位的电兴奋过程与肌丝滑行的机械收缩联系起来的中介机制，称为兴奋收缩耦联(excitation-contraction coupling)。Ca正是重要的耦联因子，兴奋－收缩耦联的发生部位在骨骼肌的三联管结构或心肌的二联管结构。 1.横纹肌细胞的电兴奋过程骨骼肌细胞的动作电位，是在约－90mV的静息电位基础上产生的，其电位变化与神经纤维动作电位相似，也呈尖峰样，持续时间稍长(2-4毫秒），其形成机制亦与神经纤维的动作电位相同。心肌细胞的动作电位依细胞类型不同而异，其特征详见第四章。 2.兴奋收缩耦联的基本步骤在横纹肌，由肌膜上的动作电位引发的收缩，涉及如下基本步骤：(DT管膜的动作电位传导：肌膜上的动作电位沿T管膜传至肌细胞内部，并激活T管膜和肌膜中的L型钙通道。®JSR内Ca2十的释放：肌膜的去极化，在骨骼肌可通过构象变化触发钙释放机制（图232A)，在心肌则通过钙诱导钙释放(calcium-induced calcium release, CICR)机制（图2-32B)，使JSR内的Ca2十顺浓度差释放到胞质中，胞质内的Ca2+浓度由静息时的0. lµmoVL水平迅速升高百倍以上。@Ca“触发肌丝滑行：胞质内Ca2十浓度的升高促使Ca2十与TnC结合而触发肌肉收缩。＠JSR回摄Ca“：在骨骼肌，胞质内增加的Ca2＋几乎全部经激活LSR膜中的钙泵而被回摄进SR中，而心肌胞质内的Ca2十大部分经LSR膜中的钙泵活动被回收，尚有10%～20％的Ca2十则由肌膜中的Na+－Ca2＋交换体和钙泵排至胞外。胞质中Ca2十浓度降低则导致肌肉舒张，可见肌肉舒张的过程亦耗能。 （五）影响横纹肌收缩效能的因素 肌肉收缩效能(performance of contraction)是指肌肉收缩时产生的张力大小、缩短程度，以及产生张力或缩短的速度。根据肌肉收缩的这些外在表现，可将收缩分为等长收缩(isometri c contrac tion)和等张收缩(isotonic contraction)两种形式，前者表现为肌肉收缩时长度保待不变而只有张力的增加；后w构象变化触发钙释放（骨骼肌）钙触发钙释放（心肌） A.构象变化触发钙释放机制示意图，肌膜的去极化引起L型钙通道电压敏感肤段的位移，导致＂拔塞＂样作用的构象改变，使肌质网膜中钙释放通道开放；B钙触发钙释放机制示意图，肌膜去极化激活了L型钙通道和少址Ca“内流，流入胞质的Ca“结合于肌质网膜中的钙结合位点，引起钙释放通道开放者表现为肌肉收缩时张力保持不变而只发生肌肉缩短。最常见的收缩形式是先等长收缩增加张力，当张力足以克服阻力时，发生等张收缩而肌肉缩短。影响横纹肌收缩效能的因素包括负荷、肌肉收缩能力及收缩的总和等。 1.前负荷前负荷(preload)是指肌肉在收缩前所承受的负荷。由于前负荷即为牵拉肌肉的力量，前负荷越大肌肉就被拉得越长，因而前负荷决定肌肉在收缩前的长度，即初长度(initial length),此时因肌肉受到牵拉而弹性回位的张力属于被动张力。通常可将前负荷与初长度看成同义词，在肌肉收缩实验中常用初长度来表示前负荷。例如，在等长收缩实验中，可测定不同初长度条件下肌肉主动收缩产生的张力（即主动张力），对应作图即得到长度－张力关系曲线(length-tension relationship CUlve)（图2-33A)。从图中可见，在一定范围内肌肉收缩张力（即主动张力）随初长度的增加而增大，，，，,＇＇,,！，、、、＼2I I I I I I I I I I I I I I增加的初长度(cm)肌节长度(µm)图2-33肌肉等长收缩时的长度－张力关系A.肌肉的长度－张力关系曲线，主动张力＝总张力－被动张力；B.肌节的长度－张力关系示意图，a、b、C、d分别代表图中所示肌节在不同初长度下的张力大小但过度增加初长度则收缩张力下降，表明肌肉收缩存在一个最适初长度(optimal in山al length)，即产生最大收缩张力的初长度。肌肉初长度对收缩张力的影响与肌节长度的变化有关，如图2-33B所示，与最适初长度相对应的肌节长度为2.0-2.2µm，此时不仅全部横桥都能发挥作用，而且肌丝间的相互关系也最适合于横桥的活动，故能产生最大的收缩张力。在整体情况下，肌肉一般都处千最适初长度状态，以利千产生最大的收缩张力。 2后负荷后负荷(afterload)是指肌肉在收缩后所承受的负荷。由于肌肉在等张收缩时产生的收缩张力与后负荷大小相等，方向相反，故在数值上可用后负荷反映收缩张力的大小。通过测定不同后负荷（张力）时肌肉缩短的速度，对应作图即可得到张力－速度关系曲线(force-velocity relationship curve)（图2-34A)，表明后负荷增大时肌肉收缩张力和速度呈反变关系，这是由千后负荷对横桥周期的影响所致（图2-34B)。后负荷在理论上为零时肌肉缩短速度最大，称为最大缩短速度(V,,,,,x)，表现为等张收缩；随着后负荷的增大，表现为先等长收缩后等张收缩；当后负荷增加到使肌肉不能缩短时，肌肉产生的张力达到最大，称为最大收缩张力(P。)，表现为等长收缩。 A B Z盘vmax等张收缩 快速水解 后负荷（小） 先等长后等张收缩 等长收缩后负荷（大） 负荷（张力） 图2-34肌肉等张收缩时的张力－速度关系A张力－速度关系曲线；B负荷对横桥周期的影响。黑色的横桥代表与肌动蛋白结合后产生并承受张力的横桥，后负荷较小时（上图），横桥摆动并与肌动蛋白解离的速度较快（缩短速度快），所以每瞬间处于张力状态的（黑色的）横桥数址较少（产生张力亦较小）；后负荷较大时（下图）横桥头部摆动速度减慢，横桥周期延长，因而每瞬间有较多数屈的横桥处于产生和维持张力的状态（收缩张力增加） 3肌肉收缩能力肌肉收缩能力(contract山ty)是指与前负荷和后负荷无关，又能影响肌肉收缩效能的肌肉内在特性。前述前负荷和后负荷对收缩效能的影响，都是在一定肌肉收缩能力（内在因素）条件下，外加因素的作用。当肌肉收缩能力改变时，前负荷和后负荷的影响也将发生变化，如肌肉收缩能力提高可导致长度－张力关系曲线上移、张力－速度关系曲线右上移。由千肌肉收缩能力涉及多方面与肌肉收缩相关的内在因素，可以看作是除与前、后负荷相关因素外，肌肉内在结构和功能特性的总和，如兴奋－收缩耦联过程中胞质内Ca2＋浓度的变化、与肌丝滑行有关的横桥ATP酶活性、肌细胞能批代谢水平、各种功能蛋白及其亚型的表达水平以及肌原纤维的肥大与否等。更为重要的是，机体的神经和体液调节系统、一些致病因素和治疗药物也可通过影响这些内在特性，调节肌肉收缩能力，这在心肌要比在骨骼肌具有更重要的生理意义（见第四章）。 4收缩的总和收缩的总和(summation)是指肌细胞收缩的叠加特性，是骨骼肌快速调节其收缩效能的主要方式，其中空间总和形式称为多纤维总和，时间总和形式称为频率总和。不过，心脏的收缩为全或无式的，不会发生心肌收缩的总和（见第四章）。另外，由于骨骼肌是随意肌，其收缩的总和实质上是中枢神经系统调节骨骼肌收缩效能的方式。 个赵哿骏哿 多纤维总和(multipl e fiber summation)原指多根肌纤维同步收缩产生的叠加效应。但在整体情况下，骨骼肌都以一个运动神经元及其轴突分支所支配的全部肌纤维所构成的运动单位(motor unit)为基本单位进行收缩，其叠加效应通常是参与同步收缩运动单位数目的增加，故又称为多运动单位总和。运动单位有大小之分，且大小相差很大（详见第十章）。由千运动单位的总和依照一定的规律进行，即当收缩逐渐增强时，先增加小的再增加大的运动单位收缩；而当舒张时，先最大的最后最小的运动单位停止收缩，这种询节收缩强度的方式即称为大小原则(size principle)。这种方式不仅能有效地实现收缩强度的调控，也有利于精细活动的调节，因为收缩强度较弱时参与收缩的运动单位较少也较小，调节就比较灵活。 频率总和(frequency summation)是指提高骨骼肌收缩频率而产生的叠加效应，这是运动神经元通过改变冲动发放频率调节骨骼肌收缩形式和效能的一种方式。当动作电位频率很低时，每次动作电位之后出现一次完整的收缩和舒张过程，这种收缩形式称为单收缩(twi tch)。由于完成一次收缩过程需要的时间远长千动作电位的时间，故动作电位频率增加到一定程度时，后一动作电位所触发的收缩就可叠加千前一次收缩，产生收缩的总和。若后一次收缩过程叠加在前一次收缩过程的舒张期，所产生的收缩总和称为不完全强直收缩(incomplete tetan us)；若后一次收缩过程叠加在前一次收缩过程的收缩期，所产生的收缩总和则称为完全强直收缩(co mple te tetanus)（图2-35A)。在等长收缩条件下，完全强直收缩所产生的张力可达单收缩的3~4倍。这是因为肌细胞动作电位的高频发放能使胞质中Ca2＋浓度持续升高，一方面可保证收缩蛋白的充分活化并产生最大张力，另一方面能有效克服肌肉组织的弹性缓冲而表达出稳定的最大收缩张力（图2-35B)。在整体生理情况下，骨骼肌的收缩几乎都以完全强直收缩的形式进行，有利于完成各种躯体运动和对外界物体做功。即使在静息状态下，运动神经也经常发放较低频率的冲动，使骨骼肌进行一定程度的强直收缩，这种微弱而持续的收缩即为肌紧张（见第十章）。 半芸驼 A543210完全强直收缩 伯~2间时 动作电位动作电位 100., I...._/,··················:,～千叩－－－、、、、胞质钙浓度. :收缩张力,, :之一、 0-个时间-___ 单刺激SOms连续刺激图2-35刺激频率对骨骼肌收缩形式(A)和胞质钙浓度(B)的影响示意图仇。 二、平滑肌 平滑肌是构成气道、消化道、血管、泌尿生殖器等器官的主要组织成分，这些器官不仅依赖平滑肌的紧张性收缩来对抗重力或外加负荷，保持器官的正常形态，而且借助于平滑肌收缩而实现其运动功能。平滑肌属于非随意肌，其舒缩活动受自主神经的调控。平滑肌在细胞结构和收缩机制等方面与横纹肌有明显差别。 （一）平滑肌的分类 根据平滑肌细胞之间的相互关系和功能活动特征，通常将平滑肌分为单个单位平滑肌和多单位平滑肌两类。单个单位平滑肌(si n gle-unit smooth muscle)又称内脏平滑肌(visceral smooth muscle)，如小血管、消化道、输尿管和子宫等器官的平滑肌，这类平滑肌的肌细胞之间的联系类似于心肌细胞间的闰盘连接（见第四章），存在大侃缝隙连接，一个肌细胞的电活动可直接传导到其他肌细胞，这样，平滑肌中全部肌细胞作为一个整体进行舒缩活动，即所谓的功能合胞体样活动。另外，这类平滑肌中还有少数起搏细胞(pacemaker cell)，它们能自发地产生节律性兴奋和舒缩活动，即具有自动节律性或自律性(autorhythmicity)，并能引发整块平滑肌的电活动和机械收缩活动。 多单位平滑肌(multi-unit smooth muscle)主要包括睫状肌、虹膜肌、竖毛肌以及气道和大血管的平滑肌等。这类平滑肌的肌细胞之间几乎不含缝隙连接，各自独立，以单个肌细胞为单位进行活动，类似于骨骼肌。这类平滑肌没有自律性，其收缩活动受自主神经的控制，收缩强度取决于被激活的肌纤维数目（空间总和）和神经冲动的频率（时间总和）。 （二）平滑肌细胞的结构特点 平滑肌细胞呈细长纺锤形，长20~500µm，直径1~5µm。与横纹肌相比，平滑肌细胞内的细肌丝数量明显多于粗肌丝，其比值为(10-15):1（在横纹肌为2:1)。尽管粗肌丝和细肌丝保持互相平行和有序的排列，但无肌节结构，故不显横纹。平滑肌细胞内没有Z盘，相应的功能结构是致密体(dense body)和附着于细胞膜的致密斑，为细肌丝提供附着点并传递张力（图2-36A)。平滑肌细胞内的中间丝，则把致密体和致密斑连接起来，形成细胞的结构网架。平滑肌细胞的粗肌丝结构也不同于横纹肌，以相反的方向在不同方位上伸出横桥，这不仅可使不同方位的细肌丝相向滑行，更可使粗肌丝和细肌丝之间的滑行范围延伸到细肌丝全长A（图2-36B)，因而具有更大的舒缩范围。平滑肌细胞间有两种连接结构，致密带（指相邻两细胞膜以致密斑对接的部位）为机械连接，缝隙连接为电耦联。 平滑肌的细胞膜形成一些纵向走行的袋状凹入，以增加细胞膜的表面积，但没有内陷的T缝隙连接管，故细胞膜上的动作电位不能迅速到达深部，机械连接（致密带）这可能是平滑肌收缩缓慢的原因之一。尽管平致密体滑肌细胞的SR不发达，但SR膜上除存在对Ca2＋敏感的RYR外，还存在对IP3敏感的IP3R,两者均发挥Ca2＋释放通道的作用。S` （三）平滑肌细胞的生物电现象平滑肌细胞的静息电位低于横纹肌，在－50~ -60mV之间，主要是由于平滑肌细胞膜对Na+的通透性相对较高所致。单个单位平滑肌的静息电位不稳定，可出现缓慢的自发节律性波动，图2-36平滑肌的结构和肌丝滑行示意图称为慢波（见第六章），周期为数秒至数分钟。A.平滑肌结构示意图；B.平滑肌粗细肌丝滑行示意图平滑肌细胞的动作电位依平滑肌的类型和部位而异，如肠道和输精管平滑肌细胞的动作电位去极相主要依赖于Ca2＋内流，而膀胱和输尿管平滑肌细胞则以Na十内流为主。动作电位复极相则依赖千K+外流。平滑肌细胞动作电位的时程约为骨骼肌细胞的5~10倍，达10~50毫秒。 （四）平滑肌细胞的收缩机制 1.平滑肌收缩的触发因子与横纹肌相同，平滑肌细胞收缩的触发因子也是Ca2+，但平滑肌细胞胞质中Ca2＋浓度的调控存在电－机械耦联和药物－机械耦联两条途径。电－机械耦联(electromechanical coupling)是指平滑肌细胞先在化学信号或牵张刺激作用下产生动作电位，再通过兴奋－收缩耦联过程升高胞质中Ca2＋浓度，但Ca2＋主要来源千细胞外，即Ca2＋从细胞膜中电压门控通道或机械门控通道流入胞内，仅小部分Ca2＋来自SR通过RYR释放。药物－机械耦联(pharmacomechanical coupling)是指在不产生动作电位的情况下，通过接受化学信号而直接诱发胞质中Ca2＋浓度的升高。胞外化学信号可通过激活G蛋白耦联受体－PLC－趴通路而生成IP3,IP3再激活SR膜中的IP3R，介导SR内Ca2＋释放到胞质内，导致胞质内Ca2＋浓度升高。在平滑肌舒张过程中，胞质内Ca2＋的下降则依靠SR膜中钙泵活动将Ca2＋回摄入SR，以及细胞膜中Na+-Ca2＋交换体和钙泵将Ca2＋转运出细胞，这一过程要比骨骼肌缓慢，这可能是平滑肌舒张相对缓慢的原因之一。 2.平滑肌细胞的肌丝滑行平滑肌细胞内不含肌钙蛋白，而有钙调蛋白(CaM)，故胞质中Ca2+主要通过ca2+-CaM通路作用于粗肌丝而触发收缩。平滑肌粗肌丝的横桥受磷酸化调节，在静息状态下横桥头部的ATP酶活性很低，而肌球蛋白轻链(myosi n light chain, MLC)的磷酸化可提高横桥ATP酶活性，并引发肌丝滑行和肌肉收缩。在多数平滑肌细胞，胞质中浓度升高的Ca2＋与CaM结合形成Ca2+-CaM复合物，后者活化胞质中的肌球蛋白轻链激酶(myos in light chain kinase, MLCK)，活化的MLCK进一步使横桥中一对20kD的MLC磷酸化，从而触发平滑肌细胞收缩。反之，当胞质中Ca2+浓度降低时，MLCK失活，而磷酸化的MLC在胞质中肌球蛋白轻链磷酸酶(MLC phosphatase, MLCP)的作用下去磷酸化，导致平滑肌细胞舒张。（五）平滑肌活动的神经调节作为非随意肌，大多数器官的平滑肌接受交感和副交感神经的双重支配，且神经的兴奋通过非定向突触传递方式传递到平滑肌细胞（见第十章），作用比较弥散、缓慢，除兴奋作用外，也有抑制作用。对于内脏平滑肌，自主神经的活动主要是调节其兴奋性和收缩的强度与频率，而对多单位平滑肌，通常由自主神经直接控制其收缩活动。（汪萌芽） 思考题 1.举例说明原发性主动转运和继发性主动转运的区别。2.试以一种人类疾病为例，说明信号转导通路异常在其发病机制中的作用。3比较细胞的静息电位、钾离子平衡电位(EK)以及钠离子平衡电位(E Na)（见表2-1)，并以此解释静息情况下细胞膜对两种离子的通透性和电－化学驱动力有何不同。4在剧定可兴奋细胞膜电位的基础上，如何设计实验证实动作电位去极相是钠离子内流引起的？5为什么临床上使用的珑珀酰胆碱等凡型ACh受体阳离子通道激动剂也能产生肌松作用？6.试比较骨骼肌收缩和平滑肌收缩的不同特点。 参考文献 [1]王庭槐生理学3版北京：入民卫生出版社，2015[2]朱大年，王庭槐生理学8版北京：人民卫生出版社，2013[3]Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology.13th ed. Philadelphia:Elsevier Saunders,2015血液(blood)是一种流体组织，在心血管系统内循环流动，起着运输物质的作用。因此，运输是血液的基本功能。血液将从肺获取的02和从肠道吸收的营养物质运送到各器官、组织和细胞，将内分泌腺产生的激素运输到相应的靶细胞；另一方面，血液又将细胞代谢产生的CO2运送到肺，将其他代谢终产物运送到肾脏等排泄器官而排出体外。血液又具有缓冲功能，它含有多种缓冲物质，可缓冲进入血液的酸性或碱性物质引起的血浆pH变化。血液中的水比热较大，有利于运送热量，参与维持体温的相对恒定。因此，血液在维持机体内环境稳态中起着非常重要的作用。此外，血液还具有重要的防御和保护的功能，参与机体的生理性止血、抵御细菌、病毒等微生物引起的感染和各种免疫反应。当血液总量或组织、器官的血流量不足时，可造成组织损伤，严重时甚至危及生命。很多疾病可导致血液成分或性质发生特征性的变化，故临床血液检查在医学诊断上有重要的价值。 第一节血液生理概述—、血液的组成 血液由血浆(plasma)和悬浮千其中的血细胞(blood cell)组成。（一）血浆血浆是一种晶体物质溶液，包括水和溶解千其中的多种电解质、小分子有机化合物和一些气体。 由于这些溶质和水都很容易透过毛细血管壁与组织液中的物质进行交换，所以血浆中电解质的含量与组织液的基本相同（表3-1)。临床检测循环血浆中各种电解质的浓度可大致反映组织液中这些物质的浓度。 正离子血浆组织液细胞内液负离子血浆组织液细胞内液4.34.4139HC03-242712Ca2•2.52.4<0.001（游离）］HPO广／H2P04-22.329Mg2+1.11. l1.6（游离）1蛋白质2140.454总计149.9152.9152.6II总计149.9152.9152.61表示游离Ca'•和Mg2令的浓度2蛋白质以当址浓度(mEq/L)表示（引自Greger R&W,ndho因U,1996)血浆中含多种蛋白，统称为血浆蛋白(plasma protein)。从表3-1中可以看出，血浆与组织液的主要差别是后者蛋白含拭甚少，因为血浆蛋白的分子很大，不易透过毛细血管壁。用盐析法可将血浆蛋白分为白蛋白、球蛋白和纤维蛋白原三类；用电泳法又可进一步将球蛋白分为a！一、0'.2-'~-和'Y-球蛋白等。正常成年人血浆蛋白含量为65-85g/L，其中白蛋白为40-48g/L，球蛋白为15-30g/L。除'Y-球蛋白来自浆细胞外，白蛋白和大多数球蛋白主要由肝脏产生。肝病时白蛋白减少,'Y－球蛋白增高，常引起血浆白蛋白／球蛋白的比值下降（正常人为1.5~25)。血浆蛋白的主要功能是：O形成血浆胶体渗透压，可保持部分水于血管内；＠与甲状腺激素、肾上腺皮质激素、性激素等可逆性的结合，既可使血浆中的这些激素不会很快地经肾脏排出，又可因结合状态和游离状态的激素处于动态平衡之中，从而维持这些激素在血浆中相对较长的半衰期；＠作为载体运输脂质、离子、维生素、代谢废物以及一些异物（包括药物）等低分子物质；＠参与血液凝固、抗凝和纤溶等生理过程；＠抵御病原微生物（如病毒、细菌、真菌等）的入侵；＠营养功能。 （二）血细胞 血细胞可分为红细胞(e1-ythrocyle或red blood cell, RBC)、白细胞(leukocyte或white blood cell,WBC)和血小板(platele t或thrnrnbocy te)三类｀｀，其中红细胞的数址最多，约占血细胞总数的99%,白细胞数量最少。若将一定揽的血液与抗凝剂混匀，置于比容管中，以每分钟3000转的速度离心30分钟，由于各组分比重的不同，血细胞将沉向管底，比容管中上层的淡黄色液体为血浆，它占全血总体积的55%-60%。下层深红色，为红细胞，两者之间有一沛层白色不透明的白细胞和血小板。血细胞在血液中所占的容积百分比称为血细胞比容(hematocrit)｀沁正常成年男性的血细胞比容为40%~50%，成年女性为37%-48%。由于血液中白细胞和血小板仅占总容积的0.15%-1%，故血细胞比容可反映血液中红细胞的相对浓度。贫血患者血细胞比容降低。由于红细胞在血管系统中的分布不均匀，大血管中血液的血细胞比容略高千微血管。 二、血液的理化特性 (—)血液的比重 正常人全血的比重为1.050-1.060。血液中红细胞数蜇越多，全血比重就越大。血浆的比重为l.025-1.030，其高低主要取决于血浆蛋白的含蜇。红细胞的比重为1.090-1.092，与红细胞内血红蛋白的含量呈正相关关系。利用红细胞和血浆比重的差异，可进行血细胞比容和红细胞沉降率的测定，以及红细胞与血浆的分离。 （二）血液的黏度 液体的黏度(vi scosity)来源于液体内部分子或颗粒间的摩擦，即内摩擦。如果以水的黏度为1'则全血的相对黏度为4~5，血浆的相对黏度为1.6-2.4（温度为37屯时）。当温度不变时，全血的黏度和血浆的黏度分别主要决定千血细胞比容的高低和血浆蛋白含址的多少。全血的黏度还受血流切率的影响（见第四章）。血液的黏度是形成血流阻力的重要因素之一。 （三）血浆渗透压 当不同浓度的溶液被半透膜分隔时，低浓度侧溶液中的水分子将在两侧渗透压差的驱动下通过半透膜进入高浓度侧的溶液中，这一现象称为渗透(osmosis)。溶液渗透压(osmotic pressure)的高低取决于单位容积溶液中溶质颗粒（分子或离子）数目的多少，而与溶质的种类和颗粒的大小无关。血浆渗透浓度约为300mmo]/L，即约300m0sm/(kg·H20)，相当于770kPa或5790mrnHg。血浆的渗透压主要来自溶解于其中的晶体物质。由晶体物质所形成的渗透压称为晶体渗透压(crystal osmotic pressure)，其80％来自Na+和Cl一。由蛋白质所形成的渗透压称为胶体渗透压(colloid osmotic pressme)。由千蛋白质的分子量大，血浆中蛋白分子数噩少，所形成的渗透压低，一般为1.3m0sm/(kg·H20),约相当千3.3kPa或25mmHg。由于白蛋白的分子量小，其分子数批远多于其他血浆蛋白，故血浆胶体渗透压的75%-80％来自白蛋白。若血浆中白蛋白的含量减少，即使其他血浆蛋白相应增加仍保待血浆蛋白总量基本不变，血浆胶体渗透压也将明显降低。 正常情况下细胞外液与细胞内液总渗透压相等。细胞外液中的大部分晶体物质不易通过细胞膜，当其浓度发生变化时，可引起细胞外液晶体渗透压及总渗透压的变化，而影响细胞内外水的平衡。因此，细胞外液的晶体渗透压保持相对稳定，这对保待细胞内外水的平衡和细胞的正常体积极为重要。水和晶体物质可自由通过毛细血管壁，血浆与组织液中晶体物质的浓度以及它们所形成的晶体渗透压基本相等。血浆蛋白不易通过毛细血管壁，当血浆蛋白浓度发生变化时将改变毛细血管两侧的胶体渗透压，而影响毛细血管两侧的水的平衡。因此，虽然血浆胶体渗透压较低，但在调节血管内、外水的平衡和维持正常的血浆容量中起重要的作用。当肝、肾疾病或营养不良导致血浆蛋白降低时，可因血浆胶体渗透压的降低导致毛细血管处组织液滤过增多而出现组织水肿。 在临床上和生理实验中所使用的各种溶液，其渗透压与血浆渗透压相等，称为等渗溶液(isoosmotic solution)，渗透压高于或低于血浆渗透压的溶液分别称为高渗或低渗溶液。浓度为0.9％的NaCl溶液为等渗溶液，红细胞悬浮千其中可保持正常形态和大小。须指出的是，并非每种物质的等渗溶液都能使悬浮千其中的红细胞保持其正常形态和大小，如1.9％的尿素溶液虽然与血浆等渗，但红细胞置于其中后，立即发生溶血。这是因为尿素分子可自由通过红细胞膜，并依其浓度梯度进入红细胞，导致红细胞内渗透压增高，水进入细胞，使红细胞肿胀破裂而发生溶血；NaCl却不易通过红细胞膜，因而不会发生上述现象。一般把能够使悬浮于其中的红细胞保持正常形态和大小的溶液称为等张溶液(i so tonic solution)。实际上，等张溶液是由不能自由通过细胞膜的溶质所形成的等渗溶液。因此，0.9%NaCl溶液既是等渗溶液，也是等张溶液；I.9％尿素虽是等渗溶液，却不是等张溶液。 （四）血浆pH 正常人血浆pH为7.35-7.45。血浆pH的相对恒定有赖千血浆内的缓冲物质，以及肺和肾的正常功能。血浆内的缓冲物质主要包括NaHC03/H2C03、蛋白质钠盐／蛋白质和Na2HPO/NaH2P04三对缓冲对，其中NaHC03/H2C03最重要，其比值为20。此外，红细胞内还有血红蛋白钾盐／血红蛋白等缓冲对，参与维持血浆pH的恒定。当血浆pH低于7.35时，称为酸中毒，高千7.45时称为碱中毒。血浆pH低于6.9或高于7.8时都将危及生命。 三、血液的免疫学特性 机体在日常活动中不断暴露于细菌、病毒、真菌、寄生虫等病原生物，这些病原生物的入侵可引起器官组织的损害和生理功能的异常，甚至死亡。免疫系统是机体抵御病原体感染的关键系统。此外，免疫系统还能通过清除体内衰老、损伤的细胞发挥免疫自稳功能，通过识别、清除体内突变细胞发挥免疫监视功能。免疫系统由免疫组织与器官、免疫细胞和免疫分子组成。免疫可分为固有免疫和获得性免疫两类。血液中的各种血细胞、抗体和补体是机体免疫系统的重要组成。此外，红细胞也参与机体的免疫活动。 (—)固有免疫 固有免疫(inn ate immunity)由遗传获得，因不具有针对某一类抗原的特异性，又称非特异性免疫(nonspecific immunity)。固有免疫细胞及固有免疫分子（如血浆中的补体等）是实现非特异性免疫功能的重要效应细胞和效应分子。固有免疫细胞包括吞噬细胞（如中性粒细胞和单核巨噬细胞系统）、树突状细胞(dendritic cell, DC)、自然杀伤细胞(natural kill er, NK)、自然杀伤T细胞、-y8T细胞和Bl细胞等。吞噬细胞具有识别、吞噬并杀灭细菌（单核细胞需发育为巨噬细胞，才具有强的吞噬能力，详见本章第二节）等作用。NK细胞能非特异性杀伤肿瘤细胞和被病毒及胞内病原体感染的靶细胞。补体是人或动物正常新鲜血清和组织液中存在的一组与免疫有关、且具有酶活性的球蛋白，可被细菌脂多糖或抗原抗体复合物等激活物激活。激活的补体可导致细胞和细菌溶解。补体的激活产物还能促进吞噬细胞的吞噬（补体的调理作用）。DC是功能最强的抗原提呈细胞，可摄取、加工处理并提呈抗原进而激活初始T细胞。此外，巨噬细胞也具有一定的抗原提呈能力。因此，固有免疫是机体抵御病原微生物入侵的第一道防线，启动并参与获得性免疫应答。法国科学家Hoffmann JA因为发现DC细胞及其在获得性免疫调控中的作用获得2011年诺贝尔生理学或医学奖。 （二）获得性免疫 获得性免疫(acquired immunity)是个体出生后与抗原物质接触后产生或接受免疫效应因子后所获，具有特异性，可专一性地与某种抗原物质起反应，又称特异性免疫(specifi c immunity)。获得性免".疫是通过免疫系统产生针对某种抗原的特异性抗体或活化的淋巴细胞而攻击破坏相应入侵病原生物或毒素，前者称为体液免疫，后者称为细胞免疫。获得性免疫主要依赖特异性免疫细胞包括T淋巴细胞和B淋巴细胞的参与。抗体是由B细胞发育而来的浆细胞(plasma cell)产生的能与抗原进行特异性结合的免疫球蛋白(immunoglobulin, lg)。Ig按其重链结构可分为IgM、IgG、IgA、IgD和lgE五类。抗体可与侵入机体的病毒或细菌毒素结合，可使病毒失去进入细胞的能力或中和细菌毒素的毒性（称为中和作用）；抗体与病原体结合可促进吞噬细胞对病原体的吞噬（称之为免疫的调理作用），并可增强中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、NK细胞对靶细胞的杀伤作用（称之为抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用）；抗体与靶细胞上的抗原结合后还可激活补体，在靶细胞膜上形成小孔而导致病原体细胞溶解。B淋巴细胞通过分化为具有抗原特异性的浆细胞产生抗体而引起体液免疫。T淋巴细胞通过形成活化的效应淋巴细胞以及分泌细胞因子引起细胞免疫。B淋巴细胞和T淋巴细胞负责识别和应答特异性抗原，是获得性免疫反应的主要执行者。红细胞也与机体的免疫反应有关。红细胞表面有补体受体，具有识别抗原的免疫功能，当相关抗原进入血液后能被黏附到红细胞表面（称为免疫黏附作用），形成的免疫复合物在经过肝、脾时，能被巨噬细胞所吞噬，从而清除病理性循环免疫复合物。需要指出一点，免疫应答是一把双刃剑，异常免疫应答可导致多种免疫相关疾病的发生。有关机体的免疫功能详见免疫学教材。 第二节血细胞生理 —、血细胞生成的部位和一般过程 成人各类血细胞均起源千骨髓造血干细胞。造血(hemopo比sis)过程也就是各类造血细胞发育和成熟的过程。根据造血细胞的功能与形态特征，一般把造血过程分为造血干细胞(hemopoietic stem cells,HSC)、定向祖细胞(committed progenitors)和形态可辨认的前体细胞(precursors)三个阶段。造血干细胞具有自我复制(self renewal)、多向分化与重建长期造血的能力。造血干细胞具有对称性与非对称性有丝分裂能力。通过对称性有丝分裂产生两个完全相同的子代干细胞。通过非对称性有丝分裂产生一个子代干细胞和一个早期祖细胞。造血干细胞通过自我复制和自我维待(self-maintain)可保持自身细胞数量的稳定；通过多向分化则可形成各系定向祖细胞。因此，调节造血干细胞对称性与非对称性有丝分裂对于维持造血干细胞数量的稳定，满足机体造血的需求极为重要。但目前对此了解较少。给造血或免疫功能低下的患者进行骨髓造血干细胞移植（又称骨髓移植）｀L，可重建受者的造血和免疫功能。此外，在正常生理情况下，90%-99.5％的造血干细胞处于细胞周期之外，也即处于不进行细胞分裂的相对静止状态(G。期）。一旦机体需要，可以有更多的造血千细胞从G。期进入细胞周期。因此，造血干细胞具有很强的增殖潜能。另一方面，处于静止状态的干细胞既有利千维持干细胞数量的长期稳定，也有利于于细胞对有丝分裂中发生轻微点突变的基因进行修复，避免发展为不可逆的多基因突变。定向祖细胞已经限定进一步分化的方向。将各系列的定向祖细胞在体外培养时，可形成相应血细胞的集落，即集落形成单位(colony fo1ming unit, CFU)。红系定向祖细胞形成红系集落形成单位(colony forming unit-er-ythrocyte, CFU-E)，同理，粒－单核系祖细胞形成粒－单核细胞集落形成单位(CFU-GM)，巨核系祖细胞形成巨核系集落形成单位(CFU-MK)，淋巴系祖细胞形成淋巴系集落形成单位(CFU-L)。由于定向祖细胞的分化与增殖同步进行，因此，定向祖细胞不是单一的群体，其生物学特性不完全相同。如早期红系祖细胞和晚期红系祖细胞分别在体外培养时形成很大的红系爆式集落形成单位(b urst forming unit-erythroid, BFU-E)和较小的红系集落形成单位(CFU-E)。造血干细胞的自我维持特性使其数械不能扩增，因此，体内造血过程中的细胞大噩扩增主要依赖祖细胞数目的扩增。而干细胞一旦变为祖细胞便立即呈现对称性有丝分裂，并边增殖边分化，寿命有限，体内祖细胞的数最主要依赖于造血干细胞的分化而来。在前体细胞阶段，造血细胞已发育成为形态学上可辨认的各系幼稚细胞，这些细胞进一步分化成熟，便成为具有特殊功能的各类终末血细胞，然后有规律地释放入血液循环（图3-1)。 巳气沪＠气:—气红细胞＠气3令嘻 己一一一一雹蠲霎一一一一吵＄魏｀一一一一包笘雷倡干细胞多系祖细胞单系祖细胞可识别的前体细胞外周成熟血细胞图3-1血细胞生成模式图CFU-S：脾集落形成单位（造血干细胞）；CFU-GEMM：粒红巨核巨噬系集落形成单位（髓系多向造血祖细胞）；BFU-E：红系爆式集落形成单位；CFU-E：红系集落形成单位；BFU-MK：巨核系爆式集落形成单位；CFU-MK：巨核系集落形成单位（巨核细胞系祖细胞）；CFU-CM．粒单系集落形成单位（粒细胞单核细胞系造血祖细胞）；C FU-G：粒系集落形成单位（中性粒细胞造血祖细胞）；CFU-M：巨噬系集落形成单位（单核系造血祖细胞）；CFU-Eo：嗜酸系集落形成单位（嗜酸性粒细胞造血祖细胞）；CF U-B a：嗜碱系集落形成单位（嗜碱性粒细胞造血祖细胞）；CFU-L：淋巴系集落形成单位（淋巴系祖细胞）；CFU-B:B淋巴细胞集落形成单位；CFU-T:T淋巴细胞集落形成单位；G。心。期；G,I M:G,期／M期在进行造血干细胞移植时，造血千细胞的定居、增殖、分化仅局限千造血组织，这表明造血的发生需要适宜的造血微环境。造血微环境(hemopoietic microenv ironmenl)是指造血千细胞定居、存活、增殖、分化和成熟的场所(T淋巴细胞在胸腺中成熟），包括造血器官中的基质细胞、基质细胞分泌的细胞外基质和各种造血调节因子，以及进入造血器官的神经和血管，在血细胞生成的全过程中发挥调控、诱导和支持的作用。基质细胞(stromal cell)是指骨髓中的网状细胞、内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、脂肪细胞、成骨细胞以及骨髓基质干细胞等多种细胞。这些细胞产生细胞因子，调节HSC的增殖与分化，为造血干细胞提供营养和黏附的场所。造血干细胞经静脉输入能很快归巢(homing)至骨髓，与其表达相应黏附蛋白有关。机体在受到某些物理因素（丫射线、X射线）、化学因素（如氯霉素、苯等）和生物因素（如病毒）等损害时，造血干细胞可发生质的异常和量的减少，或造血微环境的缺陷，可引起再生障碍性贫血S》。造血干细胞的恶性突变可引起白血病的发生S》。 二、红细胞生理 (—)红细胞的数量和形态红细胞是血液中数量最多的血细胞。我国成年男性红细胞的数量为(4.0-5.5)x1012/L，女性为(3.5-5. O)xl012/L。红细胞内的蛋白质主要是血红蛋白(hemoglobin, Hb)，因此使血液呈红色。我国成年男性血红蛋白浓度为120-160g/L，成年女性为110-150g/L。正常入的红细胞数量和血红蛋白浓度不仅有性别差异，还可因年龄、生活环境和机体功能状态不同而有差异。例如，儿童低于成年人（但新生儿高于成年人）；高原居民高于平原居民；妊娠后期因血浆量增多而致红细胞数矗和血红蛋白浓度相对减少。人体外周血红细胞数量、血红蛋白浓度低于正常称之为贫血(anemia)~o正常的成熟红细胞无核，呈双凹圆碟形S伈，直径为7~8µm，周边最厚处的厚度为2.5µ,m，中央最蒲处约为lµm。红细胞保持正常双凹圆碟形需消耗能量。成熟的红细胞无线粒体，糖酵解是其获得能斌的唯一途径。红细胞从血浆摄取葡萄糖，通过糖酵解产生ATP，维持细胞膜上钠泵的活动，以保持红细胞内外Na＼飞的正常分布、细胞容积和双凹圆碟状的形态。（二）红细胞的生理特征与功能1红细胞的生理特征红细胞具有可塑变形性、悬浮稳定性和渗透脆性等生理特征，这些特征都与红细胞的双凹圆碟形有关。 （］）可塑变形性：正常红细胞在外力作用下具有变形的能力。红细胞的这种特性称为可塑变形性(p l ast i c deformat i on)。外力撤销后，变形的红细胞又可恢复其正常的双凹圆碟形。红细胞在全身血管中循环运行时，须经过变形才能通过口径比它小的毛细血管和血窦孔隙（图3-2)。可塑变形性是红细胞生存所需的最重要的特性。红细胞的变形性取决于红细胞的几何形状、红细胞内的黏度和红细胞膜的弹性，其中红细胞正常的双凹圆碟形的几何形状最为重要。正常成人红细胞的体积约为90µm3，表面积约为140µm2。若红细胞为等体积的球形，则其表面积仅IOOµm2。因此，正常的双凹圆碟形使红细胞具有较大的表面积与体积之比，这使得红细胞在受到外力时易于发生变形。遗传性球形红细胞增多症司L的患者，由千红细胞呈球形，其表面积与体积之比降低，变形能力减弱。此外，当红细胞内的黏度增大或红细胞膜的弹性降低时，也会使红细胞的变形能力降低。血红蛋白发生变性或细胞内血红蛋白浓度过高时，可因红细胞内黏度增高而降低红细胞的变形性。(2)悬浮稳定性：将盛有抗凝血的血沉管垂直静置，尽管红细胞的比重大于血浆，但正常时红细胞下沉缓慢，表明红细胞能相对稳定地悬浮千血浆中，红细胞的这一特性称为悬浮稳定性(suspens10n stab山ty)。通常以红细胞在第一小时末下沉的距离来表示红细胞的沉降速度，称为红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)~雇。正常成年男性红细胞沉降率为0-15mm/h，成年女性为0~20mm/h。沉降率愈快，表示红细胞的悬浮稳定性愈小。图3-2红细胞挤过脾窦的内皮细胞裂隙（大鼠）红细胞能相对稳定地悬浮于血浆中，是由千红细胞与血浆之间的摩擦力阻碍了红细胞的下沉。双凹圆碟形的红细胞具有较大的表面积与体积之比，所产生的摩擦力较大，故红细胞下沉缓慢。若红细胞彼此以凹面相贴，称为红细胞叠连(rouleaux formation).;S`。发生叠连后，红细胞团块的总表面积与总体积之比减小，摩擦力相对减小而红细胞沉降率加快。决定红细胞叠连快慢的因素不在于红细胞本身，而在于血浆成分的变化。若将正常人的红细胞置千红细胞沉降率快者的血浆中，红细胞也会发生叠连而沉降率加速，而将红细胞沉降率快者的红细胞置于正常人的血浆中，则沉降率正常。通常血浆中纤维蛋白原、球蛋白和胆固醇的含量增高时，可加速红细胞叠连和沉降率；血浆中白蛋白、卵磷脂的含量增多时则可抑制叠连发生，使沉降率减慢。因为，正常红细胞表面的N－乙酰神经氨酸(Nacetylneuraminic acid)带有负电荷而互相排斥不发生叠连，带正电荷的纤维蛋白原和球蛋白可中和红细胞表面的负电荷而促进红细胞叠连，使红细胞沉降率加快。在某些疾病时（如活动性肺结核、风湿热等），由于炎症因子促进肝脏纤维蛋白原的合成，可引起红细胞沉降率加快。 (3)渗透脆性：红细胞在低渗盐溶液中发生膨胀破裂的特性称为红细胞渗透脆性(osmotic frag山ty)，简称脆性。红细胞在等渗的0.9%NaCl溶液中可保持其正常形态和大小。若将红细胞悬浮于一系列浓度递减的低渗NaCl溶液中，水将在渗透压差的作用下渗入细胞，于是红细胞由正常双凹圆碟形逐渐胀大，成为球形；当NaCl浓度降至0.42%-0.46％时，部分红细胞开始破裂而发生溶血；当NaCl浓度降至0.28%-0.32％时，则红细胞全部发生溶血。这一现象表明红细胞对低渗盐溶液具有一定的抵抗力，且同一个体的红细胞对低渗盐溶液的抵抗力并不相同。生理情况下，衰老红细胞对低渗盐溶液的抵抗力低，即脆性高；而初成熟的红细胞的抵抗力高，即脆性低。有些疾病可影响红细胞的脆性，如遗传性球形红细胞增多症患者的红细胞脆性变大，故洌定红细胞的渗透脆性有助于某些疾病的临床诊断。 2.红细胞的功能红细胞的主要功能是运输02和CO2。血液中98.5％的02是以与血红蛋白结合成氧合血红蛋白的形式存在的。红细胞运输的02约为溶解千血浆中02的65倍。血液中的CO2主要以碳酸氢盐和氨基甲酰血红蛋白的形式存在，分别占CO2运输总量的88％和7％。红细胞内含有丰富的碳酸酐酶，可催化CO2与H20迅速生成碳酸，后者再解离为HC03一和H飞在红细胞的参与下，血液运输CO2的能力可提高18倍。双凹圆碟形使红细胞具有较大的气体交换面积，由细胞中心到大部分表面的距离都很短，故有利千细胞内、外02和CO2的交换。红细胞运输02的功能依赖千细胞内的血红蛋白来实现。但一旦血红蛋白逸出到血浆中，即丧失其运输02的功能。此外，红细胞还参与对血液中的酸、碱物质的缓冲及免疫复合物的清除。 （三）红细胞生成的洞节 正常成年人每天约产生2xl011个红细胞。骨髓是成年人生成红细胞的唯一场所。红骨髓内的造血干细胞首先分化成为红系定向祖细胞，再经过原红细胞、早幼红细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞和网织红细胞的阶段，最终成为成熟的红细胞。从原红细胞到中幼红细胞阶段，经历3~5次有丝分裂，每次有丝分裂约持续一天。一个原红细胞可产生8~32个晚幼红细胞，需3~5天。机体贫血时细胞分裂加快，可缩短到2天。晚幼红细胞不再分裂，细胞内血红蛋白的含量已达到正常水平，脱去细胞核成为网织红细胞。网织红细胞进入血液循环后通过自噬清除残留的线粒体、核糖体等细胞器发育为成熟红细胞，此过程约需1天。由千网织红细胞持续时间较短，外周血中网织红细胞的数量只占红细胞总数的0.5%-1.5%。当骨髓造血功能增强时，大量网织红细胞释放入血，血液中网织红细胞计数可高达30%-50%。临床工作中常通过外周血网织红细胞计数来了解骨髓造血功能的盛衰。 1.红细胞生成所需物质在红细胞生成的过程中，需要有足够的蛋白质、铁、叶酸和维生素B12的供应。蛋白质和铁是合成血红蛋白的重要原料，而叶酸和维生素Bl2是红细胞成熟所必需的物质。此外，红细胞生成还需要氨基酸、维生素B心队、C、E和微量元素铜、猛、钻、锌等。由于红细胞可优先利用体内的氨基酸来合成血红蛋白，故单纯因缺乏蛋白质而发生贫血者较为罕见。 (1)铁：铁是合成血红蛋白的必需原料。正常成年人体内共有铁3~4g，其中约67％存在千血红蛋白中。血红蛋白的合成从原红细胞开始，持续到网织红细胞阶段。成人每天需要20-30mg的铁用千红细胞生成，但每天仅需从食物中吸收1mg以补充排泄的铁，其余95％来自于体内铁的再利用。衰老的红细胞被巨噬细胞吞噬后，血红蛋白分解所释放的铁可再利用于血红蛋白的合成。进入血液的铁通过与转铁蛋白(tran sferrin)结合而被运送到幼红细胞。当铁的摄入不足或吸收障碍，或长期慢性失血以致机体缺铁时，可使血红蛋白合成减少，引起缺铁性贫血｀沁。 (2)叶酸和维生素B12：叶酸和维生素Bl2是合成DNA所需的重要辅酶。叶酸在体内须转化成四氢叶酸后，才能参与DNA的合成。叶酸的转化需要维生素B12的参与。维生素B12缺乏时，叶酸的利用率下降，可引起叶酸的相对不足。因此，缺乏叶酸或维生素B12时，DNA的合成障碍引起细胞核发育异常，幼红细胞分裂减慢，核浆发育不平衡，红细胞体积增大，导致巨幼细胞性贫血涧＼。正常情况下，食物中叶酸和维生素Bl2的含量能满足红细胞生成的需要，但维生素B12的吸收需要内因子(intrinsic factor)的参与。内因子由胃黏膜的壁细胞产生，它与维生素B12结合后通过回肠黏膜上特异受体的介导，促进维生素B12在回肠远端的重吸收。 当胃大部分切除或胃的壁细胞损伤时，机体缺乏内因子，或体内产生抗内因子抗体，或回肠末端被切除后，均可因维生素B12吸收障碍而导致巨幼细胞性贫血。但在正常情况下，体内储存有4~Smg维生素B12，而红细胞生成每天仅需2~5µg，故当维生素B12吸收发生障碍时，常在3~5年后才出现贫血。正常人体内叶酸的储存量为5~20mg，每天叶酸的需要量约为200µg，当叶酸摄入不足或吸收障碍时，3~4月后可发生巨幼细胞性贫血。 2.红细胞生成的调节红系祖细胞向红系前体细胞的增殖分化是红细胞生成的关键环节。不同发育阶段的红系祖细胞因为细胞表面受体表达的差异而对不同造血调控因子呈现出不同的反应。干细胞因子(stem cell factor, SCF)、白细胞介素－3(i nterleukin-3, IL-3)和粒－巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)可刺激早期红系祖细胞(BFU-E)的增殖和发育为晚期红系祖细胞(CFU-E)。晚期红系祖细胞因存在较密集的促红细胞生成素(e1ythropoietin,EPO)受体主要接受EPO的调节，而早期红系祖细胞因EPO受体稀疏较少受EPO影响。 (1)促红细胞生成素：动物实验表明，将失血性贫血动物的血浆输入正常动物体内，可引起正常动物的红细胞生成增多，表明贫血动物体内产生了某种可促进红细胞生成的体液因子。经过多年的研究，现已将其分离纯化，称为促红细胞生成素(EPO)~心。EPO是一种糖蛋白，由165个氨基酸残基组成，分子扯约34000。晚期红系祖细胞(CFU-E)是EPO作用的主要靶细胞。EPO促红细胞生成作用可归纳为：心CFU-E的存活完全依赖于EPO的存在。EPO主要作为存活因子(sur-vival fact01)抑制CFU-E的凋亡，这是EPO促进CFU-E增殖和分化的前提。＠激活血红蛋白等红系特异基因的表达，促进红系祖细胞向原红细胞分化及幼红细胞血红蛋白的合成。＠促进网织红细胞的成熟与释放。EPO是机体红细胞生成的主要调节物。血浆EPO的水平与血液血红蛋白的浓度呈负相关，严重贫血时血浆中EPO浓度可增高1000倍左右。贫血时体内EPO增高可促进红细胞生成；而红细胞增高时，EPO分泌则减少，这一负反馈调节使血中红细胞的数扯能保持相对稳定（图3-3)。目前临床上已将重组的人EPO应用千促进贫血患者的红细胞生成。此外，在脑、心和血管内皮等非造血组织也存在EPO受体，实验研究显示，大剂量的EPO所具有的抗凋亡作用对神经、心脏和肾脏均显示出细胞保护效应。 骨韶干细胞--BFU-E--CFU-E--可识别红系前体细胞促红细胞生成索f红细胞的数拭i肾脏<—－组织缺氧1--- 组织血流j血红蛋白氧亲和力t 组织耗氧t图3-3促红细胞生成素调节红细胞生成的反馈环BFU-E：红系爆式集落形成单位；CFU-E：红系集落形成单位＋表示促进；－表示抑制肾是产生EPO的主要部位。肾皮质肾小管周围的间质细胞（如成纤维细胞、内皮细胞）可产生EPO。与一殷内分泌细胞不同的是，肾内没有EPO的储存。缺02可迅速引起EPO基因表达增加，从而使EPO的合成和分泌增多。EPO的半衰期(T l/2)为4~l2小时。切除双肾后，血浆中EPO的浓度急剧降低。生理情况下，血浆中有一定量的EPO，可维持正常的红细胞生成。完全缺乏EPO时，骨髓中几乎没有红细胞生成。而存在大量EPO时，只要提供足够的造血原料，红细胞的生成可比正常时提高10倍。组织缺氧是促进EPO分泌的生理性刺激因素。任何引起肾氧气供应不足的因素，如贫血、缺02或肾血流址减少，均可促进EPO的合成与分泌，使血浆EPO含量增加。实验显示，机体在低氧环境中数小时EPO即可产生增多，于24小时达峰值。因此，双肾实质严重破坏的晚期肾脏病患者常因缺乏EPO而发生肾性贫血S》。正常人从平原进入高原低02环境后，由于肾产生EPO增多，可使外周血液的红细胞数量和血红蛋白含量增高。低氧促进EPO基因表达的机制与低氧诱导因子－l(hypoxia-indu cible factors-1, HIF-1)的作用有关。HIF-1是一种转录因子。低02时肾内HIF-1的活性增强，可与位于EPO基因3'端的增强子结合而促进EPO的表达。此外，肾外组织缺02亦可促进肾分泌EPO，这可能与肾外组织产生的去甲肾上腺素、肾上腺素和多种前列腺素刺激肾产生EPO有关。正常人体内有5%～10％的EPO是由肾外组织（如肝）产生的，故双肾严重破坏而依赖人工肾生存的尿毒症患者，体内仍有少量EPO促使骨髓继续产生红细胞。 (2)性激素：雄激素可提高血浆中EPO的浓度，促进红细胞的生成。若切除双肾或给予抗EPO抗体，可阻断雄激素的促红细胞生成作用。因此，雄激素主要通过刺激EPO的产生而促进红细胞生成。此外，也有实验显示，雄激素刺激骨髓红系祖细胞增殖的效应先千体内EPO的增加，这表明雄激素也可直接刺激骨髓，促进红细胞生成。雄激素还可促进血红蛋白的合成。雌激素可降低红系祖细胞对EPO的反应，抑制红细胞的生成。雄激素和雌激素对红细胞生成的不同效应，可能是成年男性红细胞数和血红蛋白量高千女性的原因之一。 此外，还有一些激素，如甲状腺激素、肾上腺皮质激素和生长激素等可改变组织对氧的要求而间接促进红细胞生成。转化生长因子B、干扰素丫和肿瘤坏死因子等可抑制早期红系祖细胞的增殖，对红细胞的生成起负性调节作用，这可能与慢性炎症状态时贫血的发生有关。 （四）红细胞的破坏 正常人红细胞的平均寿命为120天。每天约有0.8％的衰老红细胞被破坏。90％的衰老红细胞被巨噬细胞吞噬。由千衰老红细胞的变形能力减退，脆性增高，难以通过微小的孔隙，因此容易滞留于脾和骨髓中而被巨噬细胞所吞噬，称为血管外破坏。脾功能亢进时可因红细胞破坏过多而引起贫血。巨噬细胞吞噬红细胞后，将血红蛋白消化，释出铁、氨基酸和胆红素，其中铁和氨基酸可被重新利用，而胆红素则由肝排入胆汁，最后排出体外。此外，还有10％的衰老红细胞在血管中受机械冲击而破损，称为血管内破坏。血管内破坏所释放的血红蛋白立即与血浆中的触珠蛋白结合，进而被肝摄取。当血管内的红细胞大足破坏，血浆中血红蛋白浓度过高而超出触珠蛋白的结合能力时，未能与触珠蛋白结合的血红蛋白将经肾排出，出现血红蛋白尿。红细胞破坏过多可引起溶血性贫血。 三、白细胞生理 (—)白细胞的分类与数量 白细胞为无色、有核的细胞，在血液中一般呈球形。白细胞可分为中性粒细胞(neutrophil)、嗜酸性粒细胞(eosinophil)、嗜碱性粒细胞(basophil)、单核细胞(monocyte)和淋巴细胞(lymphocyte)五类。 前三者因其胞质中含有嗜色颗粒，故总称为粒细胞(granu locyte)。正常成年人血液中白细胞数为(4.0-10.0)x109/L，其中中性粒细胞占50%-70%，嗜酸性粒细胞占0.5%-5%，嗜碱性粒细胞占oo/o~1%，单核细胞占3%～8%，淋巴细胞占20%-40%。白细胞数量男女无明显差异。 正常人血液中白细胞的数目可因年龄和机体处千不同功能状态而有变化：CD新生儿白细胞数较高，一般在15xl09/L左右，婴儿期维持在10xl09/L左右。新生儿血液中的白细胞主要为中性粒细胞，之后淋巴细胞逐渐增多，可占70%,3-4岁后淋巴细胞逐渐减少，至青春期时与成年人基本相同；＠有昼夜波动，下午白细胞数稍高于早晨；＠进食、疼痛、情绪激动和剧烈运动等可使白细胞数显著增多；＠女性在妊娠末期白细胞数波动于(12~17)xl09/L之间，分挽时可高达34xl09/L。 （二）白细胞的生理特性和功能 各类白细胞均参与机体的防御功能。白细胞所具有的变形、游走、趋化、吞噬和分泌等特性，是执行防御功能的生理基础。白细胞主要通过两种方式抵御外源性病原生物的入侵：通过吞噬作用清除入侵的细菌和病毒；通过形成抗体和致敏淋巴细胞来破坏或灭活入侵的病原体。除淋巴细胞外，所有的白细胞都能伸出伪足做变形运动，凭借这种运动，白细胞得以穿过毛细血管壁，这一过程称为白细胞渗出(diapedesis)。白细胞的渗出有赖千白细胞与内皮细胞间的相互作用和黏附分子的介导。渗出到血管外的白细胞也可借助变形运动在组织内游走，在某些化学物质吸引下，可迁移到炎症区域发挥其生理作用。白细胞朝向某些化学物质运动的特性，称为趋化性(chemotaxis)。能吸引白细胞发生定向运动的化学物质，称为趋化因子(chemokine)。人体细胞的降解产物、抗原－抗体复合物、补体活化产物、细菌毒素和细菌等都具有趋化活性。白细胞按照这些物质的浓度梯度游走到炎症部位，将细菌等异物吞噬(phagocytosis)，进而将其消化、杀灭。通常情况下炎症组织释放的趋化因子对周围影响的有效距离可达100µm，而组织细胞距离毛细血管的距离一般不超过50µ,m，因此，来自炎症区域的趋化信号易于吸引白细胞到达炎症部位。白细胞还可分泌白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子等多种细胞因子，通过自分泌、旁分泌作用参与炎症和免疫反应的调控。白细胞借助血液的运输，从它们生成的器官运送到发挥作用的部位。 白细胞的吞噬具有选择性。正常细胞表面光滑，其表面存在可以排斥吞噬的保护性蛋白，故不易被吞噬。坏死的组织和外源性颗粒，因缺乏相应的保护机制而易被吞噬。此外，在特异性抗体和某些补体的激活产物调理下，白细胞对外源性异物的识别和吞噬作用加强。 1．中性粒细胞中性粒细胞的胞核呈分叶状，故又称多形核白细胞(polymorphonuclear leukocyte)。血管中的中性粒细胞约有一半随血液循环，称为循环池，通常白细胞计数即反映这部分中性粒细胞的数量；另一半则滚动在小血管的内皮细胞上，称为边缘池。这两部分细胞可以相互交换，保持动态平衡。肾上腺素可促进中性粒细胞自边缘池进入循环池，在5~10分钟内可使外周血中的中性粒细胞增高50%。此外，在骨髓中还储备有约2.5x1012个成熟的中性粒细胞，为外周血液中性粒细胞总数的15~20倍。在机体需要时，储存的中性粒细胞可在数小时内大量进入循环血液。中性粒细胞在血管内停留的时间平均只有6~8小时，一旦进入组织，它们就不再返回血液。 中性粒细胞是血液中主要的吞噬细胞，其变形游走能力和吞噬活性均较强。当细菌入侵时，中性粒细胞在炎症区域产生的趋化性物质作用下，自毛细血管渗出而被吸引到炎症区域吞噬细菌。中性粒细胞是体内游走速度最快的细胞，最高可达30µ,m/min。感染发生时中性粒细胞是首先到达炎症部位的效应细胞，它开始吞噬时，本身又能释放出能吸引中性粒细胞的物质，使更多的中性粒细胞趋向炎症区域，6小时左右局部中性粒细胞的数目达高峰，可增高10倍以上，直到把所有异物或细菌吞噬掉。中性粒细胞吞噬细菌后立即启动非氧杀菌和依氧杀菌过程。中性粒细胞还可通过颗粒中所含有的水解酶、乳铁蛋白（可与铁赘合而抑制细菌生长）、杀菌性通透性增加蛋白(bactericidal permeab山ty increasing protein，可增加细菌外膜的通透性而杀菌）等抗菌性蛋白分子对细菌进行非氧杀伤；也可通过产生大量具有很强细胞毒性作用的活性氧基团（如超氧阴离子、过氧化氢、轻自由基及单线态氧等）进行依氧杀菌。中性粒细胞颗粒内的非氧杀伤能力低于依氧杀菌能力，杀菌后对细菌的分解依赖于溶酶体中大量的溶酶体酶来实现。当中性粒细胞吞噬3~20个细菌后，其本身即解体，释放的各种溶酶体酶又可溶解周围组织而形成脓液(pus)。炎症发生时，炎症产物可使骨髓内储存的中性粒细胞大批释放而使外周血液的中性粒细胞数目显著增高，有利于更多的中性粒细胞进入炎症区域。当血液中的中性粒细胞数减少到lxl09/L时，机体的抵抗力明显降低，易发生感染。此外，中性粒细胞还可吞噬和清除衰老的红细胞和抗原－抗体复合物等。 2.单核细胞从骨髓进入血液的单核细胞是尚未成熟的细胞。单核细胞在血液中停留10~20小时后迁移至组织中，继续发育成巨噬细胞(macrophage)。单核细胞与器官组织内的巨噬细胞共同构成单核吞噬细胞系统(mononuclear phagocyte system)。巨噬细胞的体积增大5~10倍，直径可达60~80µm，细胞内溶酶体颗粒和线粒体的数目增多，具有比中性粒细胞更强的吞噬能力，可吞噬更多的细菌（多达100个）、更大的细菌和颗粒（包括红细胞）。此外，巨噬细胞的溶酶体还含有大量的酷酶，可消化某些细菌（如结核杆菌）的脂膜。当有细菌入侵时，组织中已存在的巨噬细胞可立即发挥抗感染作用。巨噬细胞对千某些细胞内细菌、真菌和原虫杀伤极为关键。出生时因单核细胞和巨噬细胞的功能尚未充分发育，新生儿对病毒及细胞内致病菌的感染尤为敏感。由于单核细胞的趋化迁移速度较中性粒细胞慢，外周血和骨髓中储存的单核细胞数目较少，以及进入组织后尚需要一段时间发育成为巨噬细胞，因此，需要数天到数周时间巨噬细胞才能成为炎症局部的主要吞噬细胞。激活的单核吞噬细胞也能合成、释放多种细胞因子，如集落刺激因子(CSF)、白介素(IL-1、IL-3、IL-6等）、肿瘤坏死因子(TNF-a)、千扰素(IFN-a、IFN-(3)等，参与对其他细胞活动的调控；激活的单核吞噬细胞对肿瘤和病毒感染细胞具有强大的杀伤能力；单核吞噬细胞还可有效地加工处理并呈递抗原，在特异性免疫应答的诱导和调节中起关键作用。此外，单核细胞还可在组织中发育成树突状细胞(dendritic cell)。树突状细胞仅有微弱的吞噬活性，不直接参与宿主的防御功能，但它的抗原呈递能力远强于巨噬细胞，为目前所知功能最强的抗原提呈细胞，是机体特异免疫应答的始动者。有关树突状细胞的研究曾获得2011年诺贝尔生理学或医学奖。 3嗜酸性粒细胞血液中嗜酸性粒细胞的数目有明显的昼夜周期性波动，清晨细胞数减少，午夜时细胞数增多，两者差异可大于40%，这种周期性波动可能与血液中肾上腺皮质激素含量的昼夜波动有关。当血液中糖皮质激素浓度增高时，嗜酸性粒细胞数目减少。嗜酸性粒细胞在血液中停留的半寿期为6~12小时。体内嗜酸性粒细胞主要存在千组织中，为血液中嗜酸性粒细胞的100倍。嗜酸性粒细胞的胞质中含有较大的椭圆形嗜酸性颗粒，因其含有过氧化物酶和主要碱性蛋白(major basic protein, MBP)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白等带大鼠正电荷的蛋白质而呈嗜酸性。它虽有较弱的吞噬能力，可选择性地吞噬抗原－抗体复合物，但吞噬缓慢，基本上无杀菌作用，在抗细菌感染防御中不起主要作用。嗜酸性粒细胞主要通过释放多种介质发挥其功能。嗜酸性粒细胞的主要作用是：心限制嗜碱性粒细胞和肥大细胞在I型超敏反应中的作用：一是嗜酸性粒细胞通过产生前列腺素E抑制嗜碱性粒细胞合成和释放生物活性物质；二是嗜酸性粒细胞通过吞噬嗜碱性粒细胞、肥大细胞所排出的颗粒，使含有生物活性的物质不能发挥作用；三是嗜酸性粒细胞能释放组胺酶和芳香硫酸酷酶等酶类分别灭活嗜碱性粒细胞所释放的组胺、白三烯等生物活性物质。＠参与对蠕虫的免疫反应。在特异性免疫球蛋白lgG、IgE抗体和补体Q的调理作用下，嗜酸性粒细胞可黏着千多种蠕虫的幼虫上，释放颗粒内所含的主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和过氧化物酶等，损伤幼虫虫体。但其成虫在体内和体外均能抵抗嗜酸性粒细胞的损伤作用。嗜酸性粒细胞是机体对抗蠕虫幼体感染的主要防御机制。当机体发生过敏反应和寄生虫感染时，常伴有嗜酸性粒细胞增多。此外，在某些情况下，嗜酸性粒细胞也可导致组织损伤。嗜酸性粒细胞可释放多种促炎介质及主要碱性蛋白，对支气管上皮具有毒性作用，并能诱发支气管痉挛，目前认为嗜酸性粒细胞是在哮喘发生发展中组织损伤的主要效应细胞。 4.嗜碱性粒细胞成熟的嗜碱性粒细胞存在于血液中，只有在发生炎症时受趋化因子的诱导才迁移到组织中。嗜碱性粒细胞的胞质中存在较大的碱性染色颗粒，颗粒内含有肝素、组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子A等。当嗜碱性粒细胞被活化时，不仅能释放颗粒中的介质，还可合成释放白三烯（过敏性慢反应物质）和IL-4等细胞因子。嗜碱性粒细胞释放的肝素具有抗凝血作用，有利于保持血管的通肠，使吞噬细胞能够到达抗原入侵部位而将其破坏。组胺和过敏性慢反应物质可使毛细血管壁通透性增加，引起局部充血水肿，并可使支气管平滑肌收缩，从而引起荨麻疹、哮喘等1型超敏反应症状。因此，嗜碱性粒细胞是参与变态反应的重要效应细胞。此外，嗜碱性粒细胞被激活时释放的嗜酸性粒细胞趋化因子A，可吸引嗜酸性粒细胞，使之聚集于局部，以限制嗜碱性粒细胞在过敏反应中的作用。近年来还有研究显示，嗜碱性粒细胞参与固有免疫调节，在机体抗寄生虫免疫应答中可能起重要作用。 5.淋巴细胞淋巴细胞在免疫应答反应过程中起核心作用。根据细胞生长发育的过程、细胞表面标志和功能的不同，可将淋巴细胞分成T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞(natural killer, NK)三大类。T细胞主要与细胞免疫有关，B细胞主要与体液免疫有关，而NK细胞则是机体固有免疫的重要执行者，能够直接杀伤被病毒感染的自身细胞或者肿瘤细胞。淋巴细胞的功能详见免疫学。 （三）白细胞的生成和调节 白细胞也起源于骨髓中的造干血细胞（见图3-1)。目前对淋巴细胞生成的调节机制还了解不多。粒细胞和单核细胞的生成受粒－巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor, M-CSF)等调节。这些集落刺激因子主要由炎症组织内活化的巨噬细胞所产生，炎症组织内的其他细胞（内皮细胞、成纤维细胞）也可产生。GM-CSF能刺激中性粒细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞的生成。GM-CSF与骨髓基质细胞产生的干细胞因子联合作用，还可刺激早期造血干细胞与祖细胞的增殖与分化。G-CSF和M-CSF分别促进粒细胞和单核细胞的生成。G-CSF还能动员骨髓中的于细胞与祖细胞进入血液。此外，还有一类抑制性因子，如乳铁蛋白和转化生长因子B等，它们可直接抑制白细胞的生成，或是限制上述的集落刺激因子的释放或作用。抑制性因子与促白细胞生成的刺激因子共同维持正常的白细胞生成过程。重组G-CSF和GM-CSF已在临床治疗中性粒细胞减少症中获得成功。 （四）白细胞的破坏 由于白细胞主要在组织中发挥作用，淋巴细胞还可往返于血液、组织液和淋巴之间，并能增殖分化，故白细胞的寿命较难准确判断，为l00~300天。循环血液只是将白细胞从骨髓和淋巴组织运送到机体所需部位的通路，白细胞在血液中停留的时间较短。一般来说，中性粒细胞在循环血液中停留6~8小时即进入组织，4～5天后即衰老死亡，或经消化道排出；若有细菌入侵，中性粒细胞在吞噬过量细菌后，因释放溶酶体酶而发生“自我溶解＂，与破坏的细菌和组织碎片共同形成脓液。单核细胞在血液中停留2~3天，然后进入组织，并发育成巨噬细胞，在组织中可生存3个月左右。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞在组织中可分别生存8~12天和12~15天。 四、血小板生理 （一）血小板的数量和功能 血小板的体积小，无细胞核，呈双面微凸的圆盘状，直径为2~3µm。当血小板与玻片接触或受刺激时，可伸出伪足而呈不规则形状。电镜下可见血小板内存在a－颗粒、致密体等血小板储存颗粒。血小板膜上有多种糖蛋白(glycoprotei n, GP)，它们具有受体功能。如GP I b/JX/V是由GP I b、GPJX和GPV通过非共价键组成的糖蛋白复合物，可与von Willebrand因子（简称vWF)结合。属千整合素家族的GP Il b/Illa复合物（整合素a吓队）为血小板膜上含量最为丰富的糖蛋白，可与纤维蛋白原及vWF结合。GP I b/JX/V及GPilb/IIIa与相应配体结合是引起血小板黏附、聚集及血小板内信号途径活化的重要机制。 正常成年人血液中的血小板数量为(100-300)xl09/L。正常人血小板计数可有6%～10％的变动范围，通常午后较清晨高，冬季较春季高，剧烈运动后和妊娠中、晚期升高，静脉血的血小板数量较毛细血管血液高。 血小板有助千维持血管壁的完整性。临床实践中早巳观察到，当血小板数降至50x109IL时，患者的毛细血管脆性增高，微小的创伤或仅血压升高即可使之破裂而出现小的出血点。血小板维持血管壁的完整性的机制尚未完全阐明。一般认为，血小板还可释放具有稳定内皮屏障的物质（如l－磷酸鞘氨醇）和生长因子，如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、血小板源生长因子(p l atelet-der i ved growth factor,PDGF)，有利于受损血管的修复。循环中的血小板一般处千“静止”状盔当血管损伤时，血小板可被激活而在生理止血过程中起重要作用（见第三节）。 70第三章血液 （二）血小板的生理特性 1.黏附血小板与非血小板表面的黏着称为血小板黏附(platelet adhesion)。血小板不能黏附于正常内皮细胞的表面。当血管内皮细胞受损时，血小板即可黏附千内皮下组织。血小板的黏附需要血小板膜上GP I b/lX/V复合物、内皮下成分（主要是胶原纤维）和血浆vWF的参与。GP I b/lX/V复合物是血小板表面主要的黏附受体。血管受损后，vWF首先结合于内皮下暴露胶原纤维，引起vWF变构，获得与血小板膜上的GP I b结合的能力，从而使血小板黏附于胶原纤维上。因此，vWF是血小板黏附于胶原纤维的桥梁。这使得血小板能在高剪切力条件下（如小动脉和狭窄的血管等）黏附于受损局部。正常情况下，由于vWF未与胶原纤维结合，则不能与血小板上的GP I b-lX-V结合。在GP I b/lX/V复合物缺乏（巨大血小板综合征）、vWF缺乏(von Willebrand病）和胶原纤维变性等情况下，血小板的黏附功能受损，因而可能存在出血倾向。 2.释放血小板受刺激后将储存在致密体、C\'.－颗粒或溶酶体内的物质排出的现象，称为血小板释放(platelet release)或血小板分泌(platelet secretion)。从致密体释放的物质主要有ADP、ATP、5－轻色胺(5-HT)、Ca2＋；从C\'.-颗粒释放的物质主要有B－血小板球蛋白、血小板因子4(PF4)、vWF、纤维蛋白原、凝血因子V(FV)、凝血酶敏感蛋白、PDGF等。此外，被释放的物质除来自于血小板颗粒外，也可来自临时合成并即时释放的物质，如血栓烧A2(t hromboxane A2, TXA2)。能引起血小板聚集的因素多数能引起血小板释放反应，而且血小板的黏附、聚集与释放儿乎同时发生。许多由血小板释放的物质可进一步促进血小板的活化、聚集，加速止血过程。临床上也可通过测定血浆B－血小板球蛋白和PF4的含量来了解体内血小板的活化情况。 3.聚集血小板与血小板之间的相互黏着，称为血小板聚集(platelet aggregation)。这一过程需要纤维蛋白原、Ca2＋和血小板膜上GP]lbl IIIa的参与。在未受刺激的静息血小板膜上的GP lI b／皿a处于低亲和力状态，不能与纤维蛋白原结合。当血小板黏附千血管破损处或在致聚剂的激活下，GP lI bl IIIa活化，与纤维蛋白原的亲和力增高，在C亡的作用下纤维蛋白原可与之结合，从而连接相邻的血小板，充当聚集的桥梁，使血小板聚集成团。GPilb/Ilia的异常（血小板无力症）或纤维蛋白原缺乏均可引起血小板聚集障碍。 体外实验中，在血小板悬液或富含血小板的血浆中加入致聚剂而诱发血小板聚集时，悬液的光密度降低（透光度增加），因此可根据血小板悬液的光密度变化来动态了解血小板的聚集情况（图3-4)。 (求)赵呆恕 时间(s)时间(s) 图3-4血小板的聚集曲线图A示ADP引起血小板聚集时血小板悬液透光度的增加呈双相变化，表明血小板先迅速发生聚集，然后解聚，进而发生更强的不可逆性聚集；图B示胶原引起血小板聚集时血小板悬液透光度呈单相性待续增高，表明血小板呈单一的不可逆性聚集血小板的聚集通常出现两个时相，即第一聚集时相和第二聚集时相。第一聚集时相发生迅速，也能迅速解聚，为可逆性聚集；第二聚集时相发生缓慢，但不能解聚，为不可逆性聚集。目前已知多种生理性因素和病理性因素均可引起血小板聚集。生理性致聚剂主要有ADP、肾上腺素、5-HT、组胺、胶原、凝血酶、TXA2等；病理性致聚剂有细菌、病毒、免疫复合物、药物等。血小板聚集反应的形式可因致聚剂的种类和浓度不同而有差异。例如，低浓度ADP引起的血小板聚集只出现第一聚集时相，并很快解聚；中等浓度ADP引起的聚集，在第一时相结束和解聚后不久，又出现不可逆的第二聚集时相，第二聚集时相的出现是由于血小板释放内源性ADP所致；高浓度ADP引起的聚集，由于第一聚集时相和第二聚集时相相继发生，只出现单一的不可逆性聚集。凝血酶所引起的血小板聚集反应与ADP相似，也呈剂量依赖方式引起单相或双相血小板聚集。胶原只引起血小板单相的不可逆聚集，聚集反应与释放反应同时发生，故胶原所诱发的血小板单相聚集与内源性ADP的释放和TXA2的生成有关。 血小板释放的TXA2具有强烈的聚集血小板和缩血管作用。血小板内并无TXA2的储存，当血小板受刺激而被激活时，血小板内的磷脂酶A2也被激活，进而裂解膜磷脂，游离出花生四烯酸，后者在环加氧酶(cyclooxyge nase)作用下生成前列腺素G2和H2(PG化和PGH2)，并进一步在血小板的血栓烧合成酶的催化下生成TXA2o TXA2可降低血小板内cAMP的浓度，对血小板的聚集有正反馈促进作用。阿司匹林可抑制环加氧酶而减少TXA2的生成，具有抗血小板聚集的作用。此外，血管内皮细胞中含有前列环素合成酶，可使PGH2转化为前列环素(prostacycl in,PGI2)（图3-5)。PGI2与TXA2的作用相反，可提高血小板内cAMP的含量，具有较强的抑制血小板聚集和舒张血管的作用。正常情况下，血管内皮产生的PGI2与血小板生成的TXA2之间保持动态平衡，使血小板不发生聚集。若血管内皮受损，局部PGI2生成减少，将有利千血小板聚集的发生。此外，血管内皮细胞还可释放一氧化氮(NO)。NO与PGI2相似，可抑制血小板聚集。但NO抑制聚集的效应是通过提高血小板内cGMP的含械实现的。 4.收缩血小板具有收缩能力。血小板的收缩 二三三＼／ 血小板和内皮细胞中前列腺素的代谢TXA2：血栓烧A2;PGI2：前列环素；＋表示促进；血小板的异常活化也参与动脉硬化的发生和血栓形成。疾病的治疗中得到了广泛使用。（三）血小板的生成和调节血小板是从骨髓成熟的巨核细胞(megakaryocyte)袋｀胞质裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞与血小板的收缩蛋白有关。在血小板中存在着类似肌细胞的收缩蛋白系统，包括肌动蛋白、肌球蛋白、微管和各种相关蛋白。血小板活化后，胞质内Ca2＋浓度增高通过分解ATP而引起血小板的收缩反应。在血凝块中，血小板的伪足通过膜上活化的GPilb/Ilia结合于纤维蛋白索上。当血凝块中的血小板发生收缩时，可使血块回缩。若血小板数量减少或GP II b/皿a缺陷，可使血块回缩不良。临床上可根据体外血块回缩的情况大致估计血小板的数量或功能是否正常。5吸附血小板表面可吸附血浆中多种凝血因子（如凝血因子I、V、XI、XIlI等）。如果血管内皮破损，随着血小板黏附和聚集千破损的局部，可使局部凝血因子浓度升高，有利千血液凝固和生理止血。 －表示抑制 血小板的生理特性是血小板发挥生理性止血功 能的基础。 目前抗血小板药物在临床血栓性 质。造血干细胞首先分化为巨核系祖细胞，然后再分化为原始巨核细胞，并经过幼巨核细胞，而发育为成熟巨核细胞。一般人体内的细胞为二倍体(2N)，而巨核细胞在进行核内有丝分裂时不伴随胞质的分裂，使细胞的染色体数成倍增加，形成4N、8N、16N、32N和少量的64N细胞，为多倍体细胞。骨髓窦壁外, tOD的成熟巨核细胞胞质伸向骨髓窦腔，并脱落成为血小板，进入血液。一个巨核细胞可产生2000~5000个血小板。从原始巨核细胞到释放血小板入血，需8~10天。进入血液的血小板，2/3存在于外周循环血液中，其余贮存在脾脏和肝脏。新近有研究报道，肺也是血小板生成的重要部位｀L。 血小板生成素(thrombopoietin, TPO)是体内血小板生成调节最重要的生理性调节因子。TPO主要由肝细胞产生，肾也可少量产生。TPO是由332个氨基酸残基组成的糖蛋白，其分子量为50000~70000。TPO可促进巨核系祖细胞的存活和增殖，也可促进不成熟巨核细胞的分化，是刺激巨核祖细胞增殖和分化作用最强的细胞因子。在TPO的刺激下，血小板的生成可增加10倍。TPO的促血小板生成作用是通过其受体Mpl（为原癌基因c-mpl的表达产物）实现的。还有研究显示，敲除小鼠TPO或TPO受体后，除巨核细胞和血小板的量减少90％外，骨髓中干细胞及各系祖细胞数目也降至正常数目的15%-25%，这表明TPO对造血干细胞的存活、增殖和分化也有重要的促进作用。与EPO不同，TPO的生成速率并不受血小板数目的影响。无论血小板数目是否正常，肝脏的TPO都以恒定的速率生成并释放。血小板膜上含有高亲和力的TPO受体，该受体可与TPO结合而将TPO从循环中清除。当外周血的血小板计数正常时，血浆中大量的TPO结合于血小板上而被清除，以维待正常的血浆TPO浓度。当外周血的血小板计数降低时，血浆中TPO清除减少，使得血浆TPO浓度增高，进而促进骨髓生成血小板。临床试验显示，重组人血小板生成素可有效促进血小板的生成。 （四）血小板的破坏 血小板进入血液后，其寿命为7~14天，但只在最初两天具有生理功能。用51C或“P标记血小板观察其破裂情况，证明血小板的破坏随血小板的日龄增高而增多。衰老的血小板在脾、肝和肺组织中被吞噬破坏。此外，在生理性止血活动中，血小板聚集后，其本身将解体并释放出全部活性物质，表明血小板除衰老破坏外，还可在发挥其生理功能时被消耗。 第三节生理性止血 正常情况下，小血管受损后引起的出血，在几分钟内就会自行停止，这种现象称为生理性止血(hemostas is)。生理性止血是机体重要的保护机制之一。当血管受损，一方面要求迅速形成止血栓以避免血液的流失；另一方面要使止血反应限制在损伤局部，保持全身血管内血液的流体状态。因此，生理性止血是多种因子和机制相互作用，维持精确平衡的结果。临床上常用小针刺破耳垂或指尖，使血液自然流出，然后测定出血持续的时间，这段时间称为出血时间(bleeding time)~，正常人不超过9分钟（模板法）。出血时间的长短可反映生理性止血功能的状态。生理性止血功能减退时，可有出血倾向，发生出血性疾病可L；而生理性止血功能过度激活，则可导致病理性血栓形成。 —、生理性止血的基本过程 生理性止血过程主要包括血管收缩、血小板血栓形成和血液凝固三个过程。 1.血管收缩生理性止血首先表现为受损血管局部和附近的小血管收缩，使局部血流减少，有利于减轻或阻止出血。引起血管收缩的原因有以下三个方面：心损伤性刺激反射性使血管收缩；＠血管壁的损伤引起局部血管肌源性收缩；＠黏附千损伤处的血小板释放5-HT、TXA2等缩血管物质，引起血管收缩。 2血小板止血栓的形成血管损伤后，由千内皮下胶原的暴露，1～2秒内即有少楹的血小板黏附千内皮下的胶原上，这是形成止血栓的第一步。通过血小板的黏附，可＂识别＂损伤部位，使止血栓能正确定位。黏附的血小板进一步激活血小板内信号途径导致血小板的活化并释放内源性ADP和TXA2，进而激活血液中其他血小板募集更多的血小板相互黏着而发生不可逆聚集；局部受损红细胞释放的ADP和局部凝血过程中生成的凝血酶均可使流经伤口附近的血小板不断地黏着聚集在巳黏附固定于内皮下胶原的血小板上，最终形成血小板止血栓堵塞伤口，达到初步的止血，也称一期止血(first hemostasis)。一期止血主要依赖于血管收缩及血小板止血栓的形成。此外，受损血管内皮的PGI2、NO生成减少，也有利于血小板的聚集。 3.血液凝固血管受损也可启动凝血系统，在局部迅速发生血液凝固，使血浆中可溶性的纤维蛋白原转变成不溶性的纤维蛋白，并交织成网，以加固止血栓，称二期止血(secondar-y hemostasis)（图3-6)。最后，局部纤维组织增生，并长入血凝块，达到永久性止血。 血管损伤 血管内皮下组织暴踢 血小板激活血管收缩贰5-HT、TXA2（黏附、聚集、释放）呱声凝血系统激活血小板止血栓形成（初步止血）纤维蛋白形成生理性止血虽然分为血管收缩、血小板血栓形成和血液凝固三个过程，但这三个过程相继发生并相互重叠，彼此密切相关。只有在血管收缩使血流减慢时，血小板黏附才易千实现；血小板激活后释放的5-HT、TXA2又可促进血管收缩。活化的血小板可为血液凝固过程中凝血因子的激活提供磷脂表面。血小板表面结合有多种凝血因子，血小板还可释放纤维蛋白原等凝血因子，从而大大加速凝血过程。而血液凝固过程中产生的凝血酶又可加强血小板的活化。此外，血凝块中血小板的收缩，可引起血块回缩，挤出其中的血清，使得血凝块变得更为坚实，牢固封住血管的破口。因此，生理性止血的三个过程彼此相互促进，使生理性止血能及时而快速地进行。由于血小板与生理性止血过程的三个环节均有密切关系，因此，血小板在生理性止血过程中居千极为重要的地位。当血小板减少或功能降低时，出血时间就会延长。 二、血液凝固 血液凝固(blood coagulation)是指血液由流动的液体状态变成不能流动的凝胶状态的过程。其实质就是血浆中的可溶性纤维蛋白原转变成不溶性的纤维蛋白的过程。纤维蛋白交织成网，把血细胞和血液的其他成分网罗在内，从而形成血凝块（图3-7)。纤维蛋白是迄今为止所发现的弹性最好的天然蛋白质，这使得血液凝块具有较好的弹性。血液凝固是一系列复杂的酶促反应过程，需要多种凝血因子的参与。 （一）凝血因子 血浆与组织中直接参与血液凝固的物质，统称为凝血因子(coagulation fac tor或clotting factor)。目前已知的凝血因子主要有14种，其中已按国际命名法依发现的先后顺序用罗马数字编号的有12种，即凝血因子I～圳（简称图3-7凝血块的扫描电镜图FI~FXIII，其中FVI是血清中活化的FVa，已不再视为一个独立的凝血因子）。此外还有高分子量激肤原、前激肤释放酶等（表3-2)。在这些凝血因子中，除FN是Ca2＋外，其余的凝血因子均为蛋白质，而且F I[、FVII、FIX、FX、FXI、FXII和前激肤释放酶都是丝氨酸蛋白酶，能对特定的肤链进行有限水解；但正常情况下这些蛋白酶是以无活性的酶原形式存在，必须通过其他酶的有限水解而暴露或形成活性中心后，才具有酶的活性，这一过程称为凝血因子的激活。习惯上在凝血因子代号的右下角加一个"a"(activated)表示其“活化型”，如FI[被激活为FI[a。FIil、FV、FVIII和高分子激肤原在凝血反应中起辅因子的作用，可使相应的丝氨酸蛋白酶凝血因子的催化速率增快成千上万倍。除FIil外，其他凝血因子均存在于新鲜血浆中，且多数在肝内合成，其中F I[、FVII、FIX、FX的生成需要维生素K的参与，故它们又称依赖维生素K的凝血因子。依赖维生素K的凝血因子的分子中均含有丫－狻基谷氨酸，与Ca“结合后可发生变构暴露出与磷脂结合的部位而参与凝血。当肝脏病变时，可出现凝血功能障碍。 因子同义名合成部位主要激活物主要抑制物主要功能I纤维蛋白原肝细胞形成纤维蛋白，参与血小板聚集II凝血酶原肝细胞（需维生凝血酶原酶复抗凝血酶凝血酶促进纤维蛋白原转变素K)合物为纤维蛋白；激活FV、FVIII、FXI、FXIII和血小板，正反馈促进凝血；与内皮细胞上的凝血酶调节蛋白结合而激活蛋白质C和凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)皿组织因子(TF)内皮细胞和其作为FVIla的辅因子，是生理他细胞性凝血反应过程的启动物IV钙离子(Ca2•)-辅因子V前加速素易变内皮细胞和血凝血酶和FXa,活化的蛋白质C作为辅因子加速FXa对凝因子小板以凝血酶为主血酶原的激活W前转变素稳定肝细胞（需维生FXa、F!Xa、TFPI，抗凝血酶与TF形成Wa-TF复合物，因子素K)F训a激活FX和FIXV111抗血友病因子肝细胞凝血酶，FXa不稳定，自发失作为辅因子，加速FIX a对活；活化的蛋白FX的激活质CIX血浆凝血活酶肝细胞（需维生FXla, Wa-TF复抗凝血酶FIXa与VIila形成内源性途径素K)合物FX酶复合物激活FXX Stuart-Prower因肝细胞（需维生Vlla-TF复合物，抗凝血酶，TFPI与FVa结合形成凝血酶原子素K)FIXa-Vllla复合酶复合物激活凝血酶原；FXa物还可激活FVII、FVIII和FVXI血浆凝血活酶肝细胞FXIla，凝血酶Q1抗胰蛋白酶，激活FIX前质抗凝血酶XII接触因子或肝细胞胶原、带负电的抗凝血酶激活FXI、纤溶酶原及前激Hageman因子异物表面、K肤释放酶XIII纤维蛋白稳定肝细胞和血小凝血酶使纤维蛋白单体相互交联聚因子板合形成纤维蛋白网高分子量激肤肝细胞辅因子，促进FXIIa对FXI和原对PK的激活，促进PK对FXII的激活前激肤释放酶肝细胞FX!la抗凝血酶激活FXIITF：组织因子；TFPI：组织因子途径抑制物；K：激肤释放酶血液凝固是由凝血因子按一定顺序相继激活而生成的凝血酶(thrombin)最终使纤维蛋白原(fi brinogen)变为纤维蛋白(fibrin)的过程。因此，凝血过程可分为凝血酶原酶复合物［也称凝血酶原激活复合物(prothrombin activator)］的形成、凝血酶的激活和纤维蛋白的生成三个基本步骤（图3-8)。 1.凝血酶原酶复合物的形成凝血酶原酶复合物凝血酶原酶复合物可通过内源性凝血途径和外源性凝血途径生成。两条 途径的主要区别在于启动方式和参与的凝血因子有所不同。但两条途径中的某些凝血因子可以相互激活，故 }}两者间相互密切联系，并不各自完全独立。 纤维蛋白原►纤维蛋白(1)内源性凝血途径：内源性凝血途径(intrinsic图3-8凝血过程三个基本步骤pathway)是指参与凝血的因子全部来自血液，通常因血—千催化作用,>变化方向液与带负电荷的异物表面（如玻璃、白陶土、硫酸酣、胶原等）接触而启动。当血管内皮受损后，血液与带负电荷的暴露胶原接触时，首先是FXII结合到异物表面，并被激活为FX!Ia。FX!Ia的主要功能是激活FXI成为FXIa，从而启动内源性凝血途径。此外，FX!Ia还能通过激活前激肤释放酶为激肤释放酶而正反馈地促进FX!Ia的形成。从FXII结合千异物表面到FXIa的形成的过程称为表面激活。表面激活还需要高分子量激肤原的参与，它作为辅因子可加速表面激活过程。 表面激活所生成的FXIa在C汒存在的情况下可激活FIX生成FIXa。FIX a在Ca2+的作用下与FVIlla在活化的血小板提供的膜磷脂表面结合成复合物，即内源性途径因子X酶复合物(tenase complex)，可进一步激活FX，生成FXa。在此过程中，FVIlla作为辅因子，可使FIXa对FX的激活速度提高20万倍。FVIll或FIX的缺陷可引起血友病S》，表现出严重的凝血障碍。在正常情况下，血浆中FVlll与vWF以非共价形式结合成复合物，该复合物可避免FVIII被活化的蛋白C降解，提高其稳定性。vWF缺陷时血浆FVIll水平降低。vWF的缺陷可引起血管性血友病S》。FVIll活化为FVIlla后就从vWF上释放出来。 (2)外源性凝血途径：由来自于血液之外的组织因子(tissue factor, TF)暴露于血液而启动的凝血过程，称为外源性凝血途径(extrinsic pathway)，又称组织因子途径(ti ssue factor pathway)。组织因子是一种跨膜糖蛋白，存在于大多数组织细胞。在生理情况下，直接与循环血液接触的血细胞和内皮细胞不表达组织因子。但约有0.5％的FVIl处千活化状态(FVIla)。当血管损伤时，暴露出组织因子，后者与FVIla和Ca2＋相结合而形成FWa－组织因子复合物。FWa－组织因子复合物（即外源性途径因子X酶复合物）可催化两个重要的反应：CD激活FX生成FXa。在此过程中，组织因子既是FVIl和FWa的受体，使FVIla组织因子复合物定位于损伤部位；组织因子又是辅因子，它能使FVIIa激活FX的效力增加1000倍。生成的FXa又能反过来激活FVIl，进而激活更多FX，形成外源性凝血途径的正反馈效应。＠激活F]X生成FlXa。FlXa除能与FVIII a结合而激活FX外，也能正反馈激活FVII。因此，通过F VIla组织因子复合物的形成，使内源性凝血途径和外源性凝血途径相互联系，相互促进，共同完成凝血过程。此外，在组织因子的辅助下，FVIla也能自身激活Fvn为FVIla。须指出的是，在病理状态下，细菌内毒素、补体C5a、免疫复合物、肿瘤坏死因子等均可刺激血管内皮细胞和单核细胞表达组织因子，从而启动凝血过程，引起弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)。由内源性和外源性凝血途径所生成的FXa，在Ca2+存在的情况下可与FVa在磷脂膜表面形成FXa-FVa-Ca2+－磷脂复合物，即凝血酶原酶复合物(prothrombinase complex)（图3-9)，进而激活凝血酶原。 2.凝血酶原的激活和纤维蛋白的生成凝血酶原在凝血酶原酶复合物的作用下激活成为凝血酶。凝血酶原酶复合物中的FVa为辅因子，可使FXa激活凝血酶原的速度提高10000倍。凝血酶具有多种功能：心使纤维蛋白原（四聚体）从N端脱下四段小肤，即两个A肤和两个B肤，转变为纤维蛋白单体；＠激活FXIII，生成FXIIIa。在Ca2＋的作用下，FXIIIa使纤维蛋白单体相互聚合，形成不溶于水的交联纤维蛋白多聚体凝块，完成凝血过程；＠激活FV、FVIII和FXI，形成凝血过程中的正反馈机制；＠使血小板活化。在未激活的血小板，带负电荷的磷脂（如磷脂酰丝氨酸等）存在于膜的内表面。当血小板活化后，带负电荷的磷脂翻转到外表面，为因子图3-9凝血酶原酶组装图X酶复合物和凝血酶原酶复合物的形成提供有效的磷脂Va、Xa和门分别表示FVa、FXa和凝表面，也可加速凝血。上述凝血过程可概括地表达于图3血酶原。凝血因子Xa由重链(xa-H)和10中。轻链(X亡）组成。FXa借助FVa结合由于凝血是一系列凝血因子相继酶解激活的过程，每于活化的血小板膜上，从而加速凝血酶步酶促反应均有放大效应，也即少量被激活的凝血因子可原活化的速度。图中Xa和门分子上的使大量下游凝血因子激活，逐级激活，整个凝血过程呈现“Y”表示付俊基谷氨酸，与Ca2•结合（图中以“o”表示）。当1-狻基谷氨酸与Ca2•出巨大的放大现象。例如1分子FXIa最终可产生上亿分结合后使Xa和vr暴露出膜结合位点子的纤维蛋白。将静脉血放入玻璃试管中，自采血开始到血液凝固所需的时间称为凝血时间(dolling Lime, CT)可｀，主要反映自FXII被异物表面（玻璃）激活至纤维蛋白形成所需的时间，正常人为4~12分钟。血液凝固后1~2小时，因血凝块中的血小板激活，使血凝块回缩，释出淡黄色的液体，称为血清(serum)。由于在凝血过程中一些凝血因子被消耗，故血清与血浆的区别在于前者缺乏纤维蛋白原和F II、FV、FV111、FXlll等凝血因子，但也增添了少量凝血过程中由血小酶，尚不足以维持正常凝血功能。但这些少—催化作用勹贮变化方向->正反馈促进量的凝血酶通过对血小板的激活及对FV、PL：磷脂；PK：前激肤释放酶；k：激肤释放酶；HK：高分子FVlll、FXl的激活而绕过FXIl，激活居千下游的激肤原；罗马数字表示相应的凝血因子FIX；同时，组织因子－FVIla复合物也可激活FIX形成FIXa，形成内源性因子X酶复合物，最终激活足量的FXa和凝血酶，完成纤维蛋白的形成过程。这也就可以理解为什么遗传性FXI缺乏（曾被称为血友病C)患者的出血症状比血友病A(F VIII缺陷）和血友病B(FIX缺陷）要轻微。因此，组织因子是生理性凝血反应的启动物，而＂截短的“内源性途径在放大阶段对凝血反应开始后的维持和巩固发挥非常重要的作用。 （四）血液凝固的负性调控 正常人在日常活动中常有轻微的血管损伤发生，体内也常有低水平的疑血系统的激活，但循环血液并不凝固。即使当组织损伤而发生生理性止血时，止血栓也只局限于损伤部位，并不延及未损部位。这表明体内的生理性凝血过程在时间和空间上受到严格的控制。这是一个多因素综合作用的结果，其中血管内皮细胞在防止血液凝固反应的荽延中起重要作用。 1.血管内皮的抗凝作用正常的血管内皮作为一个屏障，可防止疑血因子、血小板与内皮下的成分接触，从而避免疑血系统的激活和血小板的活化。血管内皮还具有抗凝血和抗血小板的功能。血管内皮细胞膜上存在硫酸乙酰肝素蛋白多糖、凝血酶调节蛋白(thrombomodulin, TM)，并合成分泌组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inh心tor, TFPI汃抗疑血酶等生理性抗凝物质（作用见下文）。血管内皮细胞可以释放前列环素(PGl2)和一氧化氮(NO)抑制血小板的聚集。内皮细胞膜上还有胞膜ADP酶(ecto-ADPase)，可以分解释放出来的ADP而抑制血小板的激活。通过上述过程，内皮细胞可灭活自凝血部位扩散而来的活化凝血因子，阻止血栓延伸到完整内皮细胞部位。此外，血管内皮细胞还能合成分泌组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator, t-PA)促进纤维蛋白溶解，保证血管的通畅。 2.纤维蛋白的吸附、血流的稀释和单核吞噬细胞的吞噬作用纤维蛋白与凝血酶有高亲和力。在凝血过程中所形成的凝血酶，85%-90％可被纤维蛋白吸附，这不仅有助千加速局部凝血反应的进行，也可避免凝血酶向周围扩散。进入循环的活化凝血因子可被血流稀释，并被血浆中的抗凝物质灭活和被单核吞噬细胞吞噬。实验证明，给动物注射一定址的凝血酶时，若预先用墨汁封闭单核吞噬细胞系统，则动物可发生血管内凝血；如未封闭单核吞噬细胞系统，则不会发生血管内凝血，这表明单核吞噬细胞系统在体内抗凝机制中起重要的作用。 3生理性抗凝物质正常人每1ml血浆充分激活可生成300单位凝血酶。但在生理性止血时，每1ml血浆所表现出的凝血酶活性很少超过8~10单位，这表明正常人体内有很强的抗凝血酶活性。体内的生理性抗凝物质可分为丝氨酸蛋白酶抑制物、蛋白质C系统和组织因子途径抑制物三类，分别抑制激活的维生素K依赖性凝血因子(FVIla除外）、激活的辅因子FVa和FVIII a，以及外源性凝血途径。 (I)丝氨酸蛋白酶抑制物：血浆中含有多种丝氨酸蛋白酶抑制物，主要有抗凝血酶、肝素辅因子II凡抑制物、a1抗胰蛋白酶、a2－抗纤溶酶和a2－巨球蛋白等。抗凝血酶(antithrombin)是最重要的抑制物，负责灭活60%-70％的凝血酶，其次肝素辅因子II，可灭活30％的凝血酶。抗凝血酶由肝和血管内皮细胞产生，能与内源性途径产生的蛋白酶如凝血酶和凝血因子FIX a、FXa、FXIa、FX!Ia等分子活性中心的丝氨酸残基结合而抑制其活性。在缺乏肝素的情况下，抗凝血酶的直接抗凝作用慢而弱，但它与肝素结合后，其抗凝作用可增强2000倍。但正常情况下，循环血浆中几乎无肝素存在，抗凝血酶主要通过与内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素结合而增强血管内皮的抗凝功能。 (2)蛋白质C系统：在凝血过程中，FVllla和FVa分别是FX和凝血酶原激活的限速因子。蛋白质C系统可灭活FVllla和FVa。蛋白质C系统主要包括蛋白质C(protein C, PC)、凝血酶调节蛋白、蛋白质S和蛋白质C的抑制物。蛋白质C由肝合成，其合成需要维生素K的参与，以酶原的形式存在于血浆中。当凝血酶离开损伤部位而与正常血管内皮细胞上的凝血酶询节蛋白结合后，可激活蛋白质C，后者可水解灭活FVllla和FVa，抑制FX和凝血酶原的激活，有助千避免凝血过程向周围正常血管部位扩展。因此，凝血酶调节蛋白是将凝血酶从促凝物转变为抗凝物的转换分子。此外，活化的蛋白质C还有促进纤维蛋白溶解的作用。血浆中的蛋白质S是活化蛋白质C的辅因子，可显著增强活化的蛋白质C对FVIIIa和FVa的灭活作用。蛋白质C基因的缺陷者发生静脉血栓的危险性增高。 临床工作中常常需要采取各种措施保持血液不发生凝固或者加速血液疑固。外科手术时常用温热盐水纱布等进行压迫止血。这主要是因为纱布是异物，可激活因子XII和血小板；又因凝血过程为一系列的酶促反应，适当加温可使凝血反应加速。反之，降低温度和增加异物表面的光滑度（如表面涂有硅胶或石蜡的表面）可延缓凝血过程。此外，血液凝固的多个环节中都需要Ca2＋的参加，故通常用袧掾酸钠、草酸较和草酸钾作为体外抗疑剂，它们可与Ca2＋结合而除去血浆中的Ca2+，从而起抗凝作用。由千少量袧橡酸钠进入血液循环不致产生毒性，因此常用它作为抗凝剂来处理输血用的血液。维生素K桔抗剂（如华法林）可抑制F JI、FVII、FIX、FX等维生素K依赖性凝血因子的合成，因而在体内也具有抗凝作用。肝素S心在体内体外均能立即发挥抗凝作用，巳广泛应用千临床防治血栓形成。 三、纤维蛋白的溶解 正常情况下，组织损伤后所形成的止血栓在完成止血使命后将逐步溶解，从而保证血管的畅通，也有利于受损组织的再生和修复。止血栓的溶解主要依赖于纤维蛋白溶解系统（简称纤溶系统）。若纤溶系统活动亢进，可因止血栓的提前溶解而有重新出血的倾向；而纤溶系统活动低下，则不利于血管的再通，加重血栓栓塞。因此，生理情况下止血栓的溶解液化在空间与时间上也同样受到严格控制。 纤维蛋白被分解液化的过程称为纤维蛋白溶解(fibrinolys i s，简称纤溶）。纤溶系统主要包括纤维蛋白溶解酶原(plasminogen，简称纤溶酶原，又称血浆素原）、纤溶酶(plasmin，又称血浆素）、纤溶酶原激活物(plasminogen act i vator)与纤溶抑制物。纤溶可分为纤溶酶原的激活与纤维蛋白（或纤维蛋白原）的降解两个基本阶段（图3-11)。 纤溶酶原激活物（如t-PA, u-PA) 厂－纤溶酶原激活物抑制物（如PAl-1) 纤溶酶原>'纤溶酶 —纤溶酶抑制物（如伍－AP) 纤维蛋白（原）纤维蛋白降解产物 图3-11纤维蛋白溶解系统激活与抑制示意图一千催化作用勹尸变化的方向－－七抑制作用正常情况下，血浆中的纤溶酶是以无活性的纤溶酶原形式存在。纤溶酶原主要由肝产生。嗜酸性粒细胞也可合成少量纤溶酶原。纤溶酶原在激活物的作用下发生有限水解，脱下一段肤链而激活成纤溶酶。纤溶酶原激活物主要有组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(urinary-type plasminogen activator, u-PA)。t-PA是血液中主要的内源性纤溶酶原激活物，大多数组织的血管内皮细胞均可合成。正常情况下新分泌的t-PA已具有较低的纤溶酶原激活作用。在纤维蛋白的存在下，t-PA对纤溶酶原的亲和力大大增加，激活纤溶酶原的效应可增加1000倍。t-PA以非酶原的低活性单链形式分泌以及与纤维蛋白结合后活性增加的特性有利于确保纤维蛋白生成时纤溶的即刻启动和将纤溶限制千血凝块局部，并增强局部的纤溶强度。重组人组织型纤溶酶激活剂已经作为溶栓药物广泛用于临床血栓栓塞的溶栓治疗S心。u-PA是血液中仅次于t-PA的生理性活化物，主要由肾小管、集合管上皮细胞产生，人尿、眼泪和唾液中也发现u-PA。u-PA对纤维蛋白的亲和性低于t-PA。u-PA通过与细胞膜上的尿激酶型纤溶酶原激活物受体(urokinase-plasminogen activator receptor, u-PAR)结合，促进结合于细胞表面的纤溶酶原的激活。因此，u-PA的主要功能是在组织溶解血管外纤维蛋白，也有助千防止肾小管、泪管或唾液腺管栓塞的作用。 此外，FXIla、激肤释放酶等也可激活纤溶酶原，但正常情况下其激活活性不足总激活能力的15%。当血液与异物表面接触而激活FXlI时，一方面启动内源性凝血系统，另一方面也通过FXIla激活激肤释放酶而激活纤溶系统，使凝血与纤溶相互配合，保持平衡。在体外循环的情况下，由于循环血液大量接触带负电荷的异物表面，此时FXIla、激肤释放酶可成为纤溶酶原的主要激活物。 （二）纤维蛋白与纤维蛋白原的降解 纤溶酶属于丝氨酸蛋白酶，它最敏感的底物是纤维蛋白和纤维蛋白原。在纤溶酶作用下，纤维蛋白和纤维蛋白原可被分解为许多可溶性小肤，称为纤维蛋白降解产物。纤维蛋白降解产物通常不再发生凝固，其中部分小肤还具有抗凝血作用。纤溶酶是血浆中活性最强的蛋白酶，特异性较低，除主要降解纤维蛋白和纤维蛋白原外，对FI[、FV、F\I]][、FX、FXlI等凝血因子也有一定的降解作用。当纤溶亢进时，可因凝血因子的大盘分解和纤维蛋白降解产物的抗凝作用而存在出血倾向。 （三）纤溶抑制物 体内有多种物质可抑制纤溶系统的活性，主要有纤溶酶原激活物抑制物－1(plasminog en acti valor inh曲tor type-1,PAl-1）和a了抗纤溶酶(a2-antiplasmin,a2-AP)。PAl-1主要由血管内皮细胞产生通过与t-PA和u-PA结合而灭活t-PA和u-PA。a2-AP主要由肝产生，血小板a－颗粒中也储存有少揽a了AP。a2-AP通过与纤溶酶结合成复合物而迅速抑制纤溶酶的活性，因此纤溶酶的tl/2很短，仅01~0.5秒。血小板中所含的a2-AP在血小板活化时释放出来，可以防止纤维蛋白过早降解。在纤维蛋白凝块中，纤溶酶上a2-AP的作用部位被纤维蛋白所占据，因此不易被a2-AP灭活。此外，疑血酶通过与凝血酶调节蛋白的结合还可激活凝血酶激活的纤溶抑制物(thromb in-activatable fibr inolysis inhib卜tor,TAFI)，抑制纤维蛋白的溶解，稳定凝血块。 在正常安静情况下，由于血管内皮细胞分泌的PAl-1址10倍于t-PA，加之a2-AP对纤溶酶的灭活作用，血液中的纤溶活性很低。当血管壁上有纤维蛋白形成时，血管内皮分泌t-PA增多。同时，由于纤维蛋白对t-PA和纤溶酶原具有较高的亲和力，t-PA、纤溶酶原与纤维蛋白的结合，既可避免PAl-1对t-PA的灭活，又有利于t-PA对纤溶酶原的激活。结合于纤维蛋白上的纤溶酶还可避免被血液中a2-AP的灭活。这样就能保证血栓形成部位既有适度的纤溶过程，又不至于引起全身性纤溶亢进，维持凝血和纤溶之间的动态平衡。 第四节血型和输血原则 —、血型与红细胞凝集 血型(blood group)通常是指红细胞膜上特异性抗原的类型，这种抗原是由种系基因控制的多态性抗原，称为血型抗原。若将血型不相容的两个人的血液滴加在玻片上并使之混合，则红细胞可凝集成簇，这一现象称为红细胞凝集(agglutination)。在补体的作用下，可引起凝集的红细胞破裂，发生溶血。当给人体输入血型不相容的血液时，在血管内可发生红细胞凝集和溶血反应，甚至危及生命。因此，血型鉴定是安全输血的前提。由于血型是由遗传决定的，血型鉴定对法医学和人类学的研究也具有重要的价值。 红细胞凝集的本质是抗原－抗体反应。红细胞膜上抗原的特异性取决于其抗原决定簇，这些抗原在凝集反应中被称为凝集原(agglutinogen)。根据红细胞血型抗原决定簇的生物化学结构可将其分为糖和多肤两类。人出生时，抗原决定簇为多肤的红细胞表面血型抗原已发育成熟，而决定簇为糖分子的血型抗原则在出生后逐渐发育成熟。能与红细胞膜上的凝集原起反应的特异抗体则称为凝集素(agglutinin)。凝集素为'Y-球蛋白，存在千血浆中。发生抗原－抗体反应时，由于每个抗体上具有2~10个抗原结合位点，因此，抗体可在若干个带有相应抗原的红细胞之间形成桥梁，使它们聚集成簇。 白细胞和血小板也存在一些与红细胞相同的血型抗原，还具有自己特有的血型抗原。白细胞上最强的同种抗原是人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)，其基因定位于人类6号染色体。HLA系统是一个极为复杂的抗原系统，在体内分布广泛，是免疫细胞识别自我和非自我的关键分子，是引起器官移植后免疫排斥反应的最重要的抗原。HLA的功能详见免疫学。由千在无关个体间HLA表型完全相同的概率极低，所以HLA的分型成为法医学上用千鉴定个体或亲子关系的重要手段之一。人类血小板表面也有一些特异的血小板抗原系统，如PI、Zw、Ko等。血小板抗原与输血后血小板减少症的发生有关。 二、红细胞血型 自1901年Landsteine1发现第一个入类血型系统——ABO血型系统以来，至今巳发现35个不同的红细胞血型系统，抗原近300个。医学上较重要的血型系统是ABO、Rh、MNSs、Lutheran、Kell、Le wis、Duff和Kidd等，将这些血型的血液输入血型不相容的受血者，都可引起溶血性输血反应，其中，与临床关系最为密切的是ABO血型系统和Rh血型系统。Landsteiner因为发现人类红细胞血型而获得1930年诺贝尔生理学或医学奖-$01. ABO血型的分型根据红细胞膜上是否存在A抗原和B抗原可将血液分为四种ABO血型：红细胞膜上只含A抗原者为A型；只含B抗原者为B型；含有A与B两种抗原者为AB型；A和B两种抗原均无者为0型。不同血型的人的血清中含有不同的抗体，但不会含有与自身红细胞抗原相对应的抗体。在A型血者的血清中，只含有抗B抗体；B型血者的血清中只含有抗A抗体；AB型血的血清中没有抗A和抗B抗体；而O型血的血清中则含有抗A和抗B两种抗体。ABO血型系统还有几种亚型，其中最为重要的亚型是A型中的A]和A2亚型。A l型红细胞上含有A抗原和A1抗原，而A2型红细胞上仅含有A抗原；Al型血的血清中只含有抗B抗体，而A2型血的血清中则含有抗B抗体和抗凡抗体。同样，AB型血型中也有AIB和A2B两种主要亚型（表3-3)。虽然在我国汉族入中A2型和A2B型者分别只占A型和AB型人群的1％以下，但由于Al型红细胞可与A2型血清中的抗A]抗体发生凝集反应，而且A2型和A2B型红细胞比人型和AIB型红细胞的抗原性弱得多，在用抗A抗体作血型鉴定时，容易将A2型和A2B型血误定为0型和B型。因此，在输血时仍应注意A2和A2B亚型的存在。 血型红细胞上的抗原血清中的抗体 AI A+A,抗B A型A2A抗B＋抗Al B型B抗A AB型A1B A+A,+B无A2B A+B抗A, O型无儿无B抗A＋抗B2. ABO血型系统的抗原ABO血型系统各种抗原的特异性决定千红细胞膜上的糖蛋白或糖脂上所含的糖链。这些糖链都是由暴露在红细胞表面的少数糖基所组成的寡糖链。A和B抗原的特异性就决定千这些寡糖链的组成与连接顺序（图3-12)。A、B抗原都是在H抗原的基础上形成的。在A基因的控制下，细胞合成的A酶能使一个N－乙酰半乳糖胺基连接到H物质上，形成A抗原；而在B基因控制下合成的B酶，则能把一个半乳糖基连接到H物质上，形成B抗原。O型红细胞虽然不含A、B抗原，但有H抗原。实际上，H抗原又是在另一个含四个糖基的前驱物质的基础上形成的。在H基因编码的岩藻糖基转移酶的作用下，在前驱物质半乳糖末端上连接岩藻糖而形成H抗原。若H基因缺损，将缺乏岩藻糖基转移酶，则不能生成H抗原以及A、B抗原，但有前驱物质，其血型为孟买型。 因此基因通过决定生成的糖基转移酶的种类而决定催前体物质CD--©--(])-@-化何种糖基连接在前驱物质的哪个位置上，进而间接控制决定血型抗原特异性的寡糖链的组成，并决定其血型的表H抗原现型。在5~6周龄的人胚胎红细胞膜上已可检测到A和B抗原。婴儿红细胞膜上A、B抗原的位点数仅为成人的1/3，到A抗原2~4岁时才完全发育。血型抗原在人群中的分布按地域和民族的不同而有差异。在中欧地区的人群中，40％以上为A型，近40％为O型，10％左右为B型，6％左右为AB型；而在B抗原美洲土著民族中，则90％为0型。在我国汉族中，A型、B型、O型各占30％左右，AB型约占10%。A、B、H抗原不仅存在千红细胞膜上，也广泛存在千淋巴图3-12ABH抗原物质化学结构示意图CD半乳勍＠N－乙酰葡萄糖胺()N－乙细胞、血小板以及大多数上皮细胞和内皮细胞的膜上。组织酰半乳糖胺©岩藻糖＠葡萄糖细胞还能分泌可溶性A、B, H抗原进入唾液、泪液、尿液、胃液、胆汁、血浆和羊水等多种体液中，其中以唾液中含批最为丰富。体液中含有这种血型物质者称分泌型。个体的分泌型或非分泌型也是由遗传基因所决定的。 血型终身不变。利用血型的遗传规律，可以推知子女可能表3-4ABO血型的基因型和表现型有的血型和不可能有的血型，因此，也就可能从子女的血基因型表现型型表现型来推断亲子关系。但必须注意的是，法医学上依000据血型来判断亲子关系时，只能作出否定的判断，而不能AA,AO A作出肯定的判断。88,805. ABO血型的鉴定正确鉴定血型是保证输血安AB AB全的基础。常规ABO血型的定型包括正向定型(forwru·d typing)和反向定型(reverse typ ing)。正向定型是用抗A与抗B抗体检测来检查红细胞上有无A或B抗原；反向定型是用已知血型的红细胞检测血清中有无抗A或抗B抗体，结果判断见表3-5。同时进行正向定型和反向定型是为了相互印证。由千新生儿血液中的血型抗体来自母体，新生儿血型鉴定时只进行正向定型。 正向定型反向定型 B型血清A型血清O型血清血型（抗A)（抗B)（抗A，抗B)A型红细胞B型红细胞O型红细胞注：ABO系统中除A!、A2亚型之外，还有Ax等亚型。Ax红细胞与B型血清不发生凝集（或甚弱），但可与O型血消发生疑集，故加用O型血清可发现Ax型，避免误定为0型。加用0型标准红细胞可检出血清中是否含有与ABO血型系统无关的红细胞抗体Rh系统与ABO系统之间的另一个不同点是抗体的特性。Rh系统的抗体主要是IgG，因其分子较小，因而能透过胎盘。当Rh阴性的孕妇怀有Rh阳性的胎儿时，Rh阳性胎儿的少蜇红细胞或D抗原可进入母体，使母体产生免疫性抗体，主要是抗D抗体。这种IgG型抗体可透过胎盘进入胎儿的血液，使胎儿的红细胞发生溶血造成新生儿溶血性贫血｀入，严重时可导致胎儿死亡。由千一般只有在妊＠店4娠末期或分挽时才有足量的胎儿红细胞进入母体，而母体血液中的抗体的浓度是缓慢增加的，故助阴性的母体怀第一胎Rh阳性的胎儿时，很少出现新生儿溶血的情况；但在第二次妊娠时，母体内的抗Rh抗体可进入胎儿体内而引起新生儿溶血。若在Rh阴性母亲生育第一胎后，及时输注特异性抗D免疫球蛋白，中和进入母体的D抗原，以避免灿阴性母亲致敏，可预防第二次妊娠时新生儿溶血的发生。 三、血量和输血原则 （一）血量 血批(blood volume)是指全身血液的总量。全身血液的大部分在心血管系统中快速循环流动，称为循环血量，小部分血液滞留在肝、肺、腹腔静脉和皮下静脉丛内，流动很慢，称为储存血量。在运动或大出血等情况下，储存血批可被动员释放出来，以补充循环血量。正常成年人的血液总量相当于体重的7%～8%，即每千克体重有70~80ml血液。因此，体重为60kg的人，血量为4.2~4.8L。机体血量的多少通常采用稀释原理进行测定'`L。 正常情况下，由于神经、体液的调节作用，体内血量保持相对恒定。血量的相对恒定是维持正常血压和各组织、器官正常血液供应的必要条件。大出血时，如果失血量较少（不超过全身总量的10%），将由于心脏活动的加强和血管的收缩，使得血管内血液充盈度尚无显著改变。与此同时，贮血库的血管收缩，释放一部分储存血液，使循环血量得以补充，因此机体可不出现明显的临床症状。如果失血量较多，达全身血量的20％时，机体的代偿功能将不足以维持血压在正常水平，就会出现一系列临床症状。如果失血量超过30％或更多，就可能危及生命。因此，对于急性大失血的患者应积极抢救以挽救患者生命。 （二）输血原则输血已成为治疗某些疾病、抢救伤员生命和保证一些手术得以顺利进行的重要手段。但若输血不当或发生差错，就会给患者造成严重的损害，甚至引起死亡。人类的输血治疗历史经历了从蒙昧到科学的艰难探索`K。为了保证输血的安全和提高输血的效果，必须遵守输血的原则，注意输血的安全、有效和节约。 在准备输血时，首先必须鉴定血型，保证供血者与受血者的ABO血型相合。对于生育年龄的妇女和需要反复输血的患者，还必须使供血者与受血者的Rh血型相合，特别要注意Rh阴性受血者产生抗Rh抗体的情况。 输血最好坚持同型输血。即使在ABO系统血型相同的人之间进行输血，输血前也必须进行交叉配血试验(cross-match test)，把供血者的红细胞与受血者的血清进行配合试验，称为交叉配血主侧，检测受血者体内是否存在针对供血者红细胞的抗体；再将受血者的红细胞与供血者的血清作配合试验，称为交叉配血次侧，检测供血者体内是否存在针对受血者红细胞的抗体。这样，既可检验血型鉴定是否有误，又能发现供血者和受血者的红细胞或血清中是否还存在其他不相容的血型抗原或血型抗体。如果交叉配血试验的两侧都没有发生凝集反应，即为配血相合，可以进行输血；如果主侧发生凝集反应，则为配血不合，受血者不能接受该供血者的血液；如果主侧不发生凝集反应，而次侧发生凝集反应称为配血基本相合，这种情况可见于将O型血输给其他血型的受血者或AB型受血者接受其他血型的血液。由千输血时首先考虑供血者的红细胞不被受血者血清所凝集破坏，故在缺乏同型血源的紧急情况下可输入少量配血基本相合的血液(<200ml)，但血清中抗体效价不能太高(<1:200)，输血速度也不宜太快，并在输血过程中应密切观察受血者的情况，如发生输血反应，必须立即停止输注。 以往曾把0型血的人称为“万能供血者”(universal donor)，认为他们的血液可输给其他任何ABO血型的人，这种说法是不可取的。因为0型血的红细胞上虽然没有A和B抗原，不会被受血者的血浆所凝集，但O型血的血浆中存在抗A和抗B抗体，这些抗体能与其他血型受血者的红细胞发生凝集反应。当输入的血量较大时，供血者血浆中的抗体未被受血者的血浆足够稀释时，受血者的红细胞会被广泛凝集。另外，也曾把AB血型的人称为“万能受血者”，认为AB型的人可接受其他任何ABO血型供血者的血液，这种说法同样也是不可取的。 随着医学和科学技术的进步，由于血液成分分离机的广泛应用以及分离技术和成分血质量的不断提高，输血疗法已从原来的输全血发展为成分输血。成分输血(blood componen t therapy)是把人血中的各种不同成分，如红细胞、粒细胞、血小板和血浆，分别制备成高纯度或高浓度的制品，再输注给患者。不同的患者对输血有不同的要求，严重贫血患者主要是红细胞量不足，总血量不一定减少，故适宜输注浓缩红细胞悬液；大面积烧伤患者主要是由于创面渗出使血浆大量丢失，因此适宜输入血浆或血浆代用品，如右旋糖酐溶液等；对各种出血性疾病的患者，可根据疾病的情况输入浓缩的血小板悬液或含凝血因子的新鲜血浆，以促进止血或凝血过程。因此，倡导成分输血可增强治疗的针对性，提高疗效，减少不良反应，且能节约血源。 由于异体输血存在艾滋病、乙型肝炎、疤疾等血液传染性疾病传播的潜在危险，异体输血也可因移植物的抗宿主反应导致受血者的免疫功能下降，而采用自体输血不仅可避免异体输血的不良反应及并发症，还可扩大血源。自体输血(autologou s blood transfusion)是采用患者自身血液成分，以满足本人手术或紧急情况下需要的一种输血疗法。采用自体输血时可千手术前若干日内定期反复采血贮存以备手术之需；也可临近手术前进行自体采血，并在使用血浆代用品维持患者正常血容批的条件下开展手术，然后在需要时输还患者。此外，还可在手术过程中无菌收集出血，经适当处理后回输患者。自体输血是一种值得推广的安全输血方式。 （罗自强） 1.根据红细胞生成的过程和调节机制，试分析哪些原因可引起贫血？并简述其引起贫血的机制。2.试述临床上给患者大量输液时为什么采用等渗溶液的原因。3为什么临床上常给予冠心病患者小剂量的阿司匹林以预防血栓形成？4.根据疑血－纤溶原理及其生理性调控机制，试分析哪些原因可引起出血性疾病？并简述其引起出血的机制。 5.请比较ABO血型和Rh血型的特点，并分析因母子ABO血型不合和Rh血型不合所致新生儿溶血的临床特点。 6某患儿1岁，出生后全身皮肤常出现淤点、办斑现象，近一个月未多次发生鼻出血，双亲为近亲婚配，家系中均无类似出血情况。实验室栓查发现，外周血血小板计数正常，出血时间延长，凝血时间正常，血小板对ADP和凝血酶诱导的聚集反应降低，血小板膜表面糖蛋白II b显著降低，基因诊断证实糖蛋白II h(GP II b)基因错义突变。试简要解释：(1)该患儿血小板计数正常，为什么会出血时间延长？(2)该患儿出血时间延长，为什么凝血时间正常？ (3)该患儿为什么对ADP和凝血酶诱导的聚集反应降低？ [1]韩雅玲，史旭波，郭静萱抗栓与溶栓治疗一一基础与实践北京：人民军医出版社，2014[2]王庭槐生理学(8年制及7年制卫生部规划教材）．3版．北京：人民卫生出版社，2015. [3]张之南，郝玉书，赵永强，等血液病学2版．北京：人民卫生出版社，2011. [4]蓝芳，郝莎程，程辉，等造血干细胞生理调控及其分子基础研究进展生理学报，2016,68(4):423-434[5]Kaushunsky K, Lichtman M, Prchal J, et aJ. Williams Hematology.9th ed. New York:McGraw-Hill,2016[9]Hoffman R, Banz EJ, Shauil SJ, et aJ. Hematology:Basic Principles and Practice.6小ed. Philadelphia:Saunders,2013. 第四章血液循环 循环系统(circula tion system)是个相对封闭的管道系统，包括起主要作用的心血管系统(card iovascu lar system)和起辅助作用的淋巴系统(lymphatic system)。心血管系统由心脏、血管和存在于心腔与血管内的血液组成，血管部分又由动脉、毛细血管和静脉组成。在整个生命活动过程中，心脏不停地跳动，推动血液在心血管系统内循环流动，称为血液循环(blood circulation)~。血液循环的主要功能是完成体内的物质运输：运送细胞新陈代谢所需的营养物质和02到全身，以及运送代谢产物和CO2到排泄器官。此外，由内分泌细胞分泌的各种激素及生物活性物质也通过血液循环运送到相应的靶细胞，实现机体的体液调节；机体内环境理化特性相对稳定的维待以及血液的防卫免疫功能的实现依赖于血液的循环流动。循环功能一旦发生障碍，机体的新陈代谢便不能正常进行，一些重要器官将受到严重损害，甚至危及生命。淋巴系统由淋巴管和淋巴器官组成，外周淋巴管收集部分组织液而形成淋巴液，淋巴液沿淋巴管向心流动汇入静脉血液。循环系统的活动受神经和体液因素的调节，且与呼吸泌尿消化、神经和内分泌等多个系统相互协调，从而使机体能很好地适应内、外环境的变化沔＼。 第一节心脏的泵血功能 心脏的节律性收缩和舒张对血液的驱动作用称为心脏的泵功能(pump function)或泵血功能，是心脏的主要功能。心脏收缩时将血液射入动脉，并通过动脉系统将血液分配到全身各组织；心脏舒张时则通过静脉系统使血液回流到心脏，为下一次射血做准备。正常成年人安静时，心脏每分钟可泵出血液5~6L。 一、心脏的泵血过程和机制 （一）心动周期心脏的一次收缩和舒张构成的一个机械活动周期，称为心动周期(cardiac cycle)习＼。在一个心动周期中，心房和心室的机械活动都可分为收缩期(systole)和舒张期(diastole)。由千心室在心脏泵血活动中起主要作用，故心动周期通常是指心室的活动周期。心动周期的长度与心率成反变关系。如果正常成年人的心率为75次／分，则每个心动周期持续0.8秒。如图4-1所示，在心房的活动周期中，先是左、右心房收缩，待续约0. I秒，继而心房舒张，持续约07秒。在心室的活动周期中，也是左、右心室先收缩，持续约0.3秒，随后心室舒张，持续约0.5秒。当心房收缩时，心室仍处于舒张状态；心房收缩结束后不久，心室开始收缩。心室舒张期的前0.4秒期间，心房也处千舒张状态，这一时期称为全心舒张期。在一个心动周期中，心房和心室的活动按一定的次序和时程先后进行，左、右两个心房的活动是同步进行的，左、右两个心室的活动也是同步进行的，心房和心室的收缩期都短于各自的舒张期。心率加快时，心动周期缩短，收缩期和舒张期都相应缩短，但舒张期缩短的程度更大，这对心脏的待久活动是不利的习＼。 （二）心脏的泵血过程 左右心室的泵血过程相似，而且几乎同时进行。现以左心室为例，说明一个心动周期中心室射血和充盈的过程（图4-2，表4-1)，以便了解心脏泵血的机制。 时间(s)。0.10.20.30.40.50.60.70.8心房心室舒房室瓣开心动周期中心房和心室活动的顺序和时间关系图41-丁心房收缩期i',',',','k,'`~,'`.,'1,',. ..三减慢射血期 }减慢充盈期 心房收缩期 ／叮尸 ，＇！左＇,'忱， 主 } 动 /} 唔出 压室 二尖瓣关闭、 二尖瓣开放 哉括姿菩 流出 血霆 脉动伈少 ,(百)还你栦令 枷令 P、Q、R、S、T：表示心电图基本波形；a、C、V：心动周期中三个向上的心房波；SI岛、3、S4：表示第一、二、三、四心音^.,1'. 第四章血液循环 时相压力变化关系V A-V VA心室容积心内血流方向心音心房收缩期．P.＞凡Pvl)。＠在舒张功能障碍的患者，舒张速率减慢，等容舒张期延长（见图4-6中－dP/d釭tm A绝对值下降），在舒张早期左心室压力值较高抽吸的，收缩期舒张期作用变小(e波变小）；左心房收缩对左心室充盈的作用加大(a波增大，e/a130mmHg或舒张压?::80mmHg，并删除了高血压前期的分类，把收缩压在120-129mmHg且舒张压＜80mmHg的范围定义为血压升高（表4-3)。 收缩压舒张压 血压分类(mmHg)(mmHg) 理想血压<120和<80 正常120-129和（或）80~84正常高值130~139和（或）85~891期高血压140-159和（或）90~992期高血压160-179和（或）l00~1093期高血压;;.180和（或）>110单纯收缩期高血压~140和<90ESH:European Society of Hypertension，欧洲高血压学会；ESC:European Society of Cardiol ogy，欧洲心脏病学会表4-3血压的分类(2017ACC/AHA标准） 收缩压舒张压 (mmHg){mmHg)正常血压1e)hglohi(oxy为氧合血红蛋白解离曲线tiondissocia nemo S形变化趋势和功能意义，。根据氧解离曲线的的结合情况02与HhP02时解离情况，也反映在不同,,---122Hb氧饱和度之间时的lOOmmH60PO准100g-----....18右段），其特点是曲线较平坦，表5-14（见图血氧含Hb氧饱和度或P02对明在此范围内80(求)赵足亲举i只增加大约02量也%，物理溶解的了2.60.5mV100ml（血液），此时血氧含量约为P02(mmHg)20. OmVlOOml（血液），增加不到1ml。这就固5-14氧解离曲线--－一是为何VA/Q不匹配时肺泡通气量的增加测定条件：血液pH7.4, PC02为40mmHg，温度为几乎无助千02的摄取的道理。反之，当P0237°C, Hb浓度为15g/100ml从lOOmmHg下降到60mmHg时，Hb氧饱和度为90%，血氧含量下降并不多。因此，即使在高原、高空或在某些肺通气或肺换气功能障碍性疾病患者，吸入气P02有所下降，只要动脉血P02不低千60mmHg,Hb氧饱和度仍能维持在90％以上，血液仍可携带足够量的02，不致引起明显的低氧血症。2.氧解离曲线的中段相当于血液P02在40-60mmHg之间时的Hb氧饱和度（见图5-14中段），其特点是曲线较陡。如上述，动脉血P02为lOOmmHg时，Hb氧饱和度为97.4%，血氧含量约为19.4叫／100ml。当P02为40mmHg（混合静脉血）时，Hb氧饱和度约为75%，血氧含量约为14.4mV100ml，即每100ml血液流经组织时释放5ml02。因此，这段曲线可以反映安静状态下血液对组织的供02情况。 3.氧解离曲线的下段相当于血液P02在15-40mmHg之间时的Hb氧饱和度（见图5-14左段），其特点是曲线最为陡直，表明血液P02发生较小变化即可导致Hb氧饱和度的明显改变。在组织活动增强（如运动）时，组织中的P02可降至15mmHg, Hb02进一步解离，释放出更多的02, Hb氧饱和度也降至更低水平，血氧含扯仅约4.4mV100ml。这样，每100ml血液能供给组织15ml02（包括曲线。 中段部分的释02在内）。因此，这段曲线可以反映血液供02的储备能力。 （四）影响氧解离曲线的因素。2的运输障碍可导致机体缺氧。许多因素均可影响02的运输，即影响Hb与02的结合或解离。 氧解离曲线的位置发生偏移则意味着Hb对02的亲和力发生了变化。通常用P50来表示Hb对02的亲和力。P50是使Hb氧饱和度达50％时的P02，正常约为26.5mmHg（图5-15)。p50增大时氧解离曲线右移，表示Hb对02的亲和力降低，需要更高的P02才能使Hb氧饱和度达到50%；贮降低时氧解离曲线左移，表示Hb对02的亲和力增加，Hb氧饱和度达50％所需要的P02降低。pH、PC02、温度、有机磷化合物、co、Hb的质和量等因素均可影响血液对02的运输。 进肺毛细血管血液摄取02，又有利于组织毛细血管血液释放02。当血液流经肺部时，CO2从血液向肺泡净扩散，血液PC02随之下降，W浓度也降低，两者均使Hb对02的亲和力增大，曲线左移，促进对02的结合，使血氧含量增加。当血液流经组织时，CO2从组织向血液净扩散，血液PC02和H十浓度随之升高，Hb对02的亲和力降低，曲线右移，促进Hb02解离，从而为组织提供0202温度的影响温度升高时，Hb对02的亲和力降低，p50增大，氧解离曲线右移，促进02的释放；而温度降低时，曲线左移，不利于02的释放而有利于结合（见图5-15)。温度对氧解离曲线的影响可能与W的活度变化有关。温度升高时，W的活度增加，可降低Hb对02的亲和力；反之，则增加其亲和力。临床上进行低温麻醉手术是因为低温有利于降低组织的耗氧量。但应注意温度下降可增加Hb对02的亲和力，此时可因Hb02对02的释放减少而导致组织缺氧，而血液却因氧含撮较高而呈红色，因此容易疏忽组织缺氧的情况。 3红细胞内2,3－二磷酸甘油酸(2,3-diphosphoglyce rate,2,3-DPG)红细胞内含有丰富的有机磷化合物，如2,3-DPG、ATP等，其中2,3-DPG在调节Hb与02的亲和力中具有重要作用。2,3-DPG浓度升高时，Hb对02的亲和力降低，凡增大，氧解离曲线右移；反之，曲线左移（见图5-15)。这种作用可能是由于2,3-DPG与Hb的B链形成盐键，促使Hb向T型转变；也可能是2,3-DPG提高了细胞内甘浓度，进而通过波尔效应降低Hb对02的亲和力。 2,3-DPG是红细胞无氧糖酵解的产物。在慢性缺氧、贫血、高山低氧等情况下，糖酵解加强，红细胞内2,3-DPG增加，氧解离曲线右移，有利千Hb02释放较多的02，改善组织的缺氧状态；但此时红细胞内过多的2,3-DPG也会降低Hb在肺部对02的结合。 在血库中用抗凝剂拘橡酸－葡萄糖液保存3周以上的血液，因糖酵解停止，红细胞内2,3-DPG浓度降低，使Hb与02的亲和力增加，02不容易解离而影响对组织供氧。因此，临床上在给患者输入大量经过长时间储存的血液时，医护人员应知晓这种血液对组织供02较少。如果用拘掾酸盐－磷酸盐－葡萄糖液作抗凝剂，虽然这种影响要小些，但也不能长期储存，长期储存的血液红细胞运输02的能力较差。 4.一氧化碳的影响一氧化碳(carbon monoxide, CO)是一种无色、无味、无刺激的气体。大量吸入后，co可与Hb结合形成一氧化碳血红蛋白(HbCO)，占据Hb分子中02的结合位点，严重影响血液对02的运输能力（图5-16)。co与Hb的亲和力约为02的250倍，这一方面意味着在极低的PCO下，co即可从Hb02中取代02；另~100一方面，当co与Hb分子中一个血红素结合后，可增加其余3谜品色80个血红素对02的亲和力，结果使氧解离曲线左移，妨碍Hb与忌。2的解离。可见，co中毒既妨碍Hb对02的结合，又妨碍Hb乏举60对02的解离。肺泡PCO为0.4mmHg（肺泡P02lOOmmHg的1/250)时，co即可与02等量竞争，使Hb与02的结合量减半； 言20 40 • 肺泡PCO为0.6mmHg（空气中co浓度低千1/1000)即可致人死亡。氧／一氧化碳分压(mrnHg)Hb与co结合后呈樱桃色，因而co中毒时，机体虽有严图5-16氧解离曲线和—氧化重缺氧却不出现发组，在临床实际工作中必须高度关注。此碳解离曲线示意图外，co中毒时，血液P02可能是正常的，因而机体虽然缺氧，但不会刺激呼吸运动而增加肺通气，相反却可能抑制呼吸中枢（见本章第四节），减少肺通气，进一步加重缺氧。因此，在给co中毒患者吸02时，常同时加入5%CO2，以刺激呼吸运动。目前通过高压氧疗来及时治疗co中毒，高压氧疗是指在密闭的高压氧舱内，在超过一个绝对大气压的条件下的给氧方法，它主要通过大幅度提高P02，增加氧在血液中的溶解度和氧含量，并促进co的解离，从而解除P02正常患者的缺氧。5其他因素Hb与02的结合力还受Hb自身性质和含械的影响。如果Hb分子中的Fe2•被氧化成Fe3•,Hb便失去运输02的能力。胎儿Hb（多肤链为气飞）比成年人Hb（多肤链为a2队）与02的亲和力高，有助于胎儿血液流经胎盘时从母体摄取02。异常Hb运输02的功能则较低。 二、二氧化碳的运输 (-)CO2的运输形式 血液中所含的CO2约5％以物理溶解的形式运输，其余约95％则以化学结合的形式运输。化学结合的形式主要是碳酸氢盐(bicarbonate, HC03一，约88%）和氨基甲酰血红蛋白(carbaminohemoglobin, HHbNHCOOH或HbC02，约7％）。 1.碳酸氢盐在血浆或红细胞内，溶解的CO2与水结合生成碳酸(H2C03), H2C03解离为HC03和H•（见公式5-15)。该反应是可逆的，并且都需要碳酸酐酶(carbonic anhydrase)。其反应方向取决于PC02的高低，在组织，反应向右进行，在肺部，则反应向左进行。 在组织，经组织换气扩散入血的CO2首先溶解千血浆，其中小部分CO2经上述反应生成HC03-和甘，HC03主要与血浆中的N旷结合，以NaHC03的形式运输CO2，而订则被血浆缓冲系统所缓冲，血液pH无明显变化。但是，血浆中缺少碳酸酐酶，所以反应过程较缓慢，需要数分钟才能达到平衡。事实上，溶解于血浆的CO2绝大部分扩散进入红细胞，因红细胞内含有较高浓度的碳酸酐酶，在其催化下，CO2与H20结合生成H2C03的反应极为迅速，其反应速率可增加5000倍，不到1秒即达平衡。在红细胞内，H2C03再解离生成HC03-和H勹订主要与Hb结合而被缓冲，同时释放出02,H十与Hb结合。 第五童呼吸167 不仅能促进更多的CO2转变为HC03一，有利红细胞于CO2的运输，同时还能促使更多02的释。 一尸 放，有利于组织的供02；小部分HC03一与K+ 结合，以KHC03的形式运输CO2，大部分 HC03一顺浓度梯度通过红细胞膜扩散进入血 浆，红细胞内负离子因此而减少。另一方面，红细胞膜不允许正离子自由通过，而允许小er的负离子通过，所以Cl一便通过红细胞膜中特异的HC03--Ci-交换体，由血浆进入红细胞，r这一现象称为Cl一转移(chloride shift)（图5-Hco:;17)。这样，HC03-便不会在红细胞内堆积，血浆组织液也有利于更多的CO2转变成HC03一的形式在图5-17CO2在血液中的运输示意图血液中运输。随着CO2的进入，红细胞内的渗透压由千HC03-或Cl一的增多而升高，H20便进入红细胞以保持其渗透压平衡，使静脉血中的红细胞轻度＂肿胀＂。同时，因为动脉血中的一部分液体经淋巴而不是经静脉回流，所以静脉血的血细胞比容要比动脉血的血细胞比容高约3%。 在肺部，上述反应向相反方向（左）进行（见公式5-15)。因为肺泡气PC02比静脉血低，所以血浆中溶解的CO2扩散入肺泡，而血浆中的NaHC03则不断产生CO2，溶解于血浆中。红细胞内的KHC03解离出HC03-,HC03一与H十生成H2C03，后者又经碳酸酐酶的作用而加速分解为CO2和H20,C02从红细胞扩散入血浆，而血浆中的HC03一便进入红细胞以补充被消耗的HC03-, Cl一则扩散出红细胞。这样，以NaHC03和KHC03形式运输的CO2便在肺部被释放出来。 由此可见，碳酸酐酶在CO2的运输中具有非常重要的意义，因此，在使用碳酸酐酶抑制剂（如乙酰嗤胺）时，应注意可能会影响CO2的运输。有动物实验资料表明，乙酰哩胺可使组织PC02由正常的46mmHg升高到80mmHg。 2.氨基甲酰血红蛋白(HbC02)进入红细胞的一部分CO2可与Hb的氨基结合，生成HbC02（见图5-17)，这一反应无需酶的催化，而且迅速、可逆，如下式所示HbNHO,+W+CO组织(5-16)调节这一反应的主要因素是氧合作用。Hb02与CO2结合形成HbC02的能力比去氧Hb小。在组织，部分Hb02解离释出02，变成去氧Hb，与co结合成HbC02。此外，去氧Hb的酸性比Hb02弱，易与甘结合，也促进反应向右进行，并缓冲血液pH的变化。在肺部，Hb02生成增多，促使HbC02解离，释放CO2和H十，反应向左进行。氧合作用的调节具有重要意义，虽以HbC02形式运输的CO2仅占CO2总运输量的7％左右，但占肺部CO2释放址的17.5%，提示这种运输形式的高效性。 （二）CO2解离曲线 CO2解离曲线(carbon dioxide dissociation curve)是表示血液中CO2含量与PC02关系的曲线（图518)。与氧解离曲线不同，血液中CO2含量可随PC02的升高而增加，CO2解离曲线接近线性而不呈S形，无饱和点。因此，CO2解离曲线的纵坐标不用饱和度而用浓度表示。 图5-18中的A点是静脉血，即P02为40mmHg、PC02为45mmHg时的CO2含量，约为52ml/100ml（血液）；B点是动脉血，即P02为lOOmmHg、PC02为40mmHg时的CO2含量，约为48ml/100ml（血液）。比较A、B两点得知，血液流经肺部时，每100ml血液可释出4ml CO2。CO2运输障碍可导致机体CO2综上所述，02和CO2的运输是相互影响的。CO2通过波尔效应影响02的运输，02又通过何尔登效应影响CO2的运输。两者都与Hb的理化特性有关。 第四节呼吸运动的调节 呼吸运动是整个呼吸过程的基础，呼吸肌的节律性舒缩活动受到中枢神经系统的自主性(automatically)和随意性(voluntarily)双重控制。呼吸节律起源于呼吸中枢。呼吸运动的深度和频率可随体内外环境的改变而发生相应变化，以适应机体代谢的需要。如在一定限度内的随意屏气或加深加快呼吸就是靠大脑皮层随意控制实现的，虽然人们可以随意屏气，但是随着屏气持续时间延长，低位脑干自主调节的呼吸驱动就会增加，最终在自主呼吸控制系统的调节下产生吸气。如在运动时，代谢增强，呼吸运动加深加快，肺通气量增大，机体可摄取更多02，排出更多CO2。机体在完成其他某些功能活动（如说话、唱歌、吞咽以及喷嗖反射、咳嗽反射等）时，呼吸运动也将受到相应调控，使其他功能活动得以实现。 一、呼吸中枢与呼吸节律的形成 （一）呼吸中枢 呼吸中枢(respiratory center)是指在中枢神经系统内产生呼吸节律和调节呼吸运动的神经元细胞群。呼吸中枢广泛分布于中枢神经系统各级水平，包括脊髓、延髓、脑桥、间脑和大脑皮层等。它们在呼吸节律(respiratory rhythm)的产生和呼吸运动调节中所起的作用则有所不同，但通过各级中枢之间的相互协调和相互制约，共同完成机体的正常呼吸运动。在对呼吸中枢定位的研究中，以英国生理学家Lumsden和美国神经生理学家Smith的研究最具代表性。 1.沓髓脊髓中有支配呼吸肌的运动神经元，其胞体位千第3~5颈段（支配脱肌）和胸段（支配肋间肌和腹肌等）脊髓前角。1923年Lumsden对猫的脑干进行横切实验，当在脊髓和延髓之间横切（图5-19, D平面），呼吸运动立刻停止，提示脊髓本身以及呼吸肌不能产生节律性呼吸，脊髓的呼吸神经元是联系高位呼吸中枢和呼吸肌的中继站，以及整合某些呼吸反射的初级中枢。 2.低位脑干低位脑干是指脑桥和延髓。Lumsden对猫的脑干横切实验发现，在不同平面横切脑干，可使呼吸运动发生不同的变化。在中脑和脑桥之间（图5-19, A平面）横切，呼吸节律无明显变化；如果在脑桥的上、中部之间横切（图5-19, B平面），呼吸将变慢变深；如果再切断双侧颈迷走神经，吸气便大大延长，仅偶尔出现短暂的呼气，这种形式的呼吸称为长吸式呼吸(apneusis)。这一结果提示：脑桥上部为呼吸调整中枢(pneumotaxic center, PC)，它对长吸中枢产生抑制作用；脑桥下部为长吸中枢(apneustic center)，对吸气活动产生紧张性易化作用，使吸气延长；来自肺部的迷走神经传入冲动也有抑制吸气和促进吸气转为呼气的作用；当脑桥下部失去来自脑桥上部和迷走神经这两方面的传入作用后，吸气便不能及时被中断而转为呼气，于是出现长吸式呼吸。如果再在延髓与脑桥之间横切（图5-19, C平面），则不论迷走神经是否完整，都出现喘息样呼吸(gasping)，表现为不规则的呼吸运动，提示延髓为喘息中枢(gasping center)，即可产生最基本的呼吸节律。因为实验是在动物麻醉状态下进行的，目前未能证实脑桥中下部存在长吸中枢，麻醉作用过后，长吸现象消失，所以有待于进一步研究。 基于上述研究和随后的进一步探讨，Suzue和Smith等相继在新生大鼠脑干－脊髓标本或脑片上观察离体条件下的呼吸活动，以精确微切实验从头端到尾端去除部分延髓，发现延髓腹外侧区的前包钦格复合体(pre-Botzinger complex, Pre-Bot C)被去除后，c4神经或脑神经根的放电活动都消失。这一实验不仅证实了Lumsden认为延髓是基本呼吸中枢的观点，并进一步提出呼吸节律主要产生于延髓的格启今体（图5-19左）。 前包钦复口 向V叭厂飞 `\1/fl合IX xn X\C＼灿卢XI 迷走神经完整切断迷走神经 图5-19脑干呼吸相关核团（左）和在不同平面横切脑干后呼吸的变化（右）示意图PC：呼吸调整中枢；PBKF：臂旁内侧核和KF核；Bot C：包钦格复合体；Pre-Bot C：前包钦格复合体；iVRG：中段腹侧呼吸组；cVRG：尾段腹侧呼吸组；NTS：孤束核；DRG：背侧呼吸组；VRG：腹侧呼吸组；NRA：后疑核；lX、X、XI、XII：分别为第9、10、11、12对脑神经；A、B、C、D：在脑干不同平面横切在20世纪60年代后的大约二十多年中，微电极技术研究揭示，在中枢神经系统内，有的神经元呈节律性自发放电，且其节律性与呼吸周期相关，这些神经元称为呼吸相关神经元(respiratory-related neuron)或呼吸神经元(respiratory neuron)。在低位脑干可\，呼吸神经元主要集中分布千左右对称的三个区域（图5-19左）：心延髓背内侧的背侧呼吸组(dorsal respiratory group, DRG)。该区相当于孤束核腹外侧部，主要含吸气神经元，其作用是兴奋脊髓隔运动神经元，引起桶肌收缩而吸气。＠延髓腹外侧的腹侧呼吸组(ventral respiratory group, VRG)。该区从尾端到头端相当千后疑核、疑核和面神经后核以及它们的邻近区域，含有多种类型的呼吸神经元，平静呼吸时没有明显作用，机体代谢增强（如运动）时，它们的活动使脊髓呼吸运动神经元兴奋，进而加强吸气并引起主动呼气，因而增加肺通气量；此外，它们还可调节咽喉部辅助呼吸肌的活动，进而调节气道阻力。＠脑桥头端背侧的脑桥呼吸组(ponti ne respiratory group, PRG)。该区相当于臂旁内侧核及与其相邻的Kolliker-Fuse(KF)核，两者合称为PBKF核，为呼吸调整中枢所在部位，主要含呼气神经元，其作用是限制吸气，促使吸气向呼气转换。 在脑损伤、脑脊液压力升高、脑膜炎等病理清况下，可出现比奥呼吸(Biot breathing)。比奥呼吸是一种病理性的周期性呼吸，表现为一次或多次强呼吸后，出现长时间呼吸停止，之后再次出现数次强呼吸，其周期变动较大，短则仅10秒，长则可达1分钟。比奥呼吸常是死亡前出现的危急症状，其原因可能是病变已侵及延髓呼吸中枢。 3.高位脑呼吸运动还受脑桥以上中枢的影响，如下丘脑、边缘系统、大脑皮层等。大脑皮层可分别通过皮层脊髓束和皮层脑千束随意控制脊髓和低位脑千呼吸神经元的活动，以保证其他与呼吸相关的活动，如说话、唱歌、哭笑、咳嗽、吞咽和排便等活动的完成。 呼吸运动受大脑皮层随意性和低位脑干自主性的双重调节，这两个系统的下行通路是分开的，临床上有时可观察到自主呼吸和随意呼吸分离的现象。例如，在脊髓前外侧索下行的自主呼吸通路受损时，自主节律性呼吸运动出现异常甚至停止，而患者仍可进行随意呼吸。但患者一旦入睡，呼吸运动就会停止。所以这种患者常需依靠人工呼吸机来维持肺通气。另外，如果大脑皮层运动区或皮层脊髓束受损时，患者可以进行自主呼吸，但不能完成对呼吸运动的随意调控。 （二）呼吸节律的产生机制 关于正常呼吸节律的形成机制目前尚未完全阐明，已提出多种学说，主要有两种学说，一是起搏细胞学说(theory of pacemaker)，另一是神经元网络学说(theory of neuronal network)。起搏细胞学说认为，呼吸节律是延髓内某些神经元的固有特性，具有自发性的节律活动可驱动其他呼吸神经元的活动（如同窦房结起搏细胞的作用一样），前包钦格复合体可能就是呼吸驱动的起搏神经元所在部位。神经元网络学说认为，呼吸节律的产生与中枢不同的呼吸神经元之间存在广泛而复杂的联系有关，这些联系包括兴奋性和抑制性突触联系，因此提出多种呼吸节律产生的模型，其中最有影响的是20世纪70年代提出的中枢吸气活动发生器(central inspiratory activity generator)和吸气切断机制(i nspiratory off-switch mechanism)模型，但到目前为止，还没有哪一种模型得到公认。 上述两种学说中，起搏细胞学说的实验依据多来自于新生动物实验，而神经元网络学说的依据主要来自千成年动物实验。因此，哪一种学说是正确的或者哪一种起主导作用，至今尚无定论，但是其共同之处是两者都需要来自千化学感受器的紧张性传入。 二、呼吸的反射性调节 虽然呼吸节律起源于脑，但是呼吸运动的频率、深度、吸气时间和呼吸类型等都受到来自呼吸器官自身以及血液循环等其他器官感受器传入冲动的反射性调节，如化学感受性呼吸反射、肺牵张反射、呼吸肌本体感受性反射和防御性呼吸反射。下面讨论几种重要的呼吸反射。 （一）化学感受性呼吸反射化学因素对呼吸运动的调节是一种反射性调节，称为化学感受性反射(chemoreceptor reflex)。化学因素是指动脉血液、组织液或脑脊液中的02、CO2和H飞1.化学感受器(chemorecepto r)是指其适宜刺激为02、CO2和甘等化学物质的感受器。根据所在部位的不同，化学感受器分为外周化学感受器(peripheral chemoreceptor)和中枢化学感受器(ce ntral chemoreceptor)。 (1)外周化学感受器：是位于颈动脉体和主动脉体的外周化学感受器（图5-20A)。1930年，比利时生理学家Heymans首次证明颈动脉体和主动脉体在化学感受性呼吸调节中的作用，千1938年获得诺贝尔生理学或医学奖。在动脉血P02降低、PC02或W浓度升高时外周化学感受器受到刺激，冲动分别沿窦神经（舌咽神经的分支，分布于颈动脉体）和迷走神经（分支分布于主动脉体）传入延髓孤束核，反射性引起呼吸加深加快和血液循环功能的变化（后者见第四章）。颈动脉体和主动脉体虽都参与呼吸和循环的调节，但颈动脉体主要参与呼吸调节，而主动脉体在循环调节方面较为重要。颈动脉体的解剖位置便千研究，因而对外周化学感受器的研究主要集中在颈动脉体。颈动脉体含有1型细胞（球细胞）和Il型细胞（鞘细胞），I型细胞起感受器的作用。窦神经的传入纤维末梢分支与I型细胞形成特化的接触（图5-20B), I型细胞受到刺激时，通过一定途径使细胞内Ca"浓度升高，由此触发递质释放，引起传入神经纤维兴奋。此外，颈动脉体还受交感传出神经支配（图5-20B)，通过调节血流量和感受细胞的敏感性来改变化学感受器的活动。 窦神经传人纤维 迷走神经 II型细 交感神经传出纤维 图5-20外周化学感受器的位置(A)和颈动脉体的组织结构(B)示意图颈动脉体和主动脉体的血液供应非常丰富，其每分钟血流量约为其重量的20倍，100g该组织的血流量约为2000ml/min（每100g脑组织血流量约为55ml/min)。一般情况下，其动、静脉P02差几乎为零，即它们始终处千动脉血液的环境之中，表明其丰富的血供与其敏感的化学感受功能有关，而非自身高代谢率的需要。 对颈动脉体的研究结果表明，外周化学感受器敏感的是动脉血中的P02下降、PC02升高或甘浓度增加，而对动脉血中02含量的降低不敏感。因此，临床上贫血或co中毒时，血02含量虽然下降，但其P02仍正常，只要血流量不减少，则化学感受器传入神经放电频率并不增加。CO2较容易扩散进入外周化学感受器细胞，使细胞内甘浓度增加；而血液中订则不易进入细胞。因此，相对而言，CO2对外周化学感受器的刺激作用较W强。 在实验中还观察到，上述三种因素对化学感受器的刺激作用有相互增强的现象，两种因素同时作用比单一因素的作用强。这种协同作用的意义在于，当机体发生循环或呼吸衰竭时，PC02升高和P02降低往往同时存在，它们协同刺激外周化学感受器，共同促进代偿性呼吸增强反应。 (2)中枢化学感受器：摘除动物外周化学感受器或切断其传入神经后，吸入CO2仍能增加肺通气量；增加脑脊液CO2和W浓度，也能刺激呼吸。这提示在脑内还存在一些不同于呼吸中枢但可影响呼吸活动的化学感受区，这些区域被称为中枢化学感受器。尽管其重要性不言而喻，但由于中枢化学感受器没有非常明确的形态结构，长期以来一直困扰着对其的深入研究。动物实验证明延髓腹外侧部的浅表部位是影响呼吸活动的化学敏感区，提示这些区域存在中枢化学感受器，所以有时也把这些化学敏感区称为中枢化学感受器，但是否有外周化学感受器类似的特异形态结构，以及如何定义中枢化学感受器仍需深入研究。 延髓的中枢化学敏感区（中枢化学感受器）位千延髓腹外侧浅表部位，左右对称，可分为头、中、尾三个区（图5-21A)。头区和尾区都有化学感受性；中区不具有化学感受性，但局部阻滞或损伤中＼＇l叶岔}区，动物的通气量降低，并使头、尾区受刺激时的通气反应消失，提示中区可能是头区和尾区传入冲动向脑干呼吸中枢投射的中继站。近年来，从神经解剖学和神经生理学的研究发现，中枢化学敏感区的分布远较我们已认识的更为广泛，它们不仅存在于脑干，而且还涉及脑内其他区域，如斜方体后核、孤束核、蓝斑、下丘脑等部位也有化学敏感神经元。 中枢化学感受器的生理性刺激是脑脊液和局部细胞外液中的H+，而不是CO2；但血液中的CO2能迅速通过血－脑屏障，使化学感受器周围细胞外液中的H十浓度升高，从而刺激中枢化学感受器（图521B)，引起呼吸中枢兴奋，使呼吸运动加深加快，肺通气量增加。由于脑脊液中碳酸酐酶含量很少，co点水的水合反应很慢，所以对CO2的通气反应有一定的时间延迟。另外，血液中的打不易透过血脑屏障，故血液pH的变化对中枢化学感受器的刺激作用较弱，也较缓慢。 影响呼吸的化学敏感区 呼吸有关核团A 图5-21中枢化学感受器示意图A延恸腹外侧浅表部位的中枢化学感受区；B血液或脑脊液PC02升高刺激呼吸运动的中枢机制。R：头区；I：中区；C:尾区；V～XII分别为第5~12对脑神经当体内CO2持续增多时，在最初数小时内，呼吸兴奋反应很明显，但在随后的1~2天内，呼吸兴奋反应逐渐减弱到原先的1/5左右，即存在适应现象。原因有两个：心肾对血液pH具有调节作用；＠血液中的HC03一也可缓慢透过血－脑屏障和血－脑脊液屏障，使脑脊液和局部细胞外液的pH回升，减弱H十对呼吸运动的刺激作用。所以，血液中的CO2对呼吸运动的急性驱动作用较强，而慢性刺激作用则较弱。 中枢化学感受器与外周化学感受器不同的是，它不感受低02的刺激，但对W的敏感性比外周化学感受器高，反应潜伏期较长。中枢化学感受器的生理功能可能是通过影响肺通气来调节脑脊液的W浓度，使中枢神经系统有一稳定的pH环境；而外周化学感受器的作用则主要是在机体低02时维持对呼吸的驱动。 2. co公厅和02对呼吸运动的调节(1)CO2水平：已知CO2是调节呼吸运动最重要的生理性化学因素。无论在麻醉动物或人类，当动脉血液PC02降到很低水平时，可出现呼吸暂停。因此，一定水平的PC02对维待呼吸中枢的基本活动是必需的；若过度通气因CO2排出增加也可抑制呼吸运动。 吸入气中CO2浓度增加，以及肺通气和（或）换气功能障碍时血液中PC02都将升高（称为高碳酸血症），代谢活动增强（如运动或劳动）也可使血液中PC02升高，反射性使呼吸运动加深加快，肺通气量增加（图5-22)。肺通气增加可使血液CO2排出增加，从而使血液PC02恢复正常水平。但如果血液PC02过高则可抑制中枢神经系统包括呼吸中枢的活动，引起呼吸困难、头痛、头昏，甚至昏迷，出现CO2麻醉。总之，CO2对呼吸运动起经常性调节作用，血液PC02在一定范围内升高可加强呼吸运动，但超过一定限度则起抑制作用。CO2刺激呼吸有两条途径：一是通过刺激中枢化学感受器再兴奋呼吸中枢，去除外周化学感受器7的作用之后，CO2引起的通气反应仅下降6_20％左右；动脉血PC02只需升高2mmHg就可刺激中枢化学感受器，出现肺通气增强的反应；二是刺激外周化学感受器，冲动经窦o. PC023035404550556065mmHg CO2的敏感性降低或产生适应后，外周化学P0214012010080604020OmmHgpH7.67.57.47.37.27.17.06.9感受器的调节作用就显得很重要。 图5-22改变动脉血液PC02、P02、pH三因素在心力衰竭或脑千损伤的患者，常可出之—而维持另外两个因素正常时的肺泡通气反应现呼吸运动增强和减弱交替的现象，每个周期45秒至3分钟。其产生机制可能是肺泡气与化学感受器处的PC02存在时间差和反馈增益过强。这种病理性的周期性呼吸运动称为陈－施呼吸(Cheyne-Stokes breathing)。陈施呼吸也偶见千正常人熟睡时、新生儿和老年人。 (2)W浓度：当动脉血的W浓度升高（如呼吸性或代谢性酸中毒）时，可导致呼吸运动加深加快，肺通气量增加；相反，当W浓度降低（如呼吸性或代谢性碱中毒）时，呼吸运动受到抑制，肺通气量减少（图5-22)。甘对呼吸的调节也是通过外周化学感受器和中枢化学感受器实现的。中枢化学感受器对订的敏感性较外周化学感受器高，约为后者的25倍。但打通过血－脑屏障的速度较慢，限制了它对中枢化学感受器的作用。因此，血液中的甘主要通过刺激外周化学感受器而起作用，而脑脊液中的W才是中枢化学感受器最有效的刺激物。 (3)02水平：当吸入气P02降低（如初上高原）以及肺通气或肺换气功能障碍时，动脉血液中P02将下降，反射性使呼吸运动加深加快，肺通气量增加；反之，则肺通气量减少（图5-22)。通常在动脉血P02下降到80mmHg以下时，肺通气量才出现可觉察到的增加。可见，动脉血P02的改变对正常呼吸运动的调节作用不大，仅在机体严重缺02时才有重要意义。此外，在严重肺气肿、肺心病患者，由于肺换气功能障碍，导致机体慢性缺02和CO2渚留，长时间CO2滞留能使中枢化学感受器对CO2的刺激作用发生适应，而外周化学感受器对低02刺激的适应很慢，在这种情况下，低02对外周化学感受器的刺激就成为驱动呼吸运动的主要刺激因素。因此，如果在慢性肺通气或肺换气功能障碍引起机体缺02的情况下给患者吸入纯02，则可能由于解除了低02的刺激作用而引起呼吸抑制，所以在临床应用氧疗时应充分考虑这一点而予以高度瞥惕。 低02对呼吸运动的刺激作用完全是通过外周化学感受器实现的。切断动物外周化学感受器的传入神经后，急性低02对呼吸运动的刺激效应便完全消失。低02对中枢的直接作用是抑制。低02通过外周化学感受器对呼吸中枢的兴奋作用可对抗其中枢的直接抑制效应。但在严重缺02时，如果外周化学感受器的反射效应不足以克服低02对中枢的直接抑制作用，将导致呼吸运动的减弱。 3. CO2、甘和02在呼吸运动调节中的相互作用图5-22显示的是CO2、W和02三个因素中只改变一个因素而保持其他两个因素不变时的肺通气效应。由图可见，三者引起的肺通气反应的程度大致接近。然而，在自然呼吸情况下，一种因素的改变往往会引起另一种、两种因素相继改变或几种因素同时改变。三者之间具有相互作用，对肺通气的影响既可因相互协同而增强，也可因相互抵消而减弱。图5-23所示为一种因素改变而对另两种因素不加控制时的情况，可见CO2对呼吸的刺激作用兄,,神经和迷走神经传入延髓，反射性地使呼吸'I ,, I 加深、加快，肺通气量增加。而刺激外周化,,,学感受器，则动脉血PC02需升高lOmmHg。 ,, H,, pO2...,.,可见，中枢化学感受器在CO2引起的通气反,,,,.',.,,应中起主要作用。但因中枢化学感受器的,,··,..,.,.反应较慢，所以当动脉血PC02突然增高时，外周化学感受器在引起快速呼吸反应中可起重要作用。另外，当中枢化学感受器对IO II最强，且比其单因素作用（见图5-22)更明显；W的作用次之；低02的作用最弱。PC02升高时，W浓度也随之升高，两者的协同作用使肺通气反应比单纯PC02升高时更强。甘浓度增7654加时，因肺通气增加而使CO2排出增加，导致PC02下降，W浓度也有所降低，因此可部分抵消甘的刺激作用，使肺通气量的增加比单因素W浓度升高时小。P02降低时，也因肺通气量增加，呼出较多的CO2，使PC02和W浓度降({耻内主}迎)旷芦荣也低，从而减弱低02的刺激作用。 `（二）肺牵张反射 肺牵张反射(pulmonary stretc h reflex)是由 Hering和Breue1在1868年首次报道，因此又称 po2为黑－伯反射(Hering-Breuer reflex)。他们在麻 夕·夕夕 其感受器位于从气管到细支气管的平滑肌中，属千牵张感受器，其阙值低，适应慢。当肺扩张时，牵拉呼吸道使牵张感受器兴奋，冲动增加，经迷走神经传入延髓，通过延髓和脑桥呼吸中枢的作用，促使吸气转换为呼气。肺扩张反射的生理意义在于加速吸气向呼气的转换，使呼吸频率增加。在动物实验中，切断两侧颈迷走神经后，动物的吸气过程将延长，吸气加深，呼吸变得深而慢S》。 在比较8种动物的肺扩张反射后，发现该反射的敏感性存在种属差异，兔的肺扩张反射最明显，而人的最弱。人出生4~5天后，该反射的敏感性显著减弱。在成年人，潮气蓝要超过1500ml时才能引起肺扩张反射，因此在平静呼吸时，肺扩张反射一般不参与呼吸运动的调节。在病理情况下，如肺顺应性降低，肺扩张时对气道的牵张刺激较强，可引起肺扩张反射，使呼吸变浅变快。 2肺萎陷反射(pu l monary deflation reflex)是指在肺萎陷时增强吸气活动或促进呼气转换为吸气的反射。感受器同样位于气道平滑肌内，但其性质尚不清楚，要在较大程度的肺萎陷时才出现该反射，所以它在平静呼吸时并不重要，但对防止呼气过深以及在肺不张等情况下可能起一定作用。 （三）防御性呼吸反射 主要的防御性呼吸反射包括咳嗽反射和喷嗖反射。 1.咳嗽反射(cough reflex)是很常见也很重要的防御性反射。当喉、气管和支气管的黏膜受到机械性或化学性刺激时，位于这些部位的呼吸道黏膜下的感受楛兴奋，冲动经迷走神经传入延髓，触发咳嗽反射，将呼吸道内的异物或分泌物排出。 2.喷卼反射(sneeze reflex)类似于咳嗽的反射，不同的是刺激作用于鼻黏膜的感受器，传入神经是三叉神经，反射效应是腾垂下降，舌压向软腮，而不是声门关闭，呼出气主要从鼻腔喷出，以清除鼻腔中的刺激物。 （四）呼吸肌本体感受性反射肌梭和腿器官是骨骼肌的本体感受器。当呼吸肌内的肌梭受到牵张刺激时，可反射性引起呼吸“e,..,运动加强，这种反射属于本体感受性反射(proprioceptive reflex)（见第九章）。切断麻醉猫的双侧颈迷走神经并在第7颈段平面横断脊髓，以排除该平面以下传入冲动的影响，牵拉脯肌可引起脯肌肌电活动增强；切断胸段脊神经背根后，呼吸运动减弱。在人类，呼吸肌本体感受性反射对正常呼吸运动也有一定调节作用，在呼吸肌负荷增加时其作用较为明显。 三、特殊条件下的呼吸运动及其调节 当人体处于运动、高海拔、潜水、失重和高温等特殊条件下，呼吸运动除上述调节机制外，不同条件下的调节有其自身特点。下面主要介绍运动、高海拔、潜水时的呼吸调节。 (—)运动时的呼吸调节 运动时呼吸加深加快，肺通气量增加，02的吸入量和CO2的排出量都相应增加，其增加的程度随着运动量大小和时间长短而异。运动开始时肺通气量骤增，可能与运动时肌肉和关节内的本体感受器受刺激，反射性^刺激呼吸有关，也可能与化学感受性反射相关，随后增加趋』于平缓达一定水平。运动停止后，肺通气量先骤降，随后缓.__,慢下降，最后恢复到运动前的水平（图5-24)。这是因为运盂动时欠下了＂氧债"(oxygen debt)，运动停止后必然有一个0I234012偿还过程。然而，此时引起肺通气量增加的刺激因素不是时间(min)CO2的增加或低02，而是由千乳酸血症引起的W浓度升高。固5-24运动时肺通气反应（二）低气压（高海拔）条件下的呼吸调节海平面的空气压力为一个大气压(760mmHg)，海拔越高，大气压越低。在不考虑纬度因素时，在海拔5500米高度大气压约为海平面的1/2(380,runHg)。海拔增高引起的大气中氧分压降低，称为低氧(hypoxia)，也称为低压性低氧(hypobaric h ypoxia)，此时对人体的生理影响主要是低氧因素的作用，并与低氧程度和持续时间有关，而其低压作用则不明显。吸入气中P02降低，最初刺激外周化学感受器，进而兴奋呼吸中枢，使呼吸活动加深加快，肺通气量增加，称为急性低氧反应(2~3分钟）。随后数十分钟，因低氧的持续而通气反应下降，称为持续低氧下的通气衰竭，严重时可引起急性高原疾病（出现疲劳、头晕、呼吸困难、头痛、恶心、呕吐、失眠、思维和判断能力下降以及全身乏力等症状）；高原性脑水肿（出现剧烈的头痛、呕吐、出现幻觉和短时的记忆丧失、视神经乳头水肿、视野缺失、尿失禁甚至丧失意识、昏迷）；高原性肺水肿（呼吸困难、胸痛、憋气，心率＞120次／分，呼吸频率＞30次／分、紫组、发热）等。更久地（几小时至几天）置身于低氧环境，通气将再度增强，其幅度可超过急性低氧反应的峰值，称为习服。因此高海拔低氧时的通气反应包含兴奋性和抑制性反应，很大程度上受到低氧程度和低氧持续时间的影响。 （三）高气压（潜水）条件下的呼吸调节 潜水时海水深度每增加10米，压力约上升l个大气压。由于人体体重的60％为不可压缩的液体，但是肺内的气体可被压缩。根据Boyl e定律，在恒温条件下，密闭容器中气体的压力(pressure, P)和体积(volume, V)成反比关系，即P1Y1=P2Y2。在20米的海水中，肺内的气体容积将被压缩至海平面的1/3，即由平均肺总量4500ml压缩至1500ml，相当千余气量，没有气体再能被呼出了。也由于压缩后肺泡内气体的分压升高，气体可随分压梯度而进入血液，所以肺容积甚至小于余气量容积(1500ml)，造成肺泡塌陷。同时，随着压力升高呼吸将变得深而慢，其机制可能因气体压力升高后密度增加，进而导致阻力增加有关。因此，潜水进入高压环境需注意高气压的直接影响和吸入高压气体产生的毒性，而在上升减压过程中因肺泡气随着环境压力的减小而膨胀，所以要防止出现肺部压力性损伤。 四、临床监控呼吸状态的生理参数及意义 医院里的重症监护病房(intensive care unit, ICU)是专门收治危重病症患者并给予精心监测和精确治疗的单位。在ICU，除了生命体征（如体温、呼吸、血压、心电）和血液生化指标的监测外，还有呼吸系统指标的监测和治疗：r)，花qi1.血氧饱和度（指套式）如果在不吸氧的条件下，患者的血氧饱和度（指套式）低于92％时，则需要及时对患者进行动脉血气分析。 2.动脉血气分析动脉血气分析是指对动脉血不同类型的气体和酸碱物质进行分析的过程，临床上常用于判断机体是否存在呼吸衰竭和酸碱平衡失调。采血部位常取胧动脉、股动脉、前臂挠动脉等动脉血，能真实地反映体内的氧化代谢和酸碱平衡状态。测定动脉血气的仪器主要由专门的气敏电极分别测出三类指标：动脉血氧分压(Pa02)、动脉血二氧化碳分压(PaC02汃pH和碱性物质等司L。(1)Pa02：是指动脉血中可溶解状态的02所产生的张力。正常成年人Pa02正常值为80~lOOmmHg。年龄＞70岁时，Pa02>70m mHg为正常。低于60mmHg即表示有呼吸衰竭(respiratory fa止ur e),<30mmHg则提示有生命危险。 标准碳酸盐、缓冲碱、实际碱剩余等可L。 3.机械通气如果患者有通气障碍或出现呼吸衰竭，可以通过吸氧或通过呼吸机给予机械通气（必要时进行气管插管）。在机械通气时需密切关注呼吸机参数，包括呼吸频率、潮气量、吸呼比、通气模式、气道峰压、平均气道压、平台压、呼气末正压、流速、压力、呼气末CO2、气道阻力、肺顺应性等。 （沈霖霖） 1.当肺表面活性物质减少时会产生哪些影响？为什么？ [1]姚泰，赵志奇，朱大年，等人体生理学4版北京：人民卫生出版社，2015[2]朱大年，王庭槐生理学8版北京：人民卫生出版社，2013[3]郑煜哺乳动物呼吸节律的产生部位和机制见：朱文玉，于英心．医学生理学教学指导．北京：北京大学医学出版社，2004.[4]王庭槐生理学3版北京：人民卫生出版社，2016[7]Sherwood L. Human Physiology:from Cells lo Systems.7th ed. Brooks/Cole,2010. [8]Guyenel PG, Stornetla RL, Bayliss DA. Central respiralo1chemoreception. J Comp Neurol,2010,518(19):3883-3906. [9]Mulkey DK, Wenker IC, K设n e isz O. Current ideas on central chemoreception by neurons and glial cells in the retrotrapezoid nucleus.J Appl Physiol,2010,108(5):1433-1439[10]朱蕾机械通气4版上海：上悔科学技术出版社，2017消化系统的基本功能是消化食物和吸收营养物质，还能排泄某些代谢产物。人体需要从外界摄入的物质有六大类，包括蛋白质、脂肪、糖类、维生素、无机盐和水；其中前三类属于天然大分子物质，不能被机体直接利用，需要通过消化后才能被吸收，后三类为小分子物质不需要消化就可以被机体吸收利用。 食物在消化道内被分解为可吸收的小分子物质的过程，称为消化(d igestion)。食物的消化有两种方式，一是机械性消化(mechanical diges tion)，即通过消化道肌肉的收缩和舒张，将食物磨碎，并使之与消化液充分混合，同时把食物不断向消化道的远端推送；二是化学性消化(chemical digestion)，即通过消化腺分泌消化液，由消化液中的酶分别把蛋白质、脂肪和糖类等大分子物质分解为可被吸收的小分子物质。上述两种消化方式相互配合，共同作用，为机体的新陈代谢源源不断地提供养料和能揽。 经消化后的营养成分透过消化道黏膜进入血液或淋巴液的过程，称为吸收(absorp tion)。未被吸收的食物残渣则以粪便的形式被排出体外。消化和吸收是两个相辅相成、紧密联系的过程。 第一节消化生理概述 消化系统由消化道和消化腺组成，受神经和体液因素的影响。消化腺的分泌包括内分泌和外分泌，前者分泌的激素通过局部或者血液循环到全身，调节消化系统的活动，后者分泌消化液到胃肠腔内，参与食物的化学性消化。消化道的活动受神经和体液调节，消化道除接受交感和副交感神经支配外，自身有一套肠神经系统(enteric nervous system, ENS)，精细地调节消化道的功能。 —、消化道平滑肌的特性 在整个消化道中，除口、咽和食管上端的肌组织以及肛门外括约肌为骨骼肌外，其余部分的肌组织均屈千平滑肌。消化道通过这些肌肉的舒缩活动完成对食物的机械性消化，并将食物推向前进；消化道的运动对食物的化学性消化和吸收也有促进作用。 （一）消化道平滑肌的—般生理特性 消化道平滑肌具有肌组织的共同特性，如兴奋性、传导性和收缩性，但这些特性的表现均有其自身的特点。 1.兴奋性较低，收缩缓慢消化道平滑肌的兴奋性较骨骼肌低，收缩的潜伏期、收缩期和舒张期所占的时间均比骨骼肌长很多，而且变异较大。 2.具有自律性消化道平滑肌在离体后，置于适宜的人工环境内仍能自动进行节律性收缩和舒张，但其节律较慢，远不如心肌规则。 3.具有紧张性消化道平滑肌经常保待在一种微弱的待续收缩状态，即具有一定的紧张性。消化道各部分（如胃、肠等）之所以能保持一定的形状和位置，与平滑肌具有紧张性这一特性密切相关。平滑肌的紧张性还能使消化道内经常保持一定的基础压力，有助于消化液向食物中渗透。平滑肌的各种收缩活动也都在紧张性的基础上进行。 4.富有伸展性作为中空容纳性器官来说，消化道平滑肌能适应接纳食物的需要进行很大的伸展，以增加其容积。良好的伸展性具有重要生理意义，能使消化道有可能容纳几倍于原初容积的食物，而消化道内压力却不明显升高。 5．对不同刺激的敏感性不同消化道平滑肌对电刺激较不敏感，而对机械牵拉、温度和化学性刺激却特别敏感。消化道平滑肌的这一特性与它所处的生理环境密切相关，消化道内食物对平滑肌的机械扩张、温度和化学性刺激可促进消化腺分泌及消化道运动，有助于食物的消化。 （二）消化道平滑肌的电生理特性 消化道平滑肌的细胞电活动较骨骼肌复杂，其电位变化主要有静息电位、慢波电位和动作电位等三种形式。 1.静息电位消化道平滑肌的静息电位较小，且不稳定，存在一定波动，实测值为－50~－60mV,主要因k十平衡电位而产生；但Cl-、Ca2＋和生电性钠泵等也都参与静息电位的形成，这可能是其绝对值略小于骨骼肌和神经细胞静息电位的原因。 2.慢波电位消化道平滑肌细胞在静息电位的基础上，自发地产生周期性的轻度去极化和复极化，由千其频率较慢，故称为慢波(slow wave)；因慢波频率对平滑肌的收缩节律起决定性作用，故又称基本电节律(basal electrical rhythm, BER)。消化道不同部位平滑肌的慢波频率不同，人的慢波频率在胃约每分钟3次，在十二指肠约每分钟12次，回肠末端为8~9次。慢波的幅度为10~15mV，持续时间由数秒至十几秒（图6-1)。 慢波起源千消化道纵行肌和环行肌 半岔圭 之间的Caj al间质细胞(inters ti tial cell of Cajal,ICC)｀｀，因此ICC被认为是胃肠运动的起搏细胞。产生慢波的离子机制尚不清楚，目前认为与细胞内的钙波有关，t------1--------当细胞内Ca2＋浓度增高时，激活细胞膜上钙激活的氯通道，Cl一外流，膜电位去极化。 慢波电位通过ICC与平滑肌细胞之间的静息膜电位缝隙连接扩布到平滑肌细胞，引起平滑肌图6-1消化道平滑肌的电活动细胞电压门控钙通道开放，C汒内流。 平滑肌细胞存在机械阙(mechanical threshold)和电阙(electrical threshold)两个临界膜电位值。当慢波去极化达到或超过机械阔时，细胞内Ca"浓度增加到足以激活肌细胞收缩水平，平滑肌细胞出现小幅度收缩，收缩幅度与慢波幅度呈正相关（图6-1)；当慢波去极化达到或超过电闾时，可引发动作电位，平滑肌细胞收缩增强，慢波上出现的动作电位数目越多，平滑肌细胞收缩越强（图6-1)。 3.动作电位消化道平滑肌细胞动作电位的去化主要依赖Ca“内流，因此锋电位上升较慢，持续时间较长；复极化也由K十外流所致，且K的外向电流与C汒的内向电流在时间过程上几乎相同，因此，锋电位的幅度较低，且大小不等。 消化道平滑肌细胞发生动作电位时，由于Ca2+内流量远大于慢波去极化达机械闾时的C汒内流量，所以在只有慢波而无动作电位时，平滑肌仅发生轻度收缩，而当发生动作电位时，收缩幅度明显增大，并随动作电位频率的增高而加大（见图6-1)。可见，动作电位与收缩之间存在很好的相关性，每个慢波上所出现的动作电位数目可作为收缩力大小的指标。 平滑肌慢波、动作电位和收缩之间的关系可归纳为：收缩主要继动作电位之后产生，而动作电位则在慢波去极化的基础上发生。因此，慢波被认为是平滑肌收缩的起步电位，是平滑肌收缩节律的控制波，它决定消化道运动的方向、节律和速度。 二、消化腺的分泌功能 人每日由各种消化腺分泌的消化液总扯可达6~8L。消化液主要由有机物（主要含多种消化酶、黏液、抗体等）、离子和水组成。消化液的主要功能为：心稀释食物，使胃肠内容物与血浆渗透压接近，以利于各种物质的吸收；＠提供适宜的pH环境，以适应消化酶活性的需要；＠由多种消化酶水解食物中的大分子营养物质，使之便于被吸收；＠黏液、抗体和大量液体能保护消化道黏膜，以防物理性和化学性损伤。 消化腺分泌消化液是腺细胞主动活动的过程，它包括从血液内摄取原料、在细胞内合成分泌物，以酶原颗粒和媒泡等形式存储以及将分泌物由细胞排出等一系列复杂过程。对消化腺分泌细胞的兴奋－分泌耦联的研究表明，腺细胞膜中存在着多种受体，不同的刺激物与相应的受体结合，可引起细胞内一系列的生化反应，最终导致分泌物的释放。 三、消化道的神经支配及其作用 （－）外来神经 1.副交感神经支配消化道的副交感神经主要来自迷走神经和盆神经，其节前纤维直接终止于消化道的壁内神经元，与壁内神经元形成突触，然后发出节后纤维支配消化道的腺细胞、上皮细胞和平滑肌细胞。副交感神经的大部分节后纤维释放的递质是乙酰胆碱(ACh)，通过激活M受体，促进消化道的运动和消化腺的分泌，但对消化道的括约肌则起抑制作用。少数副交感神经节后纤维释放某些肤类物质，如血管活性肠肤(VIP)、P物质、脑啡肤和生长抑素等，因而有肤能神经之称，在胃的容受性舒张、机械刺激引起的小肠充血等过程中起调节作用。 2.交感神经支配消化道的交感神经节前纤维来自第5胸段至第2腰段脊髓侧角，在腹腔神经节和肠系膜神经节内换元后，节后纤维分布到胃、小肠和大肠各部。节后纤维末梢释放的递质为去甲肾上腺素。一般情况下，交感神经兴奋可抑制胃肠运动和分泌。 （二）内在神经丛 消化道除受外来自主神经支配外，还受内在神经系统的调控。从食管中段到肛门的绝大部分消化道管壁内，含有两层内在的神经结构，称为肠神经系统。它们是由大擢神经元和神经纤维组成的复杂的神经网络，根据其所在位置又分为黏膜下神经丛(submucosal plexus)和肌间神经丛(myenteric plexus)。前者位千黏膜下层，主要调节腺细胞和上皮细胞的功能；后者则分布于环行肌与纵行肌之间，主要支配平滑肌的活动。两种神经丛之间还存在着复杂的纤维联系（图6-2)。肠神经系统中的神经元包括感觉神经元运动神经元和大量中间神经元，释放不同的神经递质姜＼构成一个完整的、相对独立的整合系统，可完成局部反射。在整体情况下，外来神经对内在神经丛具有调节作用，但去交感神经（节后纤维）副交感神经（节前纤维） 'o忑丁｝肌间神经丛 感觉神经元去—6}`、、 ｝上皮细胞@ 除外来神经后，内在神经丛仍可在局部发挥调节作用，可独立地调节胃肠运动、分泌、血流量以及水、电解质的转运。 四、消化系统的内分泌功能 (-)APUD细胞和胃肠激素 消化道从胃到大肠的黏膜层内存在40多种内分泌细胞，这些细胞都具有摄取胺的前体、进行脱狻而产生肤类或活性胺的能力。通常将这类细胞统称为APUD细胞(amine precursor uptake and decarboxylation cell)。现已知道，具有这种能力的细胞颇多，神经系统、甲状腺、肾上腺髓质、腺垂体等组织中也含有APUD细胞。消化道黏膜中内分泌细胞的总数远超过体内其他内分泌细胞的总和，因此消化道被认为是体内最大也是最复杂的内分泌器官。由千这些内分泌细胞合成和释放的多种激素主要在消化道内发挥作用，因此把这些激素合称为胃肠激素(gastrointestinal hormone),o消化道主要内分泌细胞的名称、分布和分泌的物质列千表6-1中。 细胞名称分泌物质细胞所在部位 Cl.细胞胰高血糖素胰岛 B细胞胰岛素胰岛 8细胞生长抑素胰岛屑、小肠、大肠 G细胞促胃液素胃窦、十二指肠 I细胞缩胆袭素小肠上部 K细胞抑胃肤小肠上部 Mo细胞胃动素小肠 N细胞神经降压素回肠 PP细胞胰多肤胰岛、胰腺外分泌部、胃、 小肠、大肠S细胞促胰液素小肠上部 消化道的内分泌细胞有开放型和闭合型两类（图6-3)。大多数为开放型细胞，其细胞呈锥形，顶端有微绒毛突起伸入胃肠腔内，直接感受胃肠腔内容物刺激，触发细胞的分泌活动。闭合型细胞较闭合型细胞消化道内分泌细胞形态模式图，箭头所示为激素的合成和释放过程少，主要分布在胃底和胃体的泌酸区和胰腺，这种细胞无微绒毛，不直接接触胃肠腔内环境，它们的分泌受神经和周围体液环境变化的调节。胃肠激素的生理作用极为广泛，但主要在于调节消化器官的功能，总体上讲有以下三个方面（表激素名称主要生理作用引起释放的刺激物促胃液素促进胃酸和胃蛋白酶原分泌，使胃窦和幽门括约肌收缩，延缓蛋白质消化产物、迷走神经递胃排空，促进胃肠运动和胃肠上皮生长质、扩张胃缩胆埏素刺激胰液分泌和胆毅收缩，增强小肠和大肠运动，抑制胃排空，蛋白质消化产物、脂肪酸增强幽门括约肌收缩，松弛壶腹括约肌，促进胰腺外分泌部的生长促胰液素刺激胰液及胆汁中的HC03-分泌，抑制胃酸分泌和胃肠运动，盐酸、脂肪酸收缩幽门括约肌，抑制胃排空，促进胰腺外分泌部生长抑胃肤刺激胰岛素分泌，抑制胃酸和胃蛋白酶原分泌，抑制胃排空葡萄糖、脂肪酸和氨基酸胃动素在消化间期刺激胃和小肠的运动迷走神经、盐酸和脂肪1.调节消化腺分泌和消化道运动这是胃肠激素的主要作用，例如，促胃液素能促进胃液分泌和胃运动；而促胰液素和抑胃肤则可抑制胃液分泌及胃运动。 2.调节其他激素的释放例如，在血糖浓度升高时，抑胃肤可刺激胰岛素的释放，这对防止餐后血糖升高具有重要的意义；此外，生长抑素、胰多肤、促胃液素释放肤、血管活性肠肤等对生长激素、胰岛素、促胃液素的释放也有调节作用。 3.营养作用有些胃肠激素可促进消化系统组织的生长，例如，促胃液素和缩胆袭素分别能促进胃黏膜上皮和胰腺外分泌部组织的生长。（二）脑－肠肤一些被认为是胃肠激素的肤类物质也存在于中枢神经系统，而原来认为只存在于中枢神经系统的神经肤也在消化道中被发现。这些在消化道和中枢神经系统内双重分布的肤类物质统称为脑－肠肤(brain-gut peptide)。目前已知的这些肤类物质有20多种，如促胃液素、缩胆毅素、胃动素、生长抑素、神经降压素等。脑－肠肤概念的提出揭示了神经系统与消化道之间存在密切的内在联系。 第二节口腔内消化和吞咽 食物的消化是从口腔开始的，在口腔内，通过咀嚼和唾液中酶的作用，食物得到初步消化，被唾液浸润和混合的食团经吞咽动作通过食管进入胃内。 一、唾液的分泌 人的口腔内有三对大唾液腺，即腮腺、颌下腺和舌下腺，此外还有无数散在分布的小唾液腺。唾液(sal iva或saliv叨juice)就是由这些大小唾液腺分泌的混合液。（一）唾液的性质和成分唾液为无色无味近于中性(pH6.6-7.1)的低渗液体。唾液中水分约占99%。有机物主要为黏蛋白，还有免疫球蛋白、氨基酸、尿素、尿酸、唾液淀粉酶(salivary amylase)和溶菌酶等。无机物有a+,K+、Ca2+,Cl和SCN飞硫狱酸盐）等。此外，还有一定量的气体，如0心凡、N儿和CO2。某些进入体内的重金属（如铅、采）和狂犬病毒也可经唾液腺分泌而出现在唾液中。唾液的渗透压随分泌率的变化而有所不同。在最大分泌率时，渗透压可接近血浆，唾液中N旷和Cl的浓度较高，k的浓度较低；而分泌率低时则出现相反的现象，在分泌率很低的情况下，其渗透压仅约50m0sm/(kg·H20)。目前认为，唾液中电解质成分随分泌率变化的原因是分泌液在流经导管时，导管上皮细胞对电解质的吸收不相同而造成的，而分泌液从腺泡细胞中排出时是与血浆等渗的，电解质的组成也与血浆相似。 （二）唾液的作用 唾液的生理作用包括：心湿润和溶解食物，使之便于吞咽，并有助于引起味觉；＠唾液淀粉酶可水解淀粉为麦芽糖；该酶的最适pH为中性，pH低于4.5时将完全失活，因此随食物入胃后不久便失去作用；＠清除口腔内食物残渣，稀释与中和有毒物质，其中溶菌酶和免疫球蛋白具有杀菌和杀病毒作用，因而具有保护和清洁口腔的作用；＠某些进入体内的重金属（如铅、采）、氝化物和狂犬病毒可通过唾液分泌而被排泄。 （三）唾液分泌的调节 在安静情况下，唾液约以0.5,nl/min的速度分泌，量少稀薄，称为基础分泌(basic secretion)，其主要功能是湿润口腔。进食时唾液分泌明显增多，完全属于神经调节。神经系统对唾液分泌的调节包括条件反射和非条件反射。进食时，食物对舌、口腔和咽部黏膜的机械性、化学性和温热性刺激引起的唾液分泌为非条件反射。进食过程中，食物的性状、颜色、气味、进食环境、进食信号、甚至与食物和进食有关的第二信号（言语）等，均可引起明显的唾液分泌。“望梅止渴”是条件反射性唾液分泌的典型例子。 非条件反射性唾液分泌可分为两期：口腔期及食管胃小肠期。食物进入口腔，刺激舌、口腔和咽部黏膜的机械性、化学性和温热性感受器，冲动沿第V、VII、lX、X对脑神经传入至延髓的上涎核和下涎核（唾液分泌的基本中枢），然后通过第VII、lX对脑神经的副交感和交感神经纤维到达唾液腺（以副交感神经为主）。副交感神经兴奋时释放ACh，作用千腺细胞M受体，引起细胞内I凡生成，触发细胞内钙库释放Ca2+，使腺细胞分泌功能加强，腺体的肌上皮细胞收缩，腺体血管舒张，腺体血流量增加，细胞代谢增强，最终使唾液分泌增多（图6-4)。副交感神经兴奋引起的唾液分泌，主要为量多而固体成分少的稀薄的唾液分泌。M受体桔抗剂阿托品(atropin e)可阻断上述作用而抑制唾液分泌。唾液腺还受交感神经的支配。交感神经末梢释放去甲肾上腺素，作用于腺细胞B受体，引起细胞内cAMP增高，使唾液腺分泌量少而固体成分多的黏稠的唾液。此外，唾液分泌还受来自下丘脑和大脑皮层的嗅觉、味觉感受区等高级中枢神经系统信号的调节。例如，当人们闻到或吃到自己喜欢的食物时，唾液的分泌量往往比闻到或吃到不喜欢的食物时多。来自食管、胃和十二指肠上部的反射也能引起唾液分泌，通常在吞咽刺激性的食物或发生恶心时唾液分泌增多，其主要生理意义在千稀释或中和刺激+I延髓唾液分泌中枢仁－」疲劳.'图6-4唾液分泌的神经调节性物质。刺激交感神经引起的唾液分泌远弱千刺激副交感神经引起的唾液分泌，且随不同的腺体而异。其他因素如前列腺素能通过ACh释放间接促进唾液分泌；血糖浓度升高时可通过改变副交感中枢的兴奋性使唾液分泌增加。 二、咀嚼 咀嚼(masticati on)是由咀嚼肌按一定顺序收缩所组成的复杂的节律性动作。咀嚼肌（包括咬肌、颖肌、翼内肌、翼外肌等）属于骨骼肌，可做随意运动。当食物触及齿齿尉硬腾前部和舌表面时，口腔内感受器和咀嚼肌的本体感受器受到刺激，产生传入冲动，引起节律性的咀嚼活动。 在正常咀嚼时，切牙用于咬切，尖牙适于撕碎，磨牙用于研磨。咀嚼的主要作用是对食物进行机械性加工，通过上、下牙以相当大的压力相互接触，将食物切割或磨碎。切碎的食物与唾液混合形成食团(bolus)以便吞咽。咀嚼可使唾液淀粉酶与食物充分接触而产生化学性消化，还能加强食物对口腔内各种感受器的刺激，反射性地引起胃、胰、肝和胆损的活动加强，为下一步消化和吸收做好准备。 三、吞咽 吞咽(deglutition或swallowing)是指食团由舌背推动经咽和食管进入胃的过程。吞咽动作由一系列高度协调的反射活动组成。根据食团在吞咽时经过的解剖部位，可将吞咽动作分为三个时期。1口腔期口腔期(oral p h ase)是指食团从口腔进入咽的时期。主要通过舌的运动把食团由舌背推入咽部。这是一种随意运动，受大脑皮层控制。 食管下端近胃贲门处虽然在解剖上并不存在括约肌，但此处有一段长3~5cm的高压区，此处的压力比胃内压高5~10mn诅g。在正常情况下，这一高压区能阻止胃内容物逆流入食管，起类似括约肌的作用，故将其称为食管下括约肌(lower esophageal sphin cter, LES）。当食物进入食管后，刺激食管壁上的机械感受器，可反射性地引起食管下括约肌舒张，允许食物进入胃内。食团进入胃后，食管下括约肌收缩，恢复其静息时的张力，可防止胃内容物反流入食管。当食管下2/3部的肌间神经丛受损时，食管下括约肌不能松弛，导致食团入胃受阻，出现吞咽困难、胸骨下疼痛、食物反流等症状，称为食管失弛缓症。 食管下括约肌受迷走神经抑制性和兴奋性纤维的双重支配。食物刺激食管壁可反射性地引起迷走神经的抑制性纤维末梢释放VIP和NO，引起食管下括约肌舒张。当食团通过食管进入胃后，迷走神经的兴奋性纤维兴奋，末梢释放ACh，使食管下括约肌收缩。体液因素也能影响食管下括约肌的活动，如食物入胃后，可引起促胃液素和胃动素等的释放，使食管下括约肌收缩；而促胰液素、缩胆毅素和前列腺素A2等则能使其舒张。此外，妊娠、过僵饮酒和吸烟等可使食管下括约肌的张力降低。 第三节胃内消化 胃是消化道中最膨大的部分，成年人胃的容量为1~2L，具有储存和初步消化食物的功能。食物入胃后，经过胃的机械性和化学性消化，食团逐渐被胃液水解和胃运动研磨，形成食糜(chyme)。胃的运动还使食糜逐次、少量地通过幽门进入十二指肠。＼面[0i}胃对食物的化学性消化是通过胃黏膜中多种外分泌腺细胞分泌的胃液来实现的。胃黏膜中有三种外分泌腺：O贲门腺，为黏液腺，位千胃与食管连接处宽1~4cm的环状区；＠泌酸腺，为混合腺，存在于胃底的大部及胃体的全部，包括壁细胞(parietal cell)、主细胞(chief celJ)和颈黏液细胞(neck mucous cell)；＠幽门腺，分泌碱性黏液，分布于幽门部。另外，胃黏膜内还含有多种内分泌细胞，通过分泌胃肠激素来调节消化道和消化腺的活动。常见的内分泌细胞有：OG细胞，分泌促胃液素和促肾上腺皮质激素(ACTH)样物质，分布于胃窦；＠8细胞，分泌生长抑素，对促胃液素和胃酸的分泌起调节作用，分布于胃底、胃体和胃窦；＠肠嗜铭样细胞(enterochrom忒fin-like cell,ECL cell)，合成和释放组胺，分布于胃泌酸区内。 (—)胃液的性质、成分和作用 纯净的胃液(gastric juice)是一种无色的酸性液体，pH0.9-1.5，正常成年人每日分泌15~2.5L，其主要成分有盐酸＄｀胃蛋白酶原黏液和内因子，其余为水、HCO尸Na\K十等无机物。 1盐酸胃液中的盐酸(hydroch lor i c acid, HCI)也称胃酸(gastri c acid)，由壁细胞分泌。胃酸有游离酸和结合酸两种形式，两者在胃液中的总浓度称为胃液总酸度。空腹6小时后，在无任何食物刺激的情况下，胃酸也有少址分泌，称为基础胃酸分泌。基础胃酸分泌在不同人或同一人在不同时间也有所不同，平均0-5mmol/h，且有昼夜节律性，即早晨5~11时分泌率最低，下午6时至次晨l时分泌率最高。基础胃酸分泌址受迷走神经的紧张性和少量促胃液素自发释放的影响。在食物或药物的刺激下，胃酸分泌量大大增加。正常人的最大胃酸分泌量可达20-25mmol/h{I`。HCl的分泌量与壁细胞的数目和功能状态直接相关。 (1)盐酸分泌的机制：胃液中的甘浓度为150~170mmol/L，比血浆W浓度高3X]06倍。胃液中的Cl一浓度为170mmol/L，约1.7倍千血浆Cl一浓度。因此，壁细胞分泌W是逆巨大的浓度梯度而进行的主动过程。打的分泌是依靠壁细胞顶端分泌小管膜中的质子泵实现的。质子泵具有转运H+,K十和催化ATP水解的功能，故也称W,K+-ATP酶。胃酸分泌可被质子泵选择性抑制剂奥美拉嗤所抑制，该药物巳在临床上用于治疗消化性溃疡。 壁细胞分泌盐酸的基本过程如图6-5所示：壁细胞分泌的W来自细胞内水的解离(H20一甘＋OH-)。在分泌小管膜中质子泵的作用下，W从胞内主动转运到分泌小管中。质子泵每水解1分子ATP所释放的能量能驱使一个H十从胞内进入分泌小管，同时驱动一个K十从分泌小管腔进入胞内。H丐k的交换是1对1的电中性交换。在顶组织间液不断地经顶端膜分泌入小管腔。此外，壁细胞圈6-5胃黏膜壁细胞分泌盐酸的基本过程模式图基底侧膜上的钠泵将细胞内的N矿泵出细胞，水在细胞内分解成0甘和H+，W通过H+，k+－ATP酶',. i'同时将K十泵入细胞，以补充由顶端膜丢失的主动转运至分泌小管腔；CA：碳酸酐酶在消化期，由千胃酸大量分泌的同时有大量HC03一进入血液，使血液暂时碱化，形成所谓的餐后碱潮(postprandi al alkaline tide)。 (2)盐酸的作用：胃内的盐酸具有多种生理作用：心激活胃蛋白酶原，并为胃蛋白酶提供适宜的酸性环境；＠使食物中的蛋白质变性，有利于蛋白质的水解；＠杀灭随食物进入胃内的细菌，对维持胃及小肠内的无菌状态具有重要意义；＠盐酸随食糜进入小肠后，可促进促胰液素和缩胆誕素的分泌，进而引起胰液、胆汁和小肠液的分泌；＠盐酸造成的酸性环境有利于小肠对铁和钙的吸收。由于盐酸属于强酸，对胃和十二指肠黏膜具有侵蚀作用，如果盐酸分泌过多，将损伤胃和十二指肠黏膜，诱发或加重溃疡病。若胃酸分泌过少，则可引起腹胀、腹泻等消化不良症状。 4.黏液和碳酸氢盐胃液中含有大量的黏液，它们是由胃黏膜表面的上皮细胞、泌酸腺、贲门腺和幽门腺的黏液细胞共同分泌的，其主要成分为糖蛋白。由千黏液具有较高的黏滞性和形成凝胶的特性，分泌后即覆盖于胃黏膜表面，在胃黏膜表面形成一层厚约500µm的保护层。这个保护层可在黏膜表面起润滑作用，减少粗糙食物对胃黏膜的机械损伤。胃黏膜内的非泌酸细胞能分泌HC03一，另外，组织液中少量的HC03一也能渗入胃腔内。进入胃内的HC03一并非直接进入胃液中，而是与胃黏膜表面的黏液联合形成一个抗胃黏膜损伤的屏障，称为黏液－碳酸氢盐屏障(mucus-bicarbonate barrier)（图6-6)，它能有效地保护胃黏膜免受胃内盐酸和胃蛋白酶的损伤。因为黏液的黏稠度为水的30~260倍，可显著减慢离子在黏液层中的扩散速度。当胃腔内的W通过黏液层向黏膜细胞方向扩散时，其移动速度明显减慢，并不断地与从黏液层近黏膜细胞侧向胃腔扩散的HC03一发生中和。在这个过程中，黏液层中形成一个pH梯度，黏液层近胃腔侧呈酸性，pH约2.0，而近黏膜细胞侧呈中性，pH约细胞表面pH7.0一^^黏液小滴7.0。因此，胃黏膜表面的黏液层可有效防止胃内甘对胃黏膜的直接侵蚀和胃蛋白酶对胃黏膜的消除上述黏液～碳酸氢盐屏障外，胃黏膜上皮细胞的顶端膜和相邻细胞侧膜之间存在紧密连接，这种结构可防止胃腔内的H准］黏膜上皮细胞内扩散，称为胃黏膜屏障(gastric mucosal barrier)。此外，胃和十二指肠黏膜具有很强的细胞保护作用（见下文）。 （二）胃和十二指肠黏膜的细胞保护作用 人的上消化道（从口到十二指肠近段）经常会受到许多理化因素的刺激，包括高渗和低渗液体、温度从0°C到90°C的不同食物、pH从1.5（如醋酸色拉调味汁）到11.5（如治疗消化不良的碳酸氢钠）的各种食物和药物。另外，黏膜还暴露于有毒物质，如高浓度的酒精、阿司匹林和其他非类固醇类抗炎药等。但是，黏膜层并未经常受损伤以至糜烂、溃疡和出血。这是因为胃和十二指肠黏膜具有很强的细胞保护作用(cytoprotection)，即胃和十二指肠黏膜能合成和释放某些具有防止或减轻各种有害剌激对细胞损伤和致坏死的物质。近年来发现，胃和十二指肠黏膜和肌层中含有高浓度的前列腺素（如PG凡和PGI2)和表皮生长因子(EGF)，它们能抑制胃酸和胃蛋白酶原的分泌，刺激黏液和碳酸氢盐的分泌，使胃黏膜的微血管扩张，增加黏膜的血流量，有助千胃黏膜的修复和维持其完整性，因而能有效地抵抗强酸、强碱、酒精和胃蛋白酶等对消化道黏膜的损伤。某些胃肠激素，如铃蟾素、神经降压素、生长抑素和降钙素基因相关肤等，也对胃黏膜具有明显的保护作用。通常把这种作用称为直接细胞保护作用。胃内食物、胃酸、胃蛋白酶以及倒流的胆汁等，可经常性地对胃黏膜构成弱刺激，使胃黏膜持续少量地释放前列腺素和生长抑素等，也能有效地减轻或防止强刺激对胃黏膜的损伤，这种情况称为适应性细胞保护作用。 大鼠饮酒或大量服用时1啋美辛、阿司匹林等药物，不但可抑制黏液及HC03一的分泌，破坏黏液－碳酸氢盐屏障，还能抑制胃黏膜合成前列腺素，降低细胞保护作用，从而损伤胃黏膜。硫糖铝等药物能与胃黏膜黏蛋白络合，并具有抗酸作用，对胃黏液－碳酸氢盐屏障和胃黏膜屏障都有保护和加强作用，因而被用于临床治疗消化性溃疡。 目前已公认，消化性溃疡的发病是由幽门螺杆菌感染所致。幽门螺杆菌能产生大量活性很高的尿素酶，将尿素分解为氨和CO2。氨能中和胃酸，从而使这种细菌能在酸度很高的胃内生存。尿素酶和氨的积聚还能损伤胃黏液层和黏膜细胞，破坏黏液－碳酸氢盐屏障和胃黏膜屏障，致使H十向黏膜逆向扩散，从而导致消化性溃疡的发生S》。（三）消化期的胃液分泌空腹时，胃液的分泌量很少。进食可刺激胃液大量分泌，称为消化期的胃液分泌。根据消化道感受食物刺激的部位，将消化期的胃液分泌分为头期、胃期和肠期三个时相。 1.头期胃液分泌进食时，食物的颜色、形状、气味、声音以及咀嚼、吞咽动作，可刺激眼、耳、鼻、口腔、咽等处的感受器，通过传入冲动反射性地引起胃液分泌，称为头期胃液分泌。用假饲(sham feeding)的方法可证明头期胃液分泌的存在，即事先给狗手术造一个食管搂和一个胃搂，当狗进食时，摄取的食物从食管痰流出体外，并未进入胃内，但这时却有胃液从胃痪流出S》。 引起头期胃液分泌的机制包括条件反射和非条件反射。前者是指食物的颜色、形状、气味、声音等对视、听、嗅觉器官的刺激引起的反射；后者则是当咀嚼和吞咽时，食物刺激口腔、舌和咽等处的机械和化学感受器，这些感受器的传入冲动传到位于延髓、下丘脑、边缘叶和大脑皮层的反射中枢后，再由迷走神经传出引起胃液分泌。迷走神经是条件反射和非条件反射的共同传出神经，其末梢主要支配胃腺和胃窦部的G细胞，既可直接促进胃液分泌，也可通过促胃液素间接促进胃液分泌（图6-7),其中以直接促进胃液分泌更重要。 头期胃液分泌的特点是持续时间长（可待续2~4小时），分泌量多（约占消化期分泌总量的30%），酸度及胃蛋白酶原的含量均很高；但受食欲的影响十分明显，可口的食物引起的胃液分泌远高于不可口的食物，人在情绪抑郁或惊恐时，头期胃液分泌可受到显著抑制。 2.胃期胃液分泌将食糜、肉的提取液、蛋白脉液等通过痰管直接注入胃内，可直接刺激胃壁上的机械感受器和化学感受器，促进胃液大量分泌，其主要作用途径是：少食物直接扩张胃，刺激胃底、胃体的感受器，冲动沿迷走神经中的传入纤维传至中枢，再通过迷走神经中的传出纤维引起胃液分泌，这一反射称为迷走－迷走反射(vago-vagal reflex)；食物扩张胃也能引起胃壁的内在神经丛短反射，直接或通过促胃液素间接引起胃腺分泌（图6-7)；＠扩张刺激幽门部的感受器，通过胃壁的内在神经丛作用于G细胞，引起促胃液素释放；＠食物的化学成分，主要是蛋白质的消化产物肤和氨基酸，可直接作用于G细胞，引起促胃液素分泌。不同氨基酸对胃酸分泌的刺激作用不同。在人类，苯丙氨酸和色氨酸的作用最强，而糖和脂肪本身并不直接刺激促胃液素分泌。其他化学物质，如咖啡、茶、牛奶、乙醇、Ca2＋等也能引起胃液大量分泌。 胃期分泌的胃液量约占进食后总分泌量的60%，酸度和胃蛋白酶的含量也很高。 3.肠期胃液分泌将食糜、肉的提取液、蛋白脉液等通过痰管直接注入十二指肠内也可引起胃液分泌轻度增加，说明当食物离开胃后，还有继续刺激胃液分泌的作用。机械扩张游离的空肠拌也能增加胃液的分泌，切断支配胃的神经后，这种分泌仍然存在，说明肠期的胃液分泌主要是通过体液调节机制实现的，神经调节可能并不重要。当食物进入小肠后，通过对小肠黏膜的机械性和化学性刺激，可使之分泌一种或几种胃肠激素，通过血液循环再作用于胃。在食糜的作用下，十二指肠黏膜除能释放促胃液素外，还能释放一种称为肠泌酸素(en tero-oxyntin)的激素，也能刺激胃酸分泌。在切除胃窦的患者中发现，进食后血浆促胃液素水平仍然升高，说明十二指肠释放的促胃液素是肠期胃液分泌的体液因素之一。 肠期分泌的胃液量少（约占总分泌量的10%），酸度不高，消化力（指酶的含量）也不很强。这可能与酸、脂肪、高张溶液进入小肠后对胃液分泌的抑制作用有关。 （四）调节胃液分泌的神经和体液因素 1.促进胃液分泌的主要因素 (1)迷走神经：巴普洛夫小胃的制作成功使迷走神经调节胃液分泌作用研究得到了快速发展靠。迷走神经中有传出纤维直接到达胃黏膜泌酸腺中的壁细胞，通过末梢释放ACh而引起胃酸分泌；也有纤维支配胃泌酸区黏膜内的肠嗜铭样(ECL)细胞和幽门部G细胞，使它们分别释放组胺和促胃液素，间接引起壁细胞分泌胃酸。其中支配ECL细胞的纤维末梢释放ACh，而支配G细胞的纤维释放促胃液素释放肤(gastrin-releasing peptide, GRP，又称铃蟾素，bombesin)。另外，迷走神经中还有传出纤维支配胃和小肠黏膜中的8细胞，释放的递质也是ACh，其作用是抑制8细胞释放生长抑素(somatostatin)，消除或减弱它对G细胞释放促胃液素的抑制作用，实质上起增强促胃液素释放的作用（图6-8)。上述由ACh对靶细胞的作用均可被阿托品所阻断，说明这些作用是通过激活靶细胞的M(M3)受体而产生的；而通过GRP对G细胞的作用则由铃赡素受体所介导。 迷走神经 旁分泌二三~: 胃腔 图6-8剌激和抑制胃酸分泌的内源性物质相互作用示意图ACh：乙酰胆碱；GRP：促胃液素释放肤受体－G9-PLC-IP3-Ca2＋和DG-PKC信号通路实现的（与ACh对壁细胞的效应相同，只是受体不同）（图6-9)。促胃液素也能作用千ECL细胞上的CC凡受体，促进ECL细胞分泌组胺，再通过组胺刺激壁细胞分泌盐酸。促胃液素的这种作用可能比它直接刺激壁细胞分泌盐酸的作用更为重要。促胃液素的分泌和作用也受其他胃肠激素的影响，如生长抑素可抑制G细胞分泌促胃液素（图6-8)，还能抑制促胃液索基因的表达。促胰液素、胰高血糖素、抑胃肤和血管活性肠肤对促胃液素的分泌都有抑制作用。胃酸对促胃液素的分泌具有负反馈调节作用。 三巨巨～\\ 圈6-9乙酰胆碱(ACh)、组胺、促胃液素等刺激壁细胞分泌胃酸的细胞机制示意图此外，Ca2+、低血糖、咖啡因和乙醇等也可刺激胃酸分泌。 引起壁细胞分泌胃酸的大多数刺激物均能促进主细胞分泌胃蛋白酶原及黏液细胞分泌黏液。迷走神经递质ACh是主细胞分泌胃蛋白酶原的强刺激物；促胃液素也可直接作用于主细胞促进胃蛋白酶原的分泌；十二指肠黏膜中的内分泌细胞分泌的促胰液素和缩胆碌素也能刺激胃蛋白酶原的分泌。 (2)脂肪：消化期当食物中的脂肪及其消化产物进入小肠后，可刺激小肠黏膜分泌多种胃肠激素，如促胰液素、缩胆娱素、抑胃肤、神经降压素和胰高血糖素等，这些具有抑制胃液分泌和胃运动作用的激素，统称为肠抑胃素(enterogastrone)。 20世纪30年代，我国生理学家林可胜等为证明脂肪在小肠内抑制胃液分泌和胃运动的机制，从小肠黏膜中提取到一种物质，将此物注入血液中后可使胃液分泌的量、酸度和消化能力降低，并抑制胃的运动。他将此物命名为肠抑胃素。然而，肠抑胃素至今未能提纯。现认为它可能不是一个独立的激素，而是若干具有此类作用的激素（如上述）的总称。 (3)高张溶液：消化期当食糜进入十二指肠后，可使肠腔内出现高张溶液，高张溶液可刺激小肠内的渗透压感受器，通过肠－胃反射(entero-gastric reflex)抑制胃液分泌；也能通过刺激小肠黏膜释放若干种胃肠激素抑制胃液分泌。 (2)血管活性肠肤：血管活性肠肤(vasoac t i ve intestinal peptide, VIP)可抑制食物、组胺和促胃液素等刺激胃酸分泌的作用，并使8细胞分泌生长抑素；同时，VIP又能刺激壁细胞内cAMP增加而促进胃酸分泌。因此，VIP既可刺激也可抑制胃酸分泌。 (3)铃蟾素：铃蟾素即促胃液素释放肤，能强烈刺激促胃液素释放，进而促进胃液大量分泌。已知铃蟾素是一种由胃壁非胆碱能神经元分泌的神经递质。中枢内注射铃赡素能减少胃酸分泌，但静脉注射铃蟾素后，血液促胃液素水平很快上升，基础和餐后胃酸分泌量随之增加。已知G细胞膜中存在铃赡素受体，故铃蟾素是直接作用于G细胞而使促胃液素释放增加的。 (4)Valosin:Valosin是新近从猪小肠分离出来的一种胃肠肤，对基础胃酸分泌有剌激作用。这一作用不依赖于促胃液素的分泌。 (5)生长抑素：生长抑素是由胃肠黏膜8细胞分泌的一种胃肠激素，分泌后通过旁分泌的方式作用千壁细胞、ECL细胞和G细胞，对胃的分泌和运动都有很强的抑制作用。生长抑素对胃酸分泌的调节是通过活化生长抑素2型受体(SSTR2)，经受体－Gi-AC通路抑制细胞内cAMP的生成而起作用的。它不仅抑制G细胞分泌颗粒中促胃液素的释放，还抑制促胃液素基因的表达和转录。促胰液素、抑胃肤、酪酪肤等均是胃酸分泌的抑制剂，而生长抑素很可能是它们发挥作用的共同介质。生长抑素还能抑制组胺、ACh、铃瞻素等对胃酸分泌的刺激效应。此外，胃酸能直接作用于胃黏膜8细胞，促进生长抑素的分泌，负反馈抑制胃酸分泌，这种效应不受神经因素的影响。 二、胃的运动 根据胃壁肌层结构和功能的特点，可将胃分为头区和尾区两部分。头区包括胃底和胃体的上1/3，它的运动较弱，主要功能是储存食物；尾区为胃体的下2/3和胃窦，它的运动较强，主要功能是磨碎食物，使之与胃液充分混合，形成食糜，并将食糜逐步排入十二指肠。 （－）胃的运动形式 1紧张性收缩胃壁平滑肌经常处于一定程度的缓慢持续收缩状态，称为紧张性收缩(tonic contraction)。紧张性收缩在空腹时即已存在，充盈后逐渐加强。这种运动能使胃保持一定的形状和位置，防止胃下垂；也使胃内保持一定压力，以利于胃液渗入食团中；它还是其他运动形式的基础。进食后，头区的紧张性收缩加强，可协助胃内容物向幽门方向移动。 户 右 仿儿 2.容受性舒张进食时食物刺激口腔、咽、食管等处的感受器，可反射性引起胃底和胃体（以头区为主）舒张，称为容受性舒张(receptive relaxation)。正常人空腹时，胃的容量仅约50ml，进餐后可达l.5L，容受性舒张能使胃容量大大增加，以接纳大量食物入胃，而胃内压却无显著升高。容受性舒张是通过迷走－迷走反射实现的，但参与该反射的迷走神经传出纤维属于抑制性纤维，其节后纤维释放的递质可能是VIP和NO。另外，食物对胃壁的机械刺激以及食糜对十二指肠的机械、化学刺激均能通过迷走－迷走反射和内在神经丛反射引起胃底和胃体平滑肌的舒张，因此胃容受性舒张可能有多种机制参与。 3.蠕动胃的蠕动以尾区为主。空腹时基本上不出现蠕动，食物人胃后约5分钟，蠕动便开始。胃的蠕动始于胃中部，并向幽门方向推进（图6-10)。蠕动波约需1分钟到达幽门，频率约每分钟3次，表现为一波未平，一波又起。蠕动波开始时较弱，在传播途中逐渐加强，速度也明显加快，一直传到幽门。当幽门括约肌舒张时，在蠕动波产生的压力下，胃窦内少量食糜(l~2ml）被排入十二指肠；当幽门括约肌收缩时，食糜将被反向推回。食糜的这种后退有利于食物和消化液的混合，也对块状食物起辗磨粉碎作用。 A.胃蠕动始于胃的中部，向幽门方向推进；B胃蠕动可将食糜推入十二指肠；C强有力的蠕动波可将部分食糜反向推回到近侧胃窦或胃体，使食糜在胃内进一步被磨碎胃蠕动的频率受胃平滑肌慢波节律的控制，胃的慢波起源于胃大弯上部，沿纵行肌向幽门方向传播。胃平滑肌的收缩通常发生在慢波出现后6~9秒内，动作电位出现后1~2秒内-60胃蠕动的生理意义在于磨碎进入胃内的食团，使之与胃液充分混合，形成糊状食糜；并将食糜逐步推入十二指肠。（二）胃排空及其控制胃排空食物由胃排入十二指肠的过程称为胃排空(gastric empty ing)。食物入胃后5分钟左右就开始胃排空，排空速度与食物的物理性状及化学组成有关。液体食物较固体食物排空快，小颗粒食物比大块食物快，等渗液体较非等渗液体快，三大营养物质中糖类食物排空最快，蛋白质次之，脂肪最慢。混合食物需要4~6小时完全排空。 2.胃排空的控制 胃排空的直接动力是胃和十二指肠内的压力差，而其原动力则为胃平滑肌的收缩。当胃运动加强使胃内压大千十二指肠内压时，便发生一次胃排空；在食糜进入十二指肠后，受十二指肠内因素的抑制，胃运动减弱而使胃排空暂停；随着胃酸被中和，食物的消化产物逐渐被吸收，对胃运动的抑制消除屑的运动又逐渐增强，胃排空再次发生。如此反复，直至食糜全部由胃排入十二指肠为止。可见，胃排空是间断进行的。胃内因素促进胃排空，而十二指肠内因素抑制胃排空，两个因素互相消长，互相更替，自动控制着胃排空，使胃内容物的排空能较好地适应十二指肠内消化和吸收的速度。 （三）消化间期胃的运动 胃在空腹状态下除存在紧张性收缩外，也出现以间歇性强力收缩伴有较长时间的静息期为特点的周期性运动，称为消化间期移行性复合运动(migrating motor complex, MMC)。这种运动开始于胃体上部，并向肠道方向传播。MMC的每一周期约为90~120分钟，分为四个时相（图6-11)。I相内只能记录到慢波电位，不出现胃肠收缩，称为静息期，可持续45~60分钟。II相内出现不规律的锋电位，并开始出现不规则的胃肠蠕动，持续30~45分钟。皿相内每个慢波电位上均出现成簇的锋电位，并有规则的高幅胃肠收缩，持续5~10分钟，然后收缩停止，转入W相妥入。W相实际上是向下一周期I相的短暂过渡期，持续约5分钟。I相的产生可能与NO释放有关，皿相的形成则与胃动素的分泌有关。 近端十二指肠 肠指二十端远 图6-11从胃窦和十二指肠记录到的消化间期移行性复合运动(MMC)的时相变化I、II、III为MMC时相，图中未显示W相消化间期MMC使胃肠保持断续的运动，特别是皿相的强力收缩可起“清道夫”的作用，能将胃肠内容物，包括上次进食后的食物残渣、脱落的细胞碎片和细菌、空腹时吞下的唾液以及胃黏液等清扫干净。若消化间期的这种移行性复合运动减弱，可引起功能性消化不良及肠道内细菌过度繁殖等病症。 （四）呕吐 呕吐(vomiting)是将胃内容物，有时有肠内容物从口腔强力驱出的动作。当舌根、咽部、胃、肠、胆总管泌尿生殖器官、视觉和前庭器官（如晕船时）等处的感受器受到刺激时均可引发呕吐。呕吐前常有恶心、流涎、呼吸急促和心跳加快而不规则等表现，呕吐时先深吸气，接着声门和鼻咽通道关闭，胃窦部、脱肌和腹壁肌强烈收缩，胃上部和食管下端舒张，使胃内容物经食管从口腔驱出。剧烈呕吐时，十二指肠和空肠上段也强烈收缩，使十二指肠内容物倒流入胃，故呕吐物中有时混有胆汁和小肠液。 呕吐是一系列复杂的反射活动。传入冲动由迷走神经、交感神经、舌咽神经中的感觉纤维传入中枢，传出冲动沿迷走神经、交感神经、隔神经和脊神经到达胃、小肠、脯肌和腹壁肌等。呕吐中枢位于延髓网状结构的背外侧缘，颅内压升高时，可直接刺激呕吐中枢，引起喷射性呕吐。呕吐可将胃肠内有害物质排出，因而具有保护意义；但持续、剧烈的呕吐则可导致水、电解质和酸碱平衡紊乱。 第四节小肠内消化 食糜由胃进入十二指肠后便开始小肠内的消化。小肠内消化是整个消化过程中最重要的阶段。在这里，食糜受到胰液、胆汁和小肠液的化学性消化以及小肠运动的机械性消化，许多营养物质也都在此处被吸收，因而食物在经过小肠后消化过程基本完成，未被消化的食物残渣从小肠进入大肠。食物在小肠内停留的时间随食物的性质而有不同，混合性食物一般在小肠内停留3~8小时。 一、胰液的分泌 胰腺是兼有外分泌和内分泌功能的腺体。胰腺的内分泌功能主要与糖代谢调节有关，将在内分泌章中讨论。胰腺的外分泌物为胰液，是由胰腺的腺泡细胞和小导管管壁细胞所分泌的，具有很强的消化能力。 (—)胰液的性质、成分和作用胰液(pancreati c juice)是无色无臭的碱性液体，pH为7.8~8.4，渗透压与血浆大致相等。人每日分泌的胰液量为1~2L0胰液中含有无机物和有机物。在无机成分中，HC03一的含量很高，它是由胰腺内的小导管细胞分泌的。导管细胞内含有较高浓度的碳酸酐酶，在它的催化下，CO2可水化为H2C03，而后解离成HC03一。人胰液中的HC03一浓度随分泌速度的增加而增加，最高可达140mmol/L。HC03一的主要作用是中和进入十二指肠的胃酸，使肠黏膜免受强酸的侵蚀；同时也提供小肠内多种消化酶活动的最适pH环境(pH7~8)。除HC03一外，占第二位的负离子是Cl飞胰液中的Cl一浓度随HC03一浓度的变化而变化，当HC03一浓度升高时，Cl一浓度下降。胰液中的正离子有Na\K+、Ca2＋等，它们在胰液中的浓度与血浆中的浓度非常接近，不随分泌速度的改变而改变。 胰液中的有机物主要是蛋白质，含址从0.1%~10％不等，随分泌速度的不同而有所不同。胰液中的蛋白质主要是多种消化酶，由腺泡细胞分泌。 1.胰淀粉酶胰淀粉酶(pancreatic amylase)是一种a－淀粉酶，对生的和熟的淀粉水解效率都很高，消化产物为糊精、麦芽糖。胰淀粉酶作用的最适pH为6.7~7.0。 2.胰脂肪酶胰脂肪酶(pancreatic lipase)可分解甘油三酷为脂肪酸、一酰甘油和甘油。它的最适pH为7.5~8.5。 目前认为，胰脂肪酶只有在胰腺分泌的另一种小分子蛋白质，即辅脂酶(colipase)存在的条件下才能发挥作用。由千胆盐具有去垢剂特性，可将附着千胆盐微胶粒（即乳化的脂滴）表面的蛋白质清除下去，而辅脂酶对胆盐微胶粒却有较高的亲和力，当胰脂肪酶、辅脂酶和胆盐形成三元络合物时，便可防止胆盐将脂肪酶从脂滴表面清除下去。因此，辅脂酶的作用可比喻为附着在脂滴表面的＂铀＂。 胰液中还含有一定量的胆固醇酷酶和磷脂酶A2，可分别水解胆固醇酷和卵磷脂。 3胰蛋白酶和糜蛋白酶这两种酶均以无活性的酶原形式存在于胰液中。肠液中的肠激酶(enterokinase)是激活胰蛋白酶原(trypsinogen)的特异性酶，可使胰蛋白酶原变为有活性的胰蛋白酶(trypsin)，巳被激活的胰蛋白酶也能激活胰蛋白酶原而形成正反馈，加速其活化。此外，酸、组织液等也能使胰蛋白酶原活化。糜蛋白酶原(chymotrypsinogen)主要在胰蛋白酶作用下转化为有活性的糜蛋白酶(chymolt"jpsi n)。胰蛋白酶和糜蛋白酶的作用极为相似，都能分解蛋白质为际和脉，当两者一同作用于蛋白质时，则可将蛋白质消化为小分子多肤和游离氨基酸；糜蛋白酶还有较强的凝乳作用。 此外，正常胰液中还含有狻基肤酶、核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶等水解酶。它们也以酶原的形式分泌，在已活化的胰蛋白酶作用下激活。激活后，狻基肤酶可作用于多肤末端的肤键，释出具有自由狻基的氨基酸，核酸酶则可使相应的核酸部分水解为单核昔酸。 胰液由于含有水解糖、脂肪和蛋白质三类营养物质的消化酶，因而是最重要的消化液。临床和实验均证明，当胰液分泌障碍时，即使其他消化液分泌都正常，食物中的脂肪和蛋白质仍不能完全消化和吸收，常可引起脂肪泻，但糖的消化和吸收一般不受影响。（二）胰液分泌的调节在非消化期，胰液几乎不分泌或很少分泌。进食后，胰液便开始分泌。所以，食物是刺激胰液分泌的自然因素。进食时胰液分泌受神经和体液双重控制，但以体液调节为主。 1.神经调节食物的性状、气味以及食物对口腔、食管、胃和小肠的刺激都可通过神经反射（包括条件反射和非条件反射）引起胰液分泌。反射的传出神经主要是迷走神经。切断迷走神经或注射阿托品阻断迷走神经的作用，均可显著减少胰液分泌。迷走神经可通过其末梢释放ACh直接作用于胰腺，也可通过引起促胃液素的释放，间接引起胰腺分泌（图6-12)。迷走神经主要作用于胰腺的腺泡细胞，对小导管细胞的作用较弱，因此，迷走神经兴奋引起胰液分泌的特点是水和碳酸氢盐含量很少，而酶的含量却很丰富。 视、嗅、咀嚼 食i物 迷走神经迷走神经 二：：／三；比琵 缩胆埏素促胰液素 蛋白质和！旨肪盐酸1 的消化产物 图6-12胰液分泌的神经和体液调节示意图实线表示引起水样分泌；虚线表示引起酶的分泌内脏大神经（属交感神经）对胰液分泌的影响不很明显。一方面，内脏大神经中的胆碱能纤维可促进胰液分泌，另一方面，由于肾上腺素能纤维可促使胰腺血管收缩，导致胰液分泌的水源明显不足而影响胰液分泌。 2.体液调节调节胰液分泌的体液因素主要有促胰液素和缩胆溪素。 (1)促胰液素：促胰液素是历史上第一个被发现的激素S`，当酸性食糜进入小肠后，可刺激小肠黏膜释放促胰液素。小肠上段黏膜含促胰液素较多，距幽门越远，含量越小。产生促胰液素的细胞为S细胞。生理学家王志均教授等曾在具有移植胰的狗身上观察引起促胰液素释放的因素，结果表明，盐酸是最强的刺激因素，其次为蛋白质分解产物和脂酸钠，糖类几乎没有刺激作用。引起小肠内促胰液素释放的pH在4.5以下。迷走神经兴奋不引起促胰液素释放；切除小肠的外来神经后，盐酸在小肠内仍能引起胰液分泌，说明促胰液素的释放不依赖于肠外来神经。 促胰液素主要作用于胰腺小导管上皮细胞，使其分泌大量的水和HC03一，因而使胰液的分泌量大为增加，而酶的含量却很低。 (2)缩胆痪素：缩胆痪素的一个重要作用是促进胰液中各种酶的分泌，故也称促胰酶素(pancreozymin,PZ)；它的另一重要作用是促进胆猴强烈收缩，排出胆汁。缩胆痪素对胰腺组织还有营养作用，可促进胰组织蛋白质和核糖核酸的合成。引起缩胆毅素释放的因素按由强至弱的顺序为蛋白质分解产物、脂酸钠、盐酸、脂肪；糖类没有刺激作用。影响胰液分泌的体液因素还有胃窦分泌的促胃液素、小肠分泌的血管活性肠肤等，它们在作用上分别与缩胆艇素和促胰液素相似。近年来的资料表明，促胰液素和缩胆援素对胰液分泌的作用是通过不同机制实现的，前者以cAMP为第二信使，后者则是通过磷脂酰肌醇系统，在Ca"介导下起作用的。 促胰液素和缩胆袭素之间存在协同作用，即一个激素可加强另一个激素的作用。此外，迷走神经对促胰液素也有加强作用，在阻断迷走神经后，促胰液素引起的胰液分泌量将大大减少。激素之间以及激素与神经之间的相互加强作用，对进餐时胰液的大量分泌具有重要意义。 二、胆汁的分泌和排出 肝细胞能持续分泌胆汁(b ile)。在非消化期，肝脏分泌的胆汁主要储存于胆森内。进食后，食物及消化液可刺激胆袭收缩，将储存于胆痰内的胆汁排入十二指肠。直接从肝细胞分泌的胆汁称为肝胆汁，储存在胆艇内并由胆痪排出的胆汁称为胆檄胆汁。 （一）胆汁的性质、成分和作用1胆汁的性质和成分胆汁是一种有色、味苦、较稠的液体。肝胆汁呈金黄色，透明清亮，呈弱碱性(pH7.4)。胆艇胆汁因被浓缩而颜色加深，为深棕色，因HC03一在胆痰中被吸收而呈弱酸性(pH6.8)。成年人每日分泌胆汁0.8~1. OL。胆汁中除水分外，含有胆盐、卵磷脂、胆固醇和胆色素等有机物和Na+、K+,Ca气HC03一等无机物。胆汁是唯一不含消化酶的消化液。胆汁中最重要的成分是胆盐，其主要作用是促进脂肪的消化和吸收；胆色素是血红素的分解产物，是决定胆汁颜色的主要成分；胆固醇是肝脏脂肪代谢的产物。 胆盐与卵磷脂都是双嗜性分子，因而可聚合成微胶粒(micelle)，胆固醇可溶入微胶粒中。卵磷脂是胆固醇的有效溶剂，胆固醇的溶解掀取决于胆汁中它与卵磷脂的适当比例。当胆固醇含批过多或卵磷脂含量过少时，胆固醇便从胆汁中析出而形成胆固醇结石。另外，胆汁中绝大部分胆红素在正常情况下以溶于水的结合形式（双葡萄糖醋酸胆红素）存在，仅约1％以不溶于水的游离形式存在，后者能与Ca2＋结合成胆红素钙而发生沉淀，在某些情况下使游离型胆红素增多，便有可能形成胆红素结石可＼。 2胆汁的作用胆汁的主要作用是促进脂肪的消化和吸收。 (1)促进脂肪的消化：胆汁中的胆盐、卵磷脂和胆固醇等均可作为乳化剂，降低脂肪的表面张力，使脂肪乳化成微滴分散在水性的肠液中，因而可增加胰脂肪酶的作用面积，促进脂肪的分解消化。 (2)促进脂肪和脂溶性维生素的吸收：在小肠绒毛表面狻盖有一层不流动水层，即静水层，脂肪分解产物不易穿过静水层到达肠黏膜表面而被上皮细胞吸收。肠腔中的脂肪分解产物，如脂肪酸、一酰甘油等均可掺入由胆盐聚合成的微胶粒中，形成水溶性的混合傲胶粒(mixed micelle)。混合微胶粒则很容易穿过静水层而到达肠黏膜表面，从而促进脂肪分解产物的吸收。胆汁的这一作用，也有助于脂溶性维生素A、D、E、K的吸收。 (3)中和胃酸及促进胆汁自身分泌：胆汁排入十二指肠后，可中和一部分胃酸；进入小肠的胆盐绝大部分由回肠黏膜吸收入血，通过门静脉回到肝脏再形成胆汁，这一过程称为胆盐的肠－肝循环(enterohepatic circ ulation)。返回到肝脏的胆盐有刺激肝胆汁分泌的作用，称为胆盐的利胆作用（图6-13)。 （二）胆汁分泌和排出的调节食物是引起胆汁分泌和排出的自然刺激物，其中以高蛋白食物刺激作用最强，高脂肪和混合食物次之，而糖类食物作用最弱。胆汁的分泌和排出受神经和体液因素的调节，以体液调节为主。 1.神经调节进食动作或食物对胃、小肠黏膜的刺激均可通过神经反射引起肝胆汁分泌少量增显加，胆摸收缩轻度加强。反射的传出途径是迷走神经。迷走神经通过其末梢释放ACh，可直接作用于肝细胞和胆囊，增加胆汁分泌和引起胆襄收缩，也可通过促胃液素的释放，间接引起胆汁分泌增加。 2.体液调节有多种体液因素参与调节胆汁的分泌和排出。 (1)促胃液素：促胃液素可通过血液循环作用于肝细胞引起肝胆汁分泌；也可先引起盐酸分泌，然后由盐酸作用于十二指肠黏膜，使之释放促胰液素，进而促进胆汁门脉系统分泌。\I(2)促胰液素：促胰液素的主要作用是促进胰液分实线表示来自肝脏的胆盐，虚线表示由细刺激肝胆汁分泌的作用，但对胆疑的运动并无明显影响。菌作用产生的胆盐，合成胆盐的正常速率是0.2g/d左右（三）胆襄的功能胆娱的主要功能是：心储存和浓缩胆汁。在非消化期，壶腹括约肌收缩而胆裂舒张，因而肝胆汁经胆艇管流入胆翍内储存；在储存期，胆痰黏膜能吸收其中的水和无机盐类，使胆汁浓缩4~10倍。＠调节胆管内压和排出胆汁。胆艇的收缩和舒张可询节胆管内压力。当壶腹括约肌收缩时，胆娱舒张，肝胆汁流入胆弱，胆管内压无明显升高；当胆埏收缩时，胆管内压力升高，壶腹括约肌舒张，胆艇内胆汁排入十二指肠。胆艇被摘除后，小肠内消化和吸收并无明显影响。这是因为肝胆汁可直接流入小肠的缘故S》。 三、小肠液的分泌 小肠内有两种腺体，即位于十二指肠黏膜下层的十二指肠腺和分布千整个小肠黏膜层的小肠腺。前者又称勃氏腺(Brunner gland)，分泌含黏蛋白的碱性液体，黏稠度很高，其主要作用是保护十二指肠黏膜上皮，使之免受胃酸侵蚀；后者又称李氏腺(Lieberktihn crypt)，分布于全部小肠的黏膜层内，其分泌液为小肠液的主要部分。（一）小肠液的性质、成分和作用小肠液是一种弱碱性液体，pH约为7.6，渗透压与血浆相等。小肠液的分泌量变化范围很大，成年人每日分泌量为1~3L。大量的小肠液可稀释消化产物，使其渗透压下降，有利千吸收。小肠液分泌后又很快被绒毛上皮重新吸收，这种液体的交流为小肠内营养物质的吸收提供一个大容量媒介。 在各种不同的条件下，小肠液的性状变化也很大，有时是较稀的液体，而有时则由千含有大量黏蛋白而很黏稠。小肠液还常混有脱落的肠上皮细胞、白细胞以及由肠上皮细胞分泌的免疫球蛋白。 近年来认为，真正由小肠腺分泌的酶只有肠激酶一种，它能将胰液中的胰蛋白酶原活化为胰蛋白酶，以利千蛋白质的消化。除肠腔内的消化酶对食物进行消化外，小肠对食物的消化还存在一种特殊的方式，在小肠上皮细胞的刷状缘和上皮细胞内含有多种消化酶，如分解寡肤的肤酶、分解双糖的庶糖酶和麦芽糖酶等，这些酶可分别将寡肤和双糖进一步分解分氨基酸和单糖。但当这些酶随脱落的肠上皮细胞进入肠腔后，则对小肠内消化不再起作用。 （二）小肠液分泌的调节 小肠液呈常态性分泌，但在不同条件下，分泌量可有很大变化。食糜对局部黏膜的机械性刺激和化学性刺激均可引起小肠液分泌。小肠黏膜对扩张性刺激最为敏感，小肠内食糜的量越多，分泌也越多。一般认为，这些刺激是通过肠壁的内在神经丛的局部反射而起作用的。刺激迷走神经可引起十二指肠腺分泌，但对其他部位的肠腺作用并不明显，研究表明，只有切断内脏大神经（取消了抑制性影响）后，刺激迷走神经才能引起小肠液的分泌。 此外，促胃液素、促胰液素、缩胆嵌素和血管活性肠肤等都能刺激小肠液的分泌。 四、小肠的运动 (—)小肠的运动形式 1.紧张性收缩紧张性收缩是小肠进行其他运动的基础，并使小肠保持一定的形状和位置。当小肠紧张性增高时，肠内容物的混合与运送速度增快；而当小肠紧张性降低时，则肠内容物的混合与运送速度减慢。 2分节运动分节运动(segmental motility)是一种以环行肌为主的节律性收缩和舒张交替进行的运动。这种形式的运动表现为食糜所在肠道的环行肌以一定的间隔交替收缩，把食糜分割成许多节段；随后，原收缩处舒张，原舒张处收缩，使原来节段的食糜分成两半，邻近的两半合在一起，形成新的节段。如此反复，食糜得以不断分开，又不断混合（图6-14)。空腹时分节运动几乎不存在，食糜进入小肠后逐步加强。由上至下，小肠的分节运动存在频率梯度，小肠上部频率较高，在十二指肠约为11次／分，向小肠远端逐步降低，至回肠末端减为8次／分。分节运动的意义在于：O使食糜与消化液充分混合，有利于化学性消化；＠增加食糜与小肠黏膜的接触，并不断挤压肠壁以促进血液和淋巴回流，有助于吸收；＠分节运动本身对食糜的推进作用很小，但分节运动存在由上而下的频率梯度，这种梯度对食糜有一定推进作用。 3.蠕动小肠的蠕动可发生在小肠的任何l(O氐迷芍立的态裳沁心：探究论它3岁；．；邸）部位，推进速度为0.5~2. O cm/s，行数厘米后消失。其作用是将食糜向小肠远端推进一段后，在仁竺新的肠段进行分节运动。此外，有一种传播很快2女＾(2~25cm/s)很远的运动，称为蠕动冲(peristaltic\I\I\rush)，可一次把食糜从小肠始段推送到末端，有时／舒张I\I\I 可推送到大肠。蠕动冲由进食时的吞咽动作或食糜进入十二指肠而引起。有时在回肠末段可出现 4Z--一种与一般蠕动方向相反的逆蠕动，其作用是防图6-14小肠分节运动示意图止食糜过早通过回盲瓣进入大肠，增加食糜在小1肠管表面观；2、3、4肠管纵切面观，表示不同肠内的停留时间，以便于对食糜进行更充分的消阶段的食糜节段分割与合拢的情况化和吸收。 小肠在非消化期也存在与胃相同的周期性移行性复合运动(MMC)，它是胃MMC向下游传播而形成的，其意义与胃MMC相似。（二）小肠运动的调节小肠的运动主要受肌间神经丛的调节，食糜对肠黏膜的机械、化学性刺激，可通过局部反射使运动加强。在整体情况下，外来神经也可调节小肠的运动，一般副交感神经兴奋时肠壁的紧张性升高，蠕动加强，而交感神经的作用则相反。促胃液素、P物质、脑啡肤、5－轻色胺等体液因素也可促进小肠的运动，促胰液素、生长抑素和肾上腺素则起抑制作用。 （三）回盲括约肌的功能 回肠末端与盲肠交界处的环行肌明显加厚，称为回盲括约肌。该括约肌平时保持轻度的收缩状v态，使回肠末端内压力升高，使之高于大肠内压力，一方面可防止小肠内容物过快排入大肠，有利于小肠的完全消化和吸收；另一方面能阻止大肠内食物残渣的倒流。食物入胃后，可通过胃－回肠反射使回肠蠕动加强，当蠕动波到达近回盲括约肌数厘米处时括约肌舒张，这样，当蠕动波到达时，约有4ml内容物被推入大肠。肠内容物对盲肠的机械性扩张刺激可通过肠壁的内在神经丛的局部反射，使回盲括约肌收缩。 第五节肝脏的消化功能和其他生理作用 肝脏是人体内最大的消化腺，也是体内新陈代谢的中心站。据估计，在肝脏中发生的化学反应有500种以上。实验证明，动物在完全摘除肝脏后即使给予相应的治疗，最多也只能生存50多个小时，这说明肝脏是维持生命活动的一个必不可少的器官。 一、肝脏的功能特点 （－）肝脏的血液供应 肝脏的血液供应极为丰富，其所含血量相当千人体血液总量的14%。成年人肝每分钟血流量有1500-2000ml。其血液有门静脉和肝动脉双重来源，两种血液在窦状隙内混合。门静脉收集来自腹腔内脏的血液，内含从消化道吸收入血的丰富的营养物质，它们在肝内被加工、储存或转运；同时，门静脉血中的有害物质及微生物抗原性物质也将在肝内被解毒或清除。正常时肝内静脉窦可储存一定量的血液，在机体失血时，可从窦内排出较多的血液，补充循环血址的不足。肝血供的1/4来自肝动脉，含有丰富的02，为肝细胞供氧的主要来源。流经肝脏的血液最后由肝静脉进入下腔静脉而回到心脏。 （二）肝脏的代谢特点 肝脏的主要功能是进行三大营养物质的代谢，包括糖的分解和糖原合成、蛋白质及脂肪的分解与合成，以及维生素及激素的代谢等。肝脏内的各种代谢活动十分活跃，这与它所含有的酶类十分丰富有关。肝细胞内存在体内几乎所有的酶类，酶蛋白含量约占肝内总蛋白址的2/3，大体可分为两类：心肝内和肝外组织均有的酶，如磷酸化酶、碱性磷酸酶、组织蛋白酶、转氨酶、核酸酶和胆碱酷酶等；＠仅存在于肝内的酶，如组氨酸酶、山梨醇脱氢酶、精氨酸酶、鸟氨酸氨基甲酰转移酶等。 二、肝脏主要的生理功能 肝脏具有分泌胆汁、吞噬和防御功能、制造凝血因子、调节血容筐及水电解质平衡、产生热量等多种功能。在胚胎时期肝脏还有造血功能。 （一）肝脏分泌胆汁的功能 肝细胞能不断地生成胆汁酸和分泌胆汁，胆汁在消化过程中可促进脂肪在小肠内的消化和吸收。每天有800-1000ml的胆汁，经胆管输送到胆袋。若无胆汁，食入的脂肪将有40％从粪便中丢失，且伴有脂溶性维生素的吸收不良。胆汁还有排泄有害物质的作用。 肝脏合成的胆汁酸是一个具有反馈控制的连续过程，合成的量取决于胆汁酸在肠－肝循环中返回肝脏的量。如果绝大部分的分泌量又返回肝脏，则肝细胞只需合成少量(O.5g)的胆汁酸以补充它在粪便中的损失；反之，若返回量减少，则合成噩将增加。 （二）肝脏在物质代谢中的功能 1.肝与糖代谢单糖经小肠黏膜吸收后，由门静脉到达肝脏，在肝内转变为肝糖原而储存。一般成年入肝内约含100g肝糖原，仅够禁食24小时之用。肝糖原在调节血糖浓度以维待其稳定中具有重要作用。当劳动、饥饿、发热时，血糖大量消耗，肝细胞又能把肝糖原分解为葡萄糖进入循环血液，所以患肝病时血糖常有变化。 2肝与蛋白质代谢由消化道吸收的氨基酸在肝脏内进行蛋白质合成、脱氨、转氨等作用，合成的蛋白质进入循环血液供全身器官组织之需要。肝脏是合成血浆蛋白的主要场所，由千血浆蛋白可作为体内各种组织蛋白的更新之用，所以肝脏合成血浆蛋白的作用对维待机体蛋白质代谢有重要意义。肝脏将氨基酸代谢产生的氨合成尿素，经肾脏排出体外。所以肝病时血浆蛋白减少，血氨升高。 3.肝与脂肪代谢肝脏是脂肪运输的枢纽。消化吸收后的一部分脂肪进入肝脏，以后再转变为体脂而储存。饥饿时，储存的体脂可先被运送到肝脏，然后进行分解。在肝内，中性脂肪可水解为甘油和脂肪酸，此反应可被肝脂肪酶加速，甘油可通过糖代谢途径被利用，而脂肪酸则可完全被氧化为CO2和水。肝脏还是体内脂肪酸、胆固醇、磷脂合成的主要器官之一，多余的胆固醇随胆汁排出。人体内血脂的各种成分是相对恒定的，其比例靠肝细胞调节。当脂肪代谢紊乱时，可使脂肪堆积于肝脏内形成脂肪肝。 4.维生素代谢肝脏可储存脂溶性维生素，人体95％的维生素A都储存在肝内，肝脏是维生素C、D、E,K、B、B6、见、烟酸、叶酸等多种维生素储存和代谢的场所。 5.激素代谢正常情况下血液中各种激素都保持一定含量，多余的则经肝脏处理而被灭活。当患肝病时，可出现雌激素灭活障碍，引起男性乳房发育、女性月经不调及性征改变等。如果出现醒固酮和血管升压素灭活障碍，则可引起钠、水游留而发生水肿。 （三）肝脏的解毒功能 在机体代谢过程中，门静脉收集自腹腔的血液，血液中的有害物质及微生物抗原性物质将在肝内被解毒和清除。肝脏是人体的主要解毒器官，它能保护机体免受损害，使毒物成为比较无毒的或溶解度大的物质，随胆汁或尿液排出体外。肝脏解毒主要有以下四种方式。 1化学作用如氧化、还原、分解、结合和脱氧作用。例如，氨是一种有毒的代谢产物，它可在肝内被合成尿素，随尿排出体外。有毒物质与葡萄糖酸酸、硫酸、氨基酸等结合可变成无毒物质。 2.分泌作用一些重金属如采，以及来自肠道的细菌，可随胆汁分泌排出。 3蓄积作用某些生物碱如士的宁、吗啡等可蓄积千肝脏，然后肝脏逐渐小量释放这些物质，以减少中毒过程。 4.吞噬作用如果肝脏受损时，人体就易中毒或感染，肝细胞中含有大量的库普弗细胞(Kupffercell)，其具有很强的吞噬能力，能起吞噬病菌而保护肝脏的作用。 （四）肝脏的防御和免疫功能 肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬系统。肝静脉窦内皮层含有大量的库普弗细胞能吞噬血液中的异物、细菌、染料及其他颗粒物质。在肠黏膜因感染而受损伤等情况下，致病性抗原物质便可穿过肠黏膜（称之为肠道免疫系统的第一道防线）而进入肠壁内的毛细血管和淋巴管，因此，肠系膜淋巴结和肝脏便成为肠道免疫系统的第二道防线。实验证明，来自肠道的大分子抗原可经淋巴结至肠系膜淋巴结，而小分子抗原则主要经过门脉微血管至肝脏。肝脏中的单核－巨噬细胞可吞噬这些抗原物质，经过处理的抗原物质可刺激机体的免疫反应。因此，健康的肝脏可发挥其免疫调节作用。 （五）肝脏的其他功能 除上述功能外，肝脏还能调节循环血量。肝脏也是多种凝血因子合成的主要场所，人体内的12种凝血因子中，因子II、VII、IX、X都是由肝细胞合成的。肝病时可引起凝血因子缺乏而造成凝血时间延长及发生出血倾向。此外，机体热量的产生、水电解质的平衡等，都需要肝脏的参与。 三、肝脏功能的储备及肝脏的再生 肝脏具有巨大的功能储备。动物实验证明，当肝脏被切除70%-80％后，并不出现明显的生理功能紊乱。而且，残余的肝脏可在3周（大鼠）至8周（狗）内生长至原有大小，这称为肝脏的再生。由此可见，肝脏的功能储备和再生能力是相当惊人的。 肝脏在部分切除后能迅速再生，并在达到原有大小时便停止再生，其机制尚不清楚。近年来发现，从肝脏内分离出两种与肝脏再生有关的物质：一种物质能刺激肝脏再生，引起DNA和蛋白质合成口节＠增加；另一种则抑制肝细胞再生。可以推想，在正常动物，抑制性物质的作用可能较强，而在肝脏被部分切除的大鼠，促进再生的物质作用较强。 有资料表明，某些激素对肝再生也有重要作用。摘除动物的垂体或肾上腺，均可降低肝细胞的再生能力；而给予生长激素或肾上腺皮质激素，则可恢复其再生能力；若在食料中加入甲状腺浸膏，也可促进肝细胞再生。近年来还发现，胰岛素对肝再生也有重要作用。 第六节大肠的功能 人类的大肠没有重要的消化活动。大肠的主要功能在千吸收水分和无机盐，同时还为消化吸收后的食物残渣提供暂时储存场所，并将食物残渣转变为粪便。 一、大肠液的分泌 大肠液是由在肠黏膜表面的柱状上皮细胞及杯状细胞分泌的。大肠的分泌物富含黏液和HC03一，其pH为8.3~8.4。大肠液中可能含有少量二肤酶和淀粉酶，但它们对物质的分解作用不大。大肠液的主要作用在千其中的黏液蛋白，它能保护肠黏膜和润滑粪便。 大肠液的分泌主要由食物残渣对肠壁的机械性刺激而引起。刺激副交感神经可使分泌增加，而刺激交感神经则可使正在进行的分泌减少。迄今尚未发现重要的体液调节因素。 二、大肠的运动和排便 大肠的运动少而慢，对刺激的反应也较迟缓，这些特点与大肠作为粪便的暂时储存场所相适应。 （－）大肠运动的形式 3.蠕动大肠的蠕动是由一些稳定向前的收缩波所组成。收缩波前方的肌肉舒张，往往充有气体；收缩波的后面则保持在收缩状态，使这段肠管闭合并排空。 在大肠还有一种进行很快且前进很远的蠕动，称为集团蠕动(mass peristalsis)。它通常始于横结肠，可将一部分肠内容物推送至降结肠或乙状结肠。集团蠕动常见千进食后，最常发生在早餐后60分钟内，可能是胃内食糜进入十二指肠，由十二指肠－结肠反射引起。这一反射主要是通过内在神经丛的传递实现的。 （二）排便 食物残渣在结肠内停留的时间较长，一般在十余小时。在这一过程中，食物残渣中的一部分水分被结肠黏膜吸收，剩余部分经结肠内细菌的发酵和腐败作用后形成粪便。粪便中除食物残渣外，还包括脱落的肠上皮细胞和大量的细菌。此外，机体的某些代谢产物，包括由肝排出的胆色素衍生物，以及由血液通过肠壁排至肠腔中的某些金属，如钙、镁、采等的盐类，也随粪便排出体外。 正常人的直肠内通常没有粪便。当肠蠕动将粪便推入直肠时，可扩张刺激直肠壁内的感受器，冲动沿盆神经和腹下神经传至腰、祗段脊髓的初级排便中枢，同时上传到大脑皮层引起便意。若条件许可，即可发生排便反射(defecation reflex)。这时冲动由盆神经传出，使降结肠、乙状结肠和直肠收缩，肛门内括约肌舒张。同时阴部神经的传出冲动减少，使肛门外括约肌舒张，于是粪便被排出体外。在排便过程中，支配腹肌和隔肌的神经也兴奋，因而腹肌和隔肌收缩，腹内压增加，有助于粪便的排出。正常人的直肠对粪便的机械性扩张刺激具有一定的感觉阔，当达到此感觉阙时即可产生便意。但若在粪便刺激直肠时，环境和条件不适宜排便，便意可受大脑皮层的抑制。入们若对便意经常予以制止，将使直肠对粪便刺激逐渐失去正常的敏感性，即感觉阙升高，加之粪便在结肠内停留过久，水分吸收过多而变得千硬，引起排便困难，这就是产生功能性便秘最常见的原因。 （三）大肠内细菌的活动 大肠内有大量细菌，大多是大肠杅菌、葡萄球菌等，主要来自食物和空气。据估计，粪便中死的和活的细菌约占粪便固体重量的20%-30%。大肠内的酸碱度和温度较适合于一般细菌的繁殖和活动。这些细菌通常不致病。细菌体内含有能分解食物残渣的酶，它们对糖及脂肪的分解称为发酵，其产物有乳酸、乙酸、CO2、甲烧、脂肪酸、甘油、胆碱等；它们对蛋白质的分解称为腐败，其产物有脉、氨基酸、NH小凡S、组胺、时1啋等，其中有的成分由肠壁吸收后到肝脏进行解毒。此外，大肠内的细菌还能利用肠内较为简单的物质来合成维生素B复合物和维生素k，这些维生素可被人体吸收利用。 （四）食物中纤维素对肠功能的影响 食物中的纤维素对肠功能和胃肠疾病具有重要影响，近年来已受到医学界的重视。一般认为，适当增加食物中纤维素的含量有益于增进健康，可预防便秘、痔疮、结肠癌等疾病的发生。食物中的纤维素对肠功能的影响主要有：心多糖纤维能与水结合而形成凝胶，可限制水的吸收，增加粪便的体积，有利于粪便的排出；＠纤维素能刺激肠运动，缩短粪便在大肠内停留的时间，以减少有害物质对胃肠和整个机体的毒害作用；＠纤维素可降低食物中热量的比例，减少含高能量物质的摄取，有助于纠正不正常的肥胖。 （刘传勇） 第七节吸收 —、吸收的部位和途径 消化道不同部位所吸收的物质和吸收速度是不同的，这主要取决于各部分消化道的组织结构，以及食物在各部位被消化的程度和停留时间。食物在口腔和食管内一般不被吸收。食物在胃内的吸收也很少，胃能吸收乙醇和少量水。小肠是吸收的主要部位，糖类、蛋白质和脂肪的消化产物大部分在十二指肠和空肠被吸收，回肠具有其独特的功能，即能主动吸收胆盐和维生素B12（图6-15)。食物中大部分营养在到达回肠时，通常已被吸收完毕，因此回森--－胰液肠是吸收功能的储备部分。小肠内容物在进入大肠后可被吸收的物质已非常少。大肠可吸收的主要是水和盐类，大肠一般可吸收大肠内容物中80％的水和90％的N旷和Cl飞氨基酸正常成年人的小肠长4~5m。小肠内面黏膜具有许多肠甘油、脂肪酸环状皱襞，皱襞上有大量绒毛，绒毛长0.5-1.5mm。每一条绒毛的外表面是一层柱状上皮细胞，而每一柱状上皮细胞的顶端膜上约有1700条微绒毛。由于环状皱襞、绒毛和微绒毛的存在，最终使小肠的吸收面积比同样长短的简单圆筒的面积增加约600倍，可达200-250m2（图6-16)。小肠除具有巨大的吸收面积外，食物在小肠内停留的时间较长(3~8小时），以及食物在小肠内巳被消化为适千吸收的小分子物质。这些都是小肠在吸收中发挥主要作用的有利条件。 小肠绒毛内部含有丰富的毛细血管、毛细淋巴管、平滑表面面积的增加表面面积结构（与圆柱体相比）(cm~肌和神经纤维网等结构。动物在空腹时，绒毛不活动。进食则可引起绒毛产生节律性的伸缩和摆动。这些运动可加速绒毛内血液和淋巴流动，有助千吸收。绒毛运动由神经控制，刺激内脏神经可加强绒毛运动。绒毛运动还受小肠黏膜释放的一种胃肠激素缩肠绒毛素(v illikinin)的调节。 营养物质可通过两条途径进入血液或淋巴：一是跨细胞途径(transcellular pathway)，即通过绒毛柱状上皮细胞的顶端膜进入细胞，再通过细胞基底侧膜进入血液或淋巴；二是细胞旁途径(paracell ular pathway)，即通过相邻上皮细胞之间的紧密连接进入细胞间隙，然后转入血液或淋巴（图6-17)。营养物质通过质膜的机制包括被动转运、主动转运及胞饮等，其转运机制参见第二章。 二、小肠内主要物质的吸收 在小肠中被吸收的物质不仅包括经口摄入的食物和水，还包括各种消化腺分泌入消化道内的水、无机盐和某些有机成分。以水为例，人每日分泌入消化道内的各种消化液总量可达6~8L，每日还饮水1~2L，而每日由粪便中排出的水仅约150ml。因此，由小肠每日吸收入体内的液体量可达8L以上。如此大量的水若不能重新回到体内势必造成严重脱水，致使内环境稳态遭受破坏。急性呕吐和腹泻时，在短时间内损失大量液体的严重性就在千此-0正常情况下，小肠每日还吸收数百克糖、100g以上脂肪、50~100g氨基酸以及50~100g离子等。实际上，小肠吸收的能力远超过这些数字，因而具有巨大的储备能力。（一）水的吸收水的吸收都是跟随溶质分子的吸收而被动吸收的，各种溶质，特别是NaCl的主动吸收所产生的渗透压梯度是水吸收的主要动力。细胞膜和细胞间的紧密连接对水的通透性都很大，而驱使水吸收的渗透压一般只有3-SmOsm/(kg·H20)。 在十二指肠和空肠上部，水从肠腔进入血液和水从血液进入肠腔的量都很大，因此肠腔内液体的顶端膜侧小肠上皮细胞基底膜侧减少并不明显。在回肠，离开肠腔的液体比进入的多，因而肠内容量大为减少。 （二）无机盐的吸收 一般说来，单价碱性盐类如Na+、K+,NH4十的吸收很快，多价碱性盐类则吸收很慢。凡能与C汒结合而形成沉淀的盐，如硫酸盐、磷酸盐、草酸盐等，则不能被吸收。1钠的吸收成年人每日经口摄入Na+5~8g，每日分泌入消化液中的Na十为20~30g，而每日大肠吸收的总Na十为25~35g，说明肠内容物中95%-99％的N旷已被吸收。 小肠黏膜上皮从肠腔内吸收Na十是个主动过程，动力来自上皮细胞基底侧膜中钠泵的活动。钠泵的活动造成细胞内低Na+，且黏膜上皮细胞内的电位较膜外肠腔内负约40mV，故N旷顺电－化学梯度，并与其他物质（如葡萄糖、氨基酸等逆浓度差）同向地转运入细胞。进入细胞内的Na十再在基底侧膜经钠泵被转运出细胞，进入组织间液，随后进入血液。 2.铁的吸收成年人每日吸收铁约1mg。铁的吸收与机体对铁的需要量有关，当服用相同剂量的铁后，缺铁患者可比正常人的铁吸收量高2~5倍。食物中的铁绝大部分是高铁(Fe“)，不易被吸收，当它还原为亚铁(Fe2+）时则较易被吸收。Fe2＋的吸收速度要比相同量Fe“快2~l5倍。维生素C能将Fe”还原为F砍而促进铁的吸收。铁在酸性环境中易溶解而便于被吸收，故胃液中的盐酸有促进铁吸收的作用，胃大部切除的患者可伴发缺铁性贫血。 铁主要在小肠上部被吸收。肠黏膜细胞吸收无机铁是个主动过程，需要多种蛋白的协助转运。黏膜细胞顶端膜中存在的二价金属转运体(divalent metal transport er1, DMTl)能将无机铁转运入细胞内，而黏膜细胞基底侧膜中存在的铁转运蛋白1(fenoporti n1, FPl)则可将无机铁转运出细胞，使之进人血液，这两个过程都需要消耗能量。另一方面，肠黏膜吸收铁的能力取决千黏膜细胞内的含铁量。由肠腔吸收入黏膜细胞的无机铁，大部分被氧化为Fe3•，并与细胞内的脱铁铁蛋白(apoferritin)结合成铁蛋白(ferritin, Fe-BP)，暂时储存在细胞内，以后缓慢向血液中释放；吸收入黏膜细胞的Fe2＋仅一小部分在尚未与脱铁铁蛋白结合前可以主动吸收的方式转移到血浆中。黏膜细胞在刚吸收铁而尚未将它们转移至血浆中时，则暂时失去其由肠腔再吸收铁的能力。这样，存积在黏膜细胞内的铁量，就成为再吸收铁的抑制因素。这种巧妙的平衡吸收机制，既保证了肠黏膜对铁的强大吸收能力，又能防止过量的铁进入人体形成铁超载(iron overload)。 3.钙的吸收食物中的钙20%-30％被吸收，大部分随粪便排出。食物中的钙必须变成Ca”才能被吸收，影响Ca2＋吸收的主要因素是维生素D和机体对钙的需要量。高活性的维生素D(1,25－二胫维生素队）能促进小肠对Ca2•的吸收（见第十一章）。儿童和哺乳期妇女因对钙的需要量增大而吸收增多。此外，钙盐只有在水溶液状态（如CaCl2、葡萄糖酸钙溶液），而且在不被肠腔中其他任何物质沉淀的情况下，才能被吸收。肠内容物的酸度对钙的吸收有重要影响，在pH约为3时，钙呈离子化状态，吸收最好。肠内容物中磷酸过多，将使之形成不溶解的磷酸钙，使Ca2•不能被吸收。此外，脂肪食物对钙的吸收有促进作用，脂肪分解释放的脂肪酸，可与Ca2＋结合成钙皂，后者可和胆汁酸结合，形成水溶性复合物而被吸收。 小肠黏膜对Ca2十的吸收通过跨上皮细胞和细胞旁途径两种形式进行。十二指肠是跨上皮细胞主动吸收Ca2十的主要部位，小肠各段都可通过细胞旁途径被动吸收Ca2+。从Ca2•的吸收量来看，可能以后一种形式吸收的Ca2十更多，部位以空肠和回肠更为主要。Ca2十吸收的跨上皮细胞途径包括以下三个步骤：心肠腔内Ca正经上皮细胞顶端膜中特异的钙通道顺电－化学梯度进入细胞；＠进入胞质内的Ca2＋迅速与钙结合蛋白(calcium-binding protein, CaBP或calbindin)结合，以维持胞质中低水平的游离Ca2＋浓度，避免扰乱细胞内的信号转导和其他功能；＠与钙结合蛋白结合的Ca2＋在被运送到基底侧膜处时，与钙结合蛋白分离，通过基底侧膜中的钙泵和Na•-ca2•交换体被转运出细胞，然后进入血液。 以上参与Ca2•吸收的特异钙通道、钙结合蛋白、钙泵和Na十-ca2·交换体都受到1,25－二胫维生素队的精细调控，其调控是通过影响基因表达来促进上述功能蛋白的合成而实现的。4负离子的吸收在小肠内吸收的负离子主要是C「和HC03一。由钠泵产生的电位差可促进肠腔负离子向细胞内移动。但有证据认为，负离子也可独立进行跨膜移动S心。（三）糖的吸收食物中的糖类一般须分解为单糖后才能被小肠上皮细胞吸收。各种单糖的吸收速率有很大差别，已糖的吸收很快，戊糖则很慢。在已糖中，又以半乳糖和葡萄糖的吸收为最快，果糖次之，甘露糖最慢。 大部分单糖的吸收是个主动过程，它是逆浓度差进行的。在肠黏膜上皮细胞刷状缘膜中存在Na+－葡萄糖同向转运体，它能选择性地将葡萄糖或半乳糖通过黏膜细胞刷状缘从肠腔转运入细胞内，这种转运方式属千继发性主动转运（见第二章）。进入细胞的单糖则以经载体易化扩散的方式离开细胞进入组织间液，随后入血。各种单糖与转运体的亲和力不同，因此吸收速率也不同。 （四）蛋白质的吸收 食物中的蛋白质经消化分解为氨基酸后，几乎全部被小肠吸收。蛋白质经加热处理后因变性而易于被消化，在十二指肠和近端空肠即被迅速吸收，未经加热处理的蛋白质则较难被消化，须到达回肠后才基本被吸收。 氨基酸的吸收与单糖相似，氨基酸自肠腔进入黏膜上皮细胞的过程也属千继发性主动转运。在小肠黏膜细胞刷状缘，目前已确定有三种主要的氨基酸运载系统，分别转运中性、酸性或碱性氨基酸。一般说来，中性氨基酸的转运比酸性或碱性氨基酸速度快。进入上皮细胞的氨基酸也以经载体易化扩散的方式进入组织间液，然后经血液为机体利用，当蛋白质被小肠吸收后，门静脉血液中的氨基酸含量即刻增高。 蛋白质经水解生成的寡肤也能被吸收，小肠黏膜上皮细胞刷状缘膜中还存在二肤和三肤转运系统，许多二肤和三肤可被小肠上皮细胞吸收进入细胞内的二肤和三肤可被细胞内的二肤酶和三肤酶进一步分解为氨基酸，再进入循环血液。 此外，少量小分子食物蛋白可完整地进入血液，由千吸收量很少，从营养角度看并无多大意义，但可作为抗原引起过敏反应或中毒反应，这对人体是不利的。（五）脂肪的吸收在小肠内，脂类的消化产物脂肪酸、一酰甘油、胆固醇等很快与胆汁中的胆盐形成混合微胶粒。 由于胆盐的双嗜特性，它能携带脂肪消化产物通过狻盖于小肠黏膜上皮细胞表面的静水层到达上皮细胞表面。在这里，一酰甘油、脂肪酸和胆固醇等从混合胶粒释出，透过上皮细胞脂质膜而进入细胞。 长链脂肪酸及一酰甘油被吸收后，在肠上皮细胞的内质网中大部分重新合成为甘油三酷，并与细胞中生成的载脂蛋白合成乳糜微粒(chylornicron)。乳糜微粒形成后即进入高尔基复合体中，被质膜结构包裹而形成痰泡。当袋泡移行到细胞底侧膜时便与细胞膜融合，以出胞的方式释出其中的乳糜微粒，进入细胞间液的乳糜微粒再扩散进入淋巴循环（图6-18)。 肠腔小肠上皮细胞 巳淋巴 甘油三酣 i脂肪酶 ：言一二旨／酸 胆盐混合微胶粒, 中、短链甘油三酷水解产生的脂肪酸和一酰甘油，在小肠上皮细胞中不再变化，它们是水溶性的，可直接扩散出细胞的基底膜侧进入血液而不进入淋巴循环。由于膳食中的动、植物油中含有15个以上碳原子的长链脂肪酸较多，所以脂肪的吸收途径以淋巴为主。 （六）胆固醇的吸收 进入肠道的胆固醇主要来自食物和由肝脏分泌的胆汁。胆汁中的胆固醇是游离的，而食物中的胆固醇部分是酷化的。酣化的胆固醇须经消化液中胆固醇醋酶的水解，使之变为游离胆固醇后才能被吸收。游离胆固醇通过形成混合微胶粒，在小肠上部被吸收。被吸收的胆固醇大部分在小肠黏膜上皮细胞内又重新酷化，生成胆固醇酷，最后与载脂蛋白一起组成乳糜微粒，经由淋巴系统进入循环血液。 胆固醇的吸收受很多因素的影响。食物中胆固醇含址越高，其吸收也越多，但两者不呈线性关系。食物中的脂肪和脂肪酸可促进胆固醇的吸收，而各种植物固醇（如豆固醇、B－谷固醇）则通过竞争性抑制妨碍其吸收。胆盐可与胆固醇形成混合微胶粒，有助千胆固醇的吸收，食物中不能被利用的纤维素、果胶、琼脂等易与胆盐结合而形成复合物，可阻碍微胶粒的形成，从而能降低胆固醇的吸收。抑制肠黏膜细胞载脂蛋白合成的物质可因妨碍乳糜微粒的形成而减少胆固醇的吸收。 （七）维生素的吸收 大部分维生素在小肠上段被吸收，只有维生素B12是在回肠被吸收的。大多数水溶性维生素（如维生素Bl、队、B6、PP)是通过依赖于Na十的同向转运体被吸收的。存在于食物中的大多数维生素B12是与蛋白质结合的。胃蛋白酶消化蛋白质的作用和胃内的低pH环境，使维生素B12能从结合的形式释放出来，游离的维生素B12迅速与一种称为R蛋白(R protein, trans cobalamin, TC)的糖蛋白结合。R蛋白存在于唾液和胃液中，它能在很宽的pH范围内与维生素B12紧密结合。胃壁细胞分泌内因子是维生素B12结合蛋白，但内因子与维生素B12结合的亲和力比R蛋白小，因此，胃中大多数维生素B12与R蛋白结合。胰蛋白酶可在R蛋白与维生素见的连接处降解这一复合物，将维生素B12释放出来。游离的维生素B12随后与内因子结合。其复合物可高度抵抗胰蛋白酶的消化。回肠上皮细胞的顶端膜含有能识别和结合内因子维生素B12复合体的受体蛋白，转运阮到肠上皮细胞中（图6-19)。当机罚s~体发生萎缩性胃炎或胃大部切除后，由于内因子分泌不足，可因维生素B12吸收障碍而发生巨幼细胞性贫血。脂溶性维生素A、D、E,K的吸收与脂类消化产物相同。 ：飞：.［内｀ 胰腺泡 上皮细Jl1 曰—器嘈t 回肠上皮细胞 ,了-r立门脉系统 三今@ 运钻胺蛋白II 三、大肠的吸收功能 每日从小肠进入大肠的内容物有1000-lSOOmJ，大肠黏膜对水和电解质有很强的吸收能力，每天最多可吸收5~8L水和电解质，因而大肠中的水和电解质大部分被吸收，仅约150ml的水和少量Na\Cl一随粪便排出。若粪便在大肠内停留时间过长，大肠内的水被进一步吸收，可使粪便变得干硬而引起便秘。当进入大肠的液体过多或大肠的吸收能力下降时，则可因水不能被正常吸收而引起腹泻。 大肠能吸收肠内细菌合成的维生素B复合物和维生素K，以补充食物中维生素摄入的不足；此外大肠也能吸收由细菌分解食物残渣而产生的短链脂肪酸，如乙酸、丙酸和丁酸等。临床上可采用直肠灌药的方式作为给药途径，直肠给药时药物混合于直肠分泌液中，通过肠黏膜被吸收入黏膜下静脉丛，继续经直肠中静脉、下静脉和肛门静脉直接吸收进入体循环，不经过肝脏，从而避免了肝脏的首过效应；也可经由直肠上静脉经门静脉进人肝脏，代谢后再进入体循环。两种方式均不经过胃和小肠，避免了强酸、碱和消化酶对药物的影响和破坏作用。因而直肠给药可显著地提高药物的生物利用度，同时也避免了药物对胃肠道的直接刺激。 四、肠道微生态的概念及生理意义 人体是一个共生微生物的载体，有超过入体细胞总数十倍的微生物，广泛分布在人体表面的皮肤、口腔、消化道、呼吸道、生殖道等部位，其编码的基因在数量上远超乎人类自身编码的基因，达150倍以上。在肠道中就有上千种微生物定植或过路，消化道居住的大量微生物被统称为肠道微生物群。正常的肠道微生物群以其所处的宿主人类的微环境共同构成了肠道微生态。人类与肠道微生物通过协同进化形成互相依赖的共生复合体，能直接或间接地影响入体的多种生理功能。除了前文提及的分解食物、维生素和氨基酸的合成之外，人体和其肠道微生物的相互作用，也是人体免疫系统发育和成熟的重要根源之一；肠道微生态能影响脂肪的储存、改善线粒体活性调节能量代谢；可能通过肠－脑轴与中枢神经系统进行交流对其调控，影响宿主的脑行为；促进血管生成；参与骨密度调节；同时，肠道微生态的稳定对人类保持肠道上皮的完整性、抵抗肠道病原菌引起的感染性疾病是极其重要的。 （朱壳） 1.慢波与平滑肌的活动有何关系？在调节胃肠功能中有何作用？2.胃液中含大量胃酸和胃蛋白酶，为何不会引起自身消化？3.行胃大部切除术或回肠切除术后的患者可出现贫血，可有什么类型的贫血？为什么？4.胰液分必过多或过少，可对机体产生什么影响？为什么？5为什么常不吃早饭可能会产生胆结石？6.脂类物质为何大部分从淋巴途径被吸收？ [1]王庭槐生理学．3版．北京：高等教育出版社，2013[2]姚泰入体生理学4版北京：人民卫生出版社，2015[3]王庭槐生理学3版北京：人民卫生出版社，2015[4]朱大年，王庭槐生理学8版北京：人民卫生出版社，2013[5]管又飞，刘传勇医学生理学3版北京：北京大学医学出版社，2014[6]朱文玉医学生理学2版北京：北京大学医学出版社，2009机体各种功能活动所需要的能量来源千营养物质分子中的化学能。在体内糖、脂肪和蛋白质进行化学反应的同时伴有能量的转换，其产生的大部分能量最终均转化为热能。热能部分用于维持体温，部分通过散热途径释放到体外。人体在正常情况下具备保持体温恒定的调节能力，为生理功能活动提供相对稳定的内环境。 第一节能量代谢 机体的物质代谢包括合成代谢和分解代谢两个方面。合成代谢是指机体利用从外界摄取的营养物质及分解代谢的部分产物构筑和更新自身组织，并将能量储存在生物分子的结构中。分解代谢是指机体分解摄入的营养物质及自身的组成成分，并释放能量用于各种功能活动和维持体温。可见，机体的新陈代谢既有物质的转变，又有能量的转化。通常将生物体内物质代谢过程中伴随发生的能量的释放、转移、储存和利用称为能量代谢(energy metabolism)。 一、机体能量的来源与利用 (—)能量的来源 1．可利用的能量形式机体利用的能量来源于食物中糖、脂肪和蛋白质分子结构中蕴藏的化学能，当这些营养物质被氧化分解时，碳氢键断裂，释放出化学能。然而，组织细胞在进行各种功能活动时并不能直接利用这种能晶形式，所需能量实际上是由高能化合物腺昔三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)直接提供的。ATP是机体在物质代谢过程中通过底物水平磷酸化和氧化磷酸化生成的当需要能量时ATP水解为腺昔二磷酸(adenosine dip hosphate, ADP)及磷酸，同时释放出能量。人体在生命活动过程中不断消耗ATP，同时营养物质氧化分解释放的能量又将ADP磷酸化重新生成ATP，形成ATP循环。可见在体内ATP既是直接的供能物质，又是能量储存的重要形式。 除ATP以外，体内还有其他的高能化合物，如磷酸肌酸(creatine phosphate, CP)等。CP主要存在于肌肉和脑组织中，当物质氧化分解释放的能储过剩时，ATP将高能磷酸键转给肌酸，在肌酸激酶催化下合成CP；反之，当组织消耗ATP增多，超过营养物质氧化生成ATP的速度时，CP的高能磷酸键又可快速转给ADP，生成ATP，以补充ATP的消耗S》。因此，可以认为CP是体内ATP的储存库。ATP还可以通过高能磷酸基团的转移生成UTP、CTP、GTP，这些高能化合物为糖原、磷脂、蛋白质合成提供能量。总之，从机体能量代谢的整个过程来看，ATP的合成与分解是体内能量转化和利用的关键环节。 的分解供能以有氧氧化为主。虽然糖的无氧氧化只能释放少址能量，但在人体处于缺氧状态时极为重要，因为这是入体内能源物质唯一不需氧的供能途径。如当人进行剧烈运动时，骨骼肌的耗氧量剧增，由千循环、呼吸功能活动的加强是渐进过程，机体摄02的速度暂时不及骨骼肌代谢所需的实际耗氧量，通常将这部分亏欠的02矗称为氧债(oxygen deb t)，在这种情况下是通过葡萄糖无氧氧化及动用储备在磷酸肌酸分子中的高能键来提供能量。在骨骼肌活动停止后的一段时间内，循环、呼吸活动仍维持在较高水平，摄取较多的02以偿还氧债，补充能量的储备。人体内某些细胞（如成熟红细胞）由于缺乏有氧氧化的酶系，也主要依靠糖的无氧氧化来供能。通常情况下脑组织则主要依赖葡萄糖的有氧氧化供能，当发生低血糖或缺氧时，可引起脑功能活动的障碍，出现头晕等症状，重者可发生抽描甚至昏迷。 糖原(glycogen)是葡萄糖的多聚体，是糖在体内的储存形式，主要储存在肝和肌肉组织中。肝糖原分解时可生成葡糖－6－磷酸，在葡糖－6－磷酸酶作用下水解生成葡萄糖，因此，肝糖原在维待机体血糖浓度的相对稳定中起重要作用。当空腹血糖浓度降低时，肝糖原可转变为葡萄糖，使血糖浓度升高到正常水平；反之，当血糖浓度升高时，糖在肝脏中合成肝糖原储存起来，使血糖浓度下降到正常水平。由于肌肉组织中不含葡糖－6－磷酸酶，生成的葡糖－6－磷酸不能直接转变为葡萄糖，而是进入糖的无氧氧化途径，为肌肉收缩活动提供能址。此外，机体还可以通过糖异生将非糖物质如乳酸、甘油、生糖氨基酸等转变成葡萄糖或糖原，这有利于在营养物质补充不足的情况下维持血糖水平。因此，一般情况下机体饥饿24~48小时仍可以糖氧化供能为主。 （二）能量的利用 各种营养物质在体内氧化分解过程中释放能量，其中50％以上直接转化为热能，其余部分则以化学能的形式储存于ATP等高能化合物的高能键中，供机体用于进行各种生理功能活动，包括基础代谢、运动或各种活动、食物的特殊动力效应（见后述）及生长发育等过程的能量消耗。在进行物质的跨膜主动转运，产生生物电活动，腺体的分泌、递质的释放以及肌肉的收缩和舒张等过程中，除骨骼肌收缩做一定证的机械功（简称外功）外，其他所利用的能揽最终都将转变为热能，产生的热能除用于维待体温，主要由体表散发到外界环境中去，较少部分通过呼出气、排泄物等被带出体外。 （三）能量平衡 人体的能蜇平衡是指摄入的能量与消耗的能量之间的平衡。若在一段时间内体重保持不变，可认为此时人体的能量达到了“收支“平衡，即这段时间内摄入的能量与消耗的能量基本相等。若摄入食物的能量少于消耗的能量，机体即动用储存的能源物质，因而出现体重减少，称为能量的负平衡；反之，若摄入的能量多于消耗的能量，多余的能量则转变为脂肪组织等，因而体重增加，称为能量的正平衡。过度消瘦会使机体抵抗各种不利因素刺激的能力降低；而肥胖则可引发多种疾病，如心脑血管疾病、高脂血症、糖尿病等。因此，在日常生活中，人们应根据自身的实际生理状况、活动强度等调整营养物质的摄入量，使机体保持在有利于健康的能量代谢水平。在临床上常用体质指数和腰围作为判断肥胖的简易诊断指标。体质指数(body mass index)是指体重(kg)除以身高(m)的平方所得之商，体质指数过大主要反映全身性超重和肥胖。在我国，成人体质指数为24可视为超重界限、28为肥胖界限。腰围(waist circumference)主要反映腹部脂肪的分布，成人的腰围在男性不宜超过85cm，女性不宜超过80cm。 二、能星代谢的测定 （一）能量代谢的测定原理 机体的能量代谢水平通常用能量代谢率(energy metabolism rate)作为评价指标，即测定机体在单位时间内的能量消耗量。根据能量守恒定律，在整个能量转化过程中，机体消耗的蕴藏于能源物质中的化学能和最终转化的热能及所做的外功按能量来折算是完全相等的。因此，机体的能量代谢率可通过测定在一定时间内所消耗的营养物质量，然后，按照营养物质的热价（见后文）计算出它们所包含的能量；也可通过测定机体在一定时间内产生的热量与所做的外功量。但实际上很难测定机体消耗的营养物质的量，故通常采用间接的方法来推算，即通过测定在一定时间内营养物质代谢所消耗的。2量和产生的CO2量，推算出营养物质的消耗量，并计算出产热量，这样就能得到机体的能量代谢率。若使机体保持在安静状态下，避免做外功，则产热量即为总的消耗的能量，因此，通过测定机体在一定时间内的散热量也可得出能量代谢率。 （二）能量代谢的测定方法 根据机体能量代谢的测定原理，测定能量代谢率通常采用直接测热法和间接测热法两种方法。 各种营养物质的分子组成不同，其反应物和产物之间呈现不同的定比关系。利用糖、脂肪和蛋白质在体内氧化分解时的耗氧量、CO2产生量以及释放的热量之间的比例关系，可推算出机体在一定时间内所消耗的各种营养物质的量，计算出其产生的热量。 利用间接测热法测算单位时间内机体的产热量需要应用以下几个基本概念和数据。 食物的热价：lg某种食物氧化时所释放的能量，称为这种食物的热价(thermal equivalent of food)。食物的热价通常用焦耳(J)作为计量单位(lJ=0.239cal)。食物的热价分为生物热价和物理热价，分别指食物在体内氧化和体外燃烧时释放的能量。糖、脂肪和蛋白质三种主要营养物质的热价列于表7-1中。从表中可见，糖和脂肪的生物热价和物理热价相同，蛋白质则不同，这是由于蛋白质在体内不能完全被氧化，部分代谢产物以尿素、尿酸和肌酐等形式从尿中排出，还有少量含氮产物在粪便中排出，因而其生物热价小于物理热价C产热量(kJ/g)营养物质消耗量(Ug)CO2产量(Ug)呼吸商(RQ)氧热价(kJ/L)物理热价生物热价糖17.217.20.830.831.0021.1脂肪39.839.82.031.430.7119.6蛋白质23.418.00.950.760.8018.9食物的氧热价：某种食物氧化时消耗lL02所产生的热量，称为这种食物的氧热价(thermal equivalent of oxygen)。氧热价表示某种物质氧化时的耗氧量和产热量之间的关系。由于各种营养物质分子组成不同，因此，同样消耗lLO2，氧化时所释放的热量也不相同（表7-1)。 呼吸商：营养物质在细胞内进行氧化供能的过程中，需要消耗02，并产生CO2。将机体在一定时间内呼出的CO2量与吸入的02量的比值，称为呼吸商(respiratory quotient, RQ),$。严格地说，应以CO2和02的摩尔数来计算呼吸商，但由于在同一温度和气压条件下，摩尔数相同的不同气体，其容积相等，因此，也可以采用CO2与02的容积数(ml或L)来计算呼吸商，即RQ=CO2产生量(mol)CO2产生量(ml)(7-2)02消耗量(mol)=02消耗量(ml)物质氧化时的需02量和产生的CO2量与其分子中所含C、H和0元素的比例有关，糖、脂肪和蛋白质氧化时各自的呼吸商见表7-1。由于葡萄糖氧化时，产生的CO2量与消耗的02量是相等的，所以糖氧化时的呼吸商为1.00。蛋白质和脂肪氧化时的呼吸商分别为0.80和0.71。如果某人的呼吸商接近于1.00，说明此人在这段时间内所利用的能量主要来自糖的氧化。在糖尿病患者，因葡萄糖的利用发生障碍，机体主要依靠脂肪代谢供能，因此呼吸商偏低，接近于0.71。在长期饥饿的情况下，人体的能量主要来自自身蛋白质的分解，故呼吸商接近千0.80。正常人进食混合食物时，呼吸商在0.85左右。 一般认为整体条件下的呼吸商可反映体内三种营养物质氧化分解的比例，但实际情况并不是完全吻合，因为营养物质在体内可以互相转变。例如，当营养摄入过多，一部分糖转化为脂肪时，由于脂肪的分子组成中氧的含量较少，原来糖分子中的氧就有剩余，这些剩余的氧可参加机体代谢过程中的氧化反应，相应减少了从外界摄取的02量，从而使呼吸商变大，甚至可超过1.0。当某些因素影响肺通气功能时，也会改变呼吸商。例如，在肌肉剧烈活动时，由于出现氧债，糖无氧氧化加强，因而产生大量乳酸，乳酸与体内缓冲系统作用，结果导致肺通气量增大，排出的CO2量明显增加，使呼吸商变大；反之，在肺通气不足时，呼吸商则变小。 在通常情况下，体内能扯主要来自糖和脂肪的氧化，若将蛋白质的代谢量忽略不计，由糖和脂肪氧化时产生的CO2量和消耗的02量的比值称为非蛋白呼吸商(non-protein respiratory quotient, NPRQ)。表7-2显示不同比例的糖和脂肪氧化时的非蛋白呼吸商及相应的氧热价，利用这些数据，可使能量代应用间接测热法测定受试者的能量代谢水平简单易行，常被用于指导健康运动及作为临床上对重症患者制订营养支持计划的依据。下面介绍间接测热法的具体做法：(1)间接测热法的步骤：通过测算机体在一定时间内蛋白质和非蛋白物质的产热量，进而得出能量代谢率。 l)蛋白质氧化的产热量：首先测定机体在一定时间内的尿氮排出量。蛋白质的含氮量一般为16％左右，即在体内氧化lg蛋白质可产生约0.16g的尿氮（粪便中的氮排出量忽略不计）。将测出的尿氮量除以0.16，即为体内蛋白质的氧化量。根据蛋白质的生物热价（见表7-1)，就可计算出蛋白质氧化的产热量。 2)非蛋白物质氧化的产热量：先测定机体在一定时间内的总的耗氧量和总的CO2产生量。根据每克蛋白质氧化时的耗氧量和CO2产生量（见表7-1)，可算出受试者在这段时间内用于蛋白质氧化的耗氧量和CO2产生痲。然后，分别从总量中减去该值，便获得非蛋白（糖和脂肪）物质氧化时的耗氧量和CO2产生量，由此求得非蛋白呼吸商(NPRQ)。然后查表7-2可得出对应的氧热价，从而计算出非蛋白物质氧化的产热量。 3)总产热量：将蛋白质氧化的产热量与非蛋白物质氧化的产热量相加，即可算出机体在一定时间内的总产热量，即能量代谢率。现举一实例。假定某受试者24小时的耗氧量是400L, CO2产生量为340L（已换算成标准状态的气体容积），尿氮排出量为12g。根据这些数据，计算该受试者1小时的能量代谢量，具体如下：蛋白质氧化：蛋白质氧化量＝12g-;-0.16=75g产热量＝18kJ/gx75g=1350kJ耗氧量＝0.95Ugx75g=71.25L CO2产生量＝0.76Ugx75g=57L耗氧量＝400L-71.25L=328.75L查表7-2，当NPRQ为0.86时，氧热价为20.41kJ/L，因此，非蛋白物质氧化的产热量为产热量＝20.41kJ/Lx328.75L=6709.79kJ该受试者24小时内的产热量为总产热量＝1350kJ+6709.79kJ=8059.79kJ上述的测算方法较为繁琐，在临床、运动生理及劳动卫生工作实践中，能量代谢率的测定常采用以下两种简化方法：一种方法是将蛋白质的氧化量忽略不计，将测得的一定时间内的耗氧量和CO2产生量所求得的呼吸商视为非蛋白呼吸商，经查表得到相对应的氧热价，耗氧量与氧热价相乘，便可计算出一定时间内的产热量S｀。另一种更为简便的方法是仅测定一定时间内的耗氧量，根据国人的统计资料，将受试者食用混合膳食时的非蛋白呼吸商视为0.82（这实际上是基础状态下的呼吸商，见后文），与此相对应的氧热价则为20.20kJ/L，用测定的一定时间内的耗氧量直接乘以20.20kJ/L，即可得出这段时间内的产热量S心。实际上用简化方法所获得数值与上述经典测算方法所得数值非常接近，仅相差1%~2%。(2)测定机体耗氧量和CO2产生量的方法气体容积改变可引起上盖移动，吸气时上盖下降，呼气时则上盖上升，由此记录出呼吸曲线。由于每罚·,~次呼吸会摄取一定量的02，呼出气中的CO2又被吸收，因此，描笔不能回到原来的高度。随着呼吸的持续进行，气缸中的02逐渐减少，呼吸曲线的基线逐渐下降。在一定时间内（通常测试6分钟），以基线下降的高度与容器的换算系数相乘，即为该时间内的耗氧量。根据实验前后CO2吸收剂的重量改变，即能算出单位时间内的CO2产生量。 氧气 记纹鼓 涵如迁旷客世 以上介绍的直接测热法和间接测热法通常是在受试者保待安静状态，不做外功的条件下进行的。应用双标记水法(dou bly labeled water, DL W)、可L则可以测定受试者在自由活动状态下的能噩代谢率。 三、影响能量代谢的因素 机体在进行新陈代谢的过程中，物质代谢与能量代谢相伴行，因此，影响营养物质的摄取、消化、吸收、代谢、生物氧化等诸多因素均能影响机体的能量代谢；此外，机体本身的状态、环境因素等也能影响能量代谢水平。 （－）整体水平影响能量代谢的主要因素 1.肌肉活动肌肉活动对能量代谢的影响十分显著，机体任何轻微的活动即可提高代谢率。人在运动或劳动时，由于肌肉活动所消耗的能量需要通过营养物质的氧化来补充，因而可引起耗氧量显著增加。机体耗氧量的增加与肌肉活动的强度呈正比，在持续进行体育运动或劳动时耗氧量可达安静时的10~20倍，机体的产热量也随之增加。因此，通常可用能量代谢率作为评估肌肉活动强度的指标。从表7-3可以看到不同劳动强度或运动时的能量代谢率。 2.环境温度当人处于安静状态下，环境温度在20~30"C时，裸体或只穿淜衣，其能量代谢较为稳定，这主要是由于此时骨骼肌保持在比较松弛的状态。当环境温度低千20"C时，能量代谢率便开始增加；在10"C以下时，则显著增加。这是因为寒冷刺激反射性地引起机体出现肌紧张增强甚至出现战栗所致。当环境温度超过30"C时，代谢率也逐渐增加，这与体内化学反应加快，出汗增多，以及呼吸、循环功能增强等因素有关。 3.精神活动当人在平静地思考问题时，产热噩增加一般不超过4%，但当人处于精神紧张状态时，如烦恼恐惧或情绪激动时，能揽代谢率可增高10％以上。这是由千机体出现的无意识的肌紧张，以及交感神经兴奋，甲状腺激素、肾上腺素等刺激代谢的激素释放增多，使机体代谢活动增强所致。虽然脑组织代谢水平高，在安静状态下，每100g脑组织的耗氧量为3-3.5ml/min（氧化的葡萄糖址为4.5mg/min)，约为肌肉组织安静时耗氧量的20倍，但在不同精神活动状态下，脑组织本身的能或代谢率却变化不大。研究发现，在睡眠时和在精神活动活跃状态下，脑组织中葡萄糖的代谢率几乎没有差异。 4.食物的特殊动力效应人在进食后的一段时间内，即使在安静状态下，也会出现能批代谢率增高的现象，一般从进食后1小时左右开始，延续7~8小时。进食能刺激机体额外消耗能楹的作用，称为食物的特殊动力效应(specific dynamic e[fect)。食物的成分不同，所产生的特殊动力效应也不同。在三种主要营养物质中，进食蛋白质产生的特殊动力效应最为显著，当机体摄入可提供lOOkJ能址的蛋白质，所产生的额外耗能可达30kJ，即蛋白质的特殊动力效应约为30%；糖和脂肪分别为6％和4％左右；混合性食物约为10%。因此，在计算机体所需摄入的能扯时，应注意到额外消耗的这部分能量而给予相应的补充。有关食物的特殊动力效应产生的确切机制目前尚不清楚，动物实验表明，将氨基酸经静脉注入后仍可见到这种现象，但在切除肝脏后此现象即消失，因而认为食物的特殊动力效应与食物在消化道内的消化和吸收无关，可能主要与肝脏处理氨基酸或合成糖原等过程有关。 （二）调控能量代谢的神经和体液因素 1下丘脑对摄食行为的调控成年动物和入的体重取决于能量的摄入量和消耗址之间的平衡。若以强制性喂养的方法使动物发胖后允许动物自由摄食，动物将自动减少食物的摄入址，直至体重回降到原先水平；反之，若限制动物的食物摄入噩并使之体重有所降低，然后允许动物自由摄食，动物将会增加食物的摄入址，直到体重又回升到原先水平。用埋藏电极刺激或毁损下丘脑的摄食中枢(feeding center)或饱中枢(satiety center)，可证实上述能量平衡的维持与下丘脑摄食中枢和饱中枢对摄食行为的调控有关，该中枢根据体内血糖水平、胃的牵张刺激程度等调节机体摄食行为。 2.激素对能量代谢过程的调节食物在体内的消化、吸收及代谢过程受多种激素的调节，例如，糖代谢受胰岛素、胰高血糖素、生长激素、糖皮质激素和肾上腺素的调节。脂肪和蛋白质代谢受糖皮质激素、胰岛素、生长激素、甲状腺激素和性激素的调节。其中，甲状腺激素对能扯代谢的影响最为显著，可提高绝大多数组织的耗氧量和产热量。 体内还有许多影响能量代谢的蛋白质和肤类物质，如解耦联蛋白，瘦素、神经肤Y等。 四、基础代谢 基础代谢(basal metabolism)是指机体在基础状态下的能量代谢。基础代谢率(basal metabolism ra te, BMR)则是指机体在基础状态下单位时间内的能量消耗量。所谓基础状态，是指人体处在清醒，安静，不受肌肉活动、环境温度、精神紧张及食物等因素影响时的状态。在测定BMR时受试者保持清醒，静卧，肌肉放松，至少2小时以上无剧烈运动，无精神紧张，食后l2~14小时，室温保持在20~25屯。机体在基础状态下的能址消耗主要用千维持血液循环、呼吸等基本生命活动，在这种情况下，代谢水平是比较稳定的。BMR比一般安静时的代谢率低，是人体在清醒时的最低能监代谢水平。在熟睡时机体的各种生理功能活动减弱至更低水平，此时的能批代谢率也进一步降低，但在做梦时可增高。不同身材的个体，其能址代谢批可有较大差异。若以每于克体重的产热量进行比较，则身材矮小的人每千克体重的产热量要高于身材高大的入。研究表明，若以每平方米体表面积的产热痲进行比较，则不论身材大小，单位时间的产热批非常接近。即能盘代谢率的高低与体重不成比例关系，而是m4t}与体表面积成正比。因此，能量代谢率常以单位时间（每天0900。 或每小时）单位体表面积的产热量作为计量单位，用kJ/(m2·d)或kJ/(m2·h)来表示。入体的体表面积可应用S tevenson公式进行测算，即体表面积(m勹＝0.006lx身高(cm)700600+O. Ol28x体重(kg)-0.1529(7-3)16060近年来对国人体表面积的测算结果显示，利用500Stevenson公式的计算值略小于实际测量所得的数值，但目15040030020050前尚无公认的更准确的计算公式。 另外，体表面积还可以在体表面积测算图（图7-2)上直14040接读取，具体做法是在图中分别找出受试者的身高值和体100重值在各自标尺上的对应点，这两点的连线与体表面积标130000尺交点的读数就是该受试者的体表面积。 BMR除与体表面积有关外，还因受试者性别、年龄的图7-2体表面积测算图不同而有差异（表7-4)，一般男性的平均值比同年龄组的女性高；儿童比成人高，年龄越大，代谢率越低。 年龄（岁）11~1516~1718~1920~3031~4041~5051以上男性195.5193.4166.2157.8158.6154.0149.0女性172.5181.7154.0146.5146.9142.4138.6测定BMR时，一般将基础状态下的非蛋白呼吸商视为0.82，采用简化的能量代谢测定法，只需测定受试者在基础状态下一定时间内的耗氧量和体表面积，即可计算出BMR。例如：某受试者，男性，20岁，在基础状态下1小时的耗氧址为14L，测算的体表面积为1.6m2，其BMR为20.20kJ/Lx l4U h"'""l.6m2=176.75kJ/(m2·h)临床上在评价基础代谢水平时，通常将实测值和表7-4中对应的正常平均值进行比较，采用相对值来表示，即基础代谢率（相对值）=正常平均值xl00%(7-4)一般认为正常范围是相对值在丑5％之内，相对值超过20％时，说明可能有病理性变化。在临床上发现很多疾病都伴有BMR的改变，特别是出现甲状腺功能障碍时BMR可发生明显的变化。当甲状腺功能低下时，BMR可比正常值低20%-40%；而甲状腺功能亢进时，可比正常值高25%-80%。其他如肾上腺皮质功能低下、垂体性肥胖、肾病综合征、病理性饥饿等可出现BMR降低；糖尿病、红细胞增多症、白血病以及伴有呼吸困难的心脏疾病等BMR可升高。当人体发热时，BMR也会升高，一般情况下，体温每升高l'{:;,BMR将升高13％左右。临床上BMR的测定可作为某些疾病的辅助诊断方法，尤其是对于甲状腺疾病的诊断具有一定的意义，但目前由千可直接测定反映甲状腺功能的血清激素(T3、兀）水平，故在甲状腺疾病的诊断上已很少应用。然而，由千BMR能够反映甲状腺激素的外周代谢情况，故仍是检测甲状腺功能的一个重要指标，特别是在甲状腺功能亢进的治疗过程中，测定BMR可用于疗效观察。此外，测定BMR还可以用于指导肥胖者控制摄入的食物热扯及运动强度，以达到适当降低体重的目的。 临床上对有些不能自由进食的患者，特别是对重症患者在制定营养支持方案时需要掌握实时能量的消耗情况，以避免出现营养过度或不足，通常进行静息能量消耗(resting energy expendit ure, REE)的测定，即在安静状态下维待机体组织细胞正常功能活动所消耗的能量。测定时受试者需禁食2小时以上，在合适的温度下平卧或安坐30分钟以上。一般静息能量消耗比基础代谢水平高10％左右。 随着科学技术的进步，目前已开发出多种便捷的能量代谢测定系统（又称代谢车）供临床使用，为更好地给患者制定个性化营养支持方案提供科学依据。S伈生物体生存的自然环境温度变化很大，有些地区不仅四季温差大，日间温度也有大幅度变化，而温度对生命系统具有重要的影响。构成生物体的基本成分是蛋白质、脂质、核酸等生物大分子，蛋白质分子中的肤键、核酸碱基之间的共价键以及细胞膜中的磷脂等均易受温度的影响。此外，机体在细胞和分子水平发生的各种化学反应常需酶的催化，温度能影响酶的活性，其反应速率在一定的范围内随温度的升高而增加。可见温度是影响细胞结构和功能的重要因素，机体相对稳定的温度是维持正常生命活动的重要保障。鸟类和哺乳类动物的体温是相对稳定的，故称为恒溫动物(homeothermic animal)。而低等动物，如爬行类、两栖类的体温随环境温度的变化而变化，称为变溫动物(po如lothermic animal)。恒温动物是通过体内完善的体温调节机制，包括自主性体温调节和行为性体温调节，使机体的体温通常保持在高于环境温度的相对稳定水平，这对高等动物稳定表达复杂的生物学特性十分重要。变温动物的体温通常与环境温度相同或略高于环境温度，主要通过行为性体温调节活动，使机体与环境进行热交换。总之，温度是影响机体内环境的重要因素之一，人体的体温作为基本的生命体征是判断健康状况的重要指标。 一、体温 在各种环境温度下，人体各部位的温度并不完全一致，但脑和躯干核心部位的温度却能保持相对稳定。因此，在研究体温时通常将人体分为核心与表层两个部分。核心部分的温度称为体核温度(core temperature)；表层部分的温度称为体表温度(shell tempe氓ure)。生理学或临床医学中所说的体温(body temperature)通常是指机体核心部分的平均温度。 （一）体表温度和体核温度 从观察体温的角度来划分的人体核心部分与表层部分并非固定不变，而是随环境温度的变化而发生改变。如图7-3所示，在寒冷环境中，核心部分的区域缩小，主要集中在头部与胸腹腔内脏，表层部分的区域相应扩大，表层与核心部分之间的温度梯度明显。相反，在炎热环境中，核心部分的区域扩大，可扩展到四肢，表层部分的区域明显缩小，表层与核心部分之间的温度梯度变小。 1.体表温度体表温度一般低千体核温度，在体表层各部位之间也有较大温差，且易受环境温度的影响。体表层最外侧的皮肤的温度称为皮肤温度(skin temperature)。当环境温度为23"C时，足部皮肤温度约27"C，手部约30"C，躯干部约32"C，额部33~34"C。即四肢末梢皮肤温度低，越近躯干、头部，皮肤温度越高。图7-3在不同环境温度下人体体温分布状态当气溫达32"C以上时，皮肤温度的部位差异将变小。A环境溫度20°C; B环境溫度35°C I t1,;,与之相反，在寒冷环境中，皮肤温度的部位差异变大，即随着气温下降，手、足部皮肤温度降低最为显著，而额头部皮肤温度的变动相对较小。 皮肤温度与局部血流量密切相关，凡能影响皮肤血管舒缩的因素都能改变皮肤温度。例如，人在寒冷环境中或情绪激动时，交感神经兴奋，皮肤血管紧张性增高，血流量减少，皮肤温度降低，特别是手的皮肤温度显著降低，可从30屯骤降至24°C。由于皮肤温度的变化在一定程度上可以反映血管的功能状态，因此，临床上利用红外线热影像仪检测手的温度可辅助诊断外周血管疾病。 2.体核温度体核温度是相对稳定的，各部位之间的温度差异较小，其中肝和脑的代谢旺盛，在全身各器官中温度最高，约38°C；肾、胰腺及十二指肠等器官温度略低；直肠的温度则更低，约37.5°C。由千机体核心部分各个器官通过血液循环交换热量而使温度趋于一致，因此，核心部分的血液温度可代表体核温度的平均值。 体核温度不易测僵，临床上通常用直肠、口腔和腋下等部位的温度来代表体核温度。直肠温度(rec tal temperatu re)的正常值为36.9-37.9°C，测量时温度计应插入直肠6cm以上才能比较接近体核温度。口腔温度(oral temperature)的正常值为36.7-37.7°C，测量时将温度计含于舌下。由于测量口腔温度比较方便，因而是临床上常用的测温方法。但口腔温度易受经口呼吸及进食食物的温度等因素的影响，测量时要注意避免这些干扰因素。此外，对于不能配合测量的患者，如哭闹的小儿和精神病患者，则不宜测量口腔温度。腋下温度(axillary temperature)的正常值为36.0-37.4°C，测量时需注意要让被测者将上臂紧贴胸廓，使腋窝紧闭，形成人工体腔。机体内部的热量经过一定的时间逐渐传导至腋下，使腋下的温度升高至接近于体核溫度。因此，测量腋下温度的时间一般较长，需要持续5~l0分钟，同时还应注意保持腋下干燥。测量腋下温度方便易行，在临床上和日常生活中被广泛应用。 此外，在临床上或实验研究中有时也检测食管温度和鼓膜温度。由于食管中央部分的温度与右心房内的温度大致相等，而且两者在体温调节中发生反应的时间过程也是一致的，所以可将食管温度作为反映体核温度的指标，一般食管温度比直肠温度低0.3屯左右。鼓膜的温度与下丘脑温度十分接近，用鼓膜温度可以反映脑组织的温度。随着电子鼓膜温度计的开发和利用，现在临床上也常采用测定鼓膜温度来监测机体体温。 3.平均体温在分析机体的体温调节反应时需要考虑平均体温(mea n body temperature, TMil)的变化，即机体各部位温度的平均值。平均体温可根据机体体核温度和皮肤温度以及机体核心部分和表层部分在整个机体中所占的比例进行计算，计算公式如下：T,rn=a•Tco,e+(1-a)•TMS(7-5)式中的TMB代表平均体温，Tcore为体核温度，TMS为平均皮肤温度，a为核心部分在机体全部组织中所占的比例，（l－a)为表层部分所占的比例。由千核心部分与表层部分的相对比例在不同的环境溫度下可发生较大的变动，因此，a值不是固定不变的，一般情况下，在适宜的温度环境中a值约为0.67，在炎热环境中可达0.8~0.9，在寒冷环境中约为0.64。平均皮肤温度(mean skin temperature,TMS)可通过体表各区域的皮肤温度分别乘以该区域占总体表面积的比例，再经过加和求出。 （二）体溫的生理性波动 在正常情况下，机体的体温可因一些内在因素而发生波动，但这种波动幅度一般不超过1屯。 1体温的日节律体温在一昼夜之间有周期性的波动，表现为在清晨2~6时体温最低，午后1~6时最高$0人体体温的昼夜周期性波动，称为体温的昼夜节律或日节律(circadian rhythm)。体温的日节律取决于生物体的内在因素，而与精神活动或肌肉活动状态等无关。如果让受试者处千特定的环境中，将一切标志时间的外在因素，如昼夜明暗周期、环境温度的规律性变化、定时的进餐等都去除，此时受试者的体温仍表现出昼夜节律性波动的特性，但这种节律的周期要比地球的24小时自转周期略长，故称为自由运转周期(free-runni ng period)。人在日常生活中，由千上述各种外在因素的作用，自由运转周期和地球的24小时运转周期发生同步化，因此，体温的日节律便与地球自转周期相吻合。目前认为，生物节律主要受下丘脑视交叉上核的控制。 (沪)踞迁 2.性别的影响通常情况下，男性和女性体温略有差别，成年女性的体温平均高于男性0.3"C。此外育龄期女性的基础体温随月经周期而变动（图7-4)。所谓基础体温是指在基础状态下的体温，一般在早晨起床前测定。在月经周期中，体温在卵泡期较低，排卵日最低，排卵后升高0.3~0.6°C。因此，育龄期女性通过每天测定基础体温有助于了解有无排卵和排卵的时间。目前认为排卵后黄体期体温升高是由千黄体分泌的孕激素作用于下丘脑所致。 3年龄的影响儿童和青少年的体温较高，老年人因基础代谢率低而体温偏低。新生儿，特别是早产儿，由于体温调节机构尚未发育完善，调节体温的能力较差，故体温易受环境因素的影响而发生变动。如果给婴儿洗澡时不注意保温，其体温可降低2~4t。因而对婴幼儿应加强保温护理。 4.运动的影响运动时肌肉活动能使代谢增强，产热扯增加，体温升高。所以，临床上测量体温时应让受试者先安静一段时间后再进行，测量小儿体温时应防止哭闹。此外，情绪激动、精神紧张、进食等也可对体温产生影响。（三）人体体温的变化范围正常情况下，人的体温是相对稳定的，当某种原因使体温异常升高或降低时，若超过一定界限，将危及生命。脑组织对温度的变化非常敏感，当脑温超过42气时，脑功能将严重受损，诱发脑电反应可完全消失，因此，发热、中暑等体温异常升高时，及时应用物理降温等方法以防止脑温过度升高是至关重要的。当体温超过44~45°C时，可因体内蛋白质发生不可逆性变性而致死。反之，当体温过低时神经系统功能降低，低千34°C时可出现意识障碍，低千30°C时可致神经反射消失，心脏兴奋传导系统功能异常，可发生心室纤维性颤动。当体温进一步降低至28°C以下时，则可引起心脏活动停止。 二、机体的产热反应与散热反应 如前述，营养物质代谢所释放的化学能在体内经过转化与利用，除做外功以外，最终都转变成热能，在维持机体体温的基础上，热能通过循环血液被传送到体表散发到体外。恒温动物之所以能维持体温相对稳定，是因为产热(heat production)和散热(h eat l oss)两个生理反应过程在体温调节中枢控制下取得动态平衡。(—)产热反应1.主要产热器官体内的热量是伴随机体进行各种功能活动时产生的，因此，代谢水平高的组织器官，其产热噩也大，反之则产热扯小。从表7-5中可见，机体在安静时主要由内脏产热，约占总产热址的56%。在内脏各器官中肝脏的代谢最为旺盛，产热址最高，肝脏的血液温度比主动脉血液温度高0.4-0.8°C。当机体在运动时，骨骼肌则成为主要的产热器官。由于骨骼肌的总重散约占体重的40%，因而具有巨大的产热潜力。骨骼肌的紧张度稍有增强，其产热量即可发生明显改变，在运动时，骨骼肌的产热量由总产热量的18％增加到73%，剧烈运动时，可达总产热批的90%。此外，褐色脂肪组织在寒冷环境下发挥重要的产热作用，特别是在新生儿尤为重要。 产热量（占机体总产热量的％）组织器官重量（占体重的％） 安静状态运动或劳动 内脏3456 肌肉4018 其他23.510 2.产热的形式在一般的环境温度下，机体的热量主要产自全身各组织器官的基础代谢，食物特殊动力效应及骨骼肌舒缩活动等过程。在寒冷环境下则主要依靠战栗产热(shivering thermogenesis)和加强非战栗产热(non-shivering th ermogenesis)来增加产热蜇，以维持体热平衡，使体温保持稳定。 (1)战栗产热：战栗是指骨骼肌屈肌和伸肌同时发生不随意的节律性收缩，其节律为9~11次／分，在肌电图上表现为成簇的高幅波群集放电可L，此时肌肉收缩活动不做外功，能量全部转化为热量。在寒冷环境下，机体首先出现肌紧张，或称战栗前肌紧张(pre-sh i vering tone)，此时代谢率有所增加，在此基础上出现战栗，可使代谢率增加4~5倍，产热量明显增多，有利于维持体热平衡。 (2)非战栗产热：非战栗产热又称代谢性产热，是一种通过提高组织代谢率来增加产热的形式。非战栗产热作用最强的组织是分布在肩脾下区、颈部大血管周围、腹股沟等处的褐色脂肪组织。在褐色脂肪组织细胞的线粒体内膜上存在解耦联蛋白(uncoupling protein, UCP)习L，当受到甲状腺激素、肾上腺素作用时，UCP就成为易化质子通道，W顺浓度梯度沿UCP返回到线粒体基质中，使经线粒体呼吸链电子传递建立的质子跨膜电－化学势能以热能的形式释放出来，而不用千合成ATP。褐色脂肪组织的代谢产热量大，但成年人体内含量很少，在新生儿体内则较多。新生儿体温调节功能尚不完善，不能发生战栗，故寒冷条件下主要依赖代谢性产热维持体温。 3.产热活动的调节 (1)神经调节：寒冷刺激可使位于下丘脑后部的战栗中枢兴奋，经传出通路到达脊髓前角运动神经元，引起战栗；还能引起下丘脑释放促甲状腺激素释放激素，后者刺激腺垂体释放促甲状腺激素，从而促进甲状腺产生和分泌甲状腺激素；也可通过交感神经系统兴奋，促进肾上腺髓质释放肾上腺素和去甲肾上腺素，通过神经－体液调节使代谢性产热增加。 (2)体液调节：甲状腺激素是调节非战栗产热活动最重要的体液因素，如果机体暴露在寒冷环境中数周，甲状腺的活动明显增强，甲状腺激素大量分泌，通过调节线粒体功能、Na+,K+-ATP酶活性等可使代谢率增加20%~30%。此外，肾上腺素、去甲肾上腺素和生长激素等也能促进代谢性产热。 （二）散热反应 1.散热的部位人体的主要散热部位是皮肤。在安静状态下，当环境温度低千机体表层温度时，大部分体热通过辐射、传导和对流等方式向外界发散，小部分体热随呼出气、尿、粪等排泄物排出体外。在劳动或运动时，还会有汗腺分泌汗液，通过水分的蒸发增加散热。 2.散热的方式 (1)辐射散热：辐射散热(thermal radiation)是指机体通过热射线的形式将体热传给外界溫度较低物质的一种散热方式。人体在21°C的环境中，在裸体情况下约有60％的热量是通过辐射方式发散的。辐射散热量的多少主要取决于皮肤与周围环境之间的温差，当皮肤温度高千环境温度时，温差越大，辐射散热量就越多；反之，温差越小，辐射散热量就越少。若环境温度高千皮肤温度，则机体不仅不能通过辐射散热，反而将吸收周围环境中的热蜇。此外，辐射散热还取决千机体"的有效散热面积，有效散热面积越大，散热量就越多。由于四肢的表面积较大，因而是辐射散热的重要部位。 在汗液的成分中水分约占99%，固体成分约占1%。在固体成分中，大部分为NaCl，也有乳酸及少址KCl和尿素等。当汗腺分泌时分泌管腔内的压力可高达250mmHg以上，表明汗液不是简单的血浆滤出物，而是汗腺细胞主动分泌产生的。刚从汗腺分泌出来的汗液与血浆是等渗的，但在流经汗腺管腔时，在醒固酮的作用下，汗液中的N旷和Cl一被重吸收，最后排出的汗液是低渗的。因此，当机体大址出汗时可导致血浆晶体渗透压升高，造成高渗性脱水。当出汗速度加快时，由于NaCl不能被充分吸收，汗液中的NaCl浓度较高，此时机体在丢失大量水分的同时，也丢失了一部分的NaCl。因此，在短时间内大量出汗时应注意在补充水分的同时补充NaCl，否则易引起水和电解质平衡紊乱，甚至导致神经系统和骨骼肌组织的兴奋性改变而发生热痉挛。 在体内引起汗腺分泌的因素不同，其出汗的情形也各有不同。由温热性刺激引起的机体出汗称为温热性出汗(thermal sweating)。控制温热性出汗的中枢位千下丘脑的体温调节中枢。当机体接受温热性刺激时，中枢通过支配汗腺的交感胆碱能纤维使全身小汗腺分泌汗液。温热性出汗的生理意义在千通过汗液的蒸发散热，维持体温的相对稳定。精神紧张或情绪激动时也会引起出汗，称为精神性出汗(mental sweating)，其中枢位于大脑皮层的运动区，通过支配汗腺的交感肾上腺素能纤维引起汗腺分泌。出汗的部位主要在掌心、足底及前额等处。精神性出汗与体温调节的关系不大，而是机体应激反应的表现之一。温热性出汗和精神性出汗常同时出现，不能截然分开。此外，在进食辛辣食物时，口腔内的痛觉神经末梢受到刺激，可反射性地引起头面部和颈部出汗，称为味觉性出汗(gustatory sweating)。 3散热反应的调节 (1)皮肤血流量改变对散热的影响：如前所述，机体通过辐射、传导和对流的散热方式散失热量的多少，主要取决千皮肤和环境之间的温度差，而皮肤温度的高低与皮肤的血流量有关。皮肤血液循环的特点是分布到皮肤的动脉穿透隔热层（如脂肪组织等），在真皮的乳头下形成微动脉网，再经迂回曲折的毛细血管网延续为丰富的静脉丛；在皮下还有大噩动－静脉吻合支。这些特点决定了皮肤血流量可在很大范围内发生变动。机体通过交感神经控制皮肤血管的口径，调节皮肤的血流量，使散热量符合当时条件下体热平衡的需要。如在炎热环境中，交感神经紧张性降低，皮肤小动脉舒张，动－静脉吻合支开放，皮肤血流量显著增多，较多的体热可从机体深部被带到表层，促进散热。另外，汗腺活动加强时，皮肤血流量增多也给汗腺分泌带来必要的水源。在寒冷环境中，交感神经紧张性增强，皮肤血管收缩，血流量减少，身体表层宛如一个隔热器，可起到防止体热散失的作用。此外，由于四肢深部的静脉和动脉相伴行，这相当千一个热量的逆流交换系统，从四肢远端回流的静脉血温度较低，可从与其伴行的动脉摄取热量，带回到体核部分，而动脉血在流向四肢远端的过程中温度逐渐降低，可以减少热量的散失。 (2)影响蒸发散热的因素：汗腺受交感胆碱能纤维支配，当交感神经兴奋时，末梢释放ACh增多，通过作用于M受体促进汗腺分泌。出汗量和出汗速度还受环境温度、湿度及机体活动程度等因素的影响。人在安静状态下，当环境温度达到30"C左右时便开始出汗；如果空气湿度较高且衣着较多，气温在25°C时便可出汗，加之湿度较高时汗液不易被蒸发，体热不易散失，可反射性引起大量出汗。在劳动或运动时，气温虽在20"C以下也可出汗，而且出汗量往往较多。但若在高温环境中停留时间过久，出汗速度可因汗腺疲劳而明显减慢。 三、体温调节 （一）体温调节的基本方式 机体体温调节有自主性和行为性体温调节两种基本方式。自主性体温调节(autonomic thermoregulation)是指在体温调节中枢的控制下，通过增减皮肤的血流量、出汗、战栗和调控代谢水平等生理性调节反应，以维持产热和散热的动态平衡，使体温保持在相对稳定的水平。行为性体温调节(beha vioral thermoregulation)是指有意识地进行的有利千建立体热平衡的行为活动，如改变姿势、增减衣物、人工改善气候条件等。 （二）自主性体温调节 自主性体温调节主要是通过反馈控制系统实现对体温的调节，维持体温的相对稳定。在这个控制系统中，下丘脑的体温调节中枢属千控制部分，由此发出的传出信息控制受控系统的活动，如驱动骨骼肌战栗产热，改变皮肤血管口径，促进汗腺分泌等，从而使机体的产热量和散热量保持平衡。当内、外环境变化使体温波动时，通过温度检测装置，即存在千皮肤及机体内部（包括神经中枢）的温度感受器，将信息反馈至体温调节中枢，经过中枢的整合作用，发出适当的调整受控系统活动的信息，建立起当时条件下的体热平衡。此外，通过前馈系统，及时启动体温调节机制，避免体温出现大幅波动。 «?,•,人或其他恒温动物区别于变溫动物的主要特征是具备完善的自主性体温调节功能，当环境溫度有较大幅度变化时，仍可通过调控产热和散热反应，使体温保待相对稳定（图7-5)。1.温度感受器根据存在的部位，可将温度感受器分为外周温度感受器和中枢温度感受器；根据感受温度的性质，温度感受器又可分为冷感受器和热感受器。 (1)外周温度感受器：外周温度感受器(peripheral thermoreceptor)是存在于皮肤、黏膜和内脏中的对温度变化敏感的游离神经末梢，包括热感受器和冷感受器。在一定温度范围内，当局部温度升高时，热感受器兴奋；反之，当温度降低时冷感受器兴奋。热感受器和冷感受器各自有特定的最敏感温度范围，热感受器的敏感温度在较高温度侧，冷感受器的敏感温度则在较低温度侧。温度感受器在各自的敏感温度放电频率最高（图7-6)。在皮肤的温度感受器呈点状分布，且冷感受器较多，是热感受器的5~11倍，因此，对冷刺激较为敏感。另外，皮肤的温度感受器表现为对温度的变化速率更为敏感。 肌蒸 冷感受器 热产栗战 、热张散紧发 12963热感受器 函函i亨芭恲粟于泾 (恙亟)誕族 、、`基础产热 l 20 ~L三竺 (2)中枢温度感受器：中枢温度感受器(central th ermoreceptor)是存在于中枢神经系统内对温度变化敏感的神经元，包括热敏神经元和冷敏神经元。在一定范围内，热敏神经元(warm-sens山ve neuron)表现为随着局部组织温度升高，其发放冲动频率增加；冷敏神经元(cold-sens山ve neuron)则随着局部组织温度降低，其发放冲动频率增加。动物实验表明，下丘脑、脑干网状结构和脊髓等中枢神经系统中都含有温度敏感神经元，其中，在视前区－下丘脑前部(preoptic-anterior hypothalamu s area, PO/AH)热敏神经元居多；而在脑干网状结构和下丘脑的弓状核，则冷敏神经元较多。温度敏感神经元对温度的变化十分敏感，当局部组织温度变动0.1"C时放电频率就会发生变化，且不出现适应现象。 瞬时受体电位(tran sient receptor potential, TRP)家族的部分成员具有接受温度刺激的功能，如TRPVl和TRPV2感受伤害性高温刺激，与产生痛觉有关，TRPV3、TRPV4、TRPM2、TRPM4和TRPM5感受温和热刺激，而TRPM8和ANKTM l则感受冷（凉）刺激。这是一类非选择性阳离子通道蛋白，在皮肤、感觉神经末梢和中枢神经系统等多种组织中广泛分布，通过调节细胞内的Ca2+,Na十浓度及膜电位而发挥作用。这些通道蛋白中有的还能接受其他的理化因素刺激，如渗透压、W浓度、辣椒素和海荷醇等。TRP通道作为温度感受分子在体温调节过程中起重要的作用，但其详细的生物学机制目前还不十分清楚。2体温调节中枢从脊髓到大脑皮层的整个中枢神经系统中都存在参与调节体温的神经元，但对恒温动物进行脑分段横断实验证明，只要保持下丘脑及以下的神经结构完整，动物虽然在行为等方面可能出现异常，但仍能维持体温的相对稳定，说明调节体温的中枢主要位于下丘脑S`。现已证明，PO/AH是机体最重要的体温调节中枢，PO/AH的温度敏感神经元不仅能感受局部脑温的变化，对下丘脑以外的部位，如中脑、延髓、脊髓以及皮肤、内脏等处的溫度变化也能发生反应。此外，PO/AH的温度敏感神经元还接受多种化学物质的刺激，包括致热原(pyrogen)、5-胫色胺、去甲肾上腺素和一些肤类物质，诱发体温调节反应。若破坏PO/AH，与体温调节有关的产热和散热反应都将明显减弱或消失。这也进一步说明了PO/AH是体温调节中枢整合机构的中心部位。 3体温调节过程一体温调定点学说从20世纪70年代开始，人们用体温调节的调定点学说(se t point the01y)解释机体在各种环境温度下保持体温相对稳定的机制，虽然更详细的分子机制还不清楚，但该学说基本上可以解释整体水平的体温调节过程｀沁该学说认为体溫调节过程类似于恒温器的工作原理，体核温度作为控制变翟，其变化信息反馈到体温调节中枢，与中枢的调定点水平（内设参考温度值）进行比较，体核温度与此参考温度之间的差值即为误差信号，机体据此调节产热和散热活动，使体温向着接近于调定点水平的方向变化。一般认为，人的正常体温调定点为37"C，体温调节中枢按照这个设定温度进行调节活动，当体温与涸定点的水平一致时，说明机体的产热量与散热量取得平衡；当体温高于调定点水平时，体温调节中枢促使机体产热活动减弱，散热活动加强；反之，当体温低于调定点水平时，促使机体产热活动加强，散热活动减弱，直到体温回到调定点水平。关于调定点设置，目前认为主要取决于热敏神经元和冷敏神经元的温度敏感特性，即两种温度敏感神经元随温度变化放电频率改变的特性。如图7-7所示，当热敏神经元反应曲线的斜率减小，或冷敏神经元反应曲线的斜率增大时，调定点上移；反之，热敏神经元反应曲线的斜率增大，或冷敏神经元反应曲线的斜率减小时，调定点下移。这种现象称为重调定(resetti ng)，此时的产热和散热活动要在新的调定点水平达到平衡。机体在致热原作用下引起的发热就是由千调定点上移而出现的调节性体温升高平。而当环境温度过高引起中暑时，虽然可出现体温升高，但这种情况并非因为体温涸节中枢调定点上移，而是由于机体的散热能力不足或体温调节中枢功能障碍所致，为非调节性体温升高$0下丘脑温度（劝图7-7下丘脑温度变化与温度敏感神经元的放电活动自于温度感受器的温度信息经高级神经中枢整合后产生的主观的舒适或不适的感觉。机体采取的体温调节行为是向着有利于产生溫热舒适的感觉方向进行的。 四、特殊环境温度下的体温调节 机体处在低温或高温环境下，经过一段时间，能够逐渐产生适应性变化，使机体的调节能力增强，这种现象称为温度习服(thermal acclimation)，包括热习服和冷习服。(—)热习服热习服(heat acclimation)是指机体反复或持续暴露于高温环境后产生的适应性变化。表现为引起出汗的体温阙值降低，出汗反应的潜伏期缩短，出汗量增加，汗液中钠盐含量减少，以及引起皮肤血管扩张的体温阔值降低，皮肤血流量增加等。（二）冷习服冷习服(cold acclimation)是指机体反复或持续暴露千冷环境后逐渐出现的适应性改变。例如，基础代谢率增加，非战栗性产热增加，细胞膜流动性改变，细胞骨架重新构建，Na+，k+－ATP酶活性增高，热绝缘层（皮下脂肪层或动物的羽毛密度）增大等。（曹宇） 1.机体能量代谢的基本过程。2.各种能量代谢测定的方法及原理。3.从能量代谢的角度说明肥胖产生的原因及对机体的危害。4保持体温相对稳定的机制和生理意义。5.应用体温调定点学说解释机体发热和解热过程。 [l]姚泰，赵志奇，朱大年，等．人体生理学4版．北京：人民卫生出版社，2013. [7]Othman AA, Nothaft W, Awni WM,et al. Effects of the TRPVl antagonist ABT-102on Body Temperature in Healthy Volunteers:Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Analysis of Three Phase1Trials. Br J Clin Pharmacol,2013,75(4):1029-1040. 第八章尿的生成和排出 肾脏是机体最重要的排泄器官，通过尿的生成和排出，肾脏能够排出机体代谢终产物、进入机体过剩的物质和异物，洞节水、电解质和酸碱平衡，调节动脉血压等，从而维持机体内环境的稳态。肾脏也是一个内分泌器官，它能合成和释放多种生物活性物质，如合成和释放肾素，参与动脉血压的调节；合成和释放促红细胞生成素，促进红细胞的生成；肾脏中的la－胫化酶可使25－轻维生素队转化为1,25－二胫维生素D3，调节钙的吸收和血钙水平；肾脏还能生成激肤和前列腺素，参与局部或全身血管活动的调节。 尿生成包括三个基本过程：心血液经肾小球毛细血管滤过形成超滤液；＠超滤液被肾小管和集合管选择性重吸收到血液；＠肾小管和集合管的分泌，最后形成终尿。肾脏形成尿液受神经、体液及肾脏自身的调节。本章主要介绍尿液的生成及其调节机制，以及输尿管和膀胱的排尿活动。 第一节肾的功能解剖和肾血流量、肾的功能解剖 肾脏是实质性器官，位千腹腔后上部，脊椎两旁。肾实质分为皮质和髓质两部分。皮质位于表层，富含血管，主要由肾小体和肾小管构成。髓质位于深部，血管较少，由多个圆锥形的实体肾锥体构成。锥体的基底部在皮质和髓质之间的边缘处，而顶部伸向肾窦，终止于肾乳头。在肾单位生成的尿液经集合管在肾乳头处的开口进入肾小盏、肾大盏和肾盂，最后经输尿管进入膀胱。肾盏、肾盂和输尿管壁内含有平滑肌，其收缩运动推动尿液流向膀胱。 （－）肾脏的功能单位－肾单位 1肾单位人体每个肾含有80万～100万个肾单位(nephron)，每个肾单位都有单独生成尿液的功能，是肾脏的基本功能单位，它与集合管共同完成尿的生成过程。肾脏不能再生新的肾单位。肾脏损伤、疾病或正常衰老情况下，肾单位的数量将逐渐减少。40岁后，功能性肾单位的数量每10年大约减少10%。但在正常情况下剩余的肾单位足以完成正常的泌尿功能。 每个肾单位由肾小体及与之相连接的肾小管构成。肾小体由肾小球(glomerulus)和肾小痰(bowman capsule)组成（图8-lA)。肾小球是位于入球小动脉和出球小动脉之间的一团毛细血管簇，由入球小动脉分支成40~50条平行且相互吻合成网的毛细血管网，最后又汇合在一起形成出球小动脉。肾小球外侧被肾小袋所包裹，肾小袭的脏层和壁层之间的间隙称为肾小娱腔。从肾小球滤过的液体流入肾小姚中。肾小裂延续即为肾小管。肾小管包括近曲小管(proximal convoluted tubule)、髓拌(loop of h enle)和远曲小管(d istal convoluted tubule)。肾小管的初始段高度屈曲，称为近曲小管。肾小管走行在髓质的一段呈“U”形，称为髓拌。髓拌由降支和升支组成。与近曲小管连接的降支其管径比较粗，称为降支粗段(thi c k descending limb)；随后管壁变薄，管腔缩窄，称为降支细段(thin descending limb)。随后折返形成升支细段(thin ascending limb)，继续上行管径增租成为髓拌升支粗段(thick ascending limb)。髓拌接着连接远曲小管。近曲小管和髓拌降支粗段，称为近端小管(proximal tubule)；髓拌升支租段和远曲小管，称为远端小管(distal tubule)。远曲小管与集合管(collecting duct)相连接。髓质又分为外髓部和内髓部。 皮质肾单位 肾小体｛肾小球（毛细血管球） 肾小埏 A.肾单位的组成；B肾单位和肾血管的结构示意图，图中所示处于肾皮质不同部位的肾单位和肾血管的结构显著不同2集合管集合管不属千肾单位。每条集合管都与多条远曲小管相连，收集其转运过来的尿液，最后经过肾乳头顶部进入肾盏、肾盂和输尿管后进入膀胱。每个肾脏大约有250个很大的集合管，每个大的集合管收集大约4000个肾单位的尿液。集合管在尿液浓缩过程中起重要作用。 3.皮质肾单位和近髓肾单位根据肾小体在肾皮质所处的位置，肾单位可分为皮质肾单位(cortical nephron)和近髓肾单位(juxtamedullary nephron)（图8-1B)。 (1)皮质肾单位：皮质肾单位的肾小体位千皮质的外2/3处，占肾单位总数的85%～90%。这类肾单位的特点为：心肾小球体积较小，髓拌较短，不到髓质，或有的只到达外髓部；＠其入球小动脉的口径比出球小动脉的大，两者的比例约为2:1;＠出球小动脉分支形成小管周围毛细血管网，包绕在肾小管的周围，有利于肾小管的重吸收。 (2)近髓肾单位：近髓肾单位的肾小体位千皮质层靠近髓质的位置，占肾单位总数的10%~15%。其特点是：心肾小球体积较大，髓拌较长，可深入到内髓部，有的可到达肾乳头部；＠入球小动脉和出球小动脉口径无明显差异；＠出球小动脉进一步分支形成两种小血管，一种为肾小管周围毛细血管网，缠绕在近曲小管和远曲小管周围，有利于肾小管重吸收；另一种是细长成拌状的U形直小血管(vasa rec ta)，深入髓质，与髓拌伴行，在维持肾脏髓质高渗和尿液浓缩稀释方面起重要作用。 （二）球旁器 球旁器(juxtaglomerular apparatus)由球旁细胞(juxtaglomerular cell)、致密斑(macula densa)和球外系膜细胞(extraglomerular mesangial cell)三部分组成（图8-2)。球旁细胞也称颗粒细胞(granul釭cell)，是入球小动脉管壁中一些特殊分化的平滑肌细胞，细胞内含分泌颗粒，能合成、储存和释放肾素(renin)。 致密斑位于穿过入球小动脉和出球小动脉之 层是毛细血管内皮细胞，细胞上有许多直径为70~90nm的小孔，称为窗孔(fen es trae)。水和小分子溶图8-2肾小球、肾小砐微穿刺和球旁器示意图质（如各种离子、尿素、葡萄糖及小分子蛋白质等）可方框内为球旁器；右侧肾小翍腔中插入的微细自由地通过，但毛细血管的内皮细胞表面有带负电玻瑞管用作微穿刺吸取翍腔内超滤液之用（见荷的糖蛋白，能阻止带负电荷的蛋白质通过。＠中后文）间层为毛细血管基膜，含有W型胶原、层粘连蛋白和蛋白多糖等成分，带负电荷，厚度约为300nm。膜上有直径为2~8nm的多角形网孔，可以通过机械屏障和电荷屏障影响滤过。＠外层是具有足突的肾小裳上皮细胞，又称足细胞。足细胞的足突相互交错，形成裂隙(slit)，裂隙上有一层滤过裂隙膜(filtrat i on slit membrane)，膜上有直径4-1lnm的小孔，它是滤过的最后一道屏降。肾小球滤过屏障上有一种蛋白质，称为裂孔素(n ephri n)，是足细胞裂隙膜的主要蛋白质成分，其作用是阻止蛋白质的淜出。缺乏裂孔素时，尿中将出现蛋白质。 肾小襄脏层 基膜 毛细血管内皮 血管系膜又称球内系膜，连接千肾小球毛细血管之间，主要由球内系膜细胞(mesangial cell)和系膜基质组成。一些缩血管物质，如血管升压素（又称抗利尿激素）、去甲肾上腺素、血管紧张素II、内皮素、血栓烧A2和腺昔（可引起入球小动脉收缩）等，可引起系膜细胞收缩。心房钠尿肤、前列腺素E2、前列环素多巴胺和一氧化氮(NO)可使系膜细胞舒张。通过收缩或舒张系膜细胞来调节滤过膜的面积和肾小球滤过系数从而影响尿液的形成。 正常人两个肾脏肾小球的滤过面积达1.5m2左右，且保持相对稳定。不同物质通过滤过膜的能力取决于滤过物质分子的大小及其所带的电荷。一般说来，分子有效半径小于2.0nm的中性物质可自由滤过（如葡萄糖）；有效半径大于4.2n m的物质不能滤过；而有效半径在2.0-4.2nm之间的各种物质，则随有效半径的增加，滤过量逐渐降低。用不同有效半径的中性右旋糖酐分子进行实验，可清楚地证明滤过物质分子大小与滤过的关系。 然而有效半径约为3.6nm的血浆白蛋白（分子量为69000)却很难滤过，因为白蛋白带负电荷。用带不同电荷的右旋糖酐进行实验观察到，即使有效半径相同，带正电荷的右旋糖酐较易通过，而带负电荷的右旋糖酐则较难通过（图8-4)。以上结果表明滤过膜的通透性不仅取决于滤过膜孔的大小，还取决于滤过膜所带的电荷。 器冠党荽恶 有效分子半径(run) 图8-4分子半径和所带电荷不同对右旋糖酐滤过能力的影响纵坐标：1.0表示自由滤过；0表示滤过为0在某些病理情况下，肾脏基底膜上负电荷减少或消失，结果带负电荷的血浆白蛋白可以被滤过，出现蛋白尿(proteinuria)或白蛋白尿(albuminuria)。 （四）肾脏的神经支配 肾交感神经主要由脊髓的胸12至腰2脊髓节段发出，其节前纤维进入腹腔神经节和主动脉、肾动脉部的神经节。节后纤维与肾动脉伴行，支配肾动脉（尤其是入球小动脉和出球小动脉的血管平滑肌）、肾小管和球旁细胞。肾交感神经节后纤维末梢释放的递质是去甲肾上腺素，可调节肾血流量、肾小球滤过率、肾小管的重吸收和肾素的释放。有资料表明，肾神经中有少量纤维释放多巴胺，可引起肾血管舒张。肾脏各种感受器的感觉信息可经肾传入神经纤维传入中枢（包括脊髓以及更高位的中枢），从而调节肾脏的功能。 一般认为肾脏无副交感神经末梢分布。 （五）肾脏的血液供应及肾血流量的特点 肾动脉由腹主动脉垂直分出，入肾后依次分支形成叶间动脉、弓状动脉、小叶间动脉和入球小动脉。入球小动脉分支并相互吻合形成肾小球毛细血管网，然后汇集而形成出球小动脉。离开肾小体后，出球小动脉再次分支形成肾小管周围毛细血管网或直小血管，再汇合成小静脉，流经小叶间静脉、弓状静脉、叶间静脉、肾静脉，入下腔静脉返回心脏。 肾血液循环有两套毛细血管床：肾小球毛细血管和管周毛细血管，它们通过出球小动脉以串联方式相连。心肾小球毛细血管网中的血压较高，有利于肾小球毛细血管中血浆快速滤过；＠管周毛细血管包绕在肾小管的周围，毛细血管内血压低，同时血管内胶体渗透压高，有利于肾小管的重吸收。 二、肾血流量的特点及其调节 正常成人安静状态下，流经两肾的血流量，即肾血流量(renal blood flow, RBF)，约为1200mVmin,相当于心输出量的20%-25%，而肾脏仅占体重的0.5％左右，因此肾脏是机体供血量最丰富的器官。其中，约94％的血流供应肾皮质，约5％供应外髓部，剩余不到1％供应内髓部。 （－）肾血流量的自身调节肾血流量在不同状态下有很大变化，安静时可保持相对稳定，紧急状态时则急剧减少。在没有外来神经、体液影响的清况下，当动脉血压在一定范围内变动时肾血流量能保待恒定的现象，称为肾血流量的自身调节。人体在安静时，当肾动脉灌注压在某一范围内(70-180mmHg)变动时，肾血流量基本保持不变，即使在狗离体去神经肾灌注实验中也是如此（图8-5)。肾血流扯经自身调节而保持相对稳定，使肾小球滤过率在此血压范围内保持』400相对稳定，机体对钠、水和其他物质的排泄不会因血压的波动而发生较大的变化，这对肾脏的尿生成功能具有重要意义。200当肾动脉的灌注压在这个自身调节范围外，即低于70~/－肾小球滤过率__/75mmHg或高于160-180mmHg，肾血流批会随肾灌注压的升高而增加或会随肾灌注压的降低而减少。平均动脉压(mmHg)关于肾血流量自身调节的机制，目前用肌源学说和管图8-5肾血流量和肾小球滤过率与动球反馈学说来解释。脉血压的关系(1)肌源学说：该学说认为肾血流量的自身调节是由肾脏小动脉血管平滑肌的特性决定的，故称为肌源性机制(myogenic mechanism)。在一定范围内，当肾灌注压升高时，入球小动脉血管平滑肌受到牵张，紧张性升高，更多的Ca2＋从胞外进入胞内，使平滑肌收缩，血管口径相应地缩小，血流阻力增大。反之，肾泄注压降低，入球小动脉血管舒张，以维持肾血流掀的稳定。当动脉血压低千70mmHg时，血管平滑肌达到舒张极限；而当动脉血压高千180mmHg，血管平滑肌达到收缩极限，故肾血流量随血压改变而变化。 用罄粟碱、水合氯酘或氖化钠等药物抑制血管平滑肌活动后，自身凋节即消失。 (2)管球反馈：管－球反馈(Lubuloglomeru l ru·feedback, TGF)学说认为小管液流量的变化影响肾血流鼠和肾小球滤过率。实验证明，当肾血流撮和肾小球滤过率下降时，小管液在髓拌的流速变慢，使NaCl在髓拌升支的重吸收增加，结果导致流经远曲小管致密斑处的NaCl浓度降低，致密斑将信息反馈至肾小球，一是降低入球小动脉阻力，升高肾小球毛细血管静水压；二是增加球旁细胞释放肾素，然后通过血管紧张素家族的相继激活而生成血管紧张素Il(Ang Il), Ang Il能选择性地使出球小动脉收缩，升高肾小球毛细血管静水压。两方面的效应共同使肾血流凰和肾小球滤过率增高并恢复正常。反之亦然。此外，肾脏局部产生的腺甘、NO和前列腺素等也可能参与管－球反馈的调节过程。 由千血管紧张素系统在肾血流蜇和肾小球滤过率的惆节过程中起重要作用，因此，对于肾性高血压患者尤其是双侧肾血管病变、孤立肾伴肾动脉狭窄的失代偿性慢性心力衰竭者，不宜使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Il受体拈抗剂治疗，原因是它们降低肾小球毛细血管静水压和肾小球滤过率，可引起急性肾衰竭。 （二）肾血流量的神经和体液调节 入球小动脉和出球小动脉的血管平滑肌受肾交感神经支配。安静时，肾交感神经的紧张性活动使血管平滑肌保持一定程度的收缩。肾交感神经兴奋时，可引起肾血管强烈收缩，肾血流械减少。体液因素中，去甲肾上腺素、肾上腺素、血管升压素、血管紧张素Il和内皮素等，均可引起血管收缩，使肾血流量减少。肾组织中生成的PGI2、PGE2、NO和缓激肤等可引起肾血管舒张，使肾血流量增加；而腺@9,•i~昔则引起入球小动脉收缩，肾血流扯减少。 在正常血压情况下，肾主要通过自身调节来保待肾血流量和肾小球滤过率的相对稳定，以维持正常的尿生成。但在紧急情况下，则通过交感神经和肾上腺髓质激素等使全身血量重新分配，减少肾血流量，以确保心、脑等重要器官的血液供应。所以，肾血流量的神经和体液调节主要是使肾血流量与全身循环血量相配合。例如，在循环血量减少、强烈的伤害性刺激、情绪激动或剧烈运动时，全身多数交感神经活动加强，肾血流量减少；反之，当循环血量增多时，交感活动咸弱，肾血流量增加。 （三）其他因素对肾血流量的调节 高蛋白摄入后1~2小时内可使肾血流量和肾小球滤过率增加20%-30%。糖尿病患者严重高血糖时也能使肾血流量和肾小球滤过率增加。高蛋白摄入和严重高血糖增加肾血流量和肾小球滤过率的机制尚不十分清楚。一种解释是，近端小管对氨基酸和葡萄糖的重吸收是伴随N旷的主动重吸收的。高蛋白摄入使血中氨基酸浓度增加或严重高血糖时滤过的葡萄糖增加，近端小管对过高的氨基酸或葡萄糖进行重吸收的时候，也会增加Na•的重吸收，导致流经致密斑的Na十减少，通过上述管球反馈使肾血流量和肾小球滤过率增加。 第二节肾小球的滤过功能 一、肾小球的滤过作用 (—)肾小球滤过液的成分 肾小球滤过是指血液流经肾小球毛细血管时，除蛋白质外，血浆中其余成分均能被滤过进入肾小裳腔内生成超滤液(ultrafiltrate)，是尿生成的第一步。用微穿刺方法获取肾小痰腔超滤液（见图8-2)并进行分析，结果表明肾小襄内液体的成分，除蛋白质外，其余成分如葡萄糖、氯化物、无机磷酸盐、尿素、尿酸和肌酐等的浓度与血浆非常接近，渗透压及酸碱度也与血浆非常接近。因此，可以认为肾小球滤液是血浆的超滤液。 （二）肾小球滤过率和滤过分数 单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量称为肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)。据测定，体表面积为1.73m2的个体，其肾小球滤过率约为125ml/min。照此计算，24小时两侧肾脏肾小球滤过的血浆总量将高达180L。肾小球滤过率与体表面积呈一定的比例，用单位体表面积(m2)的肾小球滤过率来比较时，男性的肾小球滤过率稍高于女性，个体间差异不大。运动、情绪激动、饮食、年龄、妊娠和昼夜节律等对肾小球滤过率也有影响。 血液在流经肾小球时，并非所有血浆都被滤过到肾人球小动脉出球小动脉小翍内，而是仅占其中的一部分。肾小球滤过率与肾血浆流量的比值称为滤过分数(filtration fraction, FF)。据测定肾血浆流量约为660mVmin，则滤过分数为(125/660)X100%=19%。这就意味着血液流经肾脏时，大约有1/5的血浆经肾小球毛细血管滤出，进入肾小痰形成超滤液。肾小球滤过率和滤过分数均可作为衡量肾功能的重要指标。 临床上发生急性肾小球肾炎时，肾血浆流量变化不大而肾小球滤过率却明显降低，因此滤过分数减小；而发生心力衰竭时，肾血浆流量明显减少，而肾小球滤过率却变化不大，因此滤过分数增大。 （三）有效滤过压肾小球毛细血管上任何一点的滤过动力可用有效滤 @过压(effect ive filtration press ure)来表示（图8-6)。与体循图8-6肾小球有效滤过压示意图环毛细血管床生成组织液的情况类似，肾小球有效滤过压是指促进超滤的动力与对抗超滤的阻力之间的差值。有效滤过压由下列因素决定，即：(1)肾小球毛细血管静水压：促使超滤液生成的力量。 (2)肾小艇内压：对抗超滤液生成的力量。 (3)肾小球毛细血管的血浆胶体渗透压：对抗超滤液生成的力量。 (4)肾小艇内液胶体渗透压：促使超滤液生成的力量。但在正常条件下，肾小球滤过液蛋白质浓度极低，可以忽略不计。因此，肾小球有效滤过压＝（肾小球毛细血管静水压＋翋内液胶体渗透压）（血浆胶体渗透压＋肾小袭内压）(8-1)皮质肾单位的入球小动脉口径较出球小动脉粗一倍，因此，肾小球毛细血管血压较其他器官的毛细血管血压高。用微穿刺法测得肾毛细血管血压平均值为45mmHg，约为主动脉平均压的40%。用微穿刺法还发现从肾小球毛细血管的入球端到出球端，血压下降不多。正常情况下，肾小球毛细血管静水压就等千肾小球毛细血管血压，约为45mmHg，痰内液胶体渗透压接近千OmmHg，肾小球毛细血管始端胶体渗透压约为25mmHg，肾小痰内压（有时简称艇内压）约为lOmmHg，将上述数据代入公式8-1，则肾小球入球小动脉端的有效滤过压＝（45+0)-(25+10)=lOmmHg肾小球毛细血管不同部位的有效滤过压并不相同，越靠近入球小动脉端，有效滤过压越高，这主要是因为肾小球毛细血管内的血浆胶体渗透压在不断改变，当毛细血管血液从入球小动脉端流向出球小动脉端管只有在入球小动脉端到出现滤过平衡处才能滤32oo过。出现滤过平衡处距入球小动脉端越近，能滤过SE)形成超滤液的毛细血管越短，总有效滤过面积越小，肾小球滤过率越低。相反，滤过平衡点越靠近出球小动脉端，能够滤过的毛细血管越长，肾小球滤过率就越高。1010。 毛细血管长度 （－）肾小球毛细血管滤过系数图8-7肾小球毛细血管血压、血浆胶体渗透压滤过系数(filtration coefficient, Kr)是指在单位和禄内压对崎小球有效滤过压的影响有效滤过压的驱动下，单位时间内通过滤过膜的滤液量。K是滤过膜的有效通透系数(k)和滤过面积(s)的乘积。在发生某些疾病时，如急性肾小球肾炎，肾小球毛细血管腔变窄或阻塞，有滤过功能的肾小球数量减少，肾小球滤过率降低，可导致少尿甚至无尿。肾小球毛细血管间的系膜细胞具有收缩能力，可调节滤过膜的面积和有效通透系数，而系膜细胞的收缩与舒张则受到体内一些缩血管或舒血管物质的调节。（二）有效滤过压1.肾小球毛细血管血压在正常条件下肾小球毛细血管血压约为45mmHg。肾小球毛细血管血压的变化是生理状态下调节GFR的主要方式。肾小球毛细血管血压升高时GFR增加，反之，GFR则减小。 全身动脉血压在70-180mmHg范围内波动时，由于肾血流量存在自身调节机制，肾血流量保待相对稳定，GFR不会受大的影响。但超出这一范圆，动脉血压升高或降低，肾小球毛细血管血压可发生相应变化，肾小球滤过率也会随之变化。当动脉血压降至40-50mmHg以下，GFR可降至零，将导致无尿。高血压病晚期，因入球动脉发生器质性病变而狭窄时，亦可使肾小球毛细血管血压明显降低，引起肾小球滤过率减少而导致少尿，甚至无尿。当入球小动脉收缩，入球小动脉阻力增加，则肾小球毛细血管血压降低，GFR减少。当出球小动脉中度收缩时，出球小动脉阻力增加，从而使肾小球毛细血管血压升高，GFR轻度增加。 2.囊内压正常情况下娱内压一般比较稳定，约lOmmHg。当肾盂或输尿管结石、肿瘤压迫或任何原因引起输尿管阻塞时，小管液或终尿不能排出，可引起逆行性压力升高，最终导致袭内压升高，从而使有效滤过压和肾小球滤过率降低。 3.血浆胶体渗透压正常情况下，血浆胶体渗透压不会发生大幅度波动。静脉快速输入大量生理盐水使血浆蛋白被稀释，或在病理情况下肝功能严重受损，血浆蛋白合成减少，或因肾小球毛细血管通透性增大，大量血浆蛋白从尿中丢失，均可导致血浆蛋白减少，使血浆胶体渗透压降低，因而有效滤过压和肾小球滤过率增加。但在临床上观察到，血浆蛋白浓度显著降低时尿量并不明显增多，可能因为此时肾小球滤过膜的通透性也有所降低，且体循环毛细血管床组织液生成增多，因而在肝、肾疾病引起低蛋白血症的患者，常出现腹水或组织水肿。 （三）肾血浆流量 肾血浆流量对肾小球滤过率的影响是通过改变滤过平衡点而非有效滤过压实现的。如肾血浆流量增大时，肾小球毛细血管中血浆胶体渗透压上升的速度减缓，滤过平衡点向出球小动脉端移动，甚至不出现滤过平衡的情况，即有效滤过面积增大，故肾小球滤过率增加；反之，当肾血浆流量减少时，滤过平衡点则靠近入球小动脉端，即有效滤过面积减小，故肾小球滤过率减少。当肾交感神经强烈兴奋引起入球小动脉阻力明显增加时（如剧烈运动、大失血、缺氧和中毒性休克等），肾血流量和肾血浆流量明显减少，肾小球滤过率也显著降低。 第三节肾小管和集合管的物质转运功能一、肾小管和集合管中物质转运的方式1.肾小管和集合管重吸收量大并具有高度选择性超滤液进入肾小管称为小管液(tubular fluid)。小管液经肾小管和集合管的重吸收和分泌形成终尿(final urine)。肾小管和集合管的重吸收(reabsorption)是指小管液中的成分被肾小管上皮细胞转运返回血液的过程。肾小管和集合管的分泌(secretion)是指肾小管上皮细胞将一些物质经顶端膜分泌到小管液的过程。排泄(excretion)是指机体将代谢产物、进入机体的异物以及过剩的物质排出体外的过程。肾的排泄包括经肾小球滤过但未被重吸收的物质和由肾小管分泌从尿中排出的物质。 与小管液相比，终尿的质和量都发生了很大变化。正常人两肾生成的超滤液可达1801/d，而终尿量仅约1.51/d，表明其中约99％的水被肾小管和集合管重吸收。 此外，小管液中的葡萄糖和氨基酸全部被重吸收，Na+,Ca2+和尿素等不同程度地被重吸收，而肌酐、W等则可被分泌到小管液中而排出体外。可见，肾小管和集合管上皮细胞对小管液中的各种物质进行了高度选择性重吸收(selective reabsorption)和主动分泌或排泄。 2.物质转运的方式肾脏的转运的方式有被动转运和主动转运两种。 (1)被动转运是指不需由代谢直接供能，物质顺电化学梯度通过上皮细胞的过程。浓度差和电位差（电化学差）是溶质被动重吸收的动力。水的重吸收主要通过水通道蛋白(aquaporin)来完成的，渗透压差是其被重吸收的动力之一。\W飞｀(2)主动转运是指消耗能矗的跨膜物质转运过程，使物质逆电化学梯度移动。原发性主动转运所需能量由ATP或高能磷酸键水解直接提供，包括质子泵、钠泵和钙泵转运等。 继发性主动转运所需能量不是直接来源于ATP或其他高能键的水解，而是来自其他溶质顺电化学梯度移动所释放的能量。如肾小管上皮细胞通过同向转运的方式将葡萄糖、氨基酸等物质与Na+一同从小管液中重吸收，还有一种Na+-K+-2C「同向转运体。如两种物质转运的方向相反，则称为逆向转运，如Na+-H+,Na+-K+的逆向转运。各种转运体和通道蛋白在肾小管上皮顶端膜上和基底侧膜上的分布不同，因而对各种物质的转运情况也不同。与肠黏膜上皮细胞吸收肠腔内的各种物质一样，肾小管和集合管的物质转运也通过跨细胞途径和细胞旁途径实现重吸收。 此外，肾小管上皮细胞通过入胞的方式重吸收少量小管液中的小分子蛋白质，此过程消耗能量。 二、肾小管和集合管中各种物质的重吸收与分泌 (-)Na+,c「和水的重吸收 肾小球每天滤过的Na十约有500g，而每天从尿中排出的N旷仅3~5g，表明滤过的Na十中约99％被肾小管和集合管重吸收。小管液中65%~70％的Na+,C「和水在近端小管被重吸收，约20％的NaCl和约15％的水在髓拌被重吸收，约12％的Na十和C「和不等植的水则在远曲小管和集合管被重吸收。 iH二三P1 用造成细胞内低Na十，小管液中的Na十和细胞内的W由顶端膜的Na•-H•交换体进行逆向转运，W被分泌到小管液中，而小管液中的Na十则顺浓度梯度进入上皮细胞内。小管液中的N旷还可由----顶端膜中的Na+－葡萄糖同向转运体和Na+－氨基担＼＝＝ 酸同向转运体与葡萄糖、氨基酸共同转运，在Na+顺电－化学梯度通过顶端膜进入细胞的同时，也 言Na+[~L将葡萄糖和氨基酸转运入细胞内。进入细胞内的Na+，再经基底侧膜中的钠泵被泵出细胞，进入图8-8近端小管的物质转运示意图X代表葡萄糖，氨基酸，磷酸盐和Cl组织间液。进入细胞内的葡萄糖和氨基酸则经载体易化扩散的方式通过基底侧膜离开上皮细胞，进入组织间液和血液循环。由千上皮细胞间存在紧密连接，故细胞间液的静水压升高，可促使Na十进入毛细血管而被重吸收。在近端小管前半段，由于Na+-H+交换使细胞内的H十进入小管液，HC03一便被重吸收，而Cl一却不被重吸收，其结果使小管液中的Cl一浓度高千管周组织间液中的Cl一浓度。 (2)在近端小管后半段，上皮细胞顶端膜中存在Na•-H+交换体和Cl--HC03一交换体，其转运结果使N旷和Cl一进入细胞内，W和HC03一进入小管液，HC03一可以CO2的形式重新进入细胞（见后文）。进入细胞内的Cl一由基底侧膜中的K+-Cl一同向转运体转运至细胞间液，再吸收入血。由千进入近端小管后半段小管液的Cl一浓度较细胞间液中的Cl一浓度高20%-40%,Cl一顺浓度梯度经紧密连接进入细胞间液（即细胞旁途径）而被重吸收。由于Cl一被动扩散进入间隙后，小管液中正离子相对增多，造成管内外电位差，管腔内带正电荷，驱使小管液内的部分N旷顺电位梯度也通过细胞旁途径被动重吸收。 邸茹枢古过莘 近端小管对水的重吸收主要是通过水通道蛋白1(aquapor in1, AQPI)在渗透压作用下完成的。AQPl主要分布在近端小管上皮细胞顶端膜和基底侧膜，参与超滤液中60%-70％水的重吸收，具有极高的水渗透通透性，是完成水的跨细胞重吸收的主要通道。因为上皮细胞主动和被动重吸收Na+、HCO户C厂葡萄糖和氨基酸后，小管液渗透压降低，细胞间液渗透压升高。水在这一渗透压差的作用下经跨细胞（通过AQP l)和细胞旁两条途径进入细胞间液，然后进入管周毛细血管而被重吸收。因此，近端小管中物质的重吸收为等渗性重吸收，小管液为等渗液。 2.髓拌髓拌降支细段、升支细段和升支粗段三个节段功能不同。髓拌降支和升支细段有很薄的上皮细胞层，无刷状缘，细胞内几乎没有线粒体，代谢水平低。 (1)髓拌降支细段对溶质的通透性很低。这段小管上皮细胞的顶端膜和基底外侧膜存在大量AQPl，促进水的重吸收，使水能迅速地进入组织液，小管液渗透浓度压不断地增加（图8-9A)。 小管液血液小管液血液 二二三尿巠；：飞~ (3)髓拌升支粗段上皮细胞厚，有很高的代谢活性，对Na+,K+和Cl一具有主动重吸收作用（图89B)。升支粗段重吸收钠的机制是：心升支粗段上皮细胞基底侧膜上的钠钾泵是维持细胞内低Na十浓度的动力，有助于N旷的重吸收。＠升支粗段中N旷跨管腔膜的迁移是通过II型Na+-K+-2Cl一同向转运体(Na+-K+-2Cl-cotranspo1ter type2,NKCC2)介导的。NKCC2表达在上皮细胞的顶端膜，同向转运l个Na+、1个K和2个Cl-。管腔膜上这种同向转运体利用Na勹顶浓度梯度扩散进入细胞释放的势能驱动K和Cl一逆浓度梯度进入细胞。＠进入细胞内的Na十通过基底侧膜中的钠泵泵至组织间液，Cl一顺浓度梯度经基底侧膜中的氯通道进入组织间液，而K十则顺浓度梯度经顶端膜返回小管液中，并使小管液呈正电位。＠k返回小管内造成小管液正电位，这一电位差又使小管液中的Na＼伈和Ca2＋等正离子经细胞旁途径被动重吸收。用哇巴因抑制钠泵后，Na十和Cl一的重吸收明显减少；吠塞米(furosemide)和依他尼酸(e lhacrynic acid)抑制NKCC2后，能抑制髓拌对Na+和Cl一的重吸收，是较强的利尿剂。 髓拌升支粗段对水不通透，故小管液在沿升支粗段流动时，渗透压逐渐降低，而管外渗透压却逐渐升高。这种水盐重吸收分离的现象是尿液稀释和浓缩的重要基础。 NCC)，主动重吸收NaCl，小管液中的Na十和Cl进入细胞内，细胞内的Na十由钠泵泵出（图8-lOA)。嗟嗓类(thiazide)利尿剂可抑制NCC，产生利尿作用。远曲小管对水仍不通透，因而随着NaCl的重吸收，小管液渗透压继续降低。 小管液 血液小管液血液 三三 拦／「、老闯 担如感 厂厂 小管液血液小管液血液 三三 胆如蝶桓品医赵 拦如忠狟苍 A.远曲小管NaCl的重吸收机制；B集合管A型闰细胞的物质转运；C皮质部和外髓部集合管主细胞的物质转运；D.内悄部集合管主细胞的物质转运。CA：碳酸酐酶(2)集合管：集合管上皮细胞有主细胞(principal cell)和闰细胞(intercalated cell)两种细胞类型。主细胞重吸收NaCl和水，分泌K飞闰细胞主要分泌H+，但也涉及K的重吸收（图8-10B)。主细胞基底侧膜中的钠泵活动可造成和维持细胞内低Na+，并成为小管液中Na十经顶端膜上皮钠通道(epithelial sodium channel, ENaC)进入细胞的动力来源（图8-lOC和10D)。而Na十的重吸收又造成小管液呈负电位，可驱使小管液中的Cl一经细胞旁途径而被动重吸收，也成为K十从细胞内分泌入小管腔的动力。利尿剂阿米洛利(amiloride)可抑制ENaC，既可减少Na十的重吸收，又能减少c1-经细胞旁途径的被动转运可L。远曲小管和集合管上皮细胞的紧密连接对Na\K\C1一等的通透性较低，因此这些离子不易透过该部位返回小管液。 集合管对水的重吸收量取决于主细胞对水的通透性。主细胞顶端膜和胞质中的毅泡内含水通道蛋白2(aquaporin2, AQP2)，而在基底侧膜中则有AQP3和AQP4分布。上皮细胞对水的通透性取决于顶端膜AQP2的数量，抗利尿激素参与这一调节过程。 （二）HC03一的重吸收与叮的分泌在一般膳食情况下，由代谢产生的酸性产物多于碱性产物。机体产生的挥发性酸(CO2)主要经肺排出。肾脏通过重吸收HC03一和分泌W以及分泌氨，在排出固定酸和维持机体的酸碱平衡中起重要作用。 1.近端小管在正常情况下，从肾小球滤过的HC03一约80%由近端小管重吸收。血液中的HC03一以NaHC03的形式存在，当滤入肾小艇后，解离为Na十和HC03一。前已述，近端小管上皮细胞通过Na•-H+交换分泌H+。进入小管液的W与HC03一结合为H2C03，又很快解离成CO2和水，这一反应由上皮细胞顶端膜上的碳酸酐酶催化。近端小管重吸收HC03一的机制如图8-11所示。CO2很快以单纯扩散的方式进入上皮细胞，在细胞内，CO2和水又在碳酸酐酶的催化下形成H2C03，后者又很快解离成W和HC03一。甘通过顶端膜中的Na十－H＋逆向转运进入小管液，再次与HC03一结合形成H2C03。细胞内大部分HC03一与其他离子以同向转运的方式进入细胞间液；小部分则通过Cr-HC03一交换的方式进入细胞间液。两种转运方式均需由基底侧膜中的钠泵提供能量。可见，近端小管重吸收HC03一是以CO2的形式进行的，故HC03一的重吸收优先于Cl一的重吸收。此外，有小部分甘可由近端小管顶端膜中的H+-ATP酶主动分泌入管腔。近端小管是分泌H十的主要部位，并以Na•-H+交换的方式为主。 2.髓拌髓拌对HC03一的重吸收主要发生在升支粗段，其机制与近端小管相同。 3.远曲小管远曲小管上皮细胞通过Na+－W交换，参与HC03一的重吸收。 4集合管集合管的闰细胞分为A型、B型和非A非B型三种。其中A型闰细胞可主动分泌W，细胞的顶端膜中存在两种质子泵，一种是氢泵(H'-ATP酶），另一种为H十－K＋交换体(W,K•-ATP酶），两者均可将细胞内的W泵入小管液中。泵入小管液中的W可与HC03一结合，形成H20和CO五也可与HPO42反应生成H2P04一；还可与NH3反应生成NH4十，从而降低小管液中的W浓度。肾小管和集合管分泌的W量与小管液的酸碱度有关。小管液pH降低时，W的分泌减少。闰细胞的质子泵可逆1000倍左右的甘浓度差而主动转运，故当小管液pH降至4.5时，甘的分泌便停止。 肾小管和集合管上皮细胞的碳酸酐酶活性受pH的影响，当pH降低时，其活性增加，可生成更多的H+，有利千肾的排W保碱。碳酸酐酶抑制剂乙酰嗤胺(acetazolamide)可抑制甘的分泌。 （三）N凡和NH4十的分泌与叮和HC03一的转运的关系近端小管、髓拌升支粗段和远端小管上皮细胞内的谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下脱氨，生成谷氨酸根和NH卢谷氨酸根在谷氨酸脱氢酶作用下生成a－酮戊二酸和NH4十；a－酮戊二酸又可生成2分子HC03一。在这一反应过程中，谷氨酰胺酶是生成N凡的限速酶。在细胞内，NH4十与NH产打两种形式处千一定的平衡状态。NH4十通过上皮细胞顶端膜Na+-H•交换体进入小管液（由NH4+代替H+)；N凡是脂溶性分子，可以单纯扩散的方式进入小管腔，也可通过基底侧膜进入细胞间液；而HC03一与Na十则一同跨基底侧膜进入组织间液。因此，1分子谷氨酰胺被代谢时，可生成2个NH4十进入小管液，同时回收2个HC03一。这一反应过程主要发生在近端小管（图8-12)。 小管液上皮细胞血液 小管液上皮细胞血液 尸er丛NaCl Na~ 痹比CO3H,C03N比Cl NH,、NH3谷氨酸 覂枭』丫义A 丁f} N 丁乙 随尿排出 尸尸 图8-11近端小管重吸收HC03一的细胞机制示意图 图8-12肾小管分泌H十和NH3/NH4十的机制和作用示意图 @(CA：碳酸酐酶）(CA：碳酸酐酶） 在集合管，氨的分泌机制有所不同。集合管上皮细胞膜对N儿高度通透，而对NH4十的通透性则较低，故细胞内生成的NH3以扩散方式进入小管液，与小管液中的W结合形成NH;，并随尿排出体外。这一反应过程中，尿中每排出1个NH4十可有1个HC03一被重吸收。 N凡的分泌与甘的分泌密切相关。如果集合管分泌甘被抑制，则尿中排出的NH；也减少。在生理清况下，肾脏分泌的打约有50％由N凡缓冲。慢性酸中毒时可刺激肾小管和集合管上皮细胞谷氨酰胺的代谢，增加NH；和N儿的排泄和生成HC03一。故氨的分泌也是肾脏调节酸碱平衡的重要机制之一。 （四）伈的重吸收和分泌小管液中的K十有65%~70％在近端小管被重吸收，25%~30％在髓拌被重吸收，k+在这些部位的重吸收比例是比较固定的，但目前对K十重吸收的机制未完全了解。 远端小管和皮质集合管可重吸收k十，也能分泌K+，并受多种因素的调节而改变其重吸收和分泌的量。远端小管和集合管上皮细胞内的伈浓度较高，顶端膜对代有通透性，k＋可顺化学梯度通过肾脏钾通道(renal potassium channel)进入小管液（即k十的分泌）。这是因为基底侧膜中的钠泵在泵出Na十的同时，将K十泵入细胞，形成细胞内高k十的缘故。另一方面，由于远端小管和集合管重吸收Na勹造成小管液呈负电位，也为K沛］小管液中扩散提供电位梯度。 肾脏对K的排出量主要取决于远端小管和集合管上皮细胞代的分泌量。在血量增加或应用利尿剂等情况下，远端小管液流量增大，分泌入小管液中的K十可被快速带走，由于小管液中k十浓度大大降低，细胞内的K+fo］小管液扩散的驱动力就增大，故有利于K十的分泌，这类利尿剂也称排钾利尿剂，使用时要注意机体血钾的水平。上皮细胞与小管液间电位差也会影响K十分泌，小管液中的正电位是灼扩散的阻力，而小管液负电位值增大可增加k十扩散的驱动力，使K十的分泌增加。另外，阿米洛利可抑制上皮细胞顶端膜的钠通道，减少Na十的重吸收，使小管液的负电位减小，因此也减少K的分泌，故称为保钾利尿剂(potassium-sparing diuretic)。 此外，K的分泌还与肾小管泌W有关。在近端小管除有Na•-H+交换外，还有Na亡K交换，两者之间存在竞争性抑制关系。当发生酸中毒时，小管液中的W浓度增高，Na+－W交换加强，而Na+－货交换则受抑制，可造成血k十浓度升高。相反，在发生碱中毒或用乙酰嗤胺抑制碳酸酐酶时，上皮细胞内H十生成减少，Na+-W交换减弱而Na十－K＋交换加强，可使血k十浓度降低。 （五）葡萄糖和氨基酸的重吸收 肾小袭超滤液中的葡萄糖浓度与血浆相等，但正常情况下，尿中几乎不含葡萄糖，表明葡萄糖全部被重吸收。微穿刺实验证明，滤过的葡萄糖均在近端小管，特别是近端小管的前半段被重吸收。已如前述，小管液中的葡萄糖是通过近端小管上皮细胞顶端膜中的Na+－葡萄糖同向转运体，以继发性主动转运的方式被转入细胞的。进入细胞内的葡萄糖则由基底侧膜中的葡萄糖转运体2(gl ucose transporter2, GLUT2)以易化扩散的方式转运入细胞间液的。 近端小管对葡萄糖的重吸收是有一定限度的。当血糖浓度达180mg/100ml血液时，有一部分肾小管对葡萄糖的吸收已达极限，尿中开始出现葡萄糖，此时的血浆葡萄糖浓度称为肾糖闹(renal glucose threshold)。每一肾单位的肾糖闹并不完全相同。当血糖浓度继续升高时，尿中葡萄糖浓度随之增高；当血糖浓度升至300mg/100ml时，全部肾小管对葡萄糖的重吸收均已达到或超过近曲小管对葡萄糖的最大转运率(maxim.al rate of glucose transport)，此时每分钟葡萄糖的滤过量达两肾葡萄糖重吸收极限，尿糖排出率则随血糖浓度升高而增加。正常人两肾的葡萄糖重吸收的极限量，男性平均为375mg/min，女性平均为300mg/min。 和葡萄糖一样，由肾小球滤过的氨基酸也主要在近端小管被重吸收，其吸收方式也是继发性主动重吸收，也需Na十的存在，但有多种类型氨基酸转运体。（六）钙的重吸收与排泄约50％的血浆Ca2＋呈游离状态，其余部分与血浆蛋白结合。经肾小球滤过的Ca2+，约70％在近端小管被重吸收，与Na十的重吸收平行；20％在髓拌，9％在远端小管和集合管被重吸收，小于1％的Ca2＋随尿排出。 近端小管对Ca2＋的重吸收约80％由溶剂拖曳的方式经细胞旁途经进入细胞间液，约20％经跨细胞途径被重吸收。溶剂拖曳(solvent drag)是指当水分子通过渗透被重吸收时有些溶质可随水分子一起被转运。上皮细胞内的Ca2＋浓度远低于小管液中的Ca2＋浓度，且细胞内电位相对小管液为负，此电化学梯度驱使Ca2＋从小管液扩散进入上皮细胞内，细胞内的Ca2＋则由基底侧膜中的钙泵和Na亡Ca2＋交换体逆电化学梯度转运出细胞。髓拌降支细段和升支细段对Ca2＋不通透，仅升支粗段能重吸收Ca气升支粗段小管液为正电位，该段对Ca2＋也有通透性，故可能存在被动重吸收，也存在主动重吸收。在远端小管和集合管，小管液为负电位，故Ca2＋的重吸收是跨细胞途径的主动转运。（七）尿素的重吸收与排泄尿素是作为蛋白质代谢产物由肝脏产生，经过肾小球滤过进入小管液中。近端小管可以吸收40%～50％肾小球滤过的尿素。肾单位的其他部分节段对尿素通透性很低部分节段通过尿素通道蛋白(urea transporter,UT)增加该节段对尿素的通透性，存在肾内尿素再循环(intrarenal urea recycling).S&。肾内尿素再循环的过程（图8-13)包括：H2。 厂汇—飞：I 直小血管v ｀：酐素 (1)肾小管尿素重吸收：包括下面几个步骤：心从髓拌升支细段至皮质和外髓部集合管对尿素不通透，集合管开始对水进行重吸收，导致尿素在集合管内浓度不断增高；＠内髓部集合管末端依赖抗利尿激素调控的尿素通道蛋白UT-A l和UT-A3对尿素高度通透，使浓缩的尿素扩散到内髓部组织；＠髓拌降支细段UT-A2介导的尿素通透性增加，尿素重新进入髓拌。 (2)直小血管对尿素渗透梯度的影响：内髓部组织的高浓度尿素通过直小血管升支的窗孔(fenestrae)进入血液，由直小血管升支从内髓部带走的尿素，在向外髓部走行过程中，再扩散到尿素浓度比较低的组织间液，然后通过直小血管降支表达的尿素通道UT-B进入血液回到内髓部，从而维待从肾外髓部到内髓部的尿素浓度梯度和渗透压梯度。 此过程在尿浓缩机制中具有非常重要的意义。除直小血管升支内皮细胞以微孔方式通透尿素外，髓拌降支细段、内髓部集合管和直小血管降支对尿素的通透均由尿素通道介导。这一循环过程称叩i~为肾内尿素再循环。NaCl和尿素维持内髓部高渗的作用各约占50%。根据机体的调节，经肾小球滤过的尿素有20%~50％经尿液排出体外。（八）其他一些代谢产物和进入体内的异物的排泄肌酐可通过肾小球滤过，也可被肾小管和集合管分泌和重吸收（少量）；青霸素、酚红和一些利尿剂可与血浆蛋白结合，不能被肾小球滤过，但可在近端小管被主动分泌进入小管液中而被排出。进入体内的酚红，94％由近端小管主动分泌进入小管液中并随尿液排出。因此，检测尿中酚红的排泄量可作为判断近端小管排泄功能的粗略指标。 三、影响肾小管和集合管重吸收与分泌的因素 (—)小管液中溶质的浓度 肾小管和集合管小管液和上皮细胞之间的渗透浓度梯度可以影响水的重吸收。当小管液中某些溶质因未被重吸收而留在小管液中时，可使小管液溶质浓度升高，由于渗透作用，也使一部分水保留在小管内，导致小管液中的N旷被稀释而浓度降低，千是小管液和上皮细胞之间的N旷浓度梯度降低，从而使N矿的重吸收减少而小管液中有较多的Na+，进而又使小管液中保留较多的水，结果使水的重吸收减少，尿量和NaCl排出晕增多。这种现象称为渗透性利尿(osmotic diuresis)。糖尿病患者由于血糖浓度升高而使超滤液中的葡萄糖量超过近端小管对糖的最大转运率，造成小管液溶质浓度升高，结果使水和NaCl的重吸收减少，尿握增加。 临床上利用渗透性利尿的原理，给患者静脉滴注可经肾小球自由滤过但不被肾小管重吸收的物质，如甘露醇(mannitol)和山梨醇(sorbitol)等，可用作脱水药，如治疗脑水肿和青光眼等，以降低颅内压和眼内压，也可用于心肾功能正常的水肿和少尿以及预防肾衰竭。 （二）球－管平衡 近端小管对溶质（特别是Na+）和水的重吸收随肾小球滤过率的变化而改变，即当肾小球滤过率增大时，近端小管对N旷和水的重吸收率也增大；而肾小球滤过率减少时，近端小管对Na十和水的重吸收率也减少。实验证明，近端小管中N旷和水的重吸收率总是占肾小球滤过率的65%~70%，这称为近端小管的定比重吸收(constant fraction reabsorp t ion)，这种定比重吸收的现象称为球－管平衡(glomerulotubul ar balance)。 定比重吸收产生的机制主要与肾小管周围毛细血管内血浆胶体渗透压的变化有关。近端小管周围毛细血管内的血液直接来源于肾小球的出球小动脉，如果肾血流量不变而肾小球滤过率增加（如出球小动脉阻力增加而入球小动脉阻力不变），则进入近端小管周围毛细血管的血量就会减少，毛细血管血压下降，而血浆胶体渗透压升高，这些改变都有利千近端小管对Na+和水的重吸收；当肾小球滤过率减少时则发生相反的变化，近端小管对N旷和水的重吸收量便减少。所以，无论肾小球滤过率增加还是减少，近端小管对Na十和水重吸收的百分率基本保持不变。 球管平衡的生理意义在千保持尿量和尿钠的相对稳定。例如，当肾小球滤过率为125ml/min时，近端小管重吸收约87. Sml/min，流向肾小管远端的液量约37. Sml/min，终尿量约lml/min。假如没有球管平衡，则当肾小球滤过率增至126ml/m in时，终尿量就会是21nl/min，尿N旷排出量也增加1倍。球管平衡在某些情况下可被破坏，如发生渗透性利尿时，虽然肾小球滤过率不变，但近端小管重吸收减少，尿量和尿N旷排出明显增多。 第四节尿液的浓缩和稀释 尿液的浓缩和稀释(urine concentrat ion an d dilu tion)是尿液的渗透压和血浆渗透压相比而言的。尿液的渗透压可随着体内液体量的变化而大幅变动。当体内缺水时，尿液被浓缩，排出的尿渗透压明显高于血浆渗透压，即高渗尿(hyperosmoti c urine)；当体内液体量过多时，尿液被稀释，排出尿液的渗透压低于血浆渗透压，为低渗尿(hypoosmotic urine)。正常人尿液的渗透压在50~1200m0sm/(kg·H20)之间波动，表明肾脏有较强的浓缩和稀释能力。肾脏对尿液的浓缩和稀释能力在维持体内液体平衡和渗透压稳定方面起到极为重要的作用。根据机体缺水与否，正常成年人24小时尿量变动于1.5~2.5L之间。24小时尿量超过2.5L称为多尿；24小时尿量少千400ml称为少尿；如果24小时尿量不足100ml，则称为无尿。少尿和无尿是急性肾衰竭的重要表现。 —、尿液的浓缩机制 尿液的浓缩是因为小管液中的水被重吸收，而溶质仍留在小管液中造成的。机体产生浓缩尿液有两个必要因素：心肾小管特别是集合管对水的通透性。抗利尿激素(ADH)可以增加肾脏集合管上皮细胞顶端膜上水通道蛋白2的表达，促进肾脏对水的重吸收；＠肾脏髓质组织间液形成高渗透夕---－-－－～、、浓度梯度，进一步促进水的重吸收。用冰点降低法测定鼠肾组织组织液渗透浓度``的渗透浓度，发现肾皮质部的渗透浓度与血浆是相等的，由髓质外1.0I2.03.04.0丿，,/层向乳头部逐渐升高，内髓部的渗透浓度为血浆渗透浓度的4倍4.0（图8-14)，约1200m0s1n/(kg·H20)。在不同动物的实验中观察发现，动物的肾髓质越厚，内髓部的渗透浓度也越高，尿的浓缩能力也越强。如沙鼠肾脏可产生20倍于血浆渗透浓度的高渗尿。 人类肾脏最多能生成4~5倍于血浆渗透浓度的高渗尿涧户。惘质当有ADH存在时，集合管水通道蛋白2的表达增加，对水的通、、---透性增加，加之周围组织液渗透浓度较高，小管液中大量的水进入组织间液，小管液被浓缩，形成高渗尿。 （－）肾髓质间质渗透浓度梯度的形成图8-14肾髓质渗透浓度梯度髓拌的形态和功能特性是形成肾髓质间液渗透浓度梯度的重示意图要条件，而且常用逆流倍增(countercunent multiplication)和逆流交线条越密，表示渗透浓度越高换(countercurrent exchange)现象来解释肾髓质间液高渗透浓度梯1.逆流倍增机制由于髓拌的U型结构、髓拌和集合管各段对水和溶质的通透性和重吸收不同，以及髓拌和集合管小管液的流动方向，肾脏可通过逆流倍增机制建立从外髓部至内箭部间液由低到高的渗透浓度梯度。 (1)髓拌和集合管的结构排列：＂逆流”是指两个并行管道中液体流动方向相反。小管液从近端小管经髓拌降支向下流动，折返后经髓拌升支向相反方向流动，再经集合管向下流动，最后进入肾小盏（图8-15)。髓拌和集合管的结构排列构成逆流系统。 (2)髓拌和集合管各段对水和溶质的通透性和重吸收不同（表8-1)：在近端小管，水和各种溶质都可以进行选择性的重吸收，故小管液中的渗透压接近血浆渗透压，为300m0sm/(kg·H20)。 l)髓拌降支细段：当等渗的小管液流入髓拌降支细段时，小管液中的水通过上皮细胞中的AQPl不断地被重吸收进入组织间液。而这段肾小管对NaCl却相对不通透，同时髓质的组织间液高浓度的尿素则通过尿素通道蛋白UT-A2从组织间液进入小管腔，这样就使小管液从上至下形成一个逐渐升高的浓度梯度，至髓拌折返处，管内液体的渗透压达到峰值。 2)髓拌升支细段：高渗的小管液从降支细段折返进入髓拌升支细段，这段肾小管对水不通透，对NaCl可通透。由于小管液中NaCl浓度较高，结果NaCl被动重吸收至髓质的组织间液，增加内髓部的渗透浓度。 皮质 皇个400100 ，嘈．一··------··一 NaCl尿素1H20 尿素 外髓 尿素 尿素 直小血管肾小管I l 图8-15尿液浓缩机制示意图左侧：直小血管在肾髓质渗透梯度维持中的作用机制；右侧：髓拌在肾髓质间液渗透梯度建立中的作用机制。粗箭头表示髓拌升支粗段主动重吸收N旷和c1-, Xs表示未被重吸收的溶质，图中各个数字表示该处的渗透浓度［单位：mOsm/(kg·H20)]髓拌降支细段易通透不易通透中等通透水进入内髓部组织间液使小管液中NaC l浓度和渗透压逐渐升高；部分尿素由内髓部组织间液进入小管液，加入尿素再循环髓拌升支细段不易通透易通透不易通透NaCl由小管液进入内髓部组织间液，使之渗透压升高髓拌升支粗段不易通透Na十主动重吸收，er不易通透NaCl进入外髓部组织液，使继发性主动重吸收之渗透压升高远曲小管不易通透N旷主动重吸收，c1-不易通透NaCl进入皮质组织间液，使继发性主动重吸收小管液渗透压进一步降低集合管在有抗利尿激素主动重吸收在皮质和外髓部水重吸收使小管液中尿素浓时，对水易通透不易通透，内髓度升高；NaC l和尿素进入内部易通透髓部组织间液，使之渗透压3)简拌升支粗段：小管液流经简拌升支粗段时，上皮细胞通过顶端膜上的Na+－K+－2C1一同向转运体NKCC2主动重吸收NaCl，使外髓部组织间液NaC l堆积，髓拌升支粗段对水并不通透，外髓部组织间液渗透浓度升高。髓拌升支粗段通过NKCC2对NaCl的主动重吸收是逆流倍增机制中最重要的一个环节。NaCl是维待肾脏外髓部高渗透压浓度的重要物质。 4)远曲小管：远曲小管上皮细胞可通过Na•-Cl一同向转运体对NaCl进行重吸收，而对水不通透，小管液的渗透浓度降至最低。 5)集合管：集合管通过上皮钠通道对N旷进行重吸收，对水则通过AQP2、AQP3和AQP4进行重吸收。皮质部和外髓部集合管对尿素没有通透性，随着水的重吸收，小管液中的尿素浓度不断升高；达到内简部后，上皮细胞对尿素通透性高，通过尿素通道蛋白UT-A l和UT-A3使尿素重吸收进入内髓部组织间液，增加内髓部间液的渗透浓度。所以内髓部组织间液高渗是由NaCl和尿素共同形成的（各占50%）。 总之，肾髓质间液渗透浓度梯度的形成由下列几个重要因素构成：心髓拌升支粗段主动重吸收NaCl，对水不通透，增加外髓部间液的渗透压，是建立髓质间液高渗透梯度的最重要的起始动力；＠髓拌降支细段对水通透，对NaCl不通透，增加了小管液的渗透浓度；＠髓拌升支细段对水不通透，对NaCl通透，小管液中高浓度的NaCl被动扩散到内髓部；＠尿素再循环，增加内髓部组织间液的尿素浓度，和NaCl一起形成了内髓部组织间液的高渗；＠不断滤过的小管液，推动小管液从髓质到集合管，向肾乳头方向流动，促进了肾脏建立从外惯部至内髓部组织间由低到高的渗透浓度梯度，机体形成浓缩的尿液。 2.直小血管的逆流交换机制肾简质间液高渗的建立主要是由千NaCl和尿素在小管外组织间液中积聚。这些物质能持续滞留在该部位而不被循环血液带走，从而维持肾髓质间液的高渗环境，这与直小血管所起的逆流交换作用密切相关。直小血管的降支和升支是并行的血管，与髓拌相似，在髓质中形成逆流系统。直小血管壁对水和溶质都高度通透。在直小血管降支进入髓质处，血浆渗透浓度接近300m0sm/(kg·H20)，当血液沿直小血管降支向勒质深部流动时，在任一平面的组织间液渗透浓度均比直小血管内血浆渗透浓度高，故组织间液中的溶质顺浓度差向直小血管内扩散，而直小血管内的水则顺渗透压差进入组织间液，使直小血管降支内各段血浆的渗透压与同一水平面髓质间隙之间趋千平衡。愈向内髓部深入，直小血管中血浆的渗透浓度越高，在折返处，其渗透浓度达最高值，约1200mOsrn/(kg·H20)。当血液在直小血管升支内流动时，由于血浆渗透压比同一水平髓质间隙的渗透压要高，使得血液中的溶质扩散进入髓质间液，而髓质间液的水则渗入升支的血液。逆流交换过程仅将简质间液中多余的溶质和水带回循环血液，这样溶质（主要是NaCl和尿素，尿素可以通过自身特异的直小血管尿素循环机制，见前文）就可连续地在直小血管降支和升支之间循环，有利于髓质间液高渗透压的维持。 应当强调直小血管对维持髓质间液高渗梯度的能力是流戴依赖性的。正常条件下髓质血流量减少、流速较慢有利于Na•和尿素在直小血管升、降支中循环。如果过量增加直小血管的血流扯以及流速加快，会导致髓质渗透梯度的减小，从而影响尿液的浓缩。 （二）抗利尿激素促进集合管水的重吸收，浓缩尿液如前所述，小管液在流经近端小管、髓拌直至远曲小管时，其渗透压的变化基本是固定的，而终尿的渗透浓度则随机体内水和溶质的情况可发生较大幅度的变化，即可低至50m0sm/(kg·H20)，或可高达1200m0sm/(kg·H20)。髓质高渗是小管液中水的重吸收动力，但重吸收的量则取决于集合管对水的通透性。抗利尿激素是决定集合管上皮细胞对水通透性的关键激素。抗利尿激素分泌增加，集合管上皮细胞对水的通透性增加，水的重吸收量增加，小管液的渗透浓度就升高，即尿液被浓缩。当抗利尿激素分泌减少，当集合管对水的通透性降低时，水的重吸收减少，远曲小管的低渗小管液得不到浓缩，同时，集合管还主动重吸收NaCl，使尿液的渗透浓度进一步降低，即尿液被稀释。任何能影响肾髓质间液高渗的形成与维持以及集合管对水通透性的因素，都将影响尿液的浓缩，使尿量和渗｀」i}透浓度发生改变。 二、尿液的稀释机制 终尿的渗透浓度若低于血浆的渗透浓度，称为低渗尿，尿液的渗透浓度可低至50m0sm/(kg·H20)。尿液的稀释主要发生在集合管。如上所述，小管液在到达髓拌升支粗段末端时为低渗液。如果体内水过多造成血浆晶体渗透压降低，可使抗利尿激素的释放被抑制，集合管对水的通透性很低，水不能被重吸收，而小管液中的NaCl将继续被主动重吸收，这种溶质重吸收大大超过水的重吸收使小管液的渗透浓度进一步下降。饮大量清水后，血浆晶体渗透压降低，可引起抗利尿激素释放减少，导致尿量增加，尿液被稀释。 三、影响尿液浓缩和稀释的因素 如上所述，尿液的浓缩和稀释过程，主要在集合管调节。髓质间液高渗环境是水重吸收的动力，而抗利尿激素则调节集合管对水的通透性，造成终尿的渗透浓度随机体内水和溶质的情况而发生较大幅度的变化，产生高渗尿或低渗尿。 (—)影响肾髓质高渗形成的因素 肾髓质间液高渗是尿液浓缩的重要条件，它是由韵拌逆流倍增机制所形成的，而逆流倍增的效率又与髓拌长度、对水和溶质的通透性和髓质的组织结构等有关。髓拌长则逆流倍增效率高，从皮质到髓质的渗透梯度大，浓缩效率也高；反之，髓拌短则逆流倍增效率低，渗透梯度小，浓缩效率也低。小儿髓拌较成年人短，逆流倍增效率较低，故其尿量较多，渗透浓度较低。 Na•和Cl一是形成肾髓质间液高渗的重要因素。凡能影响髓拌升支粗段主动重吸收N旷和Cl一的因素都能影响髓质间液高渗的形成，如拌利尿剂吠塞米和依他尼酸可抑制髓拌升支租段的Na+－K亡2Cl一同向转运，减少Na•和Cl一的主动重吸收，降低外髓部间液高渗，进而减少远端小管和集合管对水的重吸收，阻碍尿的浓缩。 形成肾髓质高渗的另一重要因素是尿素。尿素通过尿素再循环进入肾髓质，尿素进入髓质的数量取决于尿素的浓度和集合管对尿素的通透性。一些营养不良、长期蛋白质摄入不足的患者，蛋白质代谢减少，尿素生成量减少，可影响内髓部高渗的形成，从而降低尿浓缩的功能。一些老年人尿浓缩能力降低，若增加蛋白质摄入噩，或给予尿素可迅速提高其尿浓缩能力。另外，抗利尿激素能增加内髓部集合管对尿素的通透性，有助于提高髓质间液高渗，增加对水的重吸收，增强肾的浓缩能力。 髓拌结构的完整性也是逆流倍增的重要基础。肾髓质受损，尤其是内髓部的髓拌受损时，如髓质钙化、萎缩或髓质纤维化等疾病时，逆流倍增效率将减退或丧失而影响尿浓缩。（二）影响集合管对水通透性的因素影响尿浓缩的另一重要因素是集合管对水的通透性。这些部位对水的通透性依赖于血液中抗利尿激素的浓度，当血浆中抗利尿激素浓度升高时，集合管上皮细胞顶端膜上的AQP2表达增加，在髓质间液高渗的基础上，对水的通透性增加，水重吸收增多，故尿液被浓缩；当血浆中抗利尿激素浓度降低时，AQP2的表达降低，水通透性降低，水重吸收减少，千是尿液被稀释。若抗利尿激素完全缺乏或肾小管和集合管缺乏抗利尿激素受体时，可出现尿崩症(diabetes insipidus)，每天可排出高达20L的（三）直小血管血流量和血流速度对髓质高渗维持的影响直小血管的逆流交换作用对维持髓质间液高渗极为重要。直小血管血流蜇和速度影响髓质间液高渗的维持。当直小血管的血流量增加和血流速度过快时，可从肾髓质组织间液中带走较多的溶质，使肾髓质间液渗透浓度梯度下降；如果肾血流量明显减少，血流速度变慢，则可导致供氧不足，使肾小管转运功能发生障碍，特别是髓拌升支粗段主动重吸收N旷和Cl一的功能受损，从而影响髓质间液高渗的维持，上述两种情况均可降低肾的浓缩功能。 第五节尿生成的调节 在正常情况下，肾脏通过自身调节机制保持肾血流量相对稳定，从而使肾小球滤过率和终尿的生成量保持相对恒定。此外，在整体状态下，尿生成的全过程，包括肾小球的滤过、肾小管和集合管的重吸收和分泌，都受神经和体液因素的调节。 一、神经调节 肾交感神经在肾脏内不仅支配肾血管，还支配肾小管上皮细胞和球旁细胞，对肾小管的支配以近端小管、髓拌升支粗段和远端小管为主。 肾交感神经兴奋时，释放去甲肾上腺素，通过下列方式调节尿液的生成：O与肾脏血管平滑肌a受体相结合，引起肾血管收缩而减少肾血流量。由于入球小动脉比出球小动脉收缩更明显，使肾小球毛细血管血浆流量减少，毛细血管血压下降，肾小球滤过率下降。＠通过激活B受体，使球旁器的球旁细胞释放肾素，导致循环血液中血管紧张素II和酘固酮浓度增加，增加肾小管对水和NaCl的重吸收，使尿量减少0＠与0'.1-肾上腺素能受体结合，刺激近端小管和简拌（主要是近端小管）对Na•,Cl和水的重吸收。这一效应可被a广肾上腺素能受体拈抗剂眽嗤嗦(prazosin)所阻断。 肾交感神经活动受许多因素的影响。例如循环血量增加，可以通过心肺感受器反射，抑制交感神经的活动。动脉血压增高，可以通过压力感受器反射，减弱交感神经活动。当机体出现功能紊乱，如严重失血时，机体处于应激状态，肾交感神经兴奋，传出冲动使肾小球滤过率减少，以保证重要器官的血供。 二、体液调节 （一）抗利尿激素 血管升压素(vasopressin, VP)也称抗利尿激素(ant吐uretic hormone, ADH)，是一种九肤激素。在人和某些哺乳动物，其第八位氨基酸残基为精氨酸，故又称精氨酸血管升压素(arginine vasopressin, AVP)。它由位千下丘脑视上核(supraoptic nucleu s)和室旁核(paraventricular nucle us)的神经内分泌细胞所合成。合成的激素被小管液［—]—-－－_J II血管包裹在痰泡中，沿下丘脑－垂体束的轴突被=基底膜 转运并储存在神经垂体中。抗利尿激素的受体有vi和v2两种。vi受体分布于血管平 归/？抗利尿顶端膜AQP2 滑肌，激活后可引起平滑肌收缩，血流阻力激素。增大，血压升高。v2受体主要分布在肾集合腺昔酸管主细胞基底侧膜，属于G蛋白耦联受体，环化酶。激活后增加水的重吸收，浓缩尿液。：五水通道蛋白2(AQ眨）是调节肾脏集合AQP3/管对水通透性的关键蛋白，主要受抗利尿激. AQP4素调节。其调节机制如下：心抗利尿激素与厂细胞间液肾脏主细胞基底侧膜v2受体结合，促使细胞细胞间紧密连接。内含有AQ口的裂泡转移并锁嵌到细胞的图8-16抗利尿激素的作用机制示意图顶端膜，从而使顶端膜对水的通透性增加。小管液中的水重吸收进入细胞内，随即通过表达在基底侧膜的水通道蛋白AQP3和AQP4的作用，进入组织间隙，最后被重吸收入血（图8-16）。这个过程可以在几分钟内发生，持续几个小时。一旦刺v田矿i。 影响尿量和尿渗透压。 的重吸收减少，尿量明显增加，尿渗透压降低。 增加。 及其周围区域渗透压感受器受刺激，使神经垂体释放抗利尿激素，集合管管腔膜对水通透性当大量饮清水后，血液被稀释，血浆晶体14就开始增加，1小时末尿量可达最高峰，2~3小时后尿量恢复到原水平。若饮1000ml生理盐水，则排尿量不出现饮清水后那样的变化激消失，AQP2通过形成袭泡载体，重新返回到胞质中，降低膜对水的通透性。＠抗利尿激素水平升高后，也可以通过长期调节（几个小时到几天的时间）机制，促进AQP2基因的转录及蛋白的合成。因此，抗利尿激素通过调节集合管主细胞AQP2的蛋白表达量和转位，调节集合管对水的重吸收，从而当抗利尿激素合成和释放减少，如创伤或者手术引起的下丘脑损伤，或X染色体连锁的肾性尿崩症(X-linkdinsipidu s)中集合管主细胞的v2受体出现缺陷，都可以使集合管对水nephrogenic diabetes e抗利尿激素的释放受多重因素的调节和影响，其中最重要的是血浆晶体渗透压和循环血量。1.血浆晶体渗透压在正常生理状态下，血浆晶体渗透压是调节抗利尿激素分泌最重要的因素。血浆晶体渗透压改变，刺激位千下丘脑前部室周器的渗透压感受器(os)，引起抗利尿tormorecep激素分泌量的改变。渗透压感受器对N旷和C「形成的渗透压变化最为敏感，而对葡萄糖或尿素的敏感性较弱。静脉注射甘露醇和庶糖也能刺激渗透压感受器，使抗利尿激素分泌。渗透压感受器对血浆晶体渗透压的变化敏感，当血浆晶体渗透压升高1%~2％时，即可以引起反应，使抗利尿激素分泌大量出汗、严重腹泻、呕吐、高热等导致机体失水多于溶质的丢失，血浆晶体渗透压升高，视上核16增加，水的重吸收增多，尿液浓缩，尿量减少。}:f 渗透压降低，引起抗利尿激素分泌减少，集合管对水的重吸收减少，尿液稀释，尿量增加。 包8於例如一次饮1000ml清水后，约过30分钟尿量医6華心厂°-－－-0｝0--三心气－－－－－－时间(h)（图8-17)。这种大量饮用清水后引起尿量增图8-17水利尿示意图多的现象，称为水利尿(waterdiuresis)，临床上2.循环血量当循环血量减少时，静脉回心血量减少，对心肺感受器的刺激减弱，经迷走神经传入至下丘脑的冲动减少，对抗利尿激素释放的抑制作用减弱或消失，故抗利尿激素释放增加；反之，当循环血量增多时，静脉回心血量增加，可刺激心肺感受器，抑制抗利尿激素释放。动脉血压的改变也可通过压力感受性反射对抗利尿激素的释放进行调节。当动脉血压在正常范围时（平均压约为lOOmmHg)压力感受器传入冲动对抗利尿激素的释放起抑制作用当动脉血压低于正常水平时，这种，，在对抗利尿激素释放的调节中，心肺感受器和压力感受器对相应刺激的敏感性要比渗透压感受器低，一般需要循环血量或动脉血压降低5%10％以上时，才能刺激抗利尿激素释放。但循环血量～或动脉血压降低时，可降低引起抗利尿激素释放的血浆晶体渗透浓度闾即提高渗透压感受器对相应，刺激的敏感度；反之，当循环血量或动脉血压升高时，可升高引起抗利尿激素释放的血浆晶体渗透压3其他因素恶心是引起抗利尿激素分泌的有效刺激；疼痛、窒息、应激刺激、低血糖和血管紧.今}可利用此现象来检测肾的稀释能力。 抑制作用减弱，抗利尿激素释放增加。 浓度阔，即降低渗透压感受器的敏感度3 r 张素II等均可刺激抗利尿激素分泌；某些药物，如烟碱和吗啡等，也能刺激抗利尿激素分泌；乙醇则可抑制抗利尿激素分泌，故饮酒后尿量可增加。 （二）肾素血管紧张素醒固酮系统肾素是一种蛋白水解酶，由球旁器的球旁细胞合成、储存和释放，可以催化血浆中的血管紧张素原转变为血管紧张素I。血管紧张素I（十肤）在血管紧张素转换酶作用下生成血管紧张素Il（八肤）。血管紧张素1I可刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌酸固酮。这一系统称为肾素－血管紧张素醋固酮系统(RAAS)。 1.肾素分泌的调节RAAS对尿生成的调节作用是通过机体对肾素分泌的调节来实现的，肾素的分泌受多方面因素的调节，包括肾内机制、神经和体液机制。 (1)肾内机制：肾内机制是指可在肾内完成的调节，也就是肾内自身调节机制，其感受器是牵张感受器和致密斑。位于入球小动脉的牵张感受器能感受肾动脉的灌注压（对动脉壁的牵张程度），位于远曲小管起始部的致密斑能感受流经该处小管液中的NaCl址。当肾动脉灌注压降低时，入球小动脉壁受牵拉的程度减小，则刺激肾素释放；反之，当灌注压升高时则肾素释放减少。当肾小球滤过率减少或其他原因导致流经致密斑的小管液中NaCl量减少时，肾素释放增加；反之则肾素释放减少。 (2)神经机制：肾交感神经兴奋时其末梢释放去甲肾上腺素，后者作用于球旁细胞膜中的B受体，可直接刺激肾索释放。如急性大失血，血量减少，血压下降，可反射性兴奋肾交感神经，从而使肾素释放增加。 (3)体液机制：循环血液中的儿茶酚胺（肾上腺素和去甲肾上腺素），肾内生成的PG凡和PGI2，均司刺激球旁细胞释放肾素，低盐饮食也可显著增加肾素表达水平。血管紧张素1I、抗利尿激素、心房钠尿肤、内皮素和NO则可抑制肾索的释放。 2.血管紧张素II调节尿生成的功能血管紧张素1I对尿生成的调节包括下面几个方面：总之，当体内细胞外液量和（或）循环血量不足时，或动脉血压明显下降时，交感神经兴奋，肾上腺髓质激素（儿茶酚胺）释放增多，肾血流量减少均可通过以上各种机制（包括肾内机制、神经和体液机制）刺激肾素释放，通过RAAS的激活，使细胞外液量和（或）循环血械以及动脉血压得以恢复正常，所以，这一调节属于负反馈调节。 小管液集合管主细胞细胞间液 顶端膜一 基底膜I.1-- 醒固酮受体 钾通道-e..、\ 醒固酮 K+I l I血管吹线粒体酶一．．，．．．．/趴右心房钠尿肤(atrial natriuretic peptide, ANP)是由心房肌细胞合成并释放的肤类激素，人类循环血液中的心房钠尿肤由28个氨基酸残基组成。当心房壁受牵拉（如血最过多、头低足高位、中心静脉压升高和身体浸入水中等）时可刺激心房肌细胞释放心房钠尿肤。此外，乙酰胆碱、去甲肾上腺素、降钙素基因相关肤(CGRP)、抗利尿激素和高血钾也能刺激心房钠尿肤的释放。心房钠尿肤的主要作用是使血管平滑肌舒张和促进肾脏排钠和排水。心房钠尿肤对肾脏的作用主要有以下几个方面。 1.对肾小球滤过率的影响心房钠尿肤能使血管平滑肌胞质中的Ca2＋浓度下降，使入球小动脉舒张，并可使滤过分数增加，因此肾小球滤过率增大。此外，心房钠尿肤还能使系膜细胞舒张，导致Kr值增大。 2.对集合管的影响心房钠尿肤可通过第二信使cGMP使集合管上皮细胞顶端膜中的钠通道关闭，抑制NaCl的重吸收，因而水的重吸收也减少。 3.对其他激素的影响心房钠尿肤还能抑制肾素、醒固酮和抗利尿激素的合成和分泌。（四）其他因素肾脏可生成多种局部激素，影响肾自身的血流动力学和肾小管的功能，如缓激肤可使肾小动脉舒张，抑制集合管对Na十和水的重吸收；NO可对抗Ang II和去甲肾上腺素的缩血管作用；PG凡和PGl2能舒张小动脉，增加肾血流量，抑制近端小管和髓拌升支粗段对N旷的重吸收，导致尿钠排出量增加，且可对抗抗利尿激素，使尿批增加和刺激球旁细胞释放肾素。 三、尿生成调节的生理意义 (—)在保持机体水平衡中的作用 人体内的细胞须在理化性质相对稳定的体液环境中才能正常活动，因此维持细胞外液的稳态对于人体功能活动的正常进行至关重要。细胞外液主要包括血浆和组织间液，由千它们之间相对自由的液体转移，因而可视作一个整体。如图8-19所示，细胞外液与消化道、肾脏、细胞和细胞外结缔组织之间进行液体转移，此外，可通过出汗、呼吸、出血等使细胞外液丢失。细胞外液的增量（输入和产消化道管腔（细胞外液）分泌-肾小管和集合管腔出汗、出血、呼吸等体液损失尿液图8-19人体内液体分布和交换示意图底色部分表示机体通过肾脏调节体液容址的主要途径生）与减址（输出和利用）之间须达到动态平衡，才能维待细胞外液址的相对稳定。在上述过程中，经消化道吸收的水是细胞外液的重要来源，人体通过消化道仅排出少址水分；细胞和细胞外结缔组织的代谢活动是人体对水利用和产生的主要方面，受代谢活动影响；出汗、呼吸等途径排出的液体扯随人体活动的差异而有变动。这些体液的转移受人体所处环境和代谢活动的影响而处千大幅度变动之中，为了维待细胞外液量的稳定，肾脏与细胞外液之间的液体转移，即尿生成过程中的肾小球滤过、肾小管和集合管的重吸收和排泌等活动，处于人体精密的调控之中；调控机制包括肾脏自身调节、神经调节和体液调节，这些调节的结果使得人体内液体容量处于动态平衡，因此入体内液体的容楹调节主要是通过对尿生成的调节来实现。 抗利尿激素在调节肾脏水重吸收中所起的作用最为重要，而抗利尿激素的分泌又受到血浆晶体渗透压、循环血掀与动脉血压以及许多体液因素的调节，这些调节实际上都屈于负反馈控制，因而能达到精确控制肾脏对水的重吸收能力。肾交感神经和肾素－血管紧张索系统则通过多方面的影响来调节尿的生成。醋固酮在促进肾重吸收N旷的过程中也能重吸收水，因而也将影响机体的水平衡。此外，心房钠尿肤的作用基本与抗利尿激素相反，它能促进肾排N旷和排水，与抗利尿激素、肾素和血管紧张素11相互拈抗，共同发挥调节作用。所以肾脏通过尿生成来保持机体水平衡，是多种因素共同调节的结果。 （二）在保持机体电解质平衡中的作用 1. Na+和伈的平衡体内重要的盐类均以电解质的形式存在于体液中，其中最重要的是Na十和K十。在尿生成的调节中，醒固酮是肾调节N旷和K十排出量最重要的体液因素。酪固酮的合成和分泌除受Ang II和Ang皿（作用更强）外，还受血K乔ll Na十浓度的负反馈控制，当血k十浓度升高和（或）血Na十浓度降低时，可直接刺激肾上腺皮质球状带分泌醋固酮；而当血K十浓度降低和（或）血N旷浓度升高时，则酸固酮分泌减少。醒固酮的分泌对血k十浓度的变化更为敏感。因此，酸固酮通过促进肾保Na•排K的功能活动可对血Na•和血k十浓度起到精确的调控作用。饮食中Na飞ll K+摄入晕增加，尿中N旷和K十的排出也相应地增加，反之亦然，这主要依靠醋固酮对肾的调节作用。 除醋固酮外，心房钠尿肤可抑制肾重吸收NaCl，使尿中NaCl排出增多，拈抗酸固酮的作用。此外，肾小球滤过率的改变可通过球－管平衡使尿钠和尿量保持稳定，也起相当重要的作用。如前所述，当肾小球滤过率从125ml/min增加到126ml/min（变化不足1%），如果没有球－管平衡，则尿谥和尿钠们都将增加1倍，从而使机体的N旷平衡遭受破坏。 2. Ca2＋的平衡超滤液中的Ca2＋绝大部分被重吸收，随尿排出的Ca2＋不足1%。肾脏对Ca2＋的排泄受多种因素影响，最主要的因素是甲状旁腺激素，而甲状旁腺激素的分泌又受血Ca2＋浓度的调控。这一负反馈调节能通过下列机制达到精确调控血钙水平的效果：心细胞外液中Ca2•浓度升高一方面增加肾小球的滤过，使C汒排泄增加，同时又抑制甲状旁腺激素的分泌，使Ca2＋重吸收减少；＠血浆磷浓度升高可刺激甲状旁腺激素的分泌，使肾小管对Ca2＋的重吸收增加，减少Ca2•的排泄；＠细胞外液量增加或动脉血压升高可减少近端小管对Na十和水的重吸收，也能减少Ca2＋的重吸收，这是因为80％的Ca2＋是由溶剂拖曳而被重吸收的；＠血浆pH的改变能影响远端小管对C店的重吸收，代谢性酸中毒时Ca2＋的重吸收增加，而代谢性碱中毒时Ca2＋的重吸收减少。除甲状旁腺激素外，肾对C汒的重吸收和排泄还受降钙素和维生素队的调控（详见第十一章）。 （三）在维持机体酸碱平衡中的作用 细胞外液的正常pH为7.35~7.45。维持机体内环境的酸碱平衡是正常生命活动必备的重要条件。正常入在普通饮食情况下，机体在代谢活动中不断产生酸性或碱性物质，且酸性物质的产生量远多于碱性物质，通常，细胞外液中的缓冲系统首先发挥作用，缓冲过多的酸性物质，但它只能起即时效应；肺主要通过排出挥发性酸(CO2)来缓冲体内的酸性产物（见第五章），也只能起即时和部分作用。体内缓冲酸碱最重要、作用最持久的器官是肾脏，它可将体内除CO2外的所有酸性物质（固定酸）排出体外，从而保持细胞外液中的pH于正常范围内。 肾小管和集合管通过Na+-H+交换和质子泵将甘主动分泌到小管液中，且泌W与HC03一的重吸收相耦联，此外，肾还能泌N儿和NH4十，这一过程不仅能使小管液中的W浓度降低，使泌甘持续不断地进行，而且也能促进HCO；的重吸收。小管上皮细胞顶端膜和胞质中的碳酸酐酶在上述过程中发挥重要作用。肾小管和集合管对甘的分泌随体内酸碱平衡状态而改变。酸中毒时，肾小管和集合管上皮细胞中的碳酸酐酶活性增高，催化生成更多的H+，加速Na+－W交换和质子泵分泌H+，酸中毒也能刺激谷氨酰胺酶的活性，使上皮细胞生成更多的N儿和NH;，从而起到保持酸碱平衡的作用。此外，长期循环血量减少可刺激N a+-H+交换而增加对甘的分泌，但其机制尚不清楚。 第六节清除率 —、清除率的概念及计算方法 两肾在单位时间（一般为每分钟）内能将一定毫升血浆中所含的某种物质完全清除，这个能完全清除某物质的血浆毫升数就称为该物质的清除率(clearance rate, C)。由清除率的定义可知，具体计算某种物质(X)的清除率(Cx)，需要测定三个数据：心尿中该物质的浓度(Ux,mg/lOOml)；＠每分钟尿量(V,ml/min)；＠血浆中该物质的浓度(Px, mg/lOOml)。由千尿中的物质均来自血浆（滤过或分泌），所以清除率能反映肾对不同物质的排泄能力，是一个较好的肾功能测定方法。但实际上，肾不可能将某一部分血浆中的某种物质完全清除出去，所以清除率只是一个推算的数值，它更能反映的是每分钟内所清除的某种物质的量来自多少毫升血浆，或相当于多少毫升血浆中所含的某物质的量。 二、测定清除率的意义 （一）测定肾小球滤过率 已知肾每分钟排出某物质(X)的量为UxxV，如果该物质可经肾小球自由滤过而进入肾小管，并被肾小管和集合管重吸收和分泌，则U x xV应等于每分钟肾小球滤过量、重吸收蜇(Rx)和分泌量(Sx)的代数和。每分钟内肾小球滤过的该物质的量应等于肾小球滤过率(GFR)与该物质血浆浓度(Px)的乘积，因而肾每分钟排出该物质的量，即1.菊粉清除率如果血浆中某种物质能经肾小球自由滤过，则该物质在肾小搅超滤液中的浓度应与血浆浓度相同；同时，如果该物质在肾小管和集合管中既不被重吸收又不被分泌，所以式8-4可改写为菊粉(inulin)可被肾小球自由滤过，并在肾小管和集合管不被重吸收和分泌，完全符合上述条件，式8-5可改写为式中旯和凡分别表示尿和血浆中菊粉的浓度，所以菊粉的清除率(Ci,l)可用来代表肾小球滤过率，例如，给受试者静脉滴注一定量菊粉以保持血浆菊粉浓度恒定，然后测定单位时间内的尿量和尿中菊粉浓度。如果血浆菊粉浓度维持在1mg/100ml，尿量为1叫／min，尿菊粉浓度为125mg/100ml，则菊粉的清除率，即根据对菊粉清除率的测定，可推知肾小球滤过率为125mVmin。 2.内生肌酐清除率应用菊粉测定肾小球滤过率虽准确可靠，但操作不便，而内生肌酐(endogenous creatinine)清除率在数值上较接近肾小球滤过率，故临床上常用它来推测肾小球滤过率。所谓内生肌酐是指体内组织代谢所产生的肌酐。由千肉类食物中含肌酐以及肌肉剧烈活动可产生肌酐，故在检测内生肌酐前应禁食肉类食物，避免剧烈运动。内生肌酐清除率可按下式计算内生肌酐清除率＝尿肌酐浓度(mg/L)x尿量(U24h)(8-8)血浆肌酐浓度(mg/L)由于肾小管和集合管能分泌少量肌酐，也可重吸收少量肌酐，内生肌酐清除率的值可以大致评估肾小球滤过率。我国成年人内生肌酐清除率平均为1281/24h。 （二）测定肾血浆流量、滤过分数和肾血流量 如果血浆中某一物质在流经肾脏后，肾静脉中其浓度接近千零，则表示血浆中该物质经肾小球滤过和肾小管、集合管转运后，从血浆中全部被清除，因此该物质在尿中的排出量(UxxV)应等于每分钟肾血浆流量(RPF)与血浆中该物质浓度的乘积，即如果静脉滴注碟锐特(dioch·ast)或对氨基马尿酸(para-aminohippUiic acid, PAH)的钠盐，维持其血浆浓度在1~3mgllOO吐当血液流经肾脏一个周期后，碳锐特或PAH经过肾脏大约有90％可从血浆中清除，因此殡锐特或PAH的清除率可用来代表有效肾血浆流量(effective renal plasma flow)，即每分钟流经两肾全部肾单位的血浆量。因肾动脉的血液有一部分是供应肾单位以外的组织，这部分血液不被肾小球滤过，也不被肾小管分泌，故实际肾静脉血中殡锐特或PAH的浓度并不等千零。通过测定PAH清除率(CPAH)可计算肾血浆流量(RPF)。如测得CPAH为594叫／min，假定肾动脉血中的PAH有90％被肾脏清除，则若已知GFR为125叫／min，可进一步计算出滤过分数(FF)，即根据肾血浆流量和血细胞比容，还可以计算出肾血流量(RBF)。若测得受试者的血细胞比容为45%，肾血浆流量为660ml/min，则RBF=660ml/min致1-45%)=1200ml/min通过对各种物质清除率的测定，可推测哪些物质能被肾小管净重吸收(n e t tubular reabsorption),哪些物质能被肾小管净分泌(n e t tubular secretion)，从而推论肾小管对不同物质的转运功能。例如，葡萄糖可通过肾小球自由滤过，但其清除率几近千零，表明葡萄糖可全部被肾小管重吸收。尿素清除率小于肾小球滤过率，表明它被滤过之后，又被肾小管和集合管净重吸收。假如某一物质的清除率小千肾小球滤过率，可以肯定该物质必定在肾小管被重吸收，但不能排除它也能被肾小管分泌的可能性，因为当重吸收蜇大千分泌量时，其清除率仍小于肾小球滤过率；如果某种物质的清除率大于肾小球滤过率，则表明肾小管必定能分泌该物质，但不能排除该物质也可被肾小管重吸收的可能性，因为当其分泌量大千重吸收量时，清除率仍高于肾小球滤过率。 （四）自由水清除率 自由水清除率(free-water clearance,CH,o)是用清除率的方法定量测定肾排水情况的一项指标，即对肾产生无溶质水（又称自由水）能力进行定量分析的一项指标。在肾脏生理学中，无溶质水(solute free water)是指尿液在被浓缩的过程中肾小管每分钟从小管液中重吸收的纯水量，亦即从尿中除去的那部分纯水量；或指尿液在被稀释的过程中，体内有一定量的纯水被肾排出到尿液中去，亦即在尿中加入的那部分纯水量，否则尿液的渗透压将不可能成为高渗或低渗，而将与血浆相等。 在计算自由水清除率时，须先算出肾对血浆全部溶质的清除率(clearance of total solute)。由于血浆中的全部溶质形成血浆的晶体渗透压，故可用渗透单位清除率(osmolar clearance, C0,”,)来反映血浆全部溶质的清除率。Co,m可用一般的清除率测定方法测得，即分别测定血浆渗透压(Po,m汃尿液渗透压(Uo,m)和单位时间内的尿量(V)，然后用清除率的公式计算，即单位时间内生成的尿量等于渗透单位清除率和自由水清除率之和，即V-u xV U c11,0=v-c。sm=posm=(1－亡）xV(8-12)由上式可见，当Uo,m/Po,『,.<1，即尿液低渗时，C凡0为正值；而当Uo,m/Po,m>l，即尿液高渗时，c1-1,o则为负值。在肾脏生理学中，C十10为负值时可称之为自由水重吸收量(free-water reabsorption)，用T沁来。 表示，可作为肾小管保留水分的能力的一个指标。例如，在高渗性脱水时，血浆渗透压增加，抗利尿激素分泌增加，肾小管将重吸收更多的无溶质水，结果使CH,O值降低而出现高渗尿。当抗利尿激素发挥最大抗利尿作用时，C凡0值可降至－1.3ml/min；而在水过多或缺乏抗利尿激素时，C十10值可高达14.3ml/min。 除血浆清除率试验外，临床上还可用尿液浓缩和稀释试验、酚红排泄试验等方法来检测肾功能｀L。 第七节尿的排放 尿液是连续不断生成的，经由集合管、肾盏、肾盂和输尿管进入膀胱。尿液在膀胱内储存达一定址时，即可引起反射性排尿(mi cturition)，将尿液经尿道排出体外。膀胱的排尿是间歇地进行的。 一、输尿管的运动 输尿管与肾盂连接处的平滑肌细胞有自律性，可产生规则的蠕动波(l~5次／分），其推进速度为2~3cm/s，将尿液送入膀胱。肾盂中尿量越多，内压越大，自动节律性频率越高，蠕动增强。反之亦然。经过输尿管蠕动，尿液被输送到膀胱。 二、膀胱和尿道的神经支配 膀胱逼尿肌和内括约肌受副交感和交感神经的双重支配（图8-20)。副交感神经节前神经元的胞体位于第2~4砾段脊髓，节前纤维行走千盆神经(pelvi c nerve)中，在膀胱壁内换元后，节后纤维分布于逼尿肌和尿道内括约肌，其末梢释放乙酰胆碱，能激活逼尿肌的M受体，使逼尿肌收缩和尿道内括约肌舒张，故能促进排尿。盆神经中也含感觉纤维，能感受膀胱壁被牵拉，膀胱充胀感觉的程度。支配膀胱的交感神经起自腰段脊简，经腹下神经(hypogastri c nei"Ve)到达膀胱。交感神经末梢释放去甲肾上腺素，后者通过作用于B受体使膀胱逼尿肌松弛，而通过作用于a受体引起内括约肌收缩和血管收缩。交感神经亦含感觉传入纤维，可将引起膀胱痛觉的信号传入中枢。此外，阴部神经(pudendal n e rve)支配膀胱外括约肌。阴部神经为躯体运动神经，膀胱外括约肌为骨骼肌，其活动可受意识控制。阴部神经兴奋时，外括约肌收缩；反之，外括约肌舒张。排尿反射时可反射性抑制阴部神经的活动。传导尿道感觉的传入纤维在阴部神经中。 传入纤维兴奋性传出纤维－－－：腰部抑制性传出纤维－－－－－－－－4交感神经链内括约/j/l-=-~祈－／＇夕~阴部神经排尿反射(micturition reflex)是一种脊髓反射，即该反射在脊髓水平就能完成，但在正常情况下，排尿反射受脑的高级中枢控制，可有意识地抑制或加强其反射过程。 在一般情况下，膀胱逼尿肌在副交感神经紧张性冲动的影响下，处千轻度收缩状态，使膀胱内压经常保持在10cmH20以下。因为膀胱具有较大的伸展性，因此膀胱内压稍升高后可很快回降。当尿量增加到400~500ml时膀胱内压才超过10cmH20。如果膀胱内尿量增加到700ml，膀胱内压随之增加到35cmH20时，逼尿肌便出现节律性收缩，排尿欲将明显增强，但此时还可有意识地控制排尿。当膀胱内压达到70cmH20以上时，便出现明显的痛感以至于不得不排尿。可见引起排尿反射的主要因素是膀胱内压的升高。 当膀胱内尿量充盈达一定程度时(400~500ml或以上），膀胱壁的牵张感受器受到刺激而兴奋。冲动沿盆神经传入，到达秪髓的排尿反射初级中枢；同时，冲动也上传到脑干和大脑皮层的排尿反射高位中枢，并产生排尿欲。排尿反射进行时，冲动沿盆神经传出，引起逼尿肌收缩、尿道内括约肌松弛，于是尿液进入后尿道。这时尿液还可以刺激后尿道的感受器，冲动沿传入神经再次传到脊髓排尿中枢，进一步加强其活动，使尿道外括约肌开放，于是尿液被强大的膀胱内压（可高达150cmH20)驱出。尿液对尿道的刺激可进一步反射性地加强排尿中枢活动。这是一个正反馈过程，它使排尿反射一再加强，直至膀胱内的尿液排完为止（图8-21)。排尿后期，残留在尿道内的尿液，在男性可通过球海绵体肌的收缩排尽；女性则靠重力作用排尽。此外，在排尿时，腹肌和脱肌的强力收缩也可产生较高的腹内压，协助克服排尿的阻力。 隔肌 颈、胸髓,._腹壁肌收缩重腹内压 鲸甘归订 层 膀胱内尿量膀胱壁盆神经400~500ml内压增一-感受器•至15cmH20以上兴奋传入冲动二勹勹张张｝：｝高尿馈－－受器一一：如前所述，排尿是一个反射过程，但受高位中枢的随意控制。如果排尿反射弧的任何一个部位受损，或祗段脊髓排尿中枢与高位中枢失去联系，都将导致排尿异常(abnormality of micturition)。 若膀胱的传入神经受损，膀胱充盈的传入信号将不能传到骰段脊髓，则膀胱充盈时不能反射性引起张力增加，故膀胱充盈膨胀，膀胱壁张力下降，称为无张力膀胱(atonic bladder）。当膀胱过度充盈线。时，可发生溢流性滴流，即从尿道溢出数滴尿液，称为溢流性尿失禁(overflow incontinence)。如果支配膀胱的传出神经（盆神经）或祗段脊髓受损，排尿反射也不能发生，膀胱变得松弛扩张，大量尿液滞留在膀胱内，导致尿计者留(urine retention)。若高位脊髓受损，低部排尿中枢的活动不能得到高位中枢的控制，虽然脊髓排尿反射的反射弧完好，此时可出现尿失禁(urine incontin ence)，这种情况主要发生在脊髓休克恢复后。在脊髓休克期间，由于祗段脊髓排尿中枢处于休克状态，排尿反射消失，可发生溢流性尿失禁。小儿大脑发育未完善，对初级中枢的控制能力较弱，所以小儿排尿次数多，且易发生夜间遗尿现象，排尿活动受意识控制较弱。 （李春凌管又飞） 1人在急性大失血后动脉血压降至约60mmHg，此时尿量和尿渗透压有何变化？为什么？2.给家免静脉注射20％葡萄糖溶液5ml后，动物的尿量、尿糖有何变化？为什么？3.人在夏日露天强体力劳动时，大量出汗（估计达1500ml)，且未饮水，此时尿量和尿参透压有何变化？为什么？ 4.原发性酪固酮增多症患者可出现水肿、低血钾、高血压等表现，这是为什么？ [1]孙世澜，吴彼得肾衰竭诊断治疗学．北京：人民军医出版社，2012[2]王庭槐生理学3版北京：高等教育出版社，2013[3]朱大年，王庭槐生理学8版．北京：人民卫生出版社，2013[6]Yang B,Sands J. Urea Transporters. Netherlands:Springer,2014. 第九章感觉器官的功能 感觉(sensation)是客观物质世界在脑的主观反映，是机体赖以生存的重要功能活动之一。人类通过感觉认识丰富多彩的客观世界，并使机体能够不断适应内、外环境的变化。感觉的产生是感受器或感觉器官、神经传导通路和感觉中枢三部分共同活动的结果。机体内的感受器多种多样，最简单的感受器就是游离的传入神经末梢，而有些在结构和功能上都高度分化的感受细胞连同它们的附属结构则一道构成了感觉器官，主要有眼、耳、鼻、舌及皮肤等。本章首先对感受器的一般生理特性以及感觉通路中的信息编码和处理等进行简要概述，然后分别介绍躯体和内脏感觉，以及产生视觉、听觉、平衡觉、嗅觉和味觉等各感觉器官的功能。 第一节感觉概述 机体内、外环境中的各种刺激首先作用千不同的感受器或感觉器官，然后被转换成神经冲动，通过专用的神经通路传至大脑皮层的特定区域进行整合或分析处理，产生相应的感觉。须指出的是，感觉传入冲动并不全都能引起主观感觉，有些感觉传入只是向中枢提供内外环境中某些因素改变的信息而引起相应的调节反应，如颈动脉窦压力感受器的传入冲动。 一、感受器和感觉器官 感受器(sensory receptor)是指分布在体表或组织内部的一些专门感受机体内、外环境变化的结构或装置。感受器的结构具有多样性，最简单的感受器是游离神经末梢，如痛觉和温度觉感受器；有些感受器是在裸露的神经末梢周围包绕一些由结缔组织构成的被膜样结构，如环层小体、鲁菲尼小体和肌梭等。另有一些感受器是结构和功能上都高度分化的感受细胞，如视网膜中的视杆细胞和视锥细胞以及耳蜗中的毛细胞等。这些感受细胞连同它们的附属结构（如哏的屈光系统、耳的集音与传音装置），就构成了专门感受某一特定感觉类型的器官，即感觉器官(sense organ)。人和高等动物最主要的感觉器官有眼、耳（含耳蜗和前庭）、鼻、舌等，它们均位于头部，称为特殊感觉器官。 感受器有多种分类方法：根据接受刺激来源的不同，可将感受器分为内感受器和外感受器，分别感受体内、外环境变化。根据接受刺激性质的不同，也可将感受器分为光感受器、机械感受器、温度感受器和化学感受器等。这种分类法也有不足之处，如机械性感受器可包括皮肤触－压觉感受器、听觉感受器、平衡觉感受器和压力感受器等；化学感受器可涵盖嗅觉感受器、味觉感受器和感受血中P02, PC02、W浓度等的化学感受器等。目前使用较普遍的分类法是综合考虑刺激物和所引起的感觉或效应，如视觉听觉嗅觉、触－压觉平衡觉、动脉压力感受器等。 二、感受器的一般生理特性 (—)感受器的适宜刺激 一种感受器通常只对某种特定形式的刺激最敏感，这种形式的刺激称为该感受器的适宜刺激(adequate stimulus)。例如，一定波长的电磁波是视网膜感光细胞的适宜剌激；一定频率的机械振动是耳蜗毛细胞的适宜刺激等。当然，感受器并不只对适宜刺激有反应，对某些非适宜刺激也可产生一定的反应，但所需的刺激强度通常要比适宜刺激大得多。正因为如此，机体内外环境的各种刺激，总是优先被适宜该刺激形式的感受器所接受。 适宜刺激作用于感受器，必须达到一定的刺激强度和待续一定的作用时间才能引起某种相应的感觉。每种感受器都有其特定的感觉闾值。引起感受器兴奋所需的最小刺激强度称为强度闹值；而所需的最短作用时间称为时间阙值。对于某些感受器来说（如皮肤的触觉感受器），当刺激强度一定时，刺激作用还要达到一定的面积，这称为面积阙值。当刺激较弱时，面积闾值就较大；而刺激较强时面积阙值则较小。此外，对于同一种性质的两个刺激，其强度的差异必须达到一定程度才能使人在感觉上得以分辨，这种刚能分辨的两个刺激强度的最小差异，称为感觉辨别阙。 （二）感受器的换能作用 感受器是一种生物换能器，其功能是将作用于它们的特定形式的刺激能量转换为传入神经的动作电位，这种能量转换称为感受器的换能作用(transducer function)。在感受器的换能过程中，一般不是直接把剌激能量转变为神经冲动，而是先在感受器细胞或传入神经末梢产生一种过渡性的局部膜电位变化，这种电位变化称为感受器电位(receptor potential)。感受器电位通常是由跨膜离子电流引起的膜去极化而产生，但在感光细胞则为膜超极化所致（见后文）。感受器电位的产生机制各不相同，但介导这一过程的信号转导分子主要是细胞膜上的通道蛋白或G蛋白耦联受体。已知视觉、嗅觉、味觉由不同的G蛋白耦联受体介导；热觉、冷觉、某些化学刺激（如甘浓度、辣椒素、薄荷醇等）可以由不同的瞬时受体电位(transi ent receptor potential, TRP)通道介导；听觉、触觉等则由机械门控通道介导；而痛觉可能由多种信号分子介导。 感觉换能和动作电位发生的部位通常是分开的。在感觉神经纤维末端和有些感受细胞（如嗅细胞）产生的感受器电位以电紧张的形式扩布，当到达感觉神经的第一个郎飞结或轴突始段时，只要去极化足以达到阙电位水平，动作电位即可在这些部位爆发并沿感觉神经向远处传导（图9-1)。在另一些感受细胞（如感光细胞、毛细胞）产生的感受器电位则以电紧张的形式传至突触输出处，通过释放递质引起初级传入神经末梢发生膜电位变化，这种电位改变也是过渡性的，称为发生器电位(generator pote n ti al)。在毛细胞，换能部位与动作电位发生部位之间只经过一次突触传递；而在感光细胞，换能部位与动作电位发生部位之间需经过两次突触传递。 感受器电位 尸lt电位 器皿 感觉神经游离末梢j三三三尹三兰三 第一个郎飞结髓鞘 I电压门控钠通道密度 仆仆 仆仆仆 仆仆仆 丛丛 图9-1感受器电位转变为传入神经纤维上动作电位的示意图A当感受器（图中示感觉神经游离末梢）接受机械、化学和温度等刺激时，在感受器部位只能产生等级性的感受器电位，该电位随传播距离增大而衰减，而在传入纤维的第一个郎飞结处转变为可传播的动作电位。虽然感受器电位在传到第一个郎飞结处时更小（图中未显示），但它足以达阙电位而爆发动作电位；B电压门控钠通道的密度在每个郎飞结处明显高于感受器部位，所以在感受器部位只能产生感受器电位，而在第一个郎飞结处才爆发动作电位\(J罚感受器电位或发生器电位在本质上是相同的，它们都具有局部电位的性质，即为非“全或无”式的，可发生总和，并以电紧张的形式沿所在的细胞膜作短距离传播。因此，感受器电位或发生器电位可通过改变其幅度、持续时间和波动方向，真实地转导外界刺激信号所携带的信息。但是，感受器电位或发生器电位的产生并不意味着感受器功能的完成，只有当这些过渡性电位变化使该感受器的传入神经纤维发生去极化、并产生“全或无”式的动作电位时，才标志着这一感受器或感觉器官换能作用的完成。 （三）感受器的编码功能 感受器在将外界刺激转换为传入神经动作电位时，不仅发生了能量的转换，也将刺激所包含的环境变化信息转移到了动作电位的序列中，起到了信息的转移作用，这就是感受器的编码(coding)功能。但实际上，感觉编码不仅与感受器有关，还涉及感觉系统的其他结构。关于感觉编码的机制，至今尚不十分清楚。目前认为，感觉系统将刺激信号转变为可识别的感觉信号，主要包括刺激的类型、部位、强度和持续时间四种基本属性。 由于不同的感受器具有不同的适宜刺激，感受特殊形式能量的感受器，对特定范围的能量带宽敏感，这样就决定了感受器对剌激类型的识别，从而允许机体感知许多种类的机械、热、化学和电磁刺激等。 感受器对剌激部位的编码涉及感觉单位和感受野的概念。感觉单位(sens01-y unit)是指一个感觉轴突及其所有的外周分支。对一个感觉单位来说，它所有的感觉轴突分支末梢所分布的空间范围，就称为它的感受野(recepti ve field)。凡是落在这个空间范围内的适宜刺激达到阙值，就能引起这个感觉单位兴奋，并产生相应的感觉传入冲动。由千刺激总是作用千不同的部位，因而作用千特定部位的适宜刺激就很容易被感觉系统所识别。另外，一个感觉单位的感受野通常与其他感觉单位的感受野之间有重叠和呈犬齿交错状，这在对刺激强度的编码中具有重要意义。 刺激的强度和持续时间则是由感受器电位的幅度和时程以及被激活的感受器数目来反映。刺激强度与感受器电位的大小有关｀口舌者又与感觉神经上动作电位频率的高低有关（图9-2)。刺激的时间特征则是由脉冲序列的动态变化来反映的。声音视觉图像、形状、质地、味道和气味等复杂的刺激类型要求大量的感受器被激活，每一个感受器都传递一个特定的刺激属性｀L。 （四）感受器的适应现象 当某一恒定强度的刺激待续作用千一个感受器时，其传入神经纤维上动作电位的频率会逐渐降低，这一现象称为感受器的适应(adaptation)。适应动作电位1|||IIIIIIIIIII|感受器电位二二艾一一一一/产气｀＿＿＿厂－－阔电位刺激强度嗨压） 图9-2感受器对刺激强度编码的示意图A.感受器电位：感受器在接受感觉性刺激时引起等级性的局部电位改变，即感受器电位，当感受器电位去极化达到阙电位水平时，可在感觉神经上产生动作电位；B感受器对不同强度刺激的反应：较低强度的刺激可产生较小幅度的感受器电位，但达不到阙电位水平，因而不能产生动作电位；当增加刺激强度，使感受器电位去极化达到闾电位时，即可爆发动作电位；当进一步增加刺激强度，只要感受器电位持续维持在阙电位水平以上时，动作电位可重复发生，是所有感受器的一个共同特点，但不同感受器有很大的差别。通常根据感受器出现适应的快慢，可将其区分为即舌应感受器和慢适应感受器两类寻L。皮肤触觉感受器如环层小体(Pacinian corpuscle汃麦斯纳小体(Meissner corpuscle)等属于快适应感受器，它们在受到刺激时，仅在刺激作用后的短时间内有传入冲动发,放，此后虽然刺激持续存在，但神经冲动的频率迅速降低，甚至消失。这类感受器对于刺激的变化十分敏感，适于传递快速变化的信息，有利于机体接受新的刺激，对千探索新异物体或障碍物具有意义。梅克尔盘(Merkel小sk)鲁菲尼小体(Ruffini corpuscle)、肌梭、关节痪感受器、颈动脉窦压力感受器和颈动脉体化学感受器等，都属千慢适应感受器。这类感受器在刺激持续作用时，一般仅在刺激开始后不久传入冲动频率稍有下降，以后可在较长时间内维持于这一水平，直到刺激被撤除为止。感受器的慢适应有利于机体对某些功能状态如姿势、血压等进行持久而恒定的调节，或者向中枢持续发放有害刺激的信息，以达到保护机体的目的。例如，引起疼痛的刺激往往可能是潜在的伤害性刺激，如果其感受器显示明显的适应，在一定程度上就会失去报警和保护意义。适应并非疲劳，因为对某一强度的刺激产生适应之后，如果再增加该刺激的强度，又可引起传入冲动的增加。 感受器发生适应的机制比较复杂，它可发生在感觉信息转换的不同阶段。感受器的换能过程、离子通道的功能状态以及感受器细胞与感觉神经纤维之间的突触传递特性等均可影响感受器的适应。例如，环层小体的快适应与环层结构有关，如果剔除其环层结构，再以同样强度的压力直接施加于裸露的神经末梢时，仍可引起传入冲动发放，但感觉神经末梢变得不易适应。这是因为环层结构对所施压力具有缓冲作用。此外，在压力持续作用期间，神经纤维本身对刺激也能逐渐适应，这可能是由于神经纤维膜内外离子重新分布的结果，但这个过程要慢得多。 三、感觉通路中的信息编码和处理 （一）感觉通路对剌激类型的编码 不同类型感觉的引起，除了与不同的刺激类型及其相对应的感受器有关外，还取决千传入冲动所经过的专用通路及其最终到达的大脑皮层的特定部位。所以，当刺激发生在一个特定感觉的神经通路时，不管该通路的活动是如何引起的，或者是由该通路的哪一部分所产生的，所引起的感觉总是该通路的感受器在生理情况下兴奋所引起的感觉，遵循Muller(1835年）所提出的特异神经能量定律(law of specific nerve energy)。 （二）感觉通路中的感受野 感觉通路中也有感受野，它是指由所有能影响某中枢感觉神经元活动的感受器所组成的空间范围。不同的感觉神经元，其感受野的大小也不相等。例如，视网膜中央凹和手指尖皮肤的分辨率很高，感受器在此处的分布十分密集，因而其相应感觉神经元的感受野就很小；但视网膜周边区和躯干皮肤的分辨率较低，感受器在那里的分布较稀疏，因而其相应感觉神经元的感受野就很大。 （三）感觉通路对剌激强度的编码 在同一感觉系统或感觉类型的范围内，感觉系统对刺激强反应度的编码除发生在感受器水平外，也发生在传入通路和中枢水平。当刺激较弱时，阙值较低的感受器首先兴奋；当刺激强度增加时，闾值较高的感受器也参与反应，感受野将扩大。例如，当某一频率的声强增大时，不仅听神经单根纤维动作电位频率增加，而且有更多的听神经纤维兴奋，共同向听觉中枢传递这一声频的信息，使感觉得到增强。 （四）感觉通路中的侧向抑制 20世纪40年代，H呾l ine和Ratliff在研究鲨的复眼时发现，一个小眼的活动可因近旁小眼的活动而受到抑制，这就是普遍存在于感觉系统中的侧向抑制(l ateral inhibition)现象。在感觉刺激通路中，由千存在辐散式联系，一个局部刺激常可激活多个神经元，处于中心区的投射纤维直接兴奋下一个神经元；而处千周边图9-3感觉传入通路中的侧向抑制区的投射纤维则通过抑制性中间神经元而抑制其后续神经元。示意图这样，与来自刺激中心区感觉神经元的信息相比，来自刺激周边区的信息则是抑制的（图9-3)。可见，侧向抑制能加大剌激中心区和周边区之间神经元兴奋程度的差别、增强感觉系统的分辨能力。它也是空间（两体内外环境中的各种刺激是由感受器感受并被转换成传入神经上的动作电位，然后通过特定的神经通路传向特定的大脑皮层感觉区，进行整合处理和加工分析而形成某种感觉。 初级感觉神经元的中枢端进入脊髓和脑，并与其中的中间神经元以辐散和（或）聚合形式形成突触联系（见第十章）。这种突触联系既可以是一级，也可以是多级，直到传入信息到达大脑皮层。其意义在于使兴奋或抑制在传输过程中发生总和，使中枢神经系统活动集中。 综上所述，感觉的产生包括以下几个部分：心感受器（或感觉器官）对体内外环境刺激的感受；＠感受器对感觉刺激信号的换能和编码；＠感觉信号沿感觉传入神经通路到达大脑皮层的特定部位；＠中枢神经系统对感觉信号分析处理，最终形成感觉。因此，感觉是感受器（或感觉器官）、神经传导通路和感觉中枢的共同活动产生的。下面各节中我们将分别叙述不同类型感觉的产生及其特点。 （邢国刚） 第二节躯体和内脏感觉 躯体感觉来源于遍布身体的各种感受器提供的信息，主要感知触－压觉（识别物体的质地、形状、纹理等），位置觉和运动觉（本体感觉），以及温度觉（冷觉、热觉）和伤害性感觉（痛觉和痒觉）。分布在内脏器官上的各种感受器在感受到内脏刺激时所引起的传入冲动会产生内脏感觉。内脏感觉主要是痛觉，包括内脏痛和牵涉痛两种形式。 一、躯体感觉 躯体通过皮肤及其附属的感受器接受不同的刺激，产生各种类型的感觉，称为躯体感觉(somatic senses)。一般认为，躯体感觉包括浅感觉和深感觉两大类，浅感觉有触－压觉、温度觉和痛觉；深感觉即本体感觉，主要包括位置觉和运动觉。躯体感觉的初级传入神经元胞体位千背根神经节或脑神经节中，其周围突与感受器相连；中枢突进入脊髓和脑干后发出两类分支，一类在不同水平直接或间接通过中间神经元与运动神经元相连而构成反射弧，完成各种反射，另一类经多级神经元接替后向大脑皮层投射而产生各种不同感觉。 （一）触－压觉 1.触－压觉感受器给皮肤施以触、压等机械刺激所引起的感觉，分别称为触觉和压觉，由千两者在性质上类似，故统称为触－压觉。触－压觉感受器可以是游离神经末梢、毛痰感受器或带有附属结构的环层小体、麦斯纳小体、鲁菲尼小体和梅克尔盘等。不同的附属结构可能决定它们对触、压刺激的敏感性或适应出现的快慢（图9-4)。无毛皮肤区的触－压觉感受器有四种，包括环层小体、麦斯纳小体、鲁菲尼小体和梅克尔盘。有毛皮肤区的感受器类似，除毛痰感受器代替麦斯纳小体发挥功能外，其余三种感受器与无毛皮肤区大致相同。触－压觉感受器的适宜刺激是机械刺激。机械刺激引起感受器变形，导致机械门控离子通道开放，产生感受器电位。后者触发传入神经纤维产生动作电位，传至大脑皮质感觉区，产生触今；已压觉。 第九章感觉器官的功能261 有毛皮肤无毛皮肤 I贰声 梅克尔盘\／入＼\／』表皮 游离神经末梢_____祀妇韓＼产硒萝贮尸',I1 麦斯纳小体一勹一、砬二恐、->、~\I｛人l真皮毛襄感受器___曰：x尸斤汇＄雪丿lJ麦三尸◄ 施压刺激强度 |I I II◄轴突放电梅克尔盘昌慢二1111111111Ill＿鲁厂菲—尼—小飞体1111111111I111111111111111图9-4几种皮肤触－压觉感受器及其感受野和适应性的示意图A.皮肤内的躯体感受器，有毛和无毛皮肤的真皮和表皮层内有各种感受器，每一感受器都有一个轴突，除了游离的神经末梢外，其他几种感受器都有附屈的非神经组织；B皮肤躯体感受器的感受野大小和适应性变化示意图2.触－压觉敏感性指标一一触觉阅和两点辨别闽用不同性质的点状刺激检查人的皮肤感觉时发现，不同感觉的感受区在皮肤表面呈相互独立的点状分布。如果用点状触压刺激皮肤，只有当某些特殊的点被触及时，才能引起触觉，这些点称为触点(Louch point)。在触点上引起触觉的最小压陷深度，称为触觉阙(touch tlu·eshold)。触觉闾的高低与感受器的感受野大小和皮肤上感受器的分布密度有关。在人体的鼻、口唇和指尖等处，触觉感受器的感受野很小，而感受器分布密度却很高，因而触觉阙很低；相反，在腕和足等处的感受野较大，而感受器密度却很低，所以触觉阙很高。如果将两个点状刺激同时或相继触及皮肤时，人体能分辨出这两个刺激点的最小距离，称为两点辨别阙(threshold of two-point discrimination)。体表不同部位的两点辨别阙差别很大，例如指尖和口唇特别低(2~5mm),而背部、肩部和大腿较高，可达10~20倍以上。 （二）温度觉 温度觉有热觉和冷觉之分，而且是各自独立的。热感受器位于C类传入纤维的末梢上，而冷感受器则位于Ao和C类传入纤维的末梢上。温度感受器在皮肤也呈点状分布。在人的皮肤上冷点明显多千热点，前者为后者的5~11倍。热感受器和冷感受器的感受野都很小。实验表明，当皮肤温度升至30~46"C时，热感受器被激活而放电，放电频率随皮肤温度的升高而增高，所产生的热觉也随之增强。当皮肤温度超过46°C时，热觉会突然消失，代之出现痛觉。这是因为皮肤温度超过这一临界值便成为伤害性热刺激。这时温度伤害性感受器被激活，从而产生热痛觉。这也说明，热觉是由温度感受器介导的，而热痛觉则由伤害性感受器所介导。引起冷感受器放电的皮肤温度在10~40"C之间，当皮肤温度降到30屯以下时，冷感受器放电便增加、冷觉随之增强。 目前发现有一类瞬时受体电位(TRP)离子通道，它们能够被特定的温度变化激活，行使分子温度探测器的功能。在已发现的28个TRP家族成员中，有7个可以感受热觉刺激，它们分别是TRPVl~TRPV4, T即M2,TRPM4和TRPM5;2个可以感受冷觉刺激，即TRPA l和TRPM8（图9-5)。有研究表明，皮肤上皮细胞也可能是温度感受细胞，这些细胞可以直接感受温度刺激，然后再将温度信息传递给相应的感觉传入纤维。已证明角质细胞有TRPV3和TRPV4表达，将这两种基因敲除的小鼠会有不正常的温度感觉行为，提示皮肤角质细胞可能参与温度感觉。一些研究指出，TRPV3能够作为热感受器进行换能。例如，有TRPV3表达的神经元能被33"C以上的热激活；TRPV3基因敲除的小鼠对非伤害性和伤害性热刺激的反应明显减弱，而对其他非温度刺激的反应不受影响，提示TRPV3在温度感觉中有特殊的作用。另外也有研究指出，TRPM8能够作为冷感受器的换能。TRPM8也是非选择性阳离子通道，选择性地表达在初级感觉神经元上，可被冷刺激激活。 细胞膜上的TRP通道B温度 肤觉皮感 灼痛 值赵蓉定大最 了三 固9-5皮肤感受器上分布的TRP通道及其对温度刺激的敏感性，B害性温度痛觉的TRP通道亚型及其感受的温度刺激除了上述的TRP通道外，还有一些其他的通道蛋白参与皮肤温度换能。pore domain weak inward rectifying K+channel(TWIK)-related K+-1ch a nnel]是一种由冷刺激强烈抑制在生理温度时，该通道是开放的，参与维持神经元的静息膜电位；在较低的温度时，通道关闭，神经元去极化。度(15~42"C）刺激。Na+,K+-ATP酶抑制的钾通道，在冷刺激换能中有作用，低温可加强其活动。上皮钠通道可能也参与冷刺激的换能作用。 （三）本体感觉 本体感觉(proprioception)是指来自躯体深部的组织结构如肌肉、肌胞和关节等，对躯体的空间位置姿势运动状态和运动方向的感觉。感受器主要有肌梭、胞器官和关节感受器等。肌梭(muscl e spindle)能感受骨骼肌的长度变化、运动方向、运动速度及其变化率，这些信息传入中枢后一方面产生相应的本体感觉，另一方面反射性引起胞反射和维待肌紧张，并参与对随意运动的精细调节。｝健器官(tendon organ)感受骨骼肌的张力变化，对过度的牵张反射有保护意义，信息传入中枢后也产生相应的本体感觉。在关节痪、韧带及骨膜等处，一些由皮肤感受器变形而来的感受器，如鲁菲尼小体能感受关节的屈曲和伸展，而环层小体则能感受关节的活动程度等。对单纯的肌肉、肌腮和关节的本体感觉，人们平时并不能意识到。但在肢体运动时，本体感受器和皮肤感受器一起产生作用，可使人们产生有意识的运动感觉。此外，本体感觉的传入也参与躯体平衡感觉和空间位置觉的形成，并参与协调躯体运动（见第十章）。 （四）痛觉 1.痛觉的定义痛觉(pain)是一种与组织损伤有关的感觉、情感、认知和社会维度的痛苦体验。它是由体内、外伤害性刺激所引起的一种主观感觉，常伴有情绪变化、防卫反应和自主神经反应。引栥泗罔） 皮肤感受器上分布的TRP递道及其在温度感受中的作用感受皮肤温热觉、冷觉和伤P2X3受体通道是一种ATP门控的非选择性阳离子通道，可感受非伤害性温起痛觉的组织损伤可为实际存在的或潜在的。痛觉感受器不存在适宜刺激，任何形式（机械、温度、化学）的刺激只要达到对机体伤害的程度均可使痛觉感受器兴奋，因此痛觉感受器又称伤害性感受器(noc iceptor)。痛觉感受器不易发生适应，属于慢适应感受器，因而痛觉可成为机体遭遇危险的警报信号，对机体具有保护意义委》。 低。例如，从损伤细胞释出的K十可直接激活伤害性感受器；在损伤和炎症部位，通过激肤释放酶降解血浆激肤原生成的缓激肤，可通过缓激肤队受体而起作用；由肥大细胞释放的组胺，在低浓度时引起痒觉寻卜，而高浓度时可引起痛觉。这些致痛物质不仅参与疼痛的发生，也参与疼痛的发展，导致痛觉过敏。 (2)痛觉感受器的激活与换能：痛觉感受器是游离神经末梢，主要有机械伤害性感受器、机械温度伤害性感受器和多觉型伤害性感受器(polymodal receptor)。与其他躯体感受器类似，在痛觉感受器上也分布有许多受体或离子通道，可以被各种伤害性刺激所激活，产生感受器电位；进而触发可传导的动作电位，将伤害性信息传至脊髓背角；经接替后再传至高级中枢，形成痛感觉和情绪反应。 (3)痛觉信息的传导：痛觉传入纤维有Ao有简纤维和C类无髓纤维两类，由千它们的传导速度不等，因而产生两种不同性质的痛觉，即快痛(fast pain)和慢痛(slow pain)$。快痛是一种尖锐和定位明确的＂刺痛＂，发生快，消失也快，一般不伴有明显的情绪改变；慢痛则表现为一种定位不明确的“烧灼痛”，发生慢，消退也慢，常伴有明显的不愉快情绪。快痛主要经特异投射系统到达大脑皮层的第一和第二感觉区；慢痛则主要投射到扣带回。此外，许多痛觉纤维经非特异投射系统投射到大脑皮层的广泛区域。 3.中枢对痛觉信息的处理大脑皮层对来自躯体浅表和深部的各种伤害性信息进行整合，形成躯体痛，包括体表痛和深部痛。发生在体表某处的疼痛称为体表痛；发生在躯体深部，如肌肉、关节、肌胞、韧带、骨和骨膜等处的痛感觉称为深部痛。深部痛的特点是定位不明确，可伴有恶心、出汗和血压改变等自主神经反应。出现深部痛时，可反射性引起邻近的骨骼肌收缩而导致局部组织缺血，而缺血又使疼痛进一步加剧。缺血性疼痛的发生，可能是由于肌肉收缩时局部组织释放某些致痛物质，当肌肉持续收缩而发生痉挛时，血流受阻而致痛物质在局部堆积，持续刺激伤害性感受器，导致疼痛加重。 二、内脏感觉 内脏感觉(vi sceral sense)是指由内脏感受器受到刺激所引起的传入冲动，经内脏神经传至各级中枢神经系统所产生的主观感受。也就是说，内脏的化学、温度和机械刺激等，由内脏神经末梢感受器换能，转变成内脏传入信息的神经冲动，经内脏神经传至各级中枢神经网络加工处理，形成内脏感觉。例如，适度扩张膀胱、直肠和胃的传入信息，被高级中枢解读成尿意、便意和胃饱满等内脏感觉。 (—)内脏感受器 按形态结构，内脏感受器有三种类型：游离神经末梢、神经末梢形成的缠络和环层小体。按其功能来分，主要有化学感受器（如颈动脉体、主动脉体）、机械感受器（如颈动脉窦、主动脉弓）、伤害性感受器和温热感受器。内脏黏膜、肌肉、浆膜的游离神经末梢被认为是伤害性感受器，可接受机械、化学和热刺激而出现反应。另外，有些感受器是一种多模式型，即多觉型感受器，可对一种类型以上的刺激发生反应。 （二）内脏感受器的适宜刺激 内脏感受器的适宜刺激是体内的自然刺激，如肺的牵张、血压的升降、血液的酸度等。由心血管、沁0i}肺、消化道等组织器官来的内脏感受器传入冲动，能引起多种反射活动，对内脏功能的洞节起重要作用。（三）内脏传入的中枢投射各种性质的感受器广泛分布于内脏器官，它们在接受不同刺激后，在相应的传入神经纤维产生冲动，再传入脊髓或脑干产生反射，以控制和调节各种机体功能，特别是内脏器官活动。同时，这些冲动也可上行到达大脑皮层，产生内脏感觉。内脏传入有两种主要功能：一种是对内环境失衡的无意识反射性调节，以确保脏器的正常活动；另一种是脏器受到的刺激经换能转变成传入信息，传至高级中枢形成内脏感觉。 内脏感觉在大脑皮层的代表区混杂在体表第一感觉区中，第二感觉区和辅助运动区也与内脏感觉有关。此外，边缘系统皮层也接受内脏感觉的投射。（四）内脏痛和牵涉痛内脏中有痛觉感受器，但无本体感受器，所含温度觉和触－压觉感受器也很少。因此，内脏感觉主要是痛觉，包括内脏痛和牵涉痛两种形式。 1.内脏痛内脏痛是临床上的常见症状，常由机械性牵拉、痉挛、缺血或炎症等刺激所引起。内脏痛具有以下特点：心定位不准确，这是内脏痛最主要的特点，如腹痛时患者常不能说清楚发生疼痛的明确位置，这是因为痛觉感受器在内脏的分布密度要比在躯体的分布稀疏得多；＠发生缓慢，持续时间较长，常呈渐进性增强，但有时也可迅速转为剧烈疼痛；＠中空内脏器官如胃、肠、胆痰和胆管等，这些器官壁上的感受器对扩张性刺激和牵拉性刺激十分敏感，而对针刺、切割、烧灼等通常易引起体表痛的刺激却不敏感；＠常伴有情绪和自主神经活动的改变。内脏痛特别能引起不愉快的情绪活动，并伴有恶心、呕吐和心血管及呼吸活动的改变，这可能与内脏痛信号可到达引起情绪和自主神经反应的中枢部位有关。 内脏痛可分为真脏器痛和体腔壁痛，前者是脏器本身的活动状态或病理变化所引起的疼痛，如痛经、分挽痛、肠绞痛、膀胱过胀痛等。后者是指内脏疾患引起的邻近体腔壁浆膜受剌激或骨骼肌痉挛而产生的疼痛。如胸膜或腹膜炎症时可发生体腔壁痛。这种疼痛与躯体痛相似，也由躯体神经，如脯神经、肋间神经和腰上部脊神经传入。 2.牵涉痛牵涉痛(referred pain)是指由某些内脏疾病引起的特殊远隔体表部位发生疼痛或痛觉过敏的现象。例如，心肌缺血时常发生心前区、左肩和左上臂疼痛；胆裂炎、胆石症发作时常有右肩脾区疼痛；胃溃疡和胰腺炎时有左上腹和肩脾间疼痛；阑尾炎早期有上腹部或跻周疼痛；肾或输尿管结石可引起腹A股沟区疼痛等。牵涉痛对内脏疾病的诊断具有临床意义鬟、0发生牵涉痛的部位与疼痛原发内脏具有相同胚胎节段和皮节来源，它们都受同一脊髓节段的背根神经支配。 即患病内脏的传入神经纤维和引起牵涉痛的皮肤部位的传入神经纤维由同一背根进入脊髓。关于牵涉痛的发生B机制，通常用会聚学说和易化学说加以解释（图9-6)。 会聚学说认为，来自内脏和体表的痛觉传入纤维在感觉体表结构传导通路的某处（如脊髓、丘脑或皮层）相会聚，终止于共同的神经元，即两者通过一共同的通路上传。当内脏痛觉纤维受到强烈刺激，冲动经此通路上传时，由千中枢更内脏习惯千识别体表信息，因而常将内脏痛误判为体表痛。易化学说则认为，来自内脏和体表的感觉传入纤维，若投图9-6牵涉痛产生机制示意图射到脊髓背角同一区域内相邻近的不同神经元，由患病A.会聚学说；B.易化学说内脏传来的冲动可提高邻近躯体感觉神经元的兴奋性，从而对体表传入冲动产生易化作用，使平常不至于引起疼痛的刺激信号变为致痛信号，从而产生牵涉痛。（邢国刚） 第三节 视觉(vision)是人们从外部世界获得信息最主要的途径，至少有70％的外界信息来自视觉。眼是玻璃体（一）眼的折光系统由千视觉的感光细胞在眼球的视网膜上，因此外界物体能够在视网膜上形成真实而清晰的物像是视视乳头:;觉形成的首要步骤。外界物体在视网膜上形成物像是通过眼的折光系统完成的。人眼的折光系统是一.\络膜`l;fl/!//i泣个复杂的光学系统。入眼光线在到达视网膜之前，须视巩膜先后通过角膜、房水、晶状体和玻璃体4种折射率不同的折光体（媒质），以及各折光体（主要是角膜和晶图9-7人右眼的水平切面示意图状体）的前、后表面所构成的多个屈光度不等的折射界面。根据光学原理，当光线从一种媒质进入另一种媒质时将发生折射，折射的程度取决于界面后对界面前两种不同媒质的折射率之比以及界面的曲率大小。由千角膜的折射率明显高于空气的折射率，而眼内4种折光体的折射率之间以及各折射界面的曲率之间均相差不大，故入眼光线的折射主要发生在角膜前表面-$0根据人眼各折光体的光学参数，包括它们各自的折射率、各折光界面的曲率等，应用几何光学的一般原理，可画出光线在眼内的行进途径和成像情况，但十分复杂。为此，有人设计出一种与正常眼折光系统等效的简单模型，称为简化眼(reduced eye)。这种假想的模型由一个前后径为20mm的单球面折光体所构成。入射光线仅在由空气进入球形界面时折射一次，折射率为1.333。折射界面的曲率半径为5mm，即节点在折射界面后方5mm处，后主焦点恰好位千该折光体的后极，相当千人眼视网膜的位置。 在处于安静状态、不作任何调节情况下的正常人眼，其折光系统的后主焦点恰好落在视网膜上，由远处物体各发光点发出的平行光线可在视网膜上形成清晰的像。简化眼和正常安静时的人眼一样，也正好能使平行光线聚焦于视网膜上（图9-8)。 利用简化眼模型可方便地计算出不同远近的物体在视网膜上成像的大小。如图9-8所示，6AnB和l':,anb为两个以对顶角相等的相似三角形，由此可得：AB（物体的大小）ah（物像的大小）Bn（物体至节点的距离）nb（节点至视网膜的距离）(9-1)图9-8简化眼及其成像示意图F为前焦点，n为节点，LAnB和心anb是两个相似直角三角形；如果物距（近似于Bn)和物体大小(AB)为巳知，则可根据相似三角形对应边的比例关系计算出视网膜上物像的大小(ab)，也可计算出两三角形对顶角（即视角）的大小正常人眼在光照良好的清况下，如果物体在视网膜上的成像小千4.5µm，一般不能产生清晰的视觉这表明正常人的视力有一个限度。这个限度只能用人眼所能看清楚的最小视网膜像的大小来表示而不能用所能看清楚的物体的大小来表示。因为物像的大小不仅与物体本身的大小有关，也与物体与眼之间的距离有关。人眼所能看清楚的最小视网膜像的大小大致相当于视网膜中央凹处一个视锥细胞的平均直径。 （二）眼的调节 当眼在看远处物体(6m以外）时，从物体上发出或反射的光线达到眼时，已基本上是平行光线，这些平行光线经过正常眼的折光系统后，不需作任何调节即可在视网膜上形成清晰的图像。通常将人眼不作任何调节时所能看清物体的最远距离称为远点(far point)。远点在理论上可在无限远处。但离眼太远的物体发出的光线过弱，由千这些光线在空间和眼内传播时被散射或被吸收，它们在到达视网膜时已不足以兴奋感光细胞；或由千被视物体太远而使它们在视网膜上形成的物像过小，以至于超出感光细胞分辨能力的下限。在这些情况下，眼将不能看清楚这些离眼太远的物体。 当眼看近物(6m以内）时，从物体上发出或反射的光线达到眼时，则呈现某种程度的辐散，光线通过眼的折光系统将成像在视网膜之后。由千光线到达视网膜时尚未聚焦，因而只能产生一个模糊的视觉形象。但是，正常眼在看近物时也非常清楚，这是因为眼在看近物时已进行了调节的缘故。 1.眼的近反射眼在注视6m以内的近物或被视物体由远移近时，眼将发生一系列调节，其中最主要的是晶状体变凸，同时发生瞳孔缩小和视轴会聚，这一系列调节称为眼的近反射(near reflex)~`。 (1)晶状体变凸：当眼视远物时，睫状肌处于松弛状态，此时悬韧带保持一定的紧张度，晶状体受悬韧带的牵引，使其形状相对扁平；当眼视近物时，可反射性地引起睫状肌收缩，导致连接于晶状体痰的悬韧带松弛，晶状体因其自身的弹性角膜晶状体而向前和向后凸出，尤以前凸更显著，使其前表面的曲率增加，折光能力增强，从而使物像前移而成像于视网膜上（图99)。前房眼视近物时晶状体形状的改变是通过反射实现的，其反射过程如下：当模糊的视觉图像信息到达视觉皮层时，该信息在视觉中枢进行分析整合，形成指令性信息并下行至中脑正图9-9睫状体位置和晶状体形态在中核；继而传至动眼神经缩瞳核，再经动眼神经传到睫状神经眼的调节中发生改变的示意图节；最后经睫状神经抵达睫状肌，使该肌收缩，悬韧带松弛，因实线表示眼未作调节时的情况；虚线而晶状体变凸。物体距眼睛越近，入眼光线的辐散程度越大，表示在近反射时的改变需要晶状体变凸的程度也更大，物像才能成于视网膜上。临床上进行眼科检查时，常用扩瞳药后马托品点眼，由千睫状肌与虹膜环行肌都受副交感神经支配，后马托品在阻断虹膜环行肌收缩的同时也阻断了睫状肌收缩，因而可影响晶状体变凸而使视网膜成像变模糊。 由于晶状体的弹性变形有一定限度，眼视近物的调节能力也因此有一定范围。晶状体的最大调节能力可用眼能看清物体的最近距离来表示，这个距离称为近点(near point)。近点距眼越近，说明晶状体的弹性越好，即眼的调节能力愈强。随着年龄的增长，晶状体的弹性逐渐减弱，导致眼的调节能力降低，近点逐渐远移。例如，10岁儿童的近点平均约为9cm,20岁左右的成人约为llcm，而60岁时可增大至83cm。老年人由千晶状体弹性减小，硬度增加，导致眼的调节能力降低，这种现象称为老视(presbyopia)。老视眼看远物可以与正常眼无异，但看近物时需要用适当焦度的凸透镜矫正，替代正常时晶状体的变凸调节才能使近物在视网膜形成清晰的成像。这是老视眼与远视眼都用凸透镜矫正的不同之处~o(2)瞳孔缩小：正常人眼的瞳孔直径可在1.5-8.0mm之间变动。当视近物时，可反射性地引起双眼瞳孔缩小，称为瞳孔近反射(near reflex of the pupil)或瞳孔调节反射(pupillary accommodation refl ex)。在上述晶状体变凸的反射中，由缩瞳核发出的副交感纤维也到达虹膜环行肌，使之收缩，引起瞳孔缩小。瞳孔缩小的意义是减少折光系统的球面像差（像呈边缘模糊的现象）和色像差（像的边缘呈色彩模糊的现象），使视网膜成像更为清晰。 (3)视轴会聚：当双眼注视某一近物或被视物由远移近时，两眼视轴向鼻侧会聚的现象，称为视轴会聚或辐辏反射(convergence reflex)，其意义在千两眼同时看一近物时，物像仍可落在两眼视网膜的对称点上，以避免形成复视。视轴会聚的反射途径是：在上述晶状体变凸的反射中，当冲动到达动眼神经核后，经动眼神经的活动能使两眼内直肌收缩，结果引起视轴会聚。 2.瞳孔对光反射瞳孔对光反射(pupillai-y light reflex)是指瞳孔在强光照射时缩小而在光线变弱时散大的反射。这是眼的一种适应功能，与视近物无关，其意义在千调节进入眼内的光量，使视网膜不至于因光量过强而受到损害，也不会因光线过弱而影响视觉。瞳孔对光反射的效应是双侧性的，光照一侧眼的视网膜时，双侧眼的瞳孔均缩小，故又称互感性对光反射(consensual light reflex)。反射的过程是：强（或弱）光照射视网膜时产生的冲动沿视神经传到中脑的顶盖前区更换神经元，然后到达双侧的动眼神经缩瞳核，再沿动眼神经中的副交感纤维传向睫状神经节，最后经睫状神经到达睫状体，使瞳孔缩小（或散大）。瞳孔对光反射的中枢位于中脑，因此临床上常将它用作判断麻醉深度和病情危重程度的一个指标。 （三）眼的折光异常 正常人眼无需作任何调节就可使平行光线聚焦于视网膜上，因而可看清远处的物体；经过调节的眼，只要物体离眼的距离不小于近点，也能看清6m以内的物体，这种眼称为正视眼(emmetropia)（图9-lOA)；若眼的折光能力异常，或眼球的形态异常，使平行光线不能聚焦于安静未调节眼的视网膜上，则称为非正视眼(ametropia)，也称屈光不正(error of refraction)，包括近视眼、远视眼和散光眼~o1.近视近视(myopia)是指看远物不清楚，只有当物体距眼较近时才能被看清。其发生是由于眼球前后径过长或折光系统的折光能力过强所致。前者称为轴性近视，后者是屈光性近视。近视眼看远物时，因远物发出的平行光线被聚焦在视网膜的前方，所以在视网膜上形成的像是模糊的（图910B)。但在看近物时，由千近物发出的是辐散光线，故不需涸节或只需作较小程度的调节，就能使光线聚焦在视网膜上成像。因此，近视眼的近点和远点都移近。近视眼可用凹透镜加以矫正。 2.远视远视(hyperopia)的发生是由于眼球的前后径过短（轴性远视）或折光系统的折光能力过弱（屈光性远视），来自远物的平行光线聚焦在视网膜的后方，因而不能在视网膜上形成清晰的像（图9-lO C)。因此，远视眼的近点比正视眼远，在看远物时，需要经过眼的调节以增加折光能力才能看清物体。在看近物时，则需作更大程度的调节才能看清物体。由于远视眼不论看近物还是远物都需要进行调节，故易发生调节疲劳，尤其是进行近距离作业或长时间阅读时可因调节疲劳而产生头痛。远视眼可用凸透镜矫正。V心岔}图9-10正视眼以及近视眼和远视眼及其矫正的示意图正视眼；B. 三三三 正视眼 近视眼、-－L_i矫正 远视眼 三矫正 近视眼及其矫正；C远视眼及其矫正 3.散光正常人眼的角膜表面呈正球面，球面各经线上的曲率都相等，因而到达角膜表面各个点上的平行光线经折射后均能聚焦于视网膜上。散光(astigma ti sm)主要是由于角膜表面不同经线上的曲率不等所致。入射光线中，部分经曲率较大的角膜表面折射而聚焦于视网膜之前；部分经曲率正常的角膜表面折射而聚焦于视网膜上；还有部分经曲率较小的角膜表面折射而聚焦于视网膜之后。因此，平行光线经过角膜表面的不同经线入眼后不能聚焦于同一焦平面上（图9-11),造成视物不清或物像变形。此外，散光也可因晶状体表面各经线的曲率不等，或在外力作用下晶状体被挤出其正常位置而产生。眼外伤造成的角膜表面畸形可产生不规则散光。规则散光通常可用柱面镜加以矫正。 （四）房水和眼内压V'充盈千眼的前、后房中的透明液体称为房水图9-11规则散光眼的示恚图(aqu eous humor)。房水来源千血浆，由睫状体脉图中HH'和VV'分别为散光眼的水平和垂直经线，沿HH'的光线聚焦于第一焦线处，沿VV'的光线聚络膜丛产生，生成后由后房经瞳孔进入前房，然后焦于第二焦线处流过前房角的小梁网，经许氏(Schlemm)管进入静脉。房水不断生成，又不断回流入静脉，保持动态平衡，称为房水循环。 房水具有营养角膜、晶状体及玻璃体的功能，并维持一定的眼内压(intra-ocular pressure)，简称眼压。由于房水量的恒定及前、后房容积的相对恒定，因而眼压也保持相对稳定。眼压的正常值是10~2lmmHg，在昼夜24小时中是有波动的。正常情况下，双眼的眼压差异不大于SmmHg,24小时眼压波动范围不超过8mmHg。眼压的相对稳定对保持眼球特别是角膜的正常形状与折光能力具有重要意义。若眼球被刺破，会导致房水流失、眼压下降、眼球变形，引起角膜曲度改变。房水循环障碍时（如房水排出受阻）会造成眼压增高，眼压的病理性增高称为青光眼(glaucoma)，这时除眼的折光系统出现异常外，还可引起头痛、恶心等全身症状，严重时可导致角膜混浊、视力丧失。监测24小时动态眼压，有利于了解基线眼压水平和动态眼压曲线，对于青光眼的确诊和治疗具有重要的意义。 二、眼的感光换能系统 外界物体通过眼的折光系统成像千视网膜上的原理可归于物理学范畴，与物体在照相机底片上成像并无本质上的区别。视觉信息还要通过视觉系统（视网膜、视觉传导通路和大脑皮层）的处理才能转换成意识或心理学范畴的主观映像。视网膜在这一过程中的作用是感光换能和视觉信息的编码。 （一）视网膜的结构功能特点 视网膜(retina)通常是指具有感光功能的视部，是位于眼球壁最内层锯齿缘以后的部分，包括色素上皮层和神经层，其厚度仅0.1-0.5mm，但结构十分复杂。视网膜在组织学上可分成10层结构。神经层内主要含有视杆细胞和视锥细胞两种感光细胞以及其他四种神经元，即双极细胞、神经节细胞、水平细胞和无长突细胞（图9-12)。 色素上皮感光细胞外段 内段 外核层 外网层 内核层 内网层 节细胞层 视神经纤维 图9-12视网膜中央凹以外部分的主要细胞层次及其联系模式图C视锥细胞；R：视杆细胞；MB:｛朱儒双极细胞；RB：视杆双极细胞；FB扁平双极细胞；DC：弥散神经节细胞；MC：侁倘神经节细胞；H:水平细胞；A：无长突细胞1色素上皮及其功能色素上皮层位于视网膜最外层，它不属于神经组织。色素上皮细胞含有黑色素颗粒，具有防止强光对视觉影响和保护感光细胞的功能。当强光照射视网膜时，色素上皮细胞能伸出伪足样突起，包被视杆细胞外段，使其相互隔离；当入射光线较弱时，伪足样突起缩回到胞体，使视杆细胞外段暴露，从而能充分接受光刺激。色素上皮细胞在视网膜感光细胞的代谢中起重要作用，许多视网膜疾病都与色素上皮功能失调有关。此外，色素上皮还能为视网膜外层输送来自脉络膜的营养并吞噬感光细胞外段脱落的膜盘和代谢产物。 2.感光细胞及其特征人和动物视网膜中含有视杆细胞(rod ce ll)和视锥细胞(co n e cell)两种感光细胞，它们都是特殊分化的神经上皮细胞，在形态上均可分为外段、内段和突触部（即突触终末）三部分（图9-13)。其中，外段是视色素集中的部位，在感光换能中起重要作用。视杆细胞的外段呈圆柱状，胞质很少，绝大部分空间被重叠成层而排列整齐的圆盘状结构所占据，这些圆盘状结构称为膜盘(membranous d i sk)；视锥细胞的外段呈圆锥状，胞内也有类似的膜盘结构。膜盘是一些由脂质双分子层构成的膜性扁平痪状物，膜盘膜中镶嵌着蛋白质，这些蛋白质绝大部分是一些能够在光的作用下产生光化学反应的视色素(p h otop i gment)，它们是产生视觉的物质基础（图9-14)。＼仆？stl图9-14视杆细胞外段的超微结构示意图视杆细胞外段内有许多膜盘，膜盘膜上镶嵌着大量视紫红质，视紫红质是结合有视黄醋分子的跨膜蛋白质，为7次跨膜的蛋白质分子，它所结合的视黄醋分子位于膜盘膜的中心附近，其长轴与膜平面平行；C和N：分别表示视紫红质蛋白分子的狻基末端和氨基末端；R：表示视黄醒分子视杆细胞只有一种视色素，称为视紫红质(rhodopsin)。每个人的视杆细胞外段中有近千个膜盘，而每个膜盘中约含有100万个视紫红质分子。因此，单个视杆细胞就可以对入射光线发生反应。此外，视杆细胞对光的反应慢，有利于更多的光反应得以总和，这样就提高了单个视杆细胞对光的敏感度，使视网膜能察觉出单个光址子的强度。与视杆细胞不同，人和绝大多数哺乳动物的视锥细胞都含有三种不同的视色素，统称为视锥色素，分别存在于三种不同的视锥细胞中。它们不仅是产生光感，也是产生色觉的物质基础。 两种感光细胞在视网膜中的分布很不均匀＄｀。在黄斑中央凹的中心只有视锥细胞，且密度最高；向周边视锥细胞的分布逐渐减少，在视网膜的周边部主要是视杆细胞（图9-15)。视网膜由黄斑向鼻侧约3mm处有一直径约1.5mm的淡红色圆盘状结构，称为视神经乳头，这是视网膜上视神经纤维汇集穿出眼球的部位，是视神经的始端。因为该处无感光细胞分布，所以无光感受作用，成为视野中的盲点(blind spo t)。正常时，由于用双眼视物，一侧眼视野中的盲点可被对侧眼的视野所补偿，因此人们并不会感觉到视野中有盲点存在。 密莘思揣宝芯煦实弼 鼻侧视网膜盲点距中央凹(00)距离（度） 卜卜 颖侧视网膜 3.视网膜细胞的联系两种感光细胞都通过其突触终末与双极细胞形成化学性突触联系；双极细胞再和神经节细胞发生突触联系，神经节细胞发出的轴突构成视神经。已知视杆细胞与双极细胞和神经节细胞之间的联系存在会聚现象；而视锥细胞与双极细胞和神经节细胞之间的会聚程度却少得多。在中央凹处常可见到一个视锥细胞仅与一个双极细胞联系，而该双极细胞也只同一个神经节细胞联系，呈现一对一的“单线联系”方式，这是视网膜中央凹具有高度视敏度的结构基础。 在视网膜中，除了上述细胞间的纵向联系外，还存在横向联系。例如，在感光细胞和双极细胞之间有水平细胞，在双极细胞和神经节细胞之间有无长突细胞。这些细胞的突起在两层细胞间横向延伸，在水平方向起联络作用；有些无长突细胞还可直接向神经节细胞传递信号。 近年来还发现，视网膜中除了通常的化学性突触外，还有缝隙连接。通过这些连接，细胞间在电学上互相耦合起来。在感光细胞终足之间，以及在水平细胞之间和无长突细胞之间，都有这种缝隙连接存在（见后文）。 （二）视网膜的感光换能系统 在人和大多数脊椎动物的视网膜中存在两种感光换能系统，即视杆系统和视锥系统S札。视杆系统又称晚光觉或暗视觉(scotopic vision)系统，由视杆细胞和与它们相联系的双极细胞以及神经节细胞等组成。它们对光的敏感度较高，能在昏暗环境中感受弱光刺激而引起暗视觉，但无色觉，对被视物细节的分辨能力较低。视锥系统又称昼光觉或明视觉(photopic vision)系统，由视锥细胞和与它们相联系的双极细胞以及神经节细胞等组成。它们对光的敏感性较低，只有在强光条件下才能被激活，但视物时可辨别颜色，且对被视物体的细节具有较高的分辨能力。某些只在白昼活动的动物，如鸡鸽、松鼠等，其光感受器以视锥细胞为主，故为“夜盲＂；而另一些在夜间活动的动物，如猫头鹰等，其视网膜中只有视杆细胞，故夜光觉敏锐。（三）视杆细胞的感光换能机制1视紫红质的光化学反应视紫红质是一种结合蛋白质，由1分子视蛋白(opsin)和1分子视黄醒(retinene)的生色基团组成。其中，视蛋白属G蛋白耦联受体，是由348个疏水性氨基酸残基组成的单链，有7个螺旋区（类似于a－螺旋）穿过视杆细胞中膜盘的膜结构；视黄酘由维生素A转变而来（维生素A是一种不饱和醇，在体内可氧化成视黄醋），在暗处为一种顺式结构的11－顺视黄酸，连接在视蛋白第7个螺旋区的赖氨酸残基上。当视网膜受到光照后，视黄睦发生构型变化，转变为全反型视黄醋，并与视蛋白分离。同时，视蛋白激活，通过与其耦联的G蛋白激活下游效应酶，诱发视杆细胞产生感受器电位。在这一过程中，视色素（即视紫红质）失去颜色，称为漂白。 视紫红质的光化学反应效率非常高，一个光量子被其吸收后即可使11－顺视黄酸转变为全反型视黄醒，导致视紫红质的分解。而且，这种光化学反应是可逆的。在亮处分解的视紫红质，在暗处又可重新合成，其反应的平衡点决定千光照的强度。视紫红质的再合成首先是由全反型视黄醒转变为11顺视黄醋。这一过程需要一种异构酶，这种异构酶存在于视网膜色素上皮中。全反型视黄睦必须从视杆细胞中释放出来，被色素上皮细胞摄取，再由异构酶将之异构化为11－顺视黄酪，最后返回到视杆细胞与视蛋白结合，形成视紫红质（图9-16)。 颠氏氏反出比 ｀视：m勹二： 异构酶（耗能） 11－顺型视黄醒 全反型视黄醒 三三二三 II顺型：三国矿厂视黄醇 黄／＼／视型 血浆维生素A•·肝脏维生素A\H3 图9-16视紫红质的光化学反应模式图A.视紫红质的分解与合成反应；B.11－顺型视黄酘在光照下异构为全反型视黄醋的分子式转变示意图此外，全反型视黄醋也可先转变为全反型视黄醇（维生素A的一种形式），然后在异构酶的作用下转变为11－顺视黄醇，最后再转变为11－顺视黄酰，并与视蛋白结合，形成视紫红质。另一方面，储存在色素上皮中的维生素A（即全反型视黄醇），同样可以转变为11－顺视黄醒。所以在正常情况下，维生素A可被用千视紫红质的合成与补充，但这个过程进行的速度较慢，不是促进视紫红质再合成的即时因素。另外，视网膜中过多的视黄醇也可逆转成为维生素A，这对视网膜适应不同的光强度特别重要。 实际上，人在暗处视物时，视紫红质既有分解，也有合成。此时合成过程大于分解过程，因此视网膜中视紫红质数量就较多，从而使视网膜对弱光较敏感。这也是人在暗处能不断视物的基础。相反，在亮光处视物时，视紫红质的分解大千合成，使视杆细胞几乎失去感受光刺激的能力。事实上，此时人的视觉是依靠视锥系统来完成的。视锥系统在弱光下不足以被激活。但在强光条件下，视杆细胞中的视紫红质较多地被分解，视锥系统就取而代之成为强光刺激的感受系统。在视紫红质分解和再合成的过程中，有一部分视黄酸被消耗，需要通过由食物进入血液循环（相当部分储存千肝脏）中的维生素A来补充。因此，如果长期维生素A摄入不足，会影响人的暗视觉，引起夜盲症(nyctalopia)。 2.视杆细胞的感受器电位视杆细胞在暗处的静息电位为－30--40mV，明显小于大多数神经元的静息电位。视杆细胞在暗环境中主要存在两种电流，一是由Na十经过外段膜中的cGMP门控阳离子通道（主要允许N旷通透，也允许少量Ca2＋通透）内流而产生，这一内向电流可使膜发生去极化；二是由K十通过内段膜中的非门控钾通道外流所引起，这种外向电流可使膜发生超极化。视杆细胞依靠其内段膜中高密度钠泵的活动，能保持细胞内Na+,K+浓度的相对稳定。上述cGMP门控通道受控于胞质内的cGMP浓度，在暗处，胞质内的cGMP浓度较高，能维持cGMP门控通道处千开放状态，因而可产生稳定的内向电流，称为暗电流(dark current)（图9-17)。这就是视杆细胞静息电位较低的原因。 暗处光照 纽“湿 丿主 外段 内段k+ 光照 刺激（光亮度） 外颐膜电流－50pA—『—[ 膜电位一二—[－』 突触部 在暗处，视杆细胞的胞质内cGMP浓度较高，能维待cGMP门控通道处于开放状态，产生稳定的内向钠电流，即暗电流；光照时，胞质内cGMP浓度降低，cGMP门控通道关闭，暗电流终止，膜电位发生超极化当视网膜受到光照时，视杆细胞外段膜盘上的视紫红质发生光化学反应，分解成视蛋白和全反型视黄醒，由此引起膜盘上的一种称为转导蛋白(transducin, Gt)的G蛋白活化，激活磷酸二酷酶，后者使外段胞浆中的cGMP分解为无活性的5'-GMP，导致cGMP浓度降低，外段膜上cGMP门控通道关闭，暗电流减小或消失；而内段膜中的非门控钾通道仍继续允许K外流，因而出现膜的超极化。这就是视杆细胞产生超极化型感受器电位的机制（图9-17，图9-18)-5`。视杆细胞不能产生动作电位，在＝、、、＝、、、,1、、PDE：磷酸二酣酶；GC：鸟甘酸环化酶外段膜产生的超极化型感受器电位以电紧张的形式扩布到细胞终足，并影响其递质（主要是谷氨酸）释放，千是将光刺激的信息传递给双极细胞，最终在神经节细胞产生动作电位，实现光－电换能作用。这种光－电转导过程具有显著的信号放大作用。据统计，一个视紫红质分子被激活时，至少能激活500个转导蛋白，而一个激活的磷酸二酷酶每秒可分解2000个cGMP。正是由于这种生物放大效应，1个光量子便足以在外段膜上引起大量的cGMP门控通道关闭，从而产生超极化型感受器电位。 此外，Ca2•在保持感光细胞对光的持续敏感性中发挥重要作用。如前所述，视杆细胞外段膜中的cGMP门控通道除了允许Na十通透外，也允许少量Ca2•通透。进入细胞内的Ca2＋能抑制鸟昔酸环化酶的活性，减少cGMP的合成（鸟昔酸环化酶是促进GTP生成cGMP的关键酶）。光照能使胞质内cGMP减少，外段膜上cGMP门控通道关闭，N旷内流减少，但光照也能使C汒内流减少。由于胞质内Ca2＋浓度降低，使之对鸟昔酸环化酶活性的抑制减弱，结果使cGMP合成增加，从而对稳定胞质内cGMP浓度、保持cGMP门控通道的开放具有一定的调节作用。 与视杆细胞相似，在含有不同视色素的三种视锥细胞，光照也能引起不同视色素的光化学反应，并激发这些细胞产生超极化型感受器电位，但其详细机制尚不清楚S心。（四）视锥系统的感光换能和颜色视觉视锥细胞的视色素也是由视蛋白和视黄睦结合而成，只是视蛋白的分子结构略有不同。正是由于视蛋白分子结构的微小差异，决定了与它结合在一起的视黄睦分子对某种波长的色光最为敏感。视色素分子分为三种，分别对红、绿、蓝三种色光敏感。不同的视锥细胞含有不同的视锥色素。当光线作用于视锥细胞时，其外段膜也发生与视杆细胞类似的超极化型感受器电位。感受器电位可影响细胞终足的递质释放，最终在相应的神经节细胞上产生动作电位。 1.色觉和色觉学说视锥细胞重要的功能特点是它具有辨别颜色的能力。颜色视觉简称色觉(color vision)，是一种复杂的物理－心理现象，它是指不同波长的可见光刺激人眼后在脑内产生的一种主观感觉。正常人眼可分辨波长380-760nm之间的150种左右不同的颜色，每种颜色都与一定波长的光线相对应。在可见光谱的范围内，波长只要有3~5nm的增减，就可被人视觉系统分辨为不同的颜色。但是，在视网膜中并不可能有上百种视锥细胞或视色素，分别对不同波长的光线起反应。关于颜色视觉的形成，主要有三色学说(tric hromatic theo1-y)和对比色学说(opponent color th eoi-y)两种理论解释。 (1)三色学说：由Young和Helmholtz在19世纪初期提出。该学说认为，在视网膜上存在三种不同的视锥细胞，分别含有对红、绿、蓝三种波长色光敏感的视色素。因此，当某一种波长的光线作用于视网膜时，可以一定的比例使三种不同的视锥细胞发生兴奋，这样的信息传至中枢，就产生某一种颜色的感受。如果红、绿、蓝三种色光按各种不同的比例作适当混合，就会产生任何颜色的感觉。 三色学说现已被许多实验所证实。最直接的证据是，用不超过单个视锥细胞直径的细小单色光束，逐个检查视锥细胞的光谱吸收曲线，发现视网膜上确实存在三类吸收光谱，峰值分别在564nm、534nm和420nm处，相当于红、绿、蓝三色光的波长（图9-19)。用微电极记录单个视锥细胞的感受器电位，也观察到不同单色光引起的超极化型感受器电位，其幅度在不同的视锥细胞是不同的，峰值出现的清况也符合三色学说。此外，关于色盲的遗传学研究，也对三色学说提供了有力的证据。 (2)对比色学说：三色学说虽能较圆满地说明"#许多色觉现象和色盲产生的原因，但不能解释颜色。 波长(nm) 图9-19人眼视网膜中三种不同视锥细胞对不同波长光的相对敏感性三种视锥细胞的光谱吸收峰值与红、绿、蓝三色光的波长相近对比现象。例如，将蓝色块置在黄色背景上，人们感觉到这个蓝色块显得特别蓝，而黄色背景也特别黄，这种现象称为颜色对比，而黄色和蓝色则互为对比色或互补色。Hering于1892年提出了对比色学说，也称为四色学说。该学说认为，在红、绿、蓝、黄四种颜色中，红色与绿色，蓝色与黄色分别形成对比色。任何颜色都是由红、绿、蓝、黄四种颜色按不同比例混合而成。除上述颜色对比现象外，对比色学说也得到以下一些实验研究的支持：例如，用微电极记录金鱼视网膜水平细胞的跨膜电位，发现有些水平细胞用黄光刺激时出现最大的去极化反应，而用蓝光刺激时则出现最大的超极化反应；另有一些水平细胞分别用红光和绿光刺激时也出现类似的括抗反应。可见，色觉的形成十分复杂，三色学说所描述的是颜色信息在感光细胞水平的编码机制，而对比色学说则阐述了颜色信息在光感受器之后神经通路中的编码机制。 2色觉障碍主要有色盲和色弱两种形式。色盲(color blindness)是一种对全部颜色或某些颜色缺乏分辨能力的色觉障碍，可分为全色盲和部分色盲。全色盲极为少见，表现为只能分辨光线的明暗，呈单色视觉。部分色盲又可分为红色盲、绿色盲及蓝色盲，其中以红色盲和绿色盲最为多见。 色盲属遗传缺陷疾病，男性居多，女性少见。这是因为编码红敏色素和绿敏色素的基因均位千X染色体（性染色体）上，而编码蓝敏色素的基因位千第7对常染色体上。因此，当男性后代从母亲那里得到的一条X染色体有缺陷时，就会导致不正常的红绿色觉；而女性后代只有在双亲的X染色体均有缺陷时才会发生红绿色觉异常。大多数绿色盲者是由于绿敏色素基因丢失，或是该基因为一杂合基因所取代，即其起始区是绿敏色素基因，而其余部分则来自红敏色素基因；大多数红色盲者，其红敏色素基因被相应的杂合基因所取代。 色弱(color amblyopia)是另一种常见的色觉障碍，与色盲不同，通常由后天因素引起。患者并不缺乏某种视锥细胞，而是由于某种视锥细胞的反应能力较弱，使患者对某种颜色的识别能力较正常人稍差，即辨色能力不足。 三、视觉信息的处理及机制 （一）视网膜的信息处理 在视网膜中，感光细胞是视觉通路的第一级感觉神经元，双极细胞和神经节细胞分别为第二级和第三级感觉神经元。在这些细胞之间还有水平细胞和无长突细胞，这样就使视网膜的神经细胞形成了复杂的网络联系。其中，感光细胞孜又极细胞－神经节细胞构成视觉信息传递的直接通路；而水平细胞和无长突细胞分别对感光细胞－双极细胞和双极细胞－神经节细胞之间的突触传递发挥调制作用。因此，视网膜实际上具有对视觉信息的初步处理功能。 1.视网膜神经细胞的反应特征有关感光细胞，前面已经有了详细的介绍。这里主要介绍一下视网膜中其他几种神经细胞的反应特征。 双极细胞的感受野呈现中心－周围相桔抗的同心圆结构。按照中心区对光反应的形式，可将双极细胞分为给光－中心细胞(ON-cen ler cell)和撤光－中心细胞(OFF-cen ter cell)两种类型。对给光－中心细胞，光照中心区引起细胞去极化，光照周边区引起细胞超极化。因此，用弥散光同时照射中心和周围，它们的反应基本彼此抵消，表现以给光反应为主。撤光－中心细胞的对光反应正好相反，在弥散光照时以撤光反应为主。双极细胞同心圆状感受野的形成与其和感光细胞（光感受器）的连接方式有关，中心区的感光细胞直接与双极细胞形成连接，而周边区的感光细胞则需要通过水平细胞的中继，与双极细胞形成间接联系（图9-20A)。 水平细胞属于抑制性中间神经元，通过释放抑制性神经递质'Y-氨基丁酸(GABA)而对感光细胞的活动构成侧向抑制，这是视网膜对比增强的一个重要机制。也有观点认为，水平细胞可以通过其表达的半通道(hemichannels)来影响感光细胞的活动。此外，水平细胞突起上还存在电压敏感性离子转运蛋白，其活动可改变微环境中的pH，从而影响感光细胞的活动。 多数无长突细胞是抑制型的，含有抑制性递质GABA或甘氨酸，少数也含有兴奋性递质乙酰胆碱或谷氨酸。除少数细胞外，大部分无长突细胞也都不产生动作电位。有些无长突细胞直接参与视网膜信息的传递，有些只参与信息的调控。 神经节细胞是视网膜唯一的输出细胞，它们的轴突组成视神经，从眼球背后发出，进入大脑。与上述双极细胞一样，多数神经节细胞也具有同心圆式的中心－周边感受野结构。给光中心(ON-center)和撤光中心(OFF-center)神经节细胞接受同类双极细胞的输入。因此，对于给光中心神经节细胞，当它的感受野中心接受一个小光点刺激时，会产生去极化反应，并可由此诱发一串动作电位；而对于撤光中心神经节细胞，当一个暗点投射在其感受野中心时，细胞会出现去极化反应，发放一串动作电位（图9-20B)。 野中心区野周边区视网三神经节细胞 膜中,心区'周边区、 A光照感受光照感受B感受野1的放电频率 光感受器光感受器I(a) 暗点 细胞1111111111111111111111111 了1＼一．I I I I I I 双极细胞 去极化双极细胞(C) (a)(b)超极化 A.给光中心型双极细胞。(a)在感受野的中心区，感光细胞与双极细胞形成直接联系，光照感受野中心使给光中心型双极细胞去极化；（b）在感受野的周边区，感光细胞通过水平细胞与双极细胞形成间接联系，光照感受野周边使给光中心型双极细胞超极化。由于水平细胞的介入，光对周边光感受器的作用总是与其对中心光感受器的作用相反。B撤光中心型神经节细胞。(a, b)当一个暗点投射在撤光中心型神经节细胞的感受野中心时，细胞发放一串动作电位；（c）如果暗点的范围扩大，覆盖了感受野的周边，细胞的动作电位发放会大幅度减少在视网膜中，只有神经节细胞和少数无长突细胞可以产生动作电位，而感光细胞、双极细胞和水平细胞只能产生超极化或去极化反应，不产生动作电位。因此，视觉信息在到达神经节细胞之前，都是以等级电位（即慢电位）的形式表达或编码的。当感光细胞受到光照刺激时，通过光化学反应产生超极化型感受器电位，这种局部性慢电位以电紧张性扩布的方式达到终足并影响其递质释放量的改变，从而依次影响下一级细胞产生超极化或去极化型慢电位。当这两种形式的慢电位传递到神经节细胞，经过总和，使神经节细胞的静息膜电位去极化达到闾电位水平时，可产生“全或无”式的动作电位这种动作电位作为视网膜的最后输出信号进一步传向视觉中枢~o2.视网膜神经元之间的信息传递视网膜中的信息传递主要是通过化学性突触的方式来完成，有些还可以通过电突触（即缝隙连接）的方式来直接传递电信号。目前认为，谷氨酸介导视杆细胞及视锥细胞与双极细胞间的信息传递。谷氨酸使一些双极细胞产生去极化反应，而另一些双极细胞产生超极化反应。产生这两种不同形式膜电位变化的原因是由千双极细胞膜上存在两种不同类型的受体。两种相反的生物电反应，其意义在于为视网膜内的神经元网络提供了一种比较机制，有助于视觉信号到达视皮层时对比度增加而不失真。 （二）中枢对视觉信息的分析1视觉传入通路与皮层代表区视网膜中神经节细胞的轴突在视神经乳头处汇集并穿过眼球后壁形成视神经(optic nerve)，视神经中来自两眼鼻侧视网膜的纤维交叉投射而形成视交叉(optic咖asm)，来自颐侧视网膜的纤维则不交叉。因此，左眼颇侧视网膜和右眼鼻侧视网膜的纤维汇集成左侧视束(optic trac t)，投射到左侧丘脑的外侧膝状体；而右眼颖侧视网膜和左眼鼻侧视网膜的纤维则汇集成右侧视束，投射到右侧丘脑的外侧膝状体。左、右外侧膝状体各自经同侧膝状体距状束投射到同侧初级视皮层。初级视皮层位千枕叶皮层内侧面距状沟的上、下缘(17区）。距状沟上缘接受视网膜上半部的投射，距状沟下缘接受视网膜下半部的投射；距状沟后部接受视网膜黄斑区的投射，而距状沟前部则接受视网膜周边区的投射（图9-21A,C)。视觉通路的损伤可引起视野的缺损。图9-21A和B中显示视觉通路各个水平受损时的视野缺损情况，故临床上检查视野有助于眼和视觉通路受损的诊断S心。 妗侧视野颖侧视野左右 颖侧视野 勹〉I\ao勹 .右眼bCP勹 大脑左半球顶枕沟内侧面阱抵体 距)-(\/．．｀星＿I 枕极 视皮层舌回梭状回 图9-21视觉传入通路和视皮层投射规律示意图A示视觉传入通路；B. a、b、C、d分别表示视觉传入通路不同水平横断（见于A图中标有a、b、C、d的灰色长方形小条块处）后出现的各种不同视野缺损情况，视野缺损在图中用灰色表示；C示枕叶皮层内侧面距状沟上、下缘的初级视皮层，距状沟上、下缘分别接受来自视网膜上、下半部的投射，距状沟后部（上、下缘分别用斜线和网格线表示）接受视网膜中央凹黄斑区的投射，距状沟中部（上、下缘分别用横线和竖线表示）接受视网膜中央凹黄斑区周围的投射；而距状沟前部（上、下缘分别用粗点和细点表示）则接受视网膜周边区的投射2.中枢的视觉形成视网膜神经节细胞轴突和外侧膝状体以及初级视皮层之间具有点对点的投射关系。视皮层也有6层结构，在浅表4C层的细胞能产生移动的、位置的和立体的视觉；在深部4C层的细胞则能产生颜色、形状、质地和细微结构的视觉；而在2、3层内的多簇状细胞也与色觉有关。此外，视皮层与躯体感觉皮层一样，也以相同的功能而纵向排列成柱状。视皮层的感觉柱称为方X'\TBij位柱，且视皮层上每跨越一个方位柱，其最佳感受方向就相差5°~l0°。因此，如果将视皮层上相隔很小距离的所有方位柱集合起来，就能构成一个具有360°方向上都能感受的完整的感受野。 四、与视觉有关的几种生理现象 （一）视力 视力又称视敏度(visual acu ity)，是指眼能分辨物体两点间最小距离的能力，亦即眼对物体细微结构的分辨能力。视力通常用视角的倒数来表示。视角(visual an gle)是指物体上两点的光线投射入眼内通过节点相交时所形成的夹角。视角的大小与视网膜物像的大小成正比。在眼前方Sm处，两个相距1.5mm的光点所发出的光线入眼后，形成的视角为1分角，此时的视网膜像约4.5µ,m，正相当于一个视锥细胞的平均直径。国际标准视力表上视力为1.0(1/1分角）的那一行正是表达了这种情况。受试者能分辨的视角越小（视力＞1.0)，表明其视力越好；相反，视角越大（视力<1.0)则表明视力越差。但国际标准视力表各行的增率并不相等，故不能很好比较视力的增减程度。我国眼科医师缪天荣(1959年）设计了一种对数视力表，这种视力表是在上述国际标准视力表的基础上，将任何相邻两行视标大小之比恒定为1Q0·I(JOO I=l_2589)，即视标每增大l.2589倍，视力记录就减少0.1(lgl0°1)。如此，视力表上各行间的增减程度都相等。 我们常用视敏度来表示视觉系统空间分辨率的大小。视敏度与视锥细胞在视网膜中的分布密度及其在视锥系统中的会聚程度有关。在视网膜中央凹部位视锥细胞密度最高，而视杆细胞则主要分布在视网膜的周边部分，导致视网膜中央凹与周边部的视敏度有明显差异。我们平时测址的视力，是指中央凹处的视敏度。（二）暗适应和明适应当人长时间在明亮环境中突然进入暗处时，最初看不清任何东西，经过一定时间后，视觉敏感度才逐渐增高而看清在暗处的物体，这种现象称为暗适应(dark adaptation)。相反，当人长时间在暗处而突然进入明亮处时，最初感到一片耀眼的光亮，也不能看清物体，稍待片刻后才能恢复视觉，这种现象称为明适应(light adapta ti on)。 暗适应是人眼在暗处对光的敏感度逐渐提高的过程。由于在亮处视杆细胞中的视紫红质大址分迅速分解，因而产生耀眼的光感。只有在较多的视杆色素迅速分解之后，对光相对不敏感的视锥色素才能在亮处感光而恢复视觉。（三）视野用单眼注视正前方一点不动时，该眼所能看到的最大空间范围，称为视野(visual field)。视野的最大界限用该眼所能看到的最大范围与视轴所成夹角的大小来表示。所谓视轴是指用单限固定地注视外界某一点，连接该点与视网膜黄斑中央凹处的假想线。视野的大小可受所视物体颜色的影响。在同一光照条件下，用不同颜色的目标物测得的视野大小不一，白色视野最大，其次是黄色、蓝色、红色，绿色视野最小。另外，由于面部结构（鼻和额）阻挡视线，也影响视野的大小和形状。如正常人颁侧视野大千鼻侧视野，下方视野大千上方视野。视野的大小可能与各类感光细胞在视网膜中的分布范围有关。临床上检查视野可帮助诊断视网膜或视觉传导通路的病变，因为这些病变往往会伴有特殊形式的视野缺损（见图9-21)。 （四）视后像和融合现象 注视一个光源或较亮的物体，然后闭上眼睛，这时可感觉到一个光斑，其形状和大小均与该光源或物体相似，这种主观的视觉后效应称为视后像(afterimage)。如果给以闪光刺激，则主观上光亮感觉的持续时间比实际的闪光时间长，这是由于光的后效应所致。后效应的持续时间与光刺激的强度有关，如果光刺激很强，视后像的持续时间也较长。 如果用重复的闪光刺激人眼，当闪光频率较低时，主观上常能分辨出一次又一次的闪光。当闪光频率增加到一定程度时，重复的闪光刺激可引起主观上的连续光感，这一现象称为融合现象(fusion phenomenon)。融合现象是由于闪光的间歇时间比视后像的时间更短而产生的。 能引起闪光融合的最低频率，称为临界融合频率(cri ti cal fusion frequency, CFF)。研究发现，临界融合频率与闪光刺激的亮度、闪光光斑的大小以及被刺激的视网膜部位有关。在较弱的闪光照射时，闪光频率低至3~4周／秒即可产生融合现象；在中等强度的闪光照射下，临界融合频率约为25周／秒；而闪光光线较强时，临界融合频率可高达100周／秒。在测定视网膜不同部位的临界融合频率时也发现，愈靠近中央凹，其临界融合频率愈高。另外，闪光的颜色、视角的大小、受试者的年龄及某些药物等均可影响临界融合频率，尤其是中枢神经系统疲劳可使临界融合频率下降。因此，在劳动生理中常将临界融合频率作为中枢疲劳的指标。 （五）双眼视觉和立体视觉 在某些哺乳动物，如牛、马、羊等，它们的两眼长在头的两侧，因此两眼的视野完全不重叠，左眼和右眼各自感受不同侧面的光刺激，这些动物仅有单眼视觉(monocu lar v i sion)。人和灵长类动物的双眼都在头部的前方，两眼的鼻侧视野相互重叠，因此凡落在此范围内的任何物体都能同时被两眼所见，两眼同时看某一物体时产生的视觉称为双眼视觉(binocular vision)。双眼视物时，两眼视网膜上各形成一个完整的像。由于眼外肌的精细协调运动，可使来自物体同一部分的光线成像于两眼视网膜的对称点上，并在主观上产生单一物体的视觉，称为单视。在眼外肌瘫痪或眼球内肿瘤压迫等情况下，可使物像落在两眼视网膜的非对称点上，因而在主观上产生有一定程度互相重叠的两个物体的感觉，称为复视(diplopia)。双眼视觉的优点是可以弥补单眼视野中的盲区缺损，扩大视野，并产生立体视觉。 双眼视物时，主观上可产生被视物体的厚度以及空间的深度或距离等感觉，称为立体视觉(stere oscopic vision)。其主要原因是两眼注视同一物体时，左眼看到物体的左侧面较多，而右眼看到物体的右侧面较多，这样在两眼视网膜上所形成的物像并不完全相同，来自两眼的图像信息经过视觉高级中枢处理后，就产生一个有立体感的物体形象｀札。由此可见，立体视觉实际上是由于两眼的视差所造成的。有时我们用单眼视物也能产生一定程度的立体感，这主要是通过物像的大小、眼球运动、远近调节等获得的。另外，这种立体感觉的产生与生活经验，物体表面的阴影等也有关。但良好的立体视觉只有在双眼观察时才有可能获得。 （邢国刚） 第四节听觉 听觉器官由外耳、中耳和内耳的耳蜗组成。人听觉器官的适宜刺激是由声源振动引起空气产生的疏密波，即声波。声波通过外耳和中耳的传递到达耳蜗，经耳蜗的感音换能作用，最终将声波的机械能转变为听神经纤维上的神经冲动，后者上传到大脑皮层的听觉中枢，产生听觉。听觉是人耳的主V li要功能之一，对人类认识自然、交流思想具有重要意义。 人耳能够感受的声压范围是0.0002-1000d yn/cm2，声波频率范围是20-20OOOHz。对于每一种频率的声波，人耳都有一个刚能引起听觉的最小强度，称为听阀(hearing threshold)。在听阙以上继续增加强度，听觉的感受也相应增强，当强度增加到某一限度时，将引起鼓膜的疼痛感觉，这一限度称为最大可听阙(maxi mal hearin g threshold)。图9-23是以声波频率为横坐标，以声压为纵坐标绘制而成的人耳听力曲线，其中下方曲线表示不同频率的听阙，上方曲线表示其最大可听阙，两条曲线所包绕的面积称为听域(hearing span)。从图中可见，人耳最敏感的声波频率在1000-3000Hz之间，人的语言频率主要分布在300-3000Hz范围内C图9-23人耳的正常听域图中央斜线区域是通常的语言听域区，其左下方较大的斜线区域为次要语言听域区（－）外耳的功能外耳由耳郭和外耳道组成（图9-24)。耳郭具有集音作用。有些动物（如猫）能转动耳郭以探测声源的方向；人耳郭的运动能力已经退化，但可通过转动颈部来判断声源的方向。 瞪骨，／日U庭 禹乒－经 外耳道 鼓膜鼓室｀喧匾三-`佞 咽鼓管 外耳道是声波传导的通道，其一端开口于耳郭，另一端为鼓膜所封闭。根据物理学共振原理，一端封闭的充气管道对波长为其管长4倍的声波产生最大的共振，使声压增强。人的外耳道长约2.5cm，其最佳共振频率约为3800Hz。在外耳道口与鼓膜附近分别测量不同频率(3000-5000Hz)声波的声压，结果表明鼓膜附近的声压级要比外耳道口的声压级强12分贝(decibel, dB)左右。 （二）中耳的功能 中耳由鼓膜、听骨链、鼓室和咽鼓管等结构组成（见图9-24)。中耳的主要功能是将声波振动能量高效地传给内耳，其中鼓膜和听骨链在声音传递过程中还起增压作用。 鼓膜呈椭圆形，面积为50-90mm2，厚约0.1mm，呈顶点朝向中耳的浅漏斗状。鼓膜很像电话机受话器中的振膜，是一个压力承受装置，其本身没有固有振动，但具有较好频率响应和较小失真度的特性。当频率在2400Hz以下的声波作用于鼓膜时，鼓膜可复制外加振动的频率，其振动与声波振动同始同终，几乎没有残余振动。 听骨链由锤骨、祜骨及橙骨依次连接而成。锤骨柄附着千鼓膜内面的中心处，橙骨底板与卵圆窗膜相贴，祜骨居中。三块听小骨形成一个固定角度的杠杆，锤骨柄为长臂，姑骨长突为短臂，杠杆的支点刚好在听骨链的重心上，因而在能显传递过程中惰性最小，效率最高。鼓膜振动时，如果锤骨柄内移，则姑骨长突和镑骨底板也作相同方向的内移。 声波由鼓膜经听骨链到达卯圆窗膜时，其声压增强，而振幅略有减小。这是因为：少鼓膜的有效振动面积为55mm2，而卵圆窗膜的面积只有3.2mm2，两者之比为17.2:1。如果听骨链传递声波时的总压力不变，则作用于卵圆窗膜上的压强为鼓膜上压强的17.2倍。＠听骨链杠杆的长臂与短臂之比为l.3:1，故通过杠杆的作用，在短臂一侧的压力将增大l.3倍。综合以上两方面的作用，声波在整个中耳传递过程中将增压22.4倍(17.2xl.3)，而振幅约减小1/4。 中耳的增压效应具有重要意义。如果没有中耳的增压效应，那么当声波从空气传入耳蜗内淋巴液的液面时，约有99.9％的声能将被反射回空气中，仅约0.1％的声能可透射到淋巴液，由此造成声能的巨大损失。这是因为水的声阻抗(acoustic impedance)大大高于空气的声阻抗。声阻抗是指声波在传播过程中振动能量引起介质分子位移时所遇到的抵抗，它与声压成正比，而与介质位移的容积速度成反比。这种阻抗的不匹配意味着声波直接由空气传入水中时不足以使分子密度较高的水发生位移和振动。中耳的增压效应可使透射入内耳淋巴液的声能从0. l％增加到46%，从而使声波足以引起耳蜗内淋巴液发生位移和振动。所以，中耳的作用就好比是一个阻抗匹配器，但其作用尚不十分完善。 此外，中耳鼓室内还有鼓膜张肌和镜骨肌。当声压过大时(70dB以上），可反射性引起这两块肌肉收缩，使鼓膜紧张，各听小骨之间的连接更为紧密，导致中耳传音效能降低，阻止较强的振动传到耳蜗，从而对内耳的感音装置起到保护作用。由于完成上述反射需要40~160毫秒，故对突发性爆炸声的保护作用不大。 咽鼓管为连接鼓室和鼻咽部的管道，其鼻咽部开口常处于闭合状态，当吞咽、打哈欠时开放，空气经咽鼓管进入鼓室，使鼓室内气压与外界大气压相同，以维持鼓膜的正常位置与功能。咽鼓管因炎症而被阻塞后，外界空气不能进入鼓室，鼓室内原有空气被吸收，使鼓室内压力下降，引起鼓膜内陷，致使患者出现鼓膜疼痛、听力下降、耳闷等症状。当人们乘坐飞机或潜水时，如果咽鼓管不及时开放，同样可因鼓室两侧出现巨大的压力差而产生鼓膜剧烈疼痛，严重者可造成鼓膜破裂。（三）声波传入内耳的途径声波可通过气传导和骨传导两条途径传入内耳，正常情况下以气传导为主。 1．气传导声波经外耳道引起鼓膜振动再经听骨链和卵圆窗膜传入耳蜗，此途径称为气传导，己，飞i}用，此时的听力较正常时大为降低。 是否正常来判断听觉异常的产生部位和原因司L。二、内耳耳蜗的功能(air dion)，是声波传导的主要途径。此外，鼓膜的振动也可引起鼓室内空气的振动，再经圆窗ctconu膜传入耳蜗，这一途径也屈气传导，但在正常情况下并不重要，仅在听骨链运动障碍时才发挥一定作2骨传导声波直接作用千颅骨，经颅骨和耳蜗骨壁传入耳蜗，此途径称为骨传导(bone con. dution)。骨传导的效能远低于气传导，因此在引起正常听觉中的作用极小。当鼓膜或中耳病变引起c传音性耳聋时，气传导明显受损，而骨传导却不受影响，甚至相对增强。当耳蜗病变引起感音性耳聋时，音叉试验的结果表现为气传导和骨传导均异常。因此，临床上可通过检查患者的气传导和骨传导内耳又称迷路，位于颇骨岩部的骨质内，分为骨迷路和膜迷路。骨迷路为骨性隧道，膜迷路为膜性结构套在骨迷路内形状与之相似。骨迷路与膜迷路之间充满外淋巴，膜迷路内充满内淋巴，内、，，外淋巴互不相通。迷路在功能上可分为耳蜗(cochlea)和前庭器官(vestiblus)两部分。耳蜗tuarappara的功能是将传到耳蜗的机械振动转变为听神经纤维的神经冲动。耳蜗形似蜗牛壳，由一条骨质管（蜗螺旋管）闱绕一锥形骨蜗轴盘旋2½~2％周而构成。耳蜗管被前庭膜和基底膜分成三个管腔，上方为前庭阶，中间为蜗管（也称中阶），下方为鼓阶（图925)。-庭阶在耳蜗底部与卯圆窗膜相接，蜗管是螺旋形的膜性盲管，鼓阶在耳蜗底部与圆窗膜相接。前庭阶和鼓阶内都充满外淋巴，它们在蜗顶部通过蜗孔相沟通；蜗管内充满内淋巴，内淋巴与外淋巴不相通。在基底膜上有听觉感受器，后者称为螺旋器(spiralorgan)或柯蒂器(o of Co山）。螺旋器由内、外rgan毛细胞及支持细胞等组成其上狻以盖膜盖膜在内侧与蜗轴相连，外侧则游离于内淋巴中。在蜗管，，的近蜗轴侧有一行纵向排列的内毛细胞，约3500个，靠外侧有3~5行纵向排列的外毛细胞，约16000个。每个毛细胞顶部都有50150条呈阶梯状排列的纤毛，最长的纤毛排在最外侧。外毛细-胞中一些较长的纤毛埋植于盖膜的胶状质中。毛细胞的顶部与蜗管内淋巴接触，而其底部则与鼓阶外淋巴相接触。毛细胞的底部与来自螺旋神经节的双极神经元周围突形成突触，而双极神经元中枢子突则穿出蜗轴形成听神经。 们1旋血螺庭管 前蜗鼓 轴蜗 血管纹 图9-25耳蜗纵切面和耳蜗管横切面示意图A耳蜗纵切面；B.耳蜗管横切面1．基底膜的振动和行波理论当声波振动通过听骨链到达卵圆窗膜时，压力变化立即传给耳蜗内的淋巴液和膜性结构。当卯圆窗膜内移时，由于液体的不可压缩性质，导致前庭膜和基底膜下移，最后鼓阶的外淋巴压迫圆窗膜，使圆窗膜外移；而当卵圆窗膜外移时，整个耳蜗内的淋巴液和膜性结构又作相反方向的移动，如此反复，形成振动。振动从基底膜的底部（靠近卵圆窗膜处）开始，按照物理学中的行波(travelling wave)原理沿基底膜向蜗顶方向传播，就像人在抖动一条绸带时，有行波沿绸带向其远端传播一样。不同频率的声波引起的行波都是从基底膜的底部开始，但声波频率不同，行波传播的距离和最大振幅出现的部位有所不同。声波频率越高，行波传播越近，最大振幅出现的部位越靠近蜗底；相反，声波频率越低，行波传播越远，最大振幅出现的部位越靠近蜗顶（图9-26)。因此，每一声波频率在基底膜上都有一个特定的行波传播范围和最大振幅区，位于该区的毛细胞受到的刺激最强，与这部分毛细胞__相联系的听神经纤维的传入冲动也就最多。这样，来自基底膜不同部位的听神经纤维冲动传到听觉中枢的不同部位，就可产生不同音调的感觉。在动物实验和临床上都已证实，耳蜗底部50Hz受损时主要影响高频听力，而耳蜗顶部受损时则主要影响低频听力。 2.耳蜗的感音换能机制如图9-27所示，外毛细胞顶部l OOHz_--一些较长的纤毛埋植在盖膜的胶冻状物质中，由于盖膜与基底膜的附着点不在同一个轴上，故当声波刺激引起基底膜振动时，盖膜与基底膜便沿着各自的轴上、下移动，于是在盖膜和基200HzL夕－－三1底膜之间产生剪切运动(s hearing motion)，使外毛细胞纤毛受到剪切力的作用而发生弯曲或偏转。由于内毛细胞顶部的纤毛较短，不与盖膜相接触，因此内毛细胞的纤毛是随着盖膜与基400,Hz-－-,-＿一z//＼底膜之间的内淋巴流动而发生弯曲或偏转。毛细胞纤毛的弯曲或偏转是引起毛细胞兴奋并将机械能转变为生物电的开始。 800,H仁一气-'／/\— 毛细胞纤毛之间存在饺链结构，包括顶连(tip li nk)和侧连(s ide li nk)。侧连将全部纤毛连接在一起形成纤毛束，可使纤 毛同时发生弯曲，顶连位于较短的纤毛顶部，此处有机械门控通道，屈非选择性阳离子通道，生理状态下，K内流是其最主要 1600~了三＼．］一。3卢的离子流。当基底膜上移时，短纤毛向长纤毛侧弯曲，引起通与橙骨的距离(mm)道开放，大量k十内流，由此产生去极化感受器电位；而当基底膜图9-26不同频率的纯音引起基下移时，长纤毛向短纤毛侧弯曲，引起通道关闭，K内流终止而底膜位移的示意图产生超极化感受器电位。随着声波频率的增大，行波传播的距离越近关于毛细胞产生感受器电位后如何将信息传递给听神经的机制，在内、外毛细胞存在明显差异。在内毛细胞（也包括前庭器官中的毛细胞），当产生去极化感受器电位后，细胞基底侧膜上的电压门控钙通道被激活开放，引起Ca2＋内流，使细胞内Ca"浓度升高，触发递质释放，进而引起听神经纤维产生动作电位（图9-28)，并向听觉中枢传递。而在外毛细胞，并不产生上述效应。当外毛细胞发生去极化时出现胞体缩短，发生超极化时则出现胞体伸长，外毛细胞的这种电－机械换能特性称为电能动性，是由膜上的马达蛋白(motor protein)pres tin所驱动。Prestin能感受细胞膜电位的变化，继而发生构象改变，导致外毛细胞缩短或伸长，从而增强基底膜的上移或下移。由此可见，内毛细胞和外毛细胞具有不同的作用。内毛细胞的作用是将不同频率的声波振动转变为听神经纤维动作电位，向中枢传送听觉信息；而外毛细胞则起到耳蜗放大器作用，可感知并迅速加强基底膜的振动，从而有助于盖膜下内淋巴的流动，使内毛细胞更易受到刺激，提高了对相应振动频率的敏感性。用实验方法使prestin失活，则外毛细胞失去耳蜗放大器作用，可引起动物耳聋。此外发现，在听神经传入纤维中，90%～95％分布到内毛细胞，仅有5%～10％分布到外毛细胞，也支持这两种毛细胞在功能上的差异习、0"'-----------------__}图9-27盖膜和基底膜之间的剪切运动引起外毛细胞纤毛弯曲示意图A静止时纤毛位置；B基底膜在振动中上移时，剪切运动引起纤毛弯向蜗管外侧A短纤毛向长纤毛侧弯曲B长纤毛向短纤毛侧弯曲内淋巴内淋巴+80mV滴K勹+80mV滴K1图9-28机械门控通道在毛细胞信号转导中的作用示意图A.当基底膜振动使短纤毛向长纤毛侧弯曲时，细胞顶部的机械门控通道开放，引起k十内流，使膜发生去极化进而激活基底部的电压门控钙通道，引起Ca2+内流，触发递质释放，将听觉信号传递给听神经；也激活基底侧膜上的钾通道，引起k十外流，使膜发生复极化；B.当基底膜振动使长纤毛向短纤毛侧弯曲时，细胞顶部的机械门控通道关闭，使膜发生超极化，无递质释放。以上机制也是前庭器官所有毛细胞产生感受摇电位后将信息传向中枢的机制1.耳蜗内电位如前所述，前庭阶和鼓阶内充满外淋巴，蜗管内则充满内淋巴。外淋巴中含有较高浓度的Na+和较低浓度的K十，而内淋巴则正好相反。由千细胞间存在紧密连接，故蜗管中的内淋巴不能到达毛细胞的基底部。当耳蜗未受刺激时，如果以鼓阶外淋巴的电位为参考零电位，则可测得蜗管内淋巴的电位为＋80mV左右，这一电位称为耳蜗内电位(endocochlear potential, EP)或内淋巴电位(e ndolymphatic potential)；而此时毛细胞的静息电位为－70--80mV。由于毛细胞顶部浸浴在内淋巴中，而周围和底部则浸浴在外淋巴中，故毛细胞顶端膜内、外的电位差可达150-l60m V，而毛细胞周围和底部膜内、外的电位差仅约80mV，这是毛细胞电位与一般细胞电位的不同之处。现已证明，内淋巴中正电位的产生和维持与蜗管外侧壁血管纹(stria vascul釭is)的活动密切相关。血管纹由边缘细胞、中间细胞和基底细胞所构成。血管纹将K十转运入内淋巴过程大致如下：心螺旋韧带中的纤维细胞通过钠泵和Na+-K+-2Cl一同向转运体将K十转入细胞内，然后通过纤维细胞、基底细胞以及中间细胞三种细胞之间的缝隙连接，将K十转入中间细胞内，使中间细胞内k十浓度增高；＠经中间细胞膜上的钾通道，将K十转运到血管纹间液；＠边缘细胞通过钠泵和Na亡K+-2C「同向转运体，将血管纹间液中的K十转运到边缘细胞内，再经边缘细胞膜上的钾通道，将K+转入内淋巴中（图9-29)。血管纹对缺氧或钠泵抑制剂哇巴因非常敏感，缺氧可使ATP生成及钠泵活动受阻；临床上常用的依他尼酸和吹塞米等利尿药可通过抑制Na+-K+-2C「同向转运体，使内淋巴正电位不能维持，导致听力障碍。 血管纹带中间细胞基底细胞纤维细胞 内淋巴 血浆+80mV~+90mV~ 此外，耳蜗内电位对基底膜的机械位移很敏感，当基底膜向鼓阶方向位移时，耳蜗内电位可增高l0~15mV而向前庭阶方向位移时，耳蜗内电位可降低lOmV左右。当基底膜持续位移时，耳蜗内电位也保持相应的变化。 2耳蜗微音器电位当耳蜗受到声音刺激时，在耳蜗及其附近结构可记录到一种与声波的频率和幅度完全一致的电位变化，称为耳蜗微音器电位(cochlear microphonic pote nli aI, CM)。耳蜗微音器电位呈等级式反应，即其电位随着刺激强度的增加而增大。耳蜗微音器电位无真正的阙值，没有潜伏期和不应期，不易疲劳，不发生适应现象，并在人和动物的听域范围内能重复声波的频率。在低频范围内，耳蜗微音器电位的振幅与声压呈线性关系，当声压超过一定范围时则产生非线性失真。 实验证明，耳蜗微音器电位是多个毛细胞在接受声音刺激时所产生的感受器电位的复合表现。与听神经干动作电位不同，耳蜗微音器电位具有一定的位相性，即当声音的位相倒转时，耳蜗微音器电位的位相也发生倒转，而听神经干动作电位则不能（图9-30)。 三、听神经动作电位 听神经动作电位是耳蜗对声波刺激所产生的一系列反应中最后出现的电变化，是耳蜗对声波刺激进行换能和编码的总结果。根据引导方法不同，可分为听神经复合动作电位和单一听神经纤维动作电位。 （一）听神经复合动作电位 如图9-30所示，NI、凡和凡就是从听神经干上记录到的复合动作电位，是所有听神经纤维产生的动作电位的总和，反映了整个听神经的兴奋状态，其振幅取决于声波的强度、兴奋的听纤维数目以及放电的同步化程度，但不能反映声波的频率特性。 （二）单—听神经纤维动作电位 如果将微电极刺入听神经纤维中，可记录到单一图9-30耳蜗微音器电位及听神经干动作听神经纤维动作电位，为一种“全或无”式的反应，安电位静时有自发放电，声波刺激时放电频率增加。在记录CM：耳蜗微音器电位；AP：听神经干动作电单一听神经纤维动作电位时发现，某一特定频率的纯位，包括N,、凡、N3三个负电位。A与B对比音只需很小的刺激强度就可使该听神经纤维产生动表明，当声音的位相倒转时，耳蜗微音器电位作电位，这个频率即为该听神经纤维的特征频率的位相也倒转，但听神经干动作电位的位相不变(c haracteristic frequency, CF)或最佳频率。每一听神经纤维的特征频率取决于该纤维末梢在基底膜上的分布位置，而这一位置正好是该频率的声音所引起的最大振幅行波的所在位置。不同频率的声波可兴奋基底膜上不同部位的毛细胞，并引起相应听神经纤维产生动作电位。随着声波强度的增加，能引起单一听神经纤维放电的频率增加；不仅如此，而且有更多的神经纤维被募集参与相同频率的声波信息传导。这样，传向听觉中枢的动作电位就包含了不同声波频率及其强度的信息。当然，对不同声波频率和强度的分析，还需要中枢神经系统活动的参与。 四、听觉传入通路和听皮层的听觉分析功能 听神经传入纤维首先在同侧脑干的蜗腹侧核和蜗背侧核换元，换元后的纤维大部分交叉到对侧，至上橄榄核的外侧折向上行，形成外侧丘系，少部分不交叉，进入同侧的外侧丘系，外侧丘系的纤维直接或经下丘换元后抵达内侧膝状体，后者再发出纤维组成听放射，止于初级听皮层。由于外侧丘系内含有双侧传入纤维，故一侧通路在外侧丘系以上受损，不会产生明显的听觉障碍，但若损伤了中耳、内耳或听神经，则将导致听觉障碍。 哺乳动物的初级听皮层位于颇叶上部(41区），不同神经元对音频定位的组织形式如同被展开的耳蜗。人脑的初级听皮层位于颖横回和颓上回(41和42区），对低音组分发生反应的神经元分布千听皮层的前外侧，而对高音组分发生反应的神经元分布于后内侧。听皮层的各个神经元能对听觉剌激的激发、持续时间、重复频率等诸参数，尤其是对传来的方向作出反应，这与视皮层神经元的某些特性具有相似之处。 （王爱梅） 第五节平衡感觉 b”,:j内耳的前庭器官由半规管、椭圆痰和球襄组成，其主要功能是感受机体姿势和运动状态（运动觉）以及头部在空间的位置（位置觉），这些感觉合称为平衡感觉(equilibrium)。 一、前庭器官的感受装置和适宜刺激 （一）前庭器官的感受细胞 前庭器官的感受细胞也称为毛细胞，它们具有与耳蜗毛细胞类似的结构和功能。每个毛细胞顶部有两种纤毛，一种是动纤毛，为最长的一条，位千一侧边缘处；另一种是静纤毛，相对较短，呈阶梯状排列。毛细胞的底部分布有感觉神经末梢。各类毛细胞的适宜刺激都是与纤毛的生长面呈平行方向的机械力的作用。如图9-31所示，当纤毛都处于自然状态时，测得细胞的静息电位为－80mV，同时毛细胞底部的传入神经纤维有一定频率的待续放电；此时如果用外力使静纤毛向动纤毛一侧弯曲或偏转时，细胞膜即发生去极化，当去极化达阑电位(-60mV)水平时，传入神经纤维放电频率增高，表现为兴奋效应；相反，如果用外力使动纤毛向静纤毛一侧弯曲或偏转时，则细胞膜发生超极化（120mV)，传入神经纤维放电频率降低，表现为抑制效应。这是前庭器官中所有毛细胞感受外界刺激的一般规律。因此，当机体的运动状态和头部在空间的位置发生改变时，都能以特定的方式改变前庭器官中毛细胞纤毛的倒向，通过与耳蜗内毛细胞相同的换能机制，使相应的传入神经纤维冲动发放频率发生改变，将这些信息传到中枢后，引起特殊的运动觉和位置觉，并出现相应的躯体和内脏功能的反射性变化句L。 静息时频率增高频率降低 图9-31前庭器官中毛细胞顶部纤毛受力情况与电位变化关系示意图当静纤毛向动纤毛一侧偏转时，毛细胞膜去极化，传入冲动增多；当动纤毛向静纤毛一侧偏转时，毛细胞膜超极化，传人冲动减少人两侧内耳中各有上、外、后三个半规管(semicircular canal)，分别代表空间的三个平面。当头前倾30°时，外半规管与地面平行，故又称水平半规管，其余两个半规管则与地面垂直。每个半规管在与椭圆毅连接处均有一个膨大的部分，称为壶腹(ampulla)，壶腹内有一锁状隆起，称为壶腹崝(crista ampullaris)，其上有高度分化的感觉上皮，由毛细胞和支持细胞所组成。毛细胞顶部的纤毛埋植在一种胶质性的圆顶形壶腹崝帽之中。毛细胞上动纤毛与静纤毛的相对位置是固定的。在水平半规管内，当内淋巴由管腔流向壶腹时，能使静纤毛向动纤毛一侧弯曲，引起毛细胞兴奋；而当内淋巴离开壶腹时，则使静纤毛向相反方向弯曲，引起毛细胞抑制。在上半规管和后半规管，由千毛细胞排列方向不同，内淋巴流动的方向与毛细胞反应的方式刚好相反，即内淋巴离开壶腹的流动引起毛细胞兴奋，而朝向壶腹的流动则引起毛细胞抑制。 （二）前庭器官的适宜刺激和生理功能 1半规管半规管壶腹啃的适宜刺激是正、负角加速度运动，其感受阙为1°/s2~3°/s20人体三对半规管所在的平面互相垂直，因此可以感受空间任何方向的角加速度运动。当人体直立并绕身体纵轴旋转时，水平半规管受到的刺激最大。当头部以冠状轴为轴心进行旋转时，上半规管和后半规管受到的刺激最大。旋转开始时，半规管中的内淋巴因惯性作用，其启动将晚于人体和半规管本身的运动。当人体直立并绕身体纵轴向左旋转时，左侧水平半规管中的内淋巴将向壶腹方向流动，使左侧毛细胞兴奋而产生较多的神经冲动；而此时右侧水平半规管中的内淋巴的流动方向则是离开壶腹，故右侧毛细胞产生的传入冲动减少。当旋转进行到匀速状态时，两侧壶腹中的毛细胞都处于不受刺激的状态，中枢获得的信息与不进行旋转时是相同的。当旋转突然停止时，由千内淋巴的惯性作用，两侧壶腹中毛细胞纤毛的弯曲方向和冲动发放情况正好与旋转开始时相反。其他两对半规管也接受与它们所处平面方向相一致的旋转变速运动的刺激。 2.椭圆蠹和球蠹椭圆森(utricle)和球毅(saccule)内各有一个特殊的结构，分别称为椭圆襄艇斑和球艇娱斑，毛细胞位于痰斑上，其纤毛埋植在胶质状的位砂膜中，膜表面有许多细小的碳酸钙结晶，称为位砂，其比重大于内淋巴，因而具有较大的惯性。椭圆艇和球毅痰斑的适宜刺激是直线加速度运动。当人体直立而静止不动时，椭圆囊斑的平面与地面平行，位砂膜位于毛细胞纤毛的上方，而球痰斑的平面则与地面垂直，位砂膜悬于纤毛的外侧。在椭圆骰和球娱的褒斑上，几乎每个毛细胞的排列方向都不相同（图9-32)。毛细胞纤毛的这种排列有利千分辨人体在裂斑平面上所进行的变速运动的方向。例如，当人体在水平方向作直线变速运动时，总有一些毛细胞的纤毛排列方向与运动方向一致，使静纤毛朝向动纤毛一侧作最大的弯曲，由此产生的传入信息为辨别运动方向提供依据。另一方面，由于不同毛细胞纤毛排列的方向不同，当头的位置发生改变或袭斑受到不同方向的重力及变速运动刺激时，其中有的毛细胞兴奋，有的则抑制。不同毛细胞综合活动的结果，可反射性地引起躯干和四肢不同肌肉的紧张度发生改变，从而使机体在各种姿势和运动情况下保持身体的平衡。 二、前庭反应 （一）前庭姿势调节反射 来自前庭器官的传入冲动，除能引起运动觉和位置觉外，还可引起各种姿势调节反射。例如，入坐在车上，当车突然向前开动或加速时，由千惯性作用，身体将后仰，但在出现后仰之前，椭圆袋中的位砂由于惯性使毛细胞的纤毛向后弯曲，反射性地引起躯千部屈肌和下肢伸肌紧张增强，从而使身体前倾以保持身体平图9-32椭圆砐和球涵中磁斑的位置以及毛细胞顶部纤毛的排列方向箭头所指方向是该处毛细胞顶部动纤毛所在位置，箭尾是同一细胞顶部静纤毛所在位置，当机体作直线加速度运动使听毛弯曲的方向与某一箭头的方向一致时，该箭头所代表的毛细胞顶部静纤毛向动纤毛一侧弯曲最显著，与此同时与该毛细胞有关神经纤维有最大频率的冲动发放衡；又如，人乘坐电梯上升时，球襄中的位砂使毛细胞的纤毛向下方弯曲，可反射性地抑制伸肌而发生下肢屈曲，而乘电梯下降时，则反射性地兴奋伸肌而发生下肢伸直。同样，当人绕身体纵轴向左旋转时，可反射性地引起右侧颈部肌紧张增强，左侧减弱，头向右偏移；右侧上、下肢屈肌紧张增强，肢体屈曲，同时左侧伸肌紧张增强，肢体伸直，使躯千向右偏移，以防摔倒。由此可见这些姿势反射都与引起反射的刺激相对抗，其意义在千使机体尽可能保持在原有空间位置，.飞上，以维持一定的姿势和身体平衡。 （二）前庭自主神经反应 当前庭器官受到过强或过久的刺激时，可通过前庭神经核与网状结构的联系而引起自主神经功能失调，导致皮肤苍白、恶心、呕吐、出汗、心率加快、血压下降、呼吸加快以及唾液分泌增多等现象，称为前庭自主神经反应(vestibular autonomi c reac tion)。在实验室和临床上都能观察到上述这些现象，但临床上的反应比实验室中观察到的要更加复杂。前庭感受器过分敏感的人，即使一般的前庭刺激也会引起自主神经反应。晕船反应就是由于船身上下颠簸及左右摇摆使上、后半规管的感受器受到过度刺激而造成的。 （三）眼震颤 眼震颤(nystagmus)是指身体做正、负角加速度运动时出现的眼球不自主的节律性运动，是前庭反应中最特殊的一种。在生理情况下，两侧水平半规管受到刺激（如绕身体纵轴旋转）时可引起水平方向的眼震颤，上半规管受到刺激（如侧身翻转）时可引起垂直方向的眼震颤，后半规管受到刺激（如前、后翻滚）时可引起旋转性眼震颤。由于人类在地平面上的活动较多，如转身、头部向后回顾等，故下面以水平方向的眼震颤为例加以说明。当头前倾30气身体绕纵轴开始向左旋转时，由于内淋巴的惯性作用，使左侧半规管壶腹崝上的毛细胞受刺激增强，而右侧半规管正好相反，这样的刺激可反射性地引起某些眼外肌的兴奋和另一些眼外肌的抑制，于是出现两侧眼球缓慢向右移动，这称为眼震颤的慢动相(slow component)；当眼球移动到两眼裂右侧端而不能再移动时，又突然快速返回到眼裂正中这称为眼震颤的快动相(qui ck component)；以后再出现新的慢动相和快动相，如此反复不已。当旋转变为匀速转动时，旋转虽仍在继续，但眼震颤停止。当旋转突然停止时，内淋巴因惯性而不能立刻停止运动，于是出现与旋转开始时方向相反的慢动相和快动相组成的眼震颤（图9-33)。眼震颤慢动相的方向与旋转方向相反，是由于前庭器官受刺激而引起的，而快动相的方向与旋转方向一致，则是中枢进行矫正的运动。因快动相便于观察，故临床通常将快动相所指方向作为眼震颤的方向。进行眼震颤试验时，通常是在20秒内旋转10次后突然停止旋转，检查旋转后的眼震颤碍、。眼震颤的正常持续时间为20~40秒，频率为5~l0次。如果眼震颤的持续时间过长，说明前庭功能过敏；如果眼震颤的持续时间过短，说明前庭功能减弱，某些前庭器官有病变的患者，眼震颤消失。此外，临床上可见脑头部开始向左侧旋转头部向左旋转突然停止左侧水平半规管壶腹峭毛细胞受刺激右侧水平半规管壶腹峙毛细胞受刺激（顶部移位）（顶部移位） 内淋巴向右移动内淋巴向左移动 『乞>－丙十王－元丿慢动相石曼~+~t~+矗＄芦左移 ｀一，气＿遭 直 产但＄芦贯 外 左退｀＋乏·>且< 直 .>』：＄霖右退 图9-33眼震颤示意图A头前倾30气旋转开始时的眼震颤方向；B.旋转突然停止时的眼裳颤方向 @干损伤的患者在未进行正、负角加速度运动的静息状态下出现眼震颤，这是病理性的眼震颤S心。 三、平衡感觉的中枢分析 人体的平衡感觉主要与头部的空间方位有关。头部的空间方位在很大程度上取决千前庭感受器的传入信息，但视觉的提示作用也很重要，传入信息也来自关节痰本体感受器的躯体传入冲动，它提供了躯体不同部分相对位置的信息，传入信息还包括皮肤的外感受器，尤其是触－压觉感受器的传入冲动。以上四种传入信息在皮层水平进行综合，成为整个躯体的连续的空间方位图像。 （王爱梅） 第六节嗅觉和昧觉 —、嗅觉感受器和嗅觉的一般性质 （－）嗅觉感受器及其适宜剌激 嗅觉(olfac tion)是人和高等动物对有气味物质的一种感觉。嗅觉感受器位于上鼻道及鼻中隔后上部的嗅上皮中，两侧总面积约5cm2。嗅上皮由嗅细胞、支持细胞、基底细胞和Bo叭nan腺组成。嗅细胞是双极神经元，其树突伸向鼻腔，末端有4~25条纤扩布至嗅细胞中枢突的轴突始段产生动作电位，动作电位沿轴突传向嗅球，继而传向更高级的嗅觉中枢，引起嗅觉。 （二）嗅觉的一般性质 自然界中的嗅质约2万余种，其中约1万种可被人类分辨和记忆。美国科学家Axel和B u ck通过研究发现，人类约有1000个基因（约占入类基因总数的3%）用来编码嗅细胞膜上的不同嗅受 体。由于每个嗅受体基因在结构上都有所不同，并且每个嗅细胞几乎只表达这 杏仁受如g1000种嗅受体基因中的一种，这样，人图9-34单个嗅觉感受器细胞的反应特性的嗅上皮中大约有1000种嗅细胞。嗅A每个感受器细胞表达一种嗅受体蛋白，不同的细胞随机分觉具有群体编码的特性，即一个嗅细胞布在表皮的一定区域；B微电极记录显示每个细胞能对多种可对多种嗅质发生反应，而一种嗅质又嗅质产生反应，但选择性有所不同通过对这三种细胞的反应可激活多种嗅细胞（图9-34)。因此，虽特性进行分析，四种嗅质中的任何一种都能被消晰地分辨出来然嗅细胞只有1000种，但它们可以产生大量的组合，形成大量的嗅质模式，这就是人类能分辨和记忆1万种不同嗅质的基础。需要说明的是，虽然嗅细胞可对多种嗅质发生反应，但反应程度有所不同。例如，某种嗅细胞可对嗅质A有强烈反应，而对嗅质B则有微弱反应。此外，嗅觉系统也同其他感觉系统相类似，不同性质的基本气味刺激有其专用的感受位点和传输线路，非基本气味则由于它们在不同线路上引起不同数量的神经冲动的组合，在中枢引起特有的主观嗅觉§沁。 人与动物对嗅质的敏感程度，称为嗅敏度(olfactm-y acui ty)。人类对不同嗅质具有不同的嗅觉阙值，如粪臭素为4x10-'0mg/L，人工麝香为5xl0-9-5xl0-6mg/L，乙酪为6mg/L。另外，即使同一个人，其嗅敏度也有较大的变动范围。有些疾病如感冒、鼻炎等，可明显影响人的嗅敏度。有些动物的嗅觉十分灵敏，如狗对醋酸的敏感度比人高1000万倍。 嗅觉的另一个明显特点是适应较快，当某种嗅质突然出现时，可引起明显的嗅觉，但如果这种嗅质继续存在，感觉便很快减弱，甚至消失，所谓“入芝兰之室，久而不闻其香，入鲍鱼之肆，久而不闻其臭”就是嗅觉适应的典型例子。 二、味觉感受器和味觉的一般性质 （一）味觉感受器及其适宜刺激 味觉(gustati on)是人和动物对有味道物质的一种感觉。味觉感受器是味蕾(taste bud)，主要分布在舌背部的表面和舌缘，少数散在千口腔和咽部黏膜表面。味蕾由味细胞、支持细胞和基底细胞组成。味细胞顶端有纤毛，称为味毛，从味蕾表面的味孔伸出，暴露千口腔，是味觉感受的关键部位。味细胞周围被感觉神经末梢所包绕。 味觉感受器的适宜刺激是食物中有味道的物质，即味质(tastanl)。静息时，味细胞的膜电位是-40~－60mV，当给予味质刺激时，可使不同离子的膜电导发生变化，从而产生去极化感受器电位。 （二）味觉的一般性质 人类能区分4000-10000种味质，虽然这些味质的味道于差万别，但都是由咸、酸、甜、苦和鲜五种基本的味觉组合形成。咸味通常由NaCl所引起，酸味由W所引起，引起甜味的主要味质是糖，苦味通常由毒物或有害物质所引起，鲜味(umami)一词来自日语，是由谷氨酸钠所产生的味觉。 研究表明，这五种基本味觉的换能或跨膜信号转导机制不完全相同。引起咸味的Na•可通过味毛膜上特殊的上皮钠通道进入细胞内，使膜发生去极化而产生感受器电位。这种钠通道可被利尿剂阿米洛利(amiloride)所阻断而使咸味感觉消失。引起酸味的W也能通过这种钠通道进入细胞而抑制咸味感觉，这可以解释为何将酸（如拧檬汁）加在咸的食物上会使其咸味变淡。W可通过味毛膜上TRPP3(TRP家族成员之一）进入细胞内，使膜发生去极化而产生感受器电位。甜味、苦味和鲜味分别由两个味觉受体蛋白家族(TlR和T2R)所介导，它们都是G蛋白耦联受体。引起甜味的糖分子结合于由T1R2和TIR3蛋白组成的二聚体味受体，再依次激活G蛋白和磷脂酶C，使细胞内IP3水平增高，然后由I凡触发细胞内钙库释放Ca2+，使胞质内Ca2＋浓度升高，最后激活味细胞上特异的TRPM5(TRP家族成员之一），引起细胞膜发生去极化，继而触发味细胞释放神经递质，作用于味觉初级传入纤维，将味觉信息传入中枢神经系统。引起苦味的毒物等结合于由T2R蛋白家族组成的G蛋白耦联受体，其信号转导过程与上述甜味觉的完全相同，但作用的味细胞不同，最终经不同的初级传入纤维传入不同的中枢部位，所以苦味和甜味之间不会发生混淆。引起鲜味的G蛋白耦联受体是由TlRl和TIR3蛋白组成的二聚体。需要注意的是，感受鲜味和甜味的味受体共享T1R3蛋白，而TlRl蛋白则为鲜味受体所特有，因此对引起鲜味特别重要，缺乏T lRl的小鼠失去了分辨谷氨酸和其他氨基酸的能力，但仍能感受甜味。鲜味觉的信号转导过程与甜味觉和苦味觉的过程相同，但从实验分离到的含有鲜味受体的味细胞并不表达甜味受体和（或）苦味受体，所以鲜味同样不可能与甜味和（或）苦味相混淆。中枢神经系统能根据不同的传入通路来区分不同的味觉。 人舌不同部位的味蕾对不同味质的敏感程度存在差异，一般来说，舌尖对甜味比较敏感，舌两侧对酸味比较敏感，舌两侧的前部对咸味比较敏感，而软腮和舌根部则对苦味比较敏感。味觉的敏感度往往受食物或刺激物本身温度的影响，在20~30"C之间，味觉的敏感度最高。此外，味觉的分辨力和对某些食物的偏爱，也受血液中化学成分的影响，例如肾上腺皮质功能低下的患者，因其血液中Na•减少，故喜食咸味食物。动物实验证实，摘除肾上腺的大鼠辨别NaCl溶液的敏感性显著提高。 味觉强度与味质的浓度有关，浓度越高，所产生的味觉越强。此外，味觉强度也与唾液的分泌有关，唾液可稀释味蕾处的味质浓度，从而改变味觉强度。 味觉的敏感度随年龄的增长而下降。60岁以上的人对食盐、庶糖和硫酸奎宁的检知阙比20~40岁的人高1.5-2.2倍。味觉感受器也是一种快适应感受器，某种味质长时间刺激时，味觉的敏感度便迅速下降。如果通过舌的运动不断移动味质，则可使适应变慢。 三、嗅觉和味觉的中枢分析 在生物进化过程中，嗅皮层逐渐趋于缩小，在高等动物仅存在于边缘叶前底部，包括梨状区皮层的前部和杏仁的一部分。嗅觉信号可通过前连合从一侧脑传向另一侧脑。由于前底部皮层的活动右侧较左侧强，所以两侧嗅皮层代表区并不对称。此外，通过与杏仁、海马的纤维联系可引起嗅觉记忆和情绪活动。 味觉信息的处理可能在孤束核、丘脑和味皮层等不同区域进行。味皮层位于中央后回底部(43区），其中有些神经元仅对单一味质发生反应，有些神经元还对别的味质或其他刺激发生反应，表现为一定程度的信息整合。 （王爱梅） I.感受器的一般生理特性有哪些？2.牵涉痛是如何产生的？有何临床意义？3.当看近物时人眼会发生哪些变化？有何生理意义？ 考文献 [1]朱大年，王庭槐生理学8版北京：人民卫生出版社，2013.[2]王庭槐生理学3版．北京：人民卫生出版社，2015.[3]孔维佳耳鼻咽喉头颈外科学．2版北京：人民卫生出版社，2010[4]Boron WF, Boulpaep EL. Medical Physiology.3rd ed. Philadelp hia:Elsevier,2017. [5]Hall JE. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology.13th ed. Philadelphia:Elsevier,2016. 第十章神经系统的功能 神经系统(nervous system)是人体最重要的调节系统，由中枢神经系统(central nervous system)和周围神经系统(peripheral nervous system)两部分构成。神经系统的主要功能可概括为“对机体内外环境的变化进行感觉和分析，并通过其传出信息的变化调控整个机体予以应对＂。按照过程，神经系统的调节功能可分为信息接收（感觉）、处理（分析）和输出（如运动调控）三个阶段或环节；按接受调控的机体功能的类型，又可大致分为躯体功能调节和和内脏功能调节。相较千其他动物，人类神经系统更为发达，还可对语言、艺术、科学以及个体和族群历史等复杂抽象信息进行学习、记忆、思维和判断，并产生心理、情绪、创造等复杂行为反应。这些更为复杂或独特的高级功能，为人类的生存、繁衍和其他生命活动创造了更为丰富和舒适的物质和精神环境。本章从细胞组成和功能活动原理、躯体和内脏感觉分析、躯体和内脏运动调控以及脑高级功能等几个方面介绍神经系统的功能。 第一节神经系统功能活动的基本原理一、神经元和神经胶质细胞构成神经系统的细胞主要有神经元(neuron)和神经胶质细胞(neuroglia)两类，后者也简称胶质细胞(glial cell)。人类中枢神经系统约有神经元1011个，胶质细胞(1-5)x l012个，后者为前者的10~50倍。神经元是神经系统的基本结构和功能单位，承担神经系统的主要功能活动。 （一）神经元 1.神经元的一般结构神经元是一类为执行多样化调节功能而在形态和功能上高度分化的特殊细胞。各类神经元的大小和形态尽管相差很大，但都具有特征性的突起，即树突(dendrite)和轴突(axon）。一个神经元通常只有一条轴突，但树突的数目则不止一条，且在不同神经元差异很大。树突和轴突在结构上为神经元赋予了区域性或极性，为神经元的区域性功能分化提供了结构基础，也为神经元形态分类（图10-1)提供了依据姜、） 在树突分支上，树突膜突起而形成众多的多形性树突棘(dendritic sp ine)，与其他神经元的轴突末梢形成突触。在大脑皮层，约98％的突触由树突参与形成，仅约2％由胞体参与形成。树突的分支及背根神经节细胞视网膜双极细胞脊悯运动神经元海马锥体细胞小脑浦肯野细胞（假单极细胞）（双极细胞）（多极细胞）（多极细胞）（多极细胞） 树突棘都使细胞膜面积大幅扩展，从而提高了神经元信息接收的范围和敏感性。树突棘在数量和形态上都具有易变性，被认为是脑功能可塑性的基础。在脑发育期，树突棘数量的不断增加与智力的发育有关。智障儿童脑内树突棘数量相对稀少，形态相对细长（图10-2)。 7月龄胎儿新生儿8月龄婴儿18月龄智障儿 图10-2大脑皮层锥体细胞顶树突上的树突棘示意图A突触发生于树突棘的模式图；B树突棘的数扯和形态随年龄增长而改变，图示树突棘数量从胎儿到新生儿再到出生后8个月明显增多，但在出生后18个月的先天智障儿(Down综合征），其数桩明显减少，且变得异常细长胞体发出轴突的部位膨大并向外突起，称为轴丘(axon hillock)。轴突起始的部分一般略为粗大，且无髓鞘包裹，称为始段(i n it i al segmen t)。轴突通常在投射神经元较长，在中间神经元较短，差异极大。轴突的直径往往与其长度成正比，但在同一轴突则全长较均匀一致。在轴突主干常有侧支成直角发出。轴突末段分成许多分支，完全无髓鞘包裹，称为神经末梢(nerve te rminal)，其最末端常膨大为球状、纽扣状或柄状，称为突触小扣(synaptic button)、终扣(terminal button)或突触小结(synaptic knob)，内有贮存神经递质的突触裂泡(synaptic vesicle)高密度聚集。在一个神经元与另一个神经元或效应细胞相接触而形成的突触(synapse)结构中，轴突末端通常构成突触前部分。 2.神经元的主要功能神经元的主要功能是接受、整合、传导和传递信息。胞体和树突主要负责接受和整合信息；轴突始段主要负责产生动作电位，也参与信息整合；轴突负责传导信息；突触末梢则负责向效应细胞或其他神经元传递信息。 3.神经纤维及其功能轴突和感觉神经元的周围突都称为神经纤维(nen1e fiber)，它们有些被胶质细胞形成的髓鞘(myeli n sheat h)或神经膜反复卷绕，严密包裹，形成所谓有髓神经纤维(myelinated nerve fiber)；另一些则被胶质细胞稀疏包裹，髓鞘单薄或不严密，形成所谓无髓神经纤维(unmyelinated nerve fiber)。构成髓鞘或神经膜的胶质细胞在周围神经系统主要是施万细胞(Schwann cell)，在中枢则为少突胶质细胞(oligodendrocyte)。髓鞘的厚度往往远大千轴突和感觉神经元的周围突自身的直径。因此，当轴突和感觉神经元周围突穿过多段髓鞘，就如同串起串珠的绳索，故轴突和感觉神经元周围突两者统称为轴索(axi s-cyl ind er)。生理学上一般用直径来衡量神经纤维的粗细，这是指包括轴索和髓鞘在内的总直径。神经纤维的主要功能是兴奋传导和物质运输。 (1)神经纤维的兴奋传导特征、影响因素和分类：轴突和感觉神经元周围突的主要功能是传导兴奋，亦即传导动作电位。神经纤维上传导着的兴奋或动作电位也称为神经冲动(nerve impulse)，简称冲动。 l)神经纤维传导兴奋的特征：兴奋在神经纤维上的传导具有以下特征：少对完整的神经纤维结构和功能的依赖性，常简称为“完整性”。神经纤维只有在其结构和功能都完整的清况下才能传导兴奋。如果神经纤维局部受损、被施以麻醉剂或完全离断，局部电流受阻，兴奋传导也即受阻。＠互不干扰性，常简称为“绝缘性”。一条神经干内含多条神经纤维，但它们同时传导兴奋时互不干扰，如同;,;相互“绝缘＂。这是因为神经纤维被相对大容量的细胞外液＂浸泡＂，单条神经纤维上传导神经冲动的局部电流又很微弱。当局部电流流经细胞外液时，一部分形成跨神经纤维膜的局部环路，其他部分则元的极性关系，传导一般表现为单向性。多数轴突总是将神经冲动由胞体传向末梢；但作为轴突的感觉神经周围突则将神经冲动传向胞体。＠相对不疲劳性。这是指神经纤维能长时间保持其传导兴奋的能力。实验研究发现，神经纤维接受长时间（数小时至十几小时）连续电刺激仍能传导兴奋。神经纤维的这种不疲劳性是相对于突触传递而言的。突触传递因神经递质的耗竭，较易发生疲劳。2)影响神经纤维传导速度的因素不同类型的神经纤维传导兴奋的速度可因直径大小、髓鞘有：无以及髓鞘厚度不同而有很大差别，还受温度等因素影响。一般来说，神经纤维直径愈大，传导速度因此，有髓神经纤维传导速度比无髓神经纤维快。在一定范圉内，有髓神经纤维的髓鞘愈厚，传导愈快。轴索直径与神经纤维总直径之比为01时，出现速度峰值。临床上通过测定神经传导速6:.度，可辅助诊断神经纤维的疾患如吉兰－巴雷综合征(GuillaiBarr~心，并估计神经损syndrome, GBS)n-e3)神经纤维的分类：根据神经纤维兴奋传导速度的差异，Erlang和Gass将哺乳动物的周围神erer经分为A、B、C三类，其中A类纤维又分为、B、、8四个亚类。目前这种分类方法多用千传出纤维。ay根据纤维的直径和来源，Lloyd和H进一步将感觉神经纤维分为I、II、III、W四类，其中I类纤维unt再分为I和Ib两个亚类。I、II、III、W类纤维分别相当于A、A贮丸、C类后根纤维，但又不完全等aa同。表10-1列举了两种分类方式和它们之间的关联。Erlanger-Gasser传导速度纤维直径对应的Lloyd-Hunt功能(mis)(µm)分类分类I．相对均匀地流向各个方向，并迅速衰减，效应如同接地。由千兴奋在神经纤维上的传导是一个抽象的行为或过程，用“绝缘性”描述其特征实际上并不太准确。＠双向性。这是指在神经纤维的一个局部发生的动作电位，会同时向相反的两个方向传导。这一特征在离体实验中易于见到：在神经纤维上任何一点施加足够强的人为刺激，其引起的兴奋可沿纤维同时向两端传播。但在在体情况下，由于神经越快。两者之间的关系大致符合以下经验公式传导速度(mis)=6x直径(µm)伤程度和预后。 A（有髓鞘）I I a a b本体感觉躯体运动l3~2270~l20B II触－压觉8~l330~70Y支配梭内肌（引起收缩）4~8l5~308m痛觉、温度觉、触－压觉l~4l2~30B（有髓鞘）自主神经节前纤维1~33~15C（无髓鞘）后根W痛觉、温度觉、触－压觉0.4-1.20.6-2.0交感交感节后纤维0.3-1.30.7-2.3注：I，类纤维直径稍粗，为12-22µ,m, I b类纤维直径略细，约12µ,m(2)神经纤维的轴浆运输功能：轴浆(axoplasm)即充盈于轴突中的细胞质，具有运输物质的作用，称为轴浆运输(axoplasmic transport)。它可分为自胞体向轴突末端的顺向轴浆运输(anterograde transport)和自末梢到胞体的逆向轴浆运输(retrograde transport)。轴浆运输通过转运神经元所需要的重要细胞成分，对维持神经元的形态和功能的完整性具有重要意义。实验研究发现，如果切断轴突，不仅远端部分发生变性，近端部分甚至胞体也可发生变性。轴浆运输障碍已在多种神经退行性疾病中被发现，提示其可能与这些疾病的发生有关。 l)顺向轴浆运输：根据轴浆运输的速度，可再分为快速和慢速两种形式。快速顺向轴浆运输速，飞i}度较快，在猴猫等动物的坐骨神经，其速度约为410mm/d，是由一种类似千肌球蛋白的驱动蛋白(kinesin)执行的，主要见于具有膜结构的细胞器，如线粒体、突触艇泡和分泌颗粒等的运输。驱动蛋白的重链亚单位构成杆部(stalk)和两个球状的头部（图10-3上）；其轻链则构成其尾端并结合千重链杆部。驱动蛋白头部的运动域构成横桥，具有ATP酶活性且能与微管上的微管结合蛋白(microtubulebinding protein)结合；而轻链所构成的尾部连接被运输的细胞器。当驱动蛋白的一个头部结合于微管时，其ATP酶活性被激活，横桥分解ATP而获能，驱动蛋白的颈部发生扭动，另一个头部即与微管上的下一个位点结合。这一过程交替进行，细胞器便沿着微管被输送到轴突末梢（图10-3下）。与此同时微管在其朝向轴突末梢、称为正端或形成端的一端不断形成；而在其朝向胞体、称为负端或分解端的一端不断分解，使微管不断由胞体向轴突末梢方向“移动”（图10-3下）。 /轻－中间链 头部 驱动蛋白动力蛋白Dynac tin复合体Oynein-dynaclin复合体 微管横断面 逆向 分解端,I,形成端 微管移动方向夕夕\\/ 微管蛋白异二聚体 图10-3驱动蛋白和动力蛋白的构造（上）及顺向和逆向轴浆运输（下）模式图Arpl：肌动蛋白相关蛋白l; P l5081”也150kDa动力蛋白相关多肤随着微管和微丝等结构不断向末梢方向“移动”，其他可溶性胞质成分，主要指新在胞体合成以及刚从微管和微丝的分解端解离下来的微管蛋白、神经微丝蛋白等细胞骨架成分，也一同以较慢的速度(1-12m m/d)被顺向运输。这种较慢的轴浆运输方式称为慢速轴浆运输，其机制仍不清楚。 2)逆向轴浆运输：主要见于某些被轴突末梢摄取的物质，如神经营养因子、狂犬病病毒、破伤风毒素等的运输。这些物质在轴突末梢以吞噬方式被摄取入轴浆后，被逆向运输到神经元胞体，影响神经元的活动和存活。神经科学研究中常用辣根过氧化物酶(horse radish peroxidase, HRP)等进行神经通路的逆向示踪，即是利用这一原理。逆向轴浆运输速度约205mm/d，是由动力蛋白(dynei n)及其众多辅助因子$（图10-3)来执行的。4.神经对效应组织的营养性作用神经通过末梢释放神经递质引起所支配的组织迅速执行其主要功能，如肌肉收缩、腺体分泌等，称为神经的功能性作用(funct i o n al act i on)。此外，神经末梢还释放某些营养因子，词整所支配组织的代谢活动，缓慢但持续地影响其结构和功能状态，这类作用称为神经的营养性作用(trophic action)。神经的营养性作用在正常情况下不易被察觉，短暂缺失时后果也不明显，但长期缺失则后果严重，其作用也较易进行逆向判断。如神经被切断后，它所支配的肌肉内糖原合成减慢，蛋白分解加速，肌肉逐渐萎缩。脊髓灰质炎患者的肌肉萎缩，即主要因支配相应肌肉的脊髓中央灰质前角运动神经元变性死亡，对肌肉失去营养作用所致气~o5.神经营养因子对神经元的洞控作用神经营养因子(neurotrophic factor或neurotrophin, NT)的经典含义是指一类由神经所支配的效应组织（如肌肉）和神经胶质细胞（主要是星形胶质细胞）产生，且为神经元生长与存活所必需的蛋白质或多肤分子。它们在神经元的发生、迁移、分化和凋亡等过程中起着极为关键的作用。近年来，由千新的神经营养因子不断被发现，它们的来源和所调控的组织、细胞的类型不断增多，神经对效应组织的营养性作用与神经营养因子对神经元的调控作用已难以严格区分司L。 （二）神经胶质细胞 1.胶质细胞的结构和功能特征胶质细胞广泛分布于周围和中枢神经系统中。它们与神经元相比在形态和功能上有很大差异。胶质细胞也有突起，但无树突和轴突之分；细胞之间不形成化学性突触，但普遍存在缝隙连接；它们的膜电位也随细胞外K十浓度而改变，但不能产生动作电位。在某些胶质细胞膜上还存在多种神经递质的受体。此外，胶质细胞终身具有分裂增殖的能力。 2.胶质细胞的类型和功能胶质细胞在中枢神经系统主要有星形胶质细胞(astrocyte)、少突胶质细胞和小胶质细胞(microglia)等；在周围神经系统则有施万细胞和卫星细胞(satelli le cell)等。各类胶质细胞具有不同的功能。 (1)星形胶质细胞：它们是脑内数量最多、功能最复杂的胶质细胞，其功能主要有以下几个方面。 3)迁移引导作用：发育中的神经细胞沿着星形胶质细胞（主要是辐射状星形胶质细胞和小脑Bergmann细胞）突起的方向迁移到它们最终的定居部位。 4)修复和增生作用：脑和脊髓可因缺氧、外伤或疾病发生变性。在组织碎片被清除后，留下的组织缺损主要依靠星形胶质细胞的增生来充填。但星形胶质细胞增生过强往往可形成脑瘤，成为引起癫痛发作的病灶。 5)免疫应答作用：星形胶质细胞作为中枢神经系统的抗原提呈细胞，其细胞膜上表达的特异性主要组织相容性复合分子II(major histocompatibilit y complex molecule II, MHC II)能与经处理的外来抗原结合，并将其呈递给T淋巴细胞。 6)细胞外液中k十浓度稳定作用：星形胶质细胞膜上的钠钾泵可将细胞外液中过多的K十转运进入胞内，并通过缝隙连接将其分散到其他胶质细胞，形成K十的储存和缓冲池，从而有助于维持细胞外合适的K十浓度以及神经元的正常电活动。当增生的胶质细胞产生瘢痕时，其泵k的能力减弱，可导，孔＠致局部细胞外液高K+，形成癫痛病灶。 7)对某些递质和活性物质的代谢作用：星形胶质细胞能摄取神经元释放的谷氨酸和y－氨基丁酸，将其转变为谷氨酰胺后再转运到神经元内。这一过程既可避免氨基酸类递质对神经元的持续作用，也能为神经元重新合成氨基酸类递质提供前体物质。此外，星形胶质细胞还参与多种活性物质的合成、分泌或转化。除前述多种神经营养因子外，还有血管紧张素原、前列腺素以及白细胞介素等。 (2)少突胶质细胞和施万细胞：少突胶质细胞和施万细胞可分别在中枢和周围神经系统形成髓鞘。在有髓的神经纤维，髓鞘使动作电位跳跃式传导，可大大提高神经纤维传导兴奋的速度。此外，髓鞘还能引导轴突生长并促进其与其他细胞建立突触联系。在周围神经损伤变性后的再生过程中，轴突可沿施万细胞所构成的索道生长。 (3)其他各类胶质细胞：小胶质细胞相当千中枢神经系统中的吞噬细胞。脑组织发生变性时，小胶质细胞能转变成巨噬细胞，与来自血液中的单核细胞和血管壁上的巨噬细胞一起清除变性的神经组织碎片。中枢神经系统内除血－脑屏障外，还存在血－脑脊液屏障和脑－脑脊液屏障。脉络丛上皮细胞和室管膜细胞作为胶质细胞，通过形成紧密连接参与后两个屏障的构成。在周围神经系统的脊神经节内存在卫星细胞，其作用可能是为神经元提供营养及形态支持，以及调节神经元外部的化学环境。 二、突触传递 突触(synapse)是神经元与神经元之间、或神经元与其他类型细胞之间的功能联系部位或装置，由英国生理学家、1932年度诺贝尔生理学或医学奖获得者Sherrington爵士(1857—1952)千1897年提出，原指反射弧中神经元之间或神经元与效应细胞（如骨骼肌、电器官）之间联系的环节(nexus)。显然，突触是跨细胞的结构。传出神经元与效应细胞之间的突触又称接头(junction)，如骨骼肌神经－肌接头。基于所使用的信息传递媒质的不同，突触可分为电突触(electrical synapse)和化学性突触(c hemical synapse)两大类。人类中枢神经系统中神经元约达10"个，每个神经元与其他神经元形成的突触在数百个到数十万个之间。因此，中枢内突触总数是个天文数字，这从一个侧面体现出中枢内神经元之间的通讯的极端复杂性。（一）电突触传递电突触是以电流为传递媒质的突触，其结构基础是缝隙连接（见第二章）。缝隙连接开放时，可允许无机离子和许多有机小分子顺浓度梯度从一个细胞的胞质扩散进入另一个细胞的胞质，同时形成了细胞间的导电通道。在两个通过缝隙连接相连的神经元，当其中之一发生局部电位或动作电位时，已发生电位变化的部位不仅与该神经元其他部位之间，而且与另一个细胞之间都瞬间产生了电势梯度。在该电势梯度或电场的驱动下，两个神经元胞质中的带电离子在神经元内和神经元间的移动，需要高度同步化活动的神经元群内的细胞之间。 （二）化学性突触传递 化学性突触是以神经元所释放的化学物质为信息传递媒质（即神经递质）的突触，是最多见的类型。它们多由一个神经元的轴突末梢与另一个神经元或效应细胞相接触而形成，因此轴突末梢通常被认作突触前成分；靶神经元或效应细胞则被视为突触后成分。根据突触前、后两部分之间有无紧密的解剖学关系，可将化学性突触分为定向突触(directed synapse或targeted synapse)和非定向突触(non-directed synapse或non-targeted synapse)。 1.定向突触传递定向突触末梢释放的递质仅作用于突触后范围极为局限的部分膜结构，其典型例子是骨骼肌神经－肌接头和神经元之间经典的突触。 (1)经典突触的微细结构：神经系统内突触最常发生于突触前轴突末梢与突触后神经元的树突或胞体之间，形成经典的轴突－树突式或轴突－胞体式突触。两个神经元的轴突末梢也可形成轴突－轴突式突触（图10-5)。 如啪甘 户心。 图10-5突触的基本类型模式图a、b、c分别表示轴突－树突式、轴突－胞体式和轴突－轴突式突触经典的突触由突触前膜、突触间隙和突触后膜三部分组成。在电子显微镜下，突触前膜和突触后膜厚约7.5nm，较一般神经元膜稍厚，两者之间是宽20-40nm的突触间隙。在突触前末梢的轴浆内有密集的线粒体和突触媛泡。在突触前末梢轴浆内紧邻突触前膜的一个特定膜结构区域，突触襄泡特别密集，称为活化区(ac tive zone)。突触前末梢去极化后，位于活化区的突触翋泡优先与突触前膜融合并释放其内容物。紧邻突触后膜的膜下胞质区域亦呈较高致密度，称为突触后致密区(pos tsynaptic density, PSD)，其中聚集着大量细胞骨架和信号蛋白分子。与突触前膜相对应的突触后膜密集分布着特异性受体或递质门控通道。当突触前膜释放的递质作用千突触后膜的特异性受体或递质门控通道后，致密区内的细胞骨架和信号蛋白分子参与介导这些受体或通道的转运、浓集和内化（见后文）等过程以及细胞内信号转导。突触裳泡直径为20-80nm，内含高浓度神经递质。不同的突触内所含突触翍泡的大小和形态不完全相同，一般分为三种：心小而清亮透明的森泡，内含乙酰胆碱或氨基酸类递质；＠小而具有致密中心的痰泡，内含儿荼酚胺类递质；＠大而具有致密中心的敬泡，内含神经肤类递质。前两种突触埏泡分布在活化区内，后一种则均匀分布于突触前末梢内（图10-6A),并可从其任意部位释放。 (2)经典突触的传递过程：当突触前神经元的兴奋传到末梢时，突触前膜去极化。当去极化达一、＂」i}:5000`｀:粒：：体：：：：：触的气；、IIIIIWllUIIIIIIIIIIIII II IlIIIlIIIIl I IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIlIIIIIIII二＝－突触间隙细胞骨架丝\突触蛋白突触埏泡膜，一一一一一一一一一一一一一一一一，r-----,:钙通道/咄硫醇：：!突触融合蛋白AL-----------------------f----.i,______J图10-6突触的微细结构模式图及突触传递过程中突触溪泡释放递质的示意图A示突触的微细结构；B示突触森泡在Ca"的触发下所经历的动员、摆渡、着位和融合等一系列步骤。突触痰泡借助于突触蛋白附着于细胞骨架丝上，在激活的Ca2•-CaM依赖的蛋白激酶Il(Ca2•-CaM Kil)的作用下被动员，然后在小G蛋白Rab3/Rab27的帮助下完成摆渡。着位和融合分别用两个虚线框分开；虚线箭头表示多种神经毒素（如破伤风毒素、肉毒杆菌毒素、Ci.－毒蛛毒素等）的作用靶点定程度时，膜上的电压门控钙通道开放，Ca“内流，轴浆内Ca"浓度迅速升高，触发突触襄泡的出胞。递质的释放蜇与进入轴浆内的Ca2＋矗呈正相关。这一过程结束后，轴浆内积聚的Ca2＋主要经由Na+Ca2＋反向转运体（交换体）迅速被转运到细胞外。神经递质释放时，理论上至少会发生一个森泡的出胞，其贮存的神经递质分子会同时被释放。神经递质这种以痪泡为单位释放的方式称为量子释放(quantal re lease)。 神经递质释放机制l分复杂，须经历突触痰泡的动员、摆渡、着位、融合和出胞等步骤（图106B)。神经元处千静息状态时，突触燧泡被其膜上的突触蛋白(synapsin)铀定千细胞骨架丝。轴浆内Ca2＋浓度升高时，Ca2＋与轴浆中的钙调蛋白(calmodulin, CaM)结合为Ca2+-CaM复合物，激活Ca2+-CaM依赖的蛋白激酶II(ca2+-CaM K II)。活化的Ca2+-CaM K II可促使突触蛋白发生磷酸化，使其与细胞骨架丝的结合力减弱并使突触袭泡从骨架丝上游离，这一步骤称为动员(mob山zation)。游离的突触痰泡在一类小分子G蛋白Rab3/Rab27的帮助下向活化区摆渡(traf如king)。被摆渡到活化区的突触痰泡随后着位(docking)于突触前膜。着位需要痰泡膜上的森泡蛋白(v-SNARE或synaptobrevin)和突触前膜上的靶蛋白(t-SNARE)参与。目前已鉴定的脑内靶蛋白有突触融合蛋白(syntaxin)和SNAP-25两种。着位完成后，在蜓泡膜上作为C芷传感器的突触结合蛋白(synaptotagmin，或称p65)与Ca2＋结合并发生变构，其对融合的钳制（阻碍）作用被消除，于是突触褒泡膜和突触前膜发生融合(fusion),在突触毅泡膜和突触前膜上形成暂时的融合孔(fusion pore)，神经递质便从突触痰泡释出，即出胞(exocytosis)。出胞时，融合孔的孔径迅速由1nm左右扩大到50nm左右。在中枢神经系统，自Ca2＋进入突触前末梢至递质释放仅需0.2-0.5毫秒。痰泡释出递质后，襄泡膜既可以完全坰塌(fu ll collapse)方式融入突触前膜，也可以触－弹(kiss-and-run)方式迅速脱离突触前膜回到轴浆，并装载递质成为新的突触襄泡。Rothman因为发现了突触损泡的融合机制，和另两位科学家Schekman和Sudhof一起获得2013年度诺贝尔生理学或医学奖。 神经递质释入突触间隙后，经扩散抵达突触后膜并作用于其上的特异性受体或递质门控通道，即可引起后膜对某些离子通透性的改变，使某些带电离子进出后膜，或使进出量发生改变。突触后膜便由此发生一定程度的去极化或超极化的电位变化。这种发生在突触后膜上的电位变化称为突触后电位(postsynaptic potential)。 2非定向突触传递这种突触类型不具有经典突触的结构，其突触前末梢释放的递质可扩散至距离较远和范围较广的突触后成分，所以也称为非突触性化学传递(non-synapti c chemicaltransmission)。非定向突触在中枢神经系统中主要发生于单胺能（肾上腺素能、多巴胺能及5－胫色胺能）神经元的纤维末梢部位，在周围神经系统的典型例子是自主神经节后纤维（主要是交感神经节后纤维）与效应细胞之间的接头。如在交感神经节后纤维的众多轴突末梢分支上，每隔约5µ,m出现一个内有大量突触痪泡的膨大结构，称为曲张体(vari c osity)。曲张体在一个神经元上可多达20000个，它并不与突触后效应细胞形成经典的突触联系，而是随分支抵达效应细胞的近旁（图10-7）。当神经冲动传到曲张体时，递质从曲张体中的森泡释放出来并向周围扩散。若邻近的组织细胞表达肾上腺素能受体，即成为交感神经的效应细胞，并可在去甲肾上腺素(norepinephrine, NE或noradrenaline,NA)作用下发生膜电位改变，产生所谓接头电位(jun ction potential)。通过这种形式的突触传递，少量神经纤维即能支配许多其他神经元或效应细胞。 与定向突触传递相比，非定向突触传递有其特点：心无特定的突触后成分，因而作用部位较分散；＠无固定的突触间隙，因而递质扩散的距离远近不等，时间长短不一，曲张体与效应器之间的距离一般大于20nm,图10-7非定向突触的结构模式图有的甚至超过400nm;＠释放的递质能否产生信息传右上部分示放大的曲张体和平滑肌v`.?“h”递效应，取决于靶细胞上有无相应的受体。 毒素也通过影响递质释放起作用｀札。 (2)影响递质清除的因素：已释放的递质通常被突触前末梢重摄取(reuptake)或被酶解代谢而清除，因此，凡能影响递质重摄取和酶解代谢的因素也能影响突触传递。如三环类抗抑郁药可抑制脑内NE在突触前膜的重摄取，使递质滞留千突触间隙而持续作用千受体，从而使传递效率加强；在NE能神经元突触未梢内，利血平能抑制娱泡膜对NE的重摄取，使NE滞留在末梢轴浆内而被单胺氧化酶酶解，袭泡内递质减少以至耗竭；而新斯的明及有机磷农药等可抑制突触后膜上的乙酰胆碱酣酶，阻碍乙酰胆碱水解使其持续发挥作用。 (3)影响突触后膜反应性的因素：在递质释放量发生改变时，突触后受体的密度及与递质结合的亲和力均可发生改变，即受体发生上调或下调（详见后文），从而改变突触后膜的反应性而影响突触效能(synap ti c effi ciency)，即引起突触后反应的能力。突触后膜受体的阻断剂则能阻断神经递质的作用。例如，筒箭毒碱和a－银环蛇毒可阻断胆碱能突触后膜的N2型乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)受体通道。临床上使用简箭毒碱等作为肌松剂，即是利用其对骨骼肌终板膜上的凡型ACh受体通道的阻断作用，达到肌肉松弛的目的。 4兴奋性和抑制性突触后电位如前所述，突触前膜释放的神经递质作用千突触后膜上的相应受体后，会引起突触后膜去极化或超极化的突触后电位（包括接头电位），亦即引起突触后神经元的兴奋性变化。 (1)兴奋性突触后电位：突触传递在突触后膜引起的去极化突触后电位称为兴奋性突触后电位(excitato1-y postsynaptic potential, EPSP)。根据电位时程的长短还可分为快、慢兴奋性突触后电位两种。快EPSP的典型例子是来自伸肌肌梭的传入冲动在脊髓前角伸肌运动神经元引起的去极化，其产生机制是兴奋性递质作用于突触后膜的相应受体，使某些离子通道开放，后膜对N旷和K十的通透性增大，但因N旷内流大于K十外流，故发生净内向电流，导致后膜出现去极化。电刺激相应伸肌肌梭的传入纤维后约0.5毫秒，伸肌运动神经元胞体的突触后膜即发生去极化（图10-8A, B)。慢EPSP则多与(2)抑制性突触后电位：突触传递在突触后膜引起的超极化突触后电位称为抑制性突触后电位(inh伽to1-y postsynaptic potential, IPSP)，也可分快慢两种。快IPSP的典型例子是来自伸肌肌梭的传入冲动通过抑制性中间神经元在与该伸肌相拈抗的屈肌的运动神经元所引起的超极化（见图10-8),其产生机制是抑制性中间神经元释放的抑制性递质作用千突触后膜，使后膜上的氯通道开放，引起外向电流，结果使突触后膜发生超极化。此外，IPSP的产生还可能与突触后膜钾通道的开放或钠通道和钙通道的关闭有关。钾通道的开放在慢IPSP产生中作用更为明确、俨05突触后神经元动作电位的产生一个突触后神经元一般与多个突触前神经末梢构成突触，既产生EPSP也产生IPSP。突触后神经元胞体电位改变的总趋势取决于同时或几乎同时产生的EPSPI. 伸肌运动神经元 b伸肌肌梭传三三 抑制性主间神经元 伸肌肌梭传入纤维(l.)屈肌运动神经元 图10-8兴奋性突触后电位(EPSP)和抑制性突触后电位(IPSP)的产生示意图A.图中示股直肌（伸肌）内肌梭的传入冲动沿I,，类纤维传入中枢（经后根进入脊制），在脊髓前角一方面直接与支配该肌的运动神经元形成突触联系，产生兴奋作用；另一方面通过一个抑制性中间神经元（图中的黑色神经元）间接作用于支配半膜肌（屈肌）的运动神经元，产生抑制性作用；B伸肌肌梭传入冲动直接兴奋和间接抑制运动神经元的放大示意图，前者引起运动神经元产生EPSP，后者引起运动神经元产生lPSP；具体的产生机制见正文和IPSP的总和。当其膜电位总趋势为超极化时，突触后神经元表现为被抑制；当其膜电位总趋势为去极化时，则易于达到闹电位而爆发动作电位，即兴奋性提高。多数神经元（如运动神经元和中间神经元）在作为突触后神经元时，其动作电位首先发生在轴突始段。这是因为电压门控钠通道在该段轴突膜上密度较大，而在胞体和树突膜上则很少分布（图10-9)。动作电位一旦爆发，既可沿轴突传向末梢，也可逆向传到胞体。由于神经元在经历一次兴奋后即进入绝对不应期，故只有当绝对不应期结束后，神经元才能接受新的刺激而再次兴奋，因此逆向传导的意义可能在于消除神经元此次兴奋前不同程度的去极化或超极化的影响，使其状态得到一次“重启＂。在感觉神经元，动作电位可爆发于其有髓周围突远端的第一个朗飞结处，或无髓周围突远端的未明确部位，然后向胞体方向传导。 6突触的可塑性突触可塑性(synaptic plasticity)是指突触的形态和功能可发生较持久改变的特性。从生理学的角度看，突触可塑性主要是指突触效能的改变。此外，突触可塑性还包括突触形态和数扯的变化，并由此使突触后反应的改变呈现持续性。突触可塑性在中枢神经系统普遍存在，与神经系统的发育以及学习、记忆等脑的高级功能活动密切相关。 (1)强直后增强：重复刺激突触前神经元可引起突触效能出现短时性改变。突触效能增大的可塑性包括易化(facilitation)和增强(augmentation)。突触效能减小的可塑性则称为压抑(depression)。给予突触前神经元一短串高频刺激后（也称强直刺激），突触效能增强的现象称为强直后增强(pos ttetanic potentiation, PTP)，持续时间为数分钟到数小时扯级。短时程易化和增强的产生通常是由于强直刺激使突触前末梢轴浆内Ca2＋浓度增加，导致递质释放量增加所致。这一方面是由千进入末梢内的Ca2•需要较长时间才能进入细胞内的钙库，另一方面末梢内钙库可由于大量细胞外钙的进入出现暂时性饱和，使轴浆内游离Ca2十暂时蓄积。显然，强直后增强是一种在突触前发生的对突触效能的易化。而产生压抑的机制可能是因为突触前末梢膜上部分电压门控钙通道处于关闭状态。 (2)习惯化和敏感化：反复的温和刺激后产生的短时间内突触后反应减弱或缩短的现象，称为习惯化(habituation)。典型的例子是无脊椎动物海兔的缩腮反射，即用水流或毛笔轻触其喷水管可引起喷水管和呼吸鲤回缩。反复温和刺激喷水管后，缩鲤反射的幅度将逐渐减小。若在其尾部给予电击后再轻触其喷水管，则可使缩腮反射幅度增大，时间延长。这种在伤害性刺激后，突触后反应短时间增强或延长的现象称为敏感化(sensi ti zation)。习惯化和敏感化都是学习的简单形式（见本章第六节）。习惯化由突触前末梢钙通道逐渐失活，Ca2＋内流减少，递质释放减少所致，可看作是一种在突触前发生的对突触效能的抑制；而敏感化则是突触前末梢钙通道开放时间延长，Ca“内流增加引起。敏感化的产生需要在构成突触的突触前和突触后神经元之外加入第三个神经元才能完成，是一种在突触相互作用基础上对一个突触后神经元兴奋性的易化，实质上就是突触前易化（见后）。一般认为，习惯化和敏感化都是短时程的，但有时也可持续数小时或数周，可能与某些蛋白的合成和突触结构的改变有关。 (3)长时程突触可塑性：包括以下两种。 l)长时程增强：1973年，Bli ss和Ls;Jmo发现强直刺激兔海马前穿质通路，即从内嗅皮层到海马齿状回的神经通路（图10-lO A)，在齿状回颗粒细胞记录到的群反应显著增强，这一现象称为长时程增强(lon g-term potentiation, LTP)。LTP普遍存在于中枢神经系统，除海马外，在大脑皮层运动区、视皮层、内嗅皮层、外侧杏仁核、小脑和脊髓等部位都可产生。与短时程突触可塑性相比，LTP的发生通常是由突触后，而不是突触前神经元内Ca2•浓度升高所致。LTP已被公认为是脊椎动物学习和记忆机制在细胞水平的基础。脑内不同部位产生LTP的机制既存在共性，也有不少差异。 目前对发生在海马的LTP机制已有较多了解。在海马有苔鲜纤维LTP和Sch af如侧支LTP两种类型。前者发生于突触前，其机制尚不清楚，可能与cAMP和一种超极化激活的阳离子通道(hyperpolarization-activated channel, I,，)有关。后者发生于突触后，依赖于AMPA型和NMDA型两种促离子型谷氨酸受体。其产生机制是：当给予Schaf如侧支低频刺激时，突触前末梢释放少温谷氨酸递质，激活海马CA l区神经元树突膜（突触后膜）上的AMPA受体通道，N旷内流，产生一定幅度的EPSP。此时，NMDA受体通道因M忙阻塞千通道内而不能开放。当给予强直刺激时，突触前末梢释放大量谷氨酸，使突触后膜产生的EPSP加大，导致阻塞千NMDA受体通道中的M忙移出，而使Ca”和N旷得以一起进入突触后神经元。进入突触后神经元的C汒可激活Ca2•-CaMK II，进而使AMPA受体通道磷酸化而增加其电导，也能使储存于胞质中的AMPA受体转移到突触后膜上而增加其密度，因而使突触后反应增强。此外，可能还有化学性信号（可能是花生四烯酸和一氧化氮）自突触后神经元产生，逆向作用于突触前神经元，引起谷氨酸的长时程量子式释放（图10-lOB)。 2)长时程压抑：长时程压抑(long-term depression, LTD)是指突触效能的长时程减弱。LTD也广泛见于中枢神经系统，如海马、小脑皮层和新皮层等脑区。在海马，LTD可在产生LTP的同一突触被诱导产生，但所需刺激的频率是不同的。以较高频率(50Hz)刺激Schaf如侧支能使突触后胞质内C汒浓度明显升高；而以同等强度低频(lHz)刺激则可使突触后胞质内Ca2＋浓度轻度升高。胞质内大幅升高的Ca正浓度可激活Ca2•-CaMKII；但胞质内C汒浓度轻度升高则优先激活蛋白磷酸酶，结果使AMPA受体去磷酸化而电导降低，突触后膜上AMPA受体的数量也减少，从而产生LTD（见图10lOB)。LTD有多种形式，且不同部位不同形式的LTD具有不同的发生机制，有的依赖谷氨酸促代谢上记录电极}口逆向化学信号电导L，数预JL JL电导t，数扭1缸0-10海马的神经通路及Schaffer侧支长时程增强和长时程压抑产生机制示意图A图示海马的神经通路及长时程增强研究方法。在海马的前穿质通路、苔鲜纤维和Schaffer侧支放置刺激电极进行电刺激，可分别在齿状回、CA3区以及CA1区通过记录电极引导出刺激反应。B图示Schaffer侧支长时程增强和长时程压抑产生机制，解释见正文。CaM K II:Ca2•-CaM依赖的蛋白激酶II; Glu：谷氨酸；NMDA和AMPA：分别为两种谷氨酸促离子型受体；LTD：长时程压抑；LTP：长时程增强；Inf：苔鲜纤维；Sc h:Schaffer侧支型受体(mG!uR)，而多数则明显需要大麻素(cannabinoid)受体的激活。 持续时间更长的LTP和LTD也涉及蛋白合成以及突触和树突棘的结构改变。 三、神经递质和受体 （一）神经递质神经递质(neurotransmitter)是指由突触前神经元合成并释放，能特异性地作用于突触后神经元或效应细胞上的受体而产生一定效应的信息传递物质。神经递质可在数毫秒甚至更短时间内改变突触后神经元的离子通透性并引起突触后电位变化，是神经元之间或神经元与效应细胞间主要的信息传递物质。已知的哺乳动物的神经递质达100多种。根据其化学结构，可将其分成若干大类（表10-2)。 1.递质的鉴定一般认为，神经递质应符合或基本符合以下条件：O突触前神经元具有合成递质的前体和酶系统，并能合成该递质；＠合成后的递质贮存于突触袭泡内，并能在兴奋冲动抵达末梢时释放入突触间隙；＠能作用千突触后膜上的特异受体并发挥其生理作用，人为给突触后神经元或效应细胞施用递质，应能引起相同的生理效应；＠存在使该递质失活的酶或其他失活方式（如重摄取）；＠存在能分别模拟或阻断该递质突触传递作用的特异性受体激动剂和桔抗剂。随着研究的深入，人们发现有些物质（如一氧化氮、一氧化碳等）虽不完全符合上述经典递质的5个条件，但所起的作用与递质完全相同，故也将它们视为神经递质。 分类主要成员 胆碱类乙酰胆碱 胺类去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5－轻色胺、组胺氨基酸类谷氨酸、门冬氨酸、y－氨基丁酸、甘氨酸肤类P物质和其他速激肤．、阿片肤．、下丘脑调节肤．、血管升压素、缩宫素、脑－肠肤．、钠尿肤．、降钙素基因相关肤、神经肤Y等脂类花生四烯酸及其衍生物（前列腺素等）事、神经活性类固醇．2.调质的概念对于一个特定的突触而言，往往存在一种A B作为主要信息传递媒质的神经递质。但神经元还可合成其他化学物质，它们在该突触中虽不直接起信息传递作用，但可通过与神经递质的共释放(co-release)增强或削弱该突触的神经递质的信息传递效率。这类对递质信息传递起调节作用的物质称为神经调质(neuromodu lator)。调质所发挥的作用称为询制作用(modulation)。但实际上，递质和调质之间有时并无十分明确的界限。在一种突触作为递质的媒质，也可在其他种类的突触作为调质起作用，而且在作用机制上和作为神经递质时并无明显不同。如图10-11所示，谷氨酸能神经元A与胆碱能神经元B形成图10-11神经递质和神经调质的突触，谷氨酸是该突触的神经递质。同时，该突触的突触前和突作用模式图（解释见正文）触后神经元均可作为突触后神经元再与其他神经元（如图中NE Gl u：谷氨酸(glutamate); NE：去甲肾能神经元C)构成突触。在这种情况下，NE同时是神经元C和A上腺素(norepinepherine); ACh：乙酰之间以及C和B之间的神经递质。但相对神经元人B之间的突胆碱(acetylcholin e)触，NE就作为神经调质起调制作用，因为它在该突触虽不起主要信息传递作用，但可影响神经元A的谷氨酸释放和（或）神经元B对谷氨酸的反应。 神经调质的来源并不限于神经元。有些内（旁）分泌激素、免疫系统的信使物质对突触传递也有调制作用，也被归于神经调质范畴。相对于神经递质，多数神经调质通过G蛋白耦联受体起作用，起效较慢但持续更久，可达数分钟、数日甚至更久，其机制涉及DNA转录、蛋白质合成、酶活性及代谢改变等较慢的过程，与发育、学习、动机状态、感觉和运动等生理过程有关。 3.递质共存两种或两种以上的递质（包括调质）共存于同一神经元内，这种现象称为递质共存(neurotransmitter co-existence)。例如，猫唾液腺接受副交感神经和交感神经的双重支配。副交感神经内含乙酰胆碱和血管活性肠肤。前者能引起唾液分泌；后者则可舒张血管，增加唾液腺的血供，并增强唾液腺上胆碱能受体的亲和力。两者共同作用使唾液腺分泌大量稀蒲的唾液。交感神经内含NE和神经肤Y。前者有促进唾液分泌和减少血供的作用；后者则主要收缩血管，减少血供。两者共同作用使唾液腺分泌少量黏稠的唾液（图10-12)。递质共存的意义在于协调某些生理功能活动。 4递质的代谢递质的代谢包括递质的合成、储存、释放、降解、重摄取和再合成等步骤。AC h和胺类递质都在有关合成酶的催化下合成，且合成过程多在胞质中进行，然后储存千突触艇泡内。肤类递质则在基因调控下，通过核糖体的翻译和翻译后的酶切加工等过程而形成。递质与受体结合及生效后很快通过酶促降解和突触前末梢重摄取等方式被消除。如附着千突触后膜的乙酰胆碱酷酶能迅速水解ACh为胆碱和乙酸。生成的胆碱则被胆碱转运体重摄取回末梢内，用于重新合成新递质。NE的消除主要通过末梢的重摄取，少量通过酶解失活。肤类递质的消除主要依靠酶促降解。 交感（二）受体的类型和分布受体(recepto1)是指位千细胞膜上或细胞内能与某些化学物质（如递质、凋质、激素等）特异结合并诱发特定生物效应的特殊生物分子。神经递质的受体多数为膜受体，是带有糖链的跨膜蛋白质分令ACh+VIP 子。与受体特异结合后能增强受体的生物活性的化学物质，称为受体的激动剂 颌下神经节(agonist)。与受体特异结合后不改变受图10-12支配唾液腺的自主神经中递质共存的模式图体的生物活性，反因占据受体而产生对抗NE：去甲肾上腺素；NPY：神经肤Y;ACh：乙酰胆碱；V IP：血管激动剂效应的化学物质，则称为受体的拈抗剂(antagonist)或阻断剂(blocker)。激动剂和拈抗剂两者统称为配体(ligand)，但在多数情况下配体主要是指激动剂。 1.受体的种类和亚型根据分子结构、细胞内传递信息的方式以及引起效应的差异，目前已知的各种神经递质受体都有若干种类(Lype)。许多种类的受体又可进一步分为多个甚至多级亚型(s ubtype)，构成多种所谓受体家族或超家族。随着研究的深入，一些受体家族的成员仍在不断增加。在表10-3列举的部分神经递质受体的种类和亚型中，受体的这种多样性就得到了部分体现。 2.突触前受体受体既存在于突触后膜，也分布千突触前膜。分布于突触前膜的受体称为突触前受体(presynaptic receptor)。一般来说，一个突触的传递效应主要由突触后受体的作用体现，但突触前受体被激活后，可通过调制（抑制或易化）突触前末梢的递质释放来影响突触的传递效应。例如，突触前膜释放的NE作用千突触前0'.2受体，可抑制突触前膜对该递质的进一步释放（图10-13A)，这种类型的突触前受体因其配体可由该突触末梢自身释放，也称自身受体(au toreceptor)。NE在中枢还可作用千其他如谷氨酸能轴突末梢上的m或a2受体，分别促进和抑制谷氨酸释放。对于谷氨酸能末梢上的0'.1或a2受体来说，因其配体源自其他种类突触末梢，也称异源性受体(heteroreceptor)（图1013B)。 谷氨酸能突触 突触前异源性受体 图10-13突触前受体调节递质释放的示意图图中示去甲肾上腺素能神经元末梢释放的去甲肾上腺素(NE)一方面作用于突触后受体(a1、Q心队、队、队）引起生理效应，另一方面反过来作用于突触前自身受体(75µV)3波。当8波在脑电波中超过50％时，睡眠进入N期，即深度睡眠期。皿期和W期睡眠统称为8睡眠，在人类，这两个时期合称为慢波睡眠，而在有些动物，所有这四期均称为慢波睡眠。在NREM睡眠中，由于感觉传入冲动很少，大脑皮层神经元活动趋向步调一致，脑电以频率逐渐减慢、幅度逐渐增高、8波所占比例逐渐增多为特征，表现出同步化趋势（图10-34)，故NREM睡眠又称同步化睡眠。在NREM睡眠阶段，视、听、嗅和触等感觉以及骨骼肌反射、循环、呼吸和交感神经活动等均随睡眠的加深而降低，且相当稳定；但此期腺垂体分泌生长激素则明显增多，因而NREM睡眠有利于体力恢复和促进生长发育。 觉醒或REM 2.快眼动睡眠慢波睡眠之后，脑电的渐进性高幅低频的变化出现逆转，呈现与觉醒相似的不规则B波，表现为皮层活动的去同步化，但在行为上却表现为睡眠状态，因此也称异相睡眠。在REM睡眠期，机体的各种感觉进一步减退，肌紧张减弱；交感神经活动进一步降低；下丘脑体温调节功能明显减退，表明其睡眠深度要比慢波睡眠更深。此外，REM睡眠阶段尚有躯体抽动、眼球快速运动及血压升高、心率加快、呼吸快而不规则等间断的阵发性表现。若在此期间被唤醒，74%~95％的人会诉说正在做梦，但在被唤醒的人中仅有7％能回忆起梦中的情景。REM睡眠中的眼球运动和上述阵发性表现可能与梦境有联系。 REM睡眠期间，脑内蛋白质合成加快，脑的耗氧量和血流批增多，而生长激素分泌则减少。REM睡眠与幼儿神经系统的成熟和建立新的突触联系密切相关，因而能促进学习与记忆以及精力的恢复。但是，REM睡眠期间出现的上述阵发性表现可能与某些疾病易于在夜间发作有关｀沁，如哮喘、心绞痛阻塞性肺气肿缺氧发作等常发生千夜间。 睡眠并非是由“浅睡”到“深睡＂的连续过程，而是NREM睡眠和REM睡眠两个不同时相周期性交替的过程S心。入睡后，一般先进入NREM睡眠，由I期开始，随后相继过渡到II、皿、W期睡眠，持续80-120分钟后转入REM睡眠，REM睡眠持续20~30分钟后又转入NREM睡眠，NREM睡眠和REM睡眠两个时相在整个睡眠过程中有4~5次交替。NREM睡眠主要出现在前半夜的睡眠中，在睡眠后期的周期中逐渐减少甚至消失，与此相反，REM睡眠在睡眠后期的周期中比例则逐渐增加（图10-35)。两个时相的睡眠均可直接转为觉醒状态，但由觉醒转为睡眠则通常先进入NREM睡眠，而不是直接进入REM睡眠。 时间(h) 无论是NREM睡眠还是REM睡眠，均为正常入之所需。一般成年人若持续处于觉醒状态15~16小时，便可称为睡眠剥夺。当睡眠长期被剥夺后，若任其自然睡眠，则睡眠时间将明显增加以补偿睡眠的不足。进一步研究表明，分别在NREM睡眠和REM睡眠中被唤醒，导致NREM睡眠或REM睡眠的剥夺，再任其自然睡眠，则两种睡眠均将出现补偿性延时。在REM睡眠被剥夺后，觉醒状态可直接进入REM睡眠，而不需经过NREM睡眠的过渡。 （二）觉醒与睡眠的产生机制 曾经认为，觉醒的产生和维持是大脑皮层不断接受感觉传入的结果，而睡眠则是个被动过程，此时感觉传入暂停或因脑疲劳而使之活动减缓。目前已发现人和动物脑内有许多部位和投射纤维参与觉醒和睡眠的调控，它们形成促觉醒和促睡眠两个系统，并相互作用、相互制约而形成复杂的神经网络，调节睡眠觉醒周期和睡眠不同状态的互相转化。所以，觉醒和睡眠都是主动过程。 1与觉醒有关的脑区本章第二节中巳述，感觉的非特异投射系统接受脑干网状结构的纤维投射。由于网状结构是个多突触系统，神经元的联系在此高度聚合，形成复杂的神经网络，使各种特异感觉的传入失去专一性，因而非特异投射系统的主要功能是维持和改变大脑皮层的兴奋状态，换言之，它具有上行唤醒作用。刺激猫的中脑网状结构可将其从睡眠中唤醒，脑电波呈去同步化快波；如果在中脑头端切断网状结构或选择性破坏中脑被盖中央区的网状结构，动物便进入持久的昏睡状态，脑电图呈同步化慢波（图10-36)。可见，觉醒的产生与脑干网状结构的活动有关，故称之为网状结构上行激动系统(ascending reticular activating sys tem)。另一方面，大脑皮层感觉运动区（见前文）、额叶、眶回、扣带回、颇上回、海马、杏仁核和下丘脑等部位也有下行纤维到达网状结构并使之兴奋。网状结构是个多递质系统，已知网状结构中大多数神经元上行和下行纤维的递质是谷氨酸。许多麻醉药（如巴比妥类）都是通过阻断谷氨酸能系统而发挥作用的。静脉注射阿托品也能阻断脑干网状结构对脑电的唤醒作用，此外，与觉醒有关的脑区和投射系统还有许多，如脑桥蓝斑去甲肾上腺素能系统、低位脑千的中缝背核5－胫色胺能系统、脑桥头端被盖胆碱能神经元、中脑黑质多巴胺能系统、前脑基底部胆碱能系统、下丘脑结节乳头体核组胺能神经元和下丘脑外侧区的增食因子(orexin)能神经元等。而且，脑干和下丘脑内与觉醒有关的脑区之间存在广泛的纤维联系，它们可能经丘脑和前脑基底部上行至大脑皮层而产生和维持觉醒。 A切断特异性传导通路而不损伤非特异性传导通路的猫，处于觉醒状态，A＇为其脑电图；B.切断非特异性传导通路的猫，处于昏睡状态，B＇为其脑电图3.调节觉醒与睡眠的内源性物质除中枢有关神经递质（见前文）外，已知的调节觉醒与睡眠的内源性物质还有几十种，以下仅介绍几种主要的内源性促眠物质。 (I)腺昔：脑内腺昔的含盘随脑组织代谢水平的不同而发生变化，在觉醒时腺昔的含量随觉醒时间的延长而升高，高水平的腺昔可促进NREM睡眠，而在睡眠期其含量随睡眠时间的延长而降低，由此引发觉醒。已有众多实验证实腺昔具有促眠作用，如剥夺睡眠可明显提高大鼠和猫前脑基底部、皮层和海马等处的腺昔水平，尤以前脑基底部为著，这对维持睡眠稳定状态具有重要意义；咖啡因能增强觉醒也是通过阻断腺昔受体而实现的。腺昔的促眠作用一是通过腺昔Al受体抑制前脑基底部的胆碱能神经元而抑制觉醒；二是通过作用于VLPO的腺昔A2受体，激活VLPO内丫－氨基丁酸能神经元通过抑制多个促觉醒脑区的活动，尤其是抑制下丘脑乳头体核组胺的释放，从而促进睡眠。 (2)前列腺素D2：前列腺素D2(PGD2)是目前已知的重要内源性促眠物质。它是由前列腺素H2(PGH2)经前列腺素D合成酶的作用而形成，抑制前列腺素D合成酶可导致睡眠减少。PG队在脑脊液中的浓度呈日节律变化，与睡眠－觉醒周期一致，并可随剥夺睡眠时间的延长而增高。PG队可通过影响腺昔的释放而促进睡眠。 (3)生长激素：生长激素的释放发生千NREM睡眠时相，因此NREM睡眠具有促进机体生长和体力恢复的作用，而生长激素的释放又能增强脑电的慢波活动，促进NREM睡眠。生长激素释放激素和生长抑素不仅通过影响生长激素的释放而参与睡眠的调节，也能直接影响睡眠。生长激素释放激素及其mRNA随昼夜节律而变化，且在剥夺睡眠后增加。脑室内注射生长激素释放激素可增加NREM睡眠，同时也能增加REM睡眠，而脑室内注射生长激素释放激素的抗体则引起相反的结果。 此外，一些细胞因子也参与睡眠的调节，如白细胞介素－l、干扰素和肿瘤坏死因子等均可增加NREM睡眠。另外，还发现多种促眠因子(sleep promoting factor)在睡眠调节中的作用，如催眠毒素(hypnoloxin)是从剥夺睡眠150-293小时狗的脑中提取出的一种内源性促眠物质。S因子(factor S)是从剥夺睡眠山羊的脑脊液中提取出的一种肤类物质，如果将剥夺睡眠山羊的脑脊液注入大鼠，也能使大鼠进入睡眠状态。从刺激家兔丘脑髓板内核群而致眠的家兔静脉血中可提取出一种称为8促眠肤(delta sleep indu cing peptide)的9肤，它可促进NREM睡眠并使脑电图出现8波。 （赵华） 第六节脑的高级功能一、学习和记忆 学习与记忆是脑的高级功能之一，是一切认知活动的基础｀｀。学习(learning)指人和动物从外界环境获取新信息的过程，记忆(me mory)指大脑将获取的信息进行编码、储存及提取的过程。学习是记忆的前提，而记忆是学习的结果，两者是密切相关的神经活动过程。 （一）学习的形式学习有两种形式，即非联合型学习(nonassociative learning)和联合型学习(associative learning)，前者比较简单，后者则相对复杂。 1非联合型学习这种形式的学习不需要在两种刺激或刺激与反应之间建立联系，只要单一刺激的重复进行即可产生。习惯化和敏感化（见本章第一节）就属千非联合型学习。例如，一种单调的声音持续存在，便不再引起人们产生探究反射，通过习惯化使人们能避免对许多无意义信息的应答；而创伤部位即使一个轻微的刺激，如伤口被触摸一下也将引起明显的疼痛，通过敏感化则有助于人们注意避开伤害性刺激。 2.联合型学习这种形式的学习是两种刺激或一种行为与一种刺激之间在时间上很接近地重复发生，最后在脑内逐渐形成联系的过程。人类的学习方式多数是联合型学习，如条件反射的建立和消退。 (1)经典条件反射：经典条件反射(classical cond山oning)是在20世纪初由俄国生理学家Pavlov首先发现的，也称为巴甫洛夫反射。条件反射是在非条件反射的基础上，在大脑皮层参与下建立起来的高级反射活动｀＼。 (2)操作式条件反射：操作式条件反射(operant cond山oning)是受意志控制的、一种更为复杂的条件反射，它要求人或动物必须完成某种动作或操作，并在此操作基础上建立条件反射妥沁。（二）记忆的形式记忆的分类有多种，根据记忆储存和提取方式可将记忆分为陈述性记忆和非陈述性记忆；根据记忆保留的时间长短可将记忆分为短时程记忆和长时程记忆。1.陈述性记忆和非陈述性记忆(I)陈述性记忆：陈述性记忆(declarative memor-y)指与特定的时间、地点和任务有关的事实或事件的记忆。它能进入人的主观意识，可以用语言表述出来，或作为影像形式保持在记忆中，但容易遗忘。日常所说的记忆，通常是指陈述性记忆。陈述性记忆的形成依赖于海马、内侧颖叶等脑区。陈述性记忆又可分为情景式记忆(episo小c memory)和语义式记忆(semantic memory)。前者是对一件具体事物或一个场面的记忆；后者则是对文字和语言等的记忆。 (2)非陈述性记忆：非陈述性记忆(nondeclarative memo1-y)指对一系列规律性操作程序的记忆，是一种下意识的感知及反射，又称为反射性记忆。它不依赖于意识和认知过程，而是在重复多次的练习中逐渐形成，并且一旦形成则不容易遗忘，例如我们对学习游泳、开车、演奏乐器等技巧性动作的记忆均属于非陈述性记忆。 陈述性和非陈述性记忆可同时参与学习记忆的过程，并且两种记忆可相互转化，例如在学习驾车技能的过程中，开始需要有意识的记忆，经过反复的练习，最后成为一种技巧性动作被掌握，即是记忆由陈述性转化为非陈述性的过程。 2.短时程记忆和长时程记忆 （三）人类的记忆过程和遗忘 1人类的记忆过程人类的记忆过程可以细分成四个阶段，即感觉性记忆、第一级记忆、第二级记忆和第三级记忆（图10-37)。前两个阶段相当于短时程记忆，后两个阶段相当于长时程记忆。感觉性记忆是指由感觉系统获取的外界信息在脑内感觉区短暂储存的过程，这个阶段一般不超过1秒。没有进行加工处理的记忆信息会很快消失，人们往往感觉不到。这种记忆大多属千视觉和听觉的记忆。反之，如果大脑将上述传入信息进行加工，把不连贯的、先后传入的信息进行整合，感觉记忆就进入第一级记忆阶段。第一级记忆保留的时间仍然很短暂，从数秒到数分钟。储存在感觉通路中的信息大部分会迅速消退，只有小部分信息经过反复运用、强化，得以在第一级记忆中循环，从而延长其停留的时间，并转入第二级记忆。在第二级记忆中，储存的信息可因先前的或后来的信息干扰而造成遗忘(loss of memory)。有些记忆，如自己的名字和每天都在操作的手艺等，通过长年累月的运用则不易遗忘，这一类记忆储存在第三级记忆中，成为永久记忆。 2遗忘遗忘是指部分或完全失去记忆和再认的能力。大脑可通过感官系统接受来自外界的研“信息流”的中断（由于顺行性遗忘症） 短时性记忆长时性记忆 E三吩＿D 妙妙妙 遗忘遗忘遗忘可能不遗忘（消退和熄灭）（新信息代替旧的）（前活动性和后活动性干扰） 固10-37从感觉性记忆至第三级记忆的信息流示意图图示在每一级记忆内储存的待续时间以及遗忘的可能机制，只有一部分的储存材料能够到达最稳定的记忆之中，复习（运用）使得从第一级记忆转入第二级记忆更为容易大扯信息，但只有少最信息能被保留在记忆中，大部分信息都被遗忘了。因此，遗忘是一种不可避免的生理现象。遗忘在学习后即刻开始，在感觉性记忆和第一级记忆阶段，遗忘的速率很快，以后逐渐减慢。遗忘并不意味记忆痕迹(memm-y trace)的完全消失，例如复习已经遗忘的信息比学习新的知识容易得多。产生遗忘的主要原因是条件刺激久不强化而引起反射的消退；另一个原因是后来信息的干扰。 临床上把由于脑疾患引起的记忆障碍称为遗忘症(amnesia)，分为顺行性遗忘症(anterograde amnesia)和逆行性遗忘症(retrograde amnesia)两种。顺行性遗忘症指患者不能再形成新的记忆，而已形成的记忆则不受影响，多见于慢性酒精中毒患者。脑自然衰老最早出现的症状就是记忆功能减退，主要表现为新近记忆和短时记忆障碍，对学习新事物感到困难，但对早年经历的记忆却保持完好。海马和颐叶皮层损伤所引起的记忆功能障碍也属于此类。其发生机制与信息不能从第一级记忆转入第二级记忆有关。逆行性遗忘症是指患者不能回忆发生记忆障碍之前一段时间的经历，但仍可形成新的记忆。一些非特异性脑疾患（如脑震荡、电击等）和麻醉均可引起逆行性遗忘。其发生机制可能是由于第二级记忆发生紊乱，而第三级记忆却不受影响。遗忘症患者由于发病原因不同，其非陈述性记忆和陈述性记忆的紊乱可有不同的表现。 （四）学习和记忆的机制 1.参与学习和记忆的脑区迄今为止，有关学习记忆的机制仍不十分清楚，但众多证据表明，学习和记忆在脑内有一定的功能定位。首先，临床观察发现一些脑区参与学习记忆活动。例如，内侧颇叶(medial temporal lobe)对陈述性记忆的形成极为重要。纹状体参与某些操作技巧的学习，而小脑则参与运动技能的学习。前额叶协调短期记忆的形成，加工后的信息转移至海马，海马在长时记忆的形成中起十分重要的作用，海马受损则短时记忆不能转变为长时记忆S心。近年来由于正电子发射断层扫描(posi t ron emission tomograph y, PET)和功能性磁共振成像(fun c ti onal magneti c resonance imaging, fMRI)及其相关技术的应用，极大地推动了与学习和记忆密切相关的功能性脑区的定位研究。目前已知中枢神经系统有多个脑区参与学习和记忆过程，包括大脑皮层联络区、海马及其邻近结构、杏仁核、丘脑及脑千网状结构等。这些脑区相互间有着密切的纤维和功能联系，参与学习和记忆过程，如短时程陈述性记忆的形成需要大脑皮层联络区及海马回路的参与，而非陈述性记忆主要由大脑皮层－纹状体系统、小脑、脑干等中枢部位来完成。此外，学习记忆过程可改变相关脑区的形态，如生活在复杂环境中的大鼠其大脑皮层比生活在简单环境中的大鼠要厚，说明学习记忆与一些脑区新的突触联系的建立有关。 岔 匾 。 2.突触的可塑性各种感觉信息沿不同的途径传入中枢后，引起学习和记忆相关脑区大量神经元活动的改变。由于中枢神经元之间的环路联系，即使神经环路中的传入冲动已经中断，但传出神经元的活动并不立刻消失，即出现神经元活动的后发放，这可能是感觉性记忆的基础。通过神经元之间形成的环路联系（如海马环路），可使传入信息在神经环路中往复运行，记忆从而可以保存较长的时间。 突触可塑性是学习和记忆的生理学基础。突触结构（如新突触形成、已有突触体积变大等）和生理功能的改变（通道敏感性的变化、受体数目的变化等）都可以引起其传递效能的改变。根据这一可塑性变化维持时间的长短，分为短时程改变和长时程改变。突触效能的短时程改变包括突触易化、突触压抑、强直后增强、增高等形式。这些改变都与突触活动时Ca2＋在突触前神经元胞体及轴突末梢内积聚以及随后的离去密不可分。长时程改变包括长时程增强(LTP)和长时程压抑(LTD)两种形式。在中枢神经系统的多个脑区，重复刺激能产生LTP或者LTD。LTP由突触后神经元内Ca"浓度升高所致。Ca2＋浓度升高可启动胞内一系列第二信使反应，从而募集更多的受体嵌入突触后膜，并增加受体的敏感性。LTD则由突触后Ca2＋浓度轻度增高而引起，最终使突触后受体数目减少和受体敏感性降低所致（详见本章第一节）。突触前机制也参与LTP和LTD的产生过程。LTP和LTD被认为是各种形式的学习和记忆形成的基础。 3.脑内蛋白质和递质的合成从神经生物化学的角度来看，较长时间的记忆必然与脑内的物质代谢有关，尤其是与脑内蛋白质的合成有关。动物实验证明，在每次学习训练前或训练后的5分钟内，给予阻断蛋白质合成的药物，则长时程记忆不能建立。如在训练完成4小时后给予这种干预，则不影响长时程记忆的形成，表明蛋白质的合成是学习记忆过程中必不可少的物质基础。离体脑片实验表明，维持时间在3小时以上的晚时相长时程增强(late-phrase long term potentiation, L-LTP)依赖于蛋白质的合成。此外，学习和记忆也与脑内某些神经递质的功能有关，包括乙酰胆碱、去甲肾上腺素、谷氨酸、GABA以及血管升压素和脑啡肤等，这些神经递质的含量改变会引起学习和记忆障碍，如阿尔茨海默病(Alzheimer小sease,AD)，又称老年性痴呆(demen tia)。 二、语言和其他认知功能 语言是人类相互交流思想和传递信息的工具，它的形成是人脑学习、思维活动的过程和结果，因此，语言和其他认知功能体现了脑高级功能的复杂化，是人类特有的认知功能之一。 （一）大脑皮层语言功能的一侧优势 人类的两侧大脑半球的功能是不对等的，习惯使用右手的成年人，其语言活动中枢主要在左侧大脑皮层，因此左侧大脑皮层为语言的优势半球(dominan t hemisphere）。一侧优势现象虽与遗传有关，但主要是在后天生活中逐步形成的。人类的左侧优势自10~12岁起逐步建立，如果在成年后左侧半球受损，将很难在右侧皮层再建语言中枢。右侧半球在非语词性的认知功能上占优势，如对空间辨认、深度知觉、触－压觉认识、图像视觉认识、音乐欣赏等。但是，这种优势是相对的，因为左侧半球也有一定的非语词性认知功能，而右侧半球同样具有一定的简单的语词活动功能。 左侧大脑皮层的许多部位与语言功能相关。位于中央前回底部前方的Broca区与说话有关S沁，位千颐上回后端的Wernicke区与听觉、视觉信息的理解相关。这两个语言功能区之间通过弓状束联系在语言的加工过程中发挥作用。Broca区能把来自Wernicke区的信息处理为相应的发声形式，然后投射到运动皮层，引发唇舌、喉的运动。图10-38显示了当人们看到某一物体并说出该物体名称时，整个信号传递过程的顺序。Wernicke区后方的角回可将阅读文字形式转变为Wernicke区所能接受的听觉文字形式。（二）大脑皮层的语言中枢大脑皮层不同的语言功能区损伤后，可引起相应的语言功能障碍（图10-39)。颇上回后部的损＼（卢(22区）\J外侧膝状体输人角回(39区） 初级视皮层区(17区） 图10-38语言中枢传送和处理视觉传入信息的有关脑区和纤维联系示意图看见某一物体后到能说出其名称时的语言信息传送路径（按图中1一6的顺序进行） 说话语言中枢(Broca区）韦尼克语言中枢听觉语言中枢(Wernicke区）（颖上回后部） 伤可引起感觉失语症(sensory ap h asia)，患者能讲话及书写，也能看懂文字，但听不懂别人的谈话，因此不能回答别人的问题。事实上，患者能听到别人的发音，但是听不懂说话的含义。Broca区的损伤可致运动失语症(motor aphasia)，患者能看懂文字，也能听懂别人的说话，但自己却不会讲话，失去词语的组织搭配能力，不能用词语进行口头表达，但与发音有关的肌肉并不麻痹。角回受损的患者可产生失读症(alexi a)，患者看不懂文字，但其视觉并无损害，其他语言功能活动均仍健全。损伤额中回后部接近中央前回手部代表区的部位，则患者虽能听懂别人的说话，能看懂文字，自己也会讲话，但不会书写；然而，其手部的其他运动功能并无缺陷，这种情况称为失写症(agraphia)。损伤左侧颖叶后部或Wemick e区可引起流畅失语症(flue nt aphasia)，患者说话正常，有时说话过度，但言不达意，言语中充满杂乱语和自创词，对别人的说话和文字的理解能力也有明显缺陷。还有一种流畅失语症，表现为患者对语言的输出和理解都正常，仅是对部分词不能很好地组织或想不起来，这种失语症称为传导性失语症(conduction aphasia)。临床上，严重的失语症可同时出现多种语言功能活动的障碍。 （三）大脑皮层的其他认知功能 大脑皮层除语言功能外，还有许多其他认知功能。如前额叶皮层参与短时程情景式记忆和清绪活动，颇叶联络皮层可能参与听、视觉的记忆，而顶叶联络皮层则可能参与精细躯体感觉和空间深度感觉的学习等。例如，右侧顶叶损伤的患者常表现为穿衣失用症(aprax旧），患者虽然没有肌肉麻痹，但穿衣困难。右侧大脑皮层顶叶、枕叶及颐叶结合部损伤的患者常分不清左右侧，穿衣困难，不能绘制图表。额顶部损伤的患者常有计算能力缺陷，出现失算症(acalculia)。右侧颐中叶损伤常引起患者视觉认知障碍，患者不能分辨他人面貌，有的甚至不认识镜子里自己的面容，只能根据语音来辨认熟人，称为面容失认症(prosopagnosia)。 （四）两侧大脑皮层功能的相关 人类的两侧大脑皮层在功能上出现互补性专门化的分化，但并不互相隔绝，而是能够互通信息，相互配合的，未经学习的一侧在一定程度上能获得另一侧皮层经过学习而获得的某种认知功能。例如，右手学会某种技巧动作后，左手虽未经训练，但在一定程度上也能完成该动作。人类大脑两半球之间的阱抵体连合纤维对完成一般感觉、视觉及双侧运动的协调功能起重要作用，通过连合纤维，一侧皮层的学习活动功能可传送到另一侧皮层。 （赵华） 1.如何证实轴浆运输的存在？其生理意义是什么？2.举例说明神经的营养性作用。3.试使用兴奋性突触后电位、抑制性突触后电位、侧支抑制和回返抑制等概念解释膝反射的中枢传递过程。4什么是乙酰胆碱的毒草碱样作用和烟碱样作用？仅从外周器官的反应能否严格区分这两种作用？5.如何理解神经元间的环式联系是一个开放的而不是闭合的环路？6试述非条件反射和条件反射的区别和联系。7试述特异性感觉投射系统和非特异性感觉投射系统的特点和意义。8.中枢如何调节内脏活动？如何通过实验验证下丘脑对内脏活动的调节？9.人体的直立姿势是如何维持的？10.为什么心血管意外容易发生在快眼动睡眠期？11.怎样通过实验证明中枢某一部位对躯体运动的调节作用？ 第十一章 内分泌系统通过分泌各种激素全面调控与个体生存密切相关的基础功能活动，如维护组织和细胞的新陈代谢，调节机体的生长、发育、生殖及衰老过程等，所以，它是机体的调节系统，与神经系统和免疫系统的调节功能相辅相成，分别从不同的方面调节和维持机体的内环境稳态。 第一节内分泌与激素 、内分泌与内分泌系统 （一）内分泌 分泌作为腺上皮组织的基本功能，可分为外分泌和内分泌两种方式。外分泌(exocrine)是腺泡细胞产生的物质通过导管分泌到体内管腔或体外的分泌形式。内分泌(endocrine)是指腺细胞将其产生的物质（即激素）直接分泌到血液或者细胞外液等体液中，并以它们为媒介对靶细胞产生调节效应的一种分泌形式。具有这种功能的细胞则称为内分泌细胞(endocrine cell)。典型的内分泌细胞集中位于垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛等组织，形成内分泌腺(endocrine gland)。研究表明，神经元、心肌、血管内皮、肝、肾、脂肪以及免疫细胞等非典型的内分泌细胞也可产生激素。内分泌不仅仅是一种分泌形式的表述，而是机体通过分泌激素发布调节信息的整合性功能活动。 激素(hormone)是由内分泌腺或器官组织的内分泌细胞所合成和分泌的高效能生物活性物质，它以体液为媒介，在细胞之间递送调节信息。经典概念认为，激素通过血流将所携带的调节信息递送至机体远处的靶细胞，实现长距细胞间通讯(long-distan ce cell communication)，所以内分泌也称远距分泌(telecrin e或血分泌，hemocrine）。现代研究表明，激素还可通过旁分泌(pai·acrine)、神经内分泌(neuroendocrine)、自分泌(autocrine)、内在分泌(intracrine)以及释放到体内官腔中即腔分泌(solinocrine)等短距细胞通讯(lo cal-distan ce cell communication)方式传递信息（图11-1)。 多数内分泌细胞只分泌一种激素，但也有少数可合成和分泌一种以上激素，如腺垂体的促性腺激素细胞可分泌卵泡刺激素和黄体生成素。同一内分泌腺（如腺垂体）可以合成和分泌多种激素；同一种激素又可由多部位组织细胞合成和分泌，如生长抑素分别可在下丘脑、甲状腺、胰岛、肠黏膜等部位合成和分泌。 （二）内分泌系统 内分泌系统(endoc1ine system)由经典的内分泌腺与能产生激素的器官及组织共同构成，是发布信息整合机体功能的调节系统。内分泌系统可感受内、外环境的刺激，最终通过作为化学信使的激素产生调节效应。尽管激素原本含有＂刺激”之意，但事实上，激素既产生兴奋性效应，也能产生抑制性效应，以适应多变的内、外环境。如血管升压素和心房钠尿肤都是直接调节肾脏泌尿功能的激素，前者促进肾脏重吸收水和Na+，保留细胞外液量；而后者却产生相反的调节效应，与前者的作用相抗衡，共同维护循环血量的相对稳定。 内分泌系统通过激素发挥调节作用。激素主要来源千以下三个方面（表11-1)：心经典内分泌腺体，如垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰岛、肾上腺、性腺等；＠非内分泌腺器官的分泌，包括脑、心、肝、肾、胃肠道等器官的一些细胞除自身所固有的特定功能外、还兼有内分泌功能，如心肌细胞可生成心房钠尿胀等；＠在一些组织器官中转化而生成的激素，如血管紧张素II和1,25－二胫维生素队分别在肺和肾组织转化为具有生物活性的激素。 内分泌细胞靶细胞＿＿，D气 局部循环 勹夕--- 靶细胞靶细胞 A.内分泌（远距分泌）；B神经内分泌沁内在分泌；D.自分泌；E.旁分泌腺体／组织激素中文名称激素英文名称（缩写）化学性质下丘脑促甲状腺激素释放激素thyrotropin-r eleasi ng hormone(TRH)肤类促性腺激素释放激素gonadotropin-releasing hormone(Gn RH)肤类生长激素抑制激素（生长抑素）growth hormone-inhib山ng hormone(G HlH),肤类somatostat in(SS)生长激素释放激素growth hormone-releasing hormone(GHRH)肤类促肾上腺皮质激素释放激素corlico tropin-releasing hormone(C RH)肤类催乳素释放因子prolactin-rel eas ing factors(PRF)肤类催乳素抑制因子prolac tin-inh心ting factors(PIF)胺类／肤类血管升压素／抗利尿激素vasopressin(V P)/a ntidiu retic hormone肤类(ADH)缩宫素oxytocin(OT)肤类腺垂体生长激素growth hormone(GH)肤类催乳素prolactin(PRL)肤类促甲状腺激素thyrotropin(TS H)蛋白质类促肾上腺皮质激素adrenocorticotropic hormone(ACTH)肤类卵泡刺激素follicle stimulating hormone(FS H)蛋白质类黄体生成素／间质细胞刺激素luteinizing hormone(LH)/interst itial cell蛋白质类松果体褪黑索melatonin(M T)胺类8精缩宫素vasotocin(A VT)肤类甲状腺甲状腺素thyroxine(T4)胺类3,5,3'－三碳甲腺原氨酸3,5,3'-triiodothyronine（飞）胺类降钙素calcitonin(CT)肤类甲状旁腺甲状旁腺激素parathyroid hormone(PTH)肤类胸腺胸腺素thymosin肤类激素对机体整体功能的凋节作用可归纳为以下几个方面：心维持机体稳态。激素参与调节水、电解质和酸碱平衡以及维持体温和血压相对稳定等过程，还直接参与应激等，与神经系统、免疫系统协调、互补，全面调整机体功能，适应环境变化。＠调节新陈代谢。多数激素都参与调节组织细胞的物质中间代谢和能量代谢，维待机体的营养和能量平衡，为机体的各种生命活动奠定基础。＠促进生长发育。促进全身组织细胞的生长、增殖和分化，参与细胞凋亡过程等，调节各系统器官的正常生长发育和功能活动。＠调节生殖过程。促进生殖器官的正常发育成熟和生殖的全过程，维持生殖细胞的生成直到妊娠和哺乳过程，以保证个体生命的绵延和种系的繁衍。 内分泌系统不仅独立地行使自己的职能，也与神经和免疫系统相互作用，构成复杂的神经－内分泌－免疫调节网络，共同发挥整体性调节功能以保持机体内环境稳定。这三个系统各司其职，又相互调节、优势互补，通过感受内外环境的各种变化，全面加工、处理、储存信息，从而整合机体功能以确保机体生命活动的运行S心。 二、激素的化学性质 激素分子形式多样，种类复杂。激素的化学性质决定了其对靶细胞的作用方式。根据激素的化学结构将其分为胺类、多肤或蛋白质类、脂类激素三大类（图l1-2)。肤或蛋白质类激素和大多数胺类激素属于含氮类亲水性激素，它们与靶细胞膜受体结合对靶细胞产生调节效应；类固醇激素和甲状腺激素等亲脂性激素可直接进入靶细胞内发挥作用。 蛋白质类NH4类固醇类 （皮质醇） 多肤类 （血管升压素） Cys—Tyr—Phe-Gln—Asn—Cys-Pro一Arg—Gly-NH2（缩宫素） C诈—Tyr—Ile-Gin—Asn—C诈—Pro-Leu-Gly-NH2 胺类烧酸类 （一）胺类激素 胺类激素(amine hormone)多为氨基酸的衍生物。例如，属于儿茶酚胺(catecholamine)的肾上腺素等由酪氨酸经酶修饰而成；甲状腺激素为由甲状腺球蛋白分子裂解而来的含碟酪氨酸缩合物；褪黑素是以色氨酸为原料合成。儿茶酚胺类激素在分泌前通常储存在胞内分泌颗粒中，而甲状腺激素则是以甲状腺胶质的形式大量储存在细胞外的甲状腺滤泡腔。儿茶酚胺类激素水溶性强，与靶细胞膜受体结合而发挥作用；甲状腺激素脂溶性强，与细胞内受体结合发挥作用。 （二）多肤或蛋白质类激素 多肤或蛋白质类激素(pep tid e and protein hormon e)包括从最小的三肤分子到由近200个氨基酸残基组成的多肤链。这类激素种类繁多，分布广泛。遵循蛋白质合成的一般规律，先合成激素前体分子，再经酶切加工而生成激素。这类激素往往经高尔基复合体进行糖基化等修饰后包装储存在痪泡中。多肤或蛋白质类激素属于亲水激素(hydroph山c hormone)，主要与靶细胞膜受体结合而发挥作用。下丘脑、垂体、甲状旁腺、胰岛、胃肠道等部位分泌的激素大多属于此类。 （三）脂类激素脂类激素(lipid hormone)指以脂质为原料合成的激素，主要为类固醇激素(steroid hormone)和脂肪酸衍生的生物活性廿烧酸类(eicosanoid)物质。 1.类固醇激素类固醇激素因其共同前体是胆固醇而得名，其典型代表是孕酮、睦固酮、皮质醇、睾酮、雌二醇和胆钙化醇（图11-3)。其中，前五种激素分子结构均为17碳环戊烧多氢菲母核（四环结构）加上一些侧链分支。类固醇激素合成的过程十分复杂，不同细胞所含酶系的差异使得中间产物不尽相同。类固醇激素的分子量小，且因属于亲脂激素(li poph il i c hormone)，血液中95％以上的类固醇激素与相应的运载蛋白结合而运输。此类激素多直接与胞质或核受体结合引起调节效应。钙三醇(calcitriol)即1,25－二胫维生素D3，因其四环结构中的B环被打开，故也称固醇激素(sterol hormones)。 2甘院酸类包括由花生四烯酸(arach idonic asid)转化而成的前列腺素族(prostaglandin, PG)、。 醒固酮皮质醇 雌激素雄激素 孕激素维生素D3 血栓烧类(thromboxane,TX)和白细胞三烯类(leukotriene, LT)等。它们均可作为短程信使参与细胞活动的调节，因而也被视为激素。这类物质的合成原料来源于细胞的膜磷脂，所以几乎所有组织细胞都能生成，它们既可通过细胞膜受体也可通过胞内受体发挥作用。 三、激素的作用机制 激素对靶细胞产生调节作用主要经历以下几个的环节：O受体识别。靶细胞受体从体液中众多化学物质中识辨出能与之结合的激素。＠信号转导。激素与靶细胞的特异性受体结合后便启动细胞内信号转导系统。＠细胞反应。激素诱导终末信号改变细胞固有功能，即产生调节效应。＠效应终止。通过多种机制终止激素所诱导的细胞生物反应。 （一）激素受体 激素受体位千靶细胞膜或细胞内（包括胞质和胞核内），其性质一般为大分子蛋白质。激素对靶细胞作用的实质就是通过与相应受体结合，从而启动靶细胞内一系列信号转导程序，最终改变细胞的活动状态，引起该细胞固有的生物效应。依据激素作用的机制，可将激素分成I组与Il组两大组群（表11-2)。 膜受体蛋白的胞外域含有多种糖基结构，是识别与结合激素的位点。激素与受体的结合力称为亲和力(affinity)。受体对激素的亲和力也会受到一些因素的影响而发生变化~o（二）激素受体介导的细胞内机制1.膜受体介导的作用机制膜受体是一类跨膜蛋白质分子。根据膜受体蛋白质分子跨膜次数可分为七次跨膜受体和单次跨膜受体，前者主要指G蛋白耦联受体，后者则包括酪氨酸激酶型受体、酪氨酸激酶相关受体和鸟昔酸环化酶型受体等。膜受体与表11-2所列的Il组激素结合，激活后相继通过细胞内不同的信号通路产生调节效应。 膜受体介导的作用机制是基于1965年由Sutherland学派提出的第二信使学说(second messenger h y poth es i s)。该学说认为：心携带调节信息的激素作为第一信使，先与靶细胞膜中的特异受体结合；＠激素与受体结合后，激活细胞内腺背酸环化酶；＠在M贮存在的条件下，腺昔酸环化酶催化ATP转变成cAMP;@cAMP作为第二信使，继续使胞质中无活性的蛋白激酶等下游功能蛋白质逐级磷酸化，最终引起细胞的生物效应。第二信使学说的提出极大地推动了对激素作用机制的深入研究。此后的研究又加深了人们对细胞跨膜信号转导过程的认识，提出了由G蛋白耦联受体介导的跨膜信号转导、酶耦联受体介导的信号转导等多种细胞内信号传递方式，也发现除cAMP外，细胞内的cGMP、三磷酸肌醇(IP3)、二酰甘油(DG)以及Ca2•等第二信使（见第二章）。但也有一些膜受体介导的反应过程中没有明确的第二信使产生。 2.胞内受体介导的作用机制有些激素无需膜受体介导，它们可进入细胞与胞内受体结合成复合物，直接充当介导靶细胞效应的信使，如类固醇激素和甲状腺激素等。Jesen和Gors如于1968年提出的基因表达学说(gen e express ion hypoth es i s)认为，类固醇激素进入细胞后，先与胞质受体结合形成激素受体复合物，后者再进入细胞核生效，即经过两个步骤调节基因转录及表达，改变细胞活动，故又称二步作用原理（第二章）。 细胞内受体是指定位在细胞质或细胞核中的受体。事实上即使激素受体定位在细胞质，最终也要转入细胞核内发挥作用，因此，这类受体统称为核受体。核受体种类繁多，包括类固醇激素受体、甲状腺激素受体、维生素D受体和维甲酸受体等。核受体多为单肤链结构，都含有共同的功能区段，在与特定的激素结合后作用于DNA分子的激素反应元件(hormo n e response element, HRE)，通过调节靶基因转录以及所表达的产物引起细胞生物效应。由此可见，核受体事实上是激素调控的一大类转录因子，其发挥作用所需时间较长（见第二章）。 激素作用所涉及的细胞内信号转导机制复杂，有些激素可能通过多种机制产生不同的调节效应，如类固醇激素既可通过核受体影响靶细胞DNA的转录过程，但也可迅速调节神经细胞的兴奋性，后者显然是通过胞膜受体以及离子通道所引起的快速反应（数分钟甚至数秒），即类固醇激素的非基因组效应(nongenomic effec t)。 （三）激素作用的终止 激素产生的效应只有及时终止，才能保证靶细胞不断接受新信息，适时产生精确的调节功能。以胰岛素为例，进餐使血糖水平升高，刺激胰岛素分泌降低血糖，如若这一作用不及时终止将发生低血糖症，危及脑功能。 终止激素生物效应是许多环节综合作用的结果：心完善的激素分泌调节系统能使内分泌细胞适时终止分泌激素，如下丘脑－腺垂体－靶腺轴系；＠激素与受体解离，其下游的一系列信号转导过程也随之终止；＠通过控制细胞内某些酶活性等，如磷酸二酷酶分解cAMP为无活性产物，终止细胞内信号转导；＠激素受体被靶细胞内吞，如发生内化，并经溶酶体酶分解灭活；＠激素在肝、肾等器官和血液循环中被降解为无活性的形式，如氧化还原、脱氨基、脱狻基、脱稹、甲基化或其他方式被灭活、清除；＠有些激素在信号转导过程中常生成一些中间产物，能及时限制自身信号转导过程。如胰岛素受体介导的信号转导通路中，酪氨酸蛋白磷酸酶是胰岛素受体的靶酶，其活化后反而可催化胰岛素受体去磷酸化而失活，随后的信号分子也相继去磷酸化，于是信号转导终止，起到反馈调节作用。 四、激素作用的一般特征 虽然各种激素对靶细胞的调节效应不尽相同，但可表现出一些共同的作用特征。 (—)相对特异性作用 激素作用的特异性主要取决于分布于靶细胞的相应受体。尽管多数激素均可通过血液循环广泛接触机体各部位的器官、腺体、组织和细胞，但各种激素只选择性作用千与其亲和力高的特定目标一靶(target)，故分别称为该激素的靶器官、靶腺、靶组织和靶细胞，以及靶蛋白、靶基因等。各种激素的作用范围存在很大差异，有些激素的作用非常局限，如腺垂体分泌的促激素主要作用千外周靶腺；而有些激素的作用却极为广泛，如生长激素、甲状腺激素和胰岛素等的作用可遍及全身各器官组织，这取决千激素受体的分布范围。激素作用的特异性并非绝对，有些激素可与多个受体结合，即有交叉现象，只是与不同受体亲和力有所差异。如胰岛素既可与其受体结合也可与胰岛素样生长因子结合，糖皮质激素既可与糖皮质激素受体也可与盐皮质激素受体结合等。 近年来的研究发现，激素特异性作用不仅与其受体的分布有关也与其代谢酶的分布有关。例如，许多组织中的糖皮质激素与盐皮质激素受体结合可受llB－经基类固醇脱氢酶2(l l!3-hydroxysteroid dehydrogenase,11归－HSD2)的调节S》。 （二）信使作用 激素是一种信使物质或传讯分子，它携带某种特定含义的信号，仅起传递某种信息的作用。由内分泌细胞发布的调节信息以分泌激素这种方式递送给靶细胞，其作用旨在启动靶细胞固有的、内在的一系列生物效应，激素并不作为底物或产物直接参与细胞的物质与能量代谢反应过程。在发挥作用过程中，激素对其所作用的细胞，既不赋予新功能，也不提供额外能量。例如，生长激素促进细胞增殖与分化，甲状腺激素则增强多数细胞的能量与物质代谢，胰岛素降低血糖等，这些都是通过诱导靶细胞的固有功能而实现的。 （三）高效作用 在生理状态下，激素的血浓度很低，多在pmol/L-nmol/L的数量级。但信号转导环节具有生物放大效应。激素与受体结合后，引发细胞内的信号转导程序，经逐级放大后可产生效能极高的效应。因此，体液中激素含量虽低，但其作用十分强大，如lmol肾上腺素通过cAMP－蛋白激酶A通路引起肝糖原分解，可生成108mol葡萄糖，其生物效应约放大10000万倍（图11-4)。生物放大效能也表现在激素的轴系调节系统，如在下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴系的活动中，0.1µg促肾上腺皮质激素释放激素可使腺垂体释放1µg促肾上腺皮质激素，后者再引起肾上腺皮质分泌40µg糖皮质激素，最终可产生约6000µg糖原储备的细胞效应。可见，一旦激素水平偏离生理范围，无论过多或过少，势必影响机体一系列功能的正常进行。 激素与靶细胞特异受体结合分子活化蜇变化肾上腺素与G蛋白耦联型受体结合1分子r-------------t---------------------------------1无活性G蛋白一活化G蛋白102分子:无活性AC~'活化AC102分子细胞内信号转导ATP-+t cA~Pi104分子无活性PK.A..'..｀活化PK.A104分子无活性磷酸激酶-i活化磷酸激酶105分子1无活性糖原磷酸化酶-酝t活化糖原磷酸化酶106分子------------------------------+----------------细胞生物效应糖原一贮1－磷酸葡萄糖108分子（四）相互作用内分泌腺体和分泌激素的细胞布于全身，各种激素又都以体液为媒介递送信息，所产生的效应总会相互影响、彼此关联，相互影响。激素间的相互作用有以下几种形式：(1)协同作用(synergistic action)：协同作用是指多种激素联合作用对某一生理功能所产生的总效应大于各激素单独作用所产生效应的总和（图11-5)。例如，生长激素、肾上腺素、糖皮质激素和胰高血糖素都具有升高血糖的作用，它们共同作用时，在升高血糖的效应上远远超过了它们各自单独的作250|用，所以它们有着协同作用。肾上腺素 激素作用的必要条件，这种支持性的作用称为允许作用。糖皮质激素是广泛发挥允许作用的一种激素，它 100仁三的存在是其他许多激素呈现调节效应的基础，例如糖。2345皮质激素本身无缩血管作用，但它缺乏或不足时，儿时间(h)茶酚胺类激素对心血管的作用就难以充分发挥，这可图11-5胰高血糖素、肾上腺素与糖皮质激能是由于糖皮质激素可调节儿茶酚胺类受体的表达素升高血糖的协同作用或者调节受体后的信号转导通路，而表现出对儿茶酚胺类激素作用的调节和支持。 (4)竞争作用(competitive action)：竞争作用是因为化学结构上类似的激素通过竞争结合同一受体。一些化学结构上类似的激素能竞争同一受体的结合位点。如盐皮质激素（醒固酮）与孕激素在结构上有相似性，盐皮质激素和孕激素都可结合盐皮质激素受体，但盐皮质激素与盐皮质激素受体的亲和力远高千孕激素，所以，盐皮质激素在较低浓度就可发挥作用。当孕激素的浓度较高时，可竞争结合盐皮质激素受体，而减弱盐皮质激索的作用。 五、激素分泌节律及其分泌的调控 激素是实现内分泌系统整合机体功能的基础，其分泌不仅有自然的节律性，同时也受到多种机制的严密调控，可因机体的需要适时启动、适量分泌和及时终止。内分泌系统调控激素合成与分泌的环节多而复杂，每一环节的变化都将影响内分泌功能的正常发挥。 （一）生物节律性分泌 许多激素具有节律性分泌的特征，短者以分钟或小时为周期的脉冲式分泌，多数表现为昼夜节律性分泌；长者以月、季等为周期的分泌。如一些腺垂体激素为脉冲式的分泌，且与下丘脑调节肤的分泌同步；生长激素和皮质醇等的分泌具有明显的昼夜节律性（图11-6)；女性的性激素呈月周期性分泌；甲状腺激素甚至存在季节性周期波动。激素分泌的这种节律性受到体内生物钟(biological clock)的控制，取决于自身生物节律。下丘脑视交叉上核可能具有生物钟的作用。 （二）激素分泌的调控 1.体液调节 (1)直接反馈调节：很多激素都参与体内物质代谢的凋节，这些物质代谢导致的血液中理化性质的变化，又反过来调节相应激素的分泌水平，形成直接反馈效应。如甲状旁腺激素可促进骨钙入血，引起血钙升高；而血钙升高则可负反馈性引起甲状旁腺激素分泌减少，从而维持血钙水平的稳态（图时间(h)图11-6血中糖皮质激素和生长激素水平的日周期变化11-7A)。这种激素作用所致的终末效应对激素分泌的影响能更直接、及时地维待血中某种成分浓度的相对稳定。 有些激素的分泌受自我反馈的调控，如当钙三醇生成增加到一定程度时即可抑制其合成细胞内的1"胫化酶系活性，限制钙三醇的生成和分泌，从而使血中钙三醇水平维持稳态。此外，有些激素的分泌直接受功能相关联或相抗衡的激素的影响，如胰高血糖素和生长抑素可以旁分泌的方式分别刺激和抑制胰岛B细胞分泌胰岛素，这些激素的作用相互抗衡、相互制约，共同维持血糖的相对稳定。 (2)多轴系反馈调节：下丘脑－垂体－靶腺轴(hypothalamus pituitary target gland axis)在激素分泌稳态中具有重要作用。轴系是一个有等级层次的调节系统，系统内高位激素对下位内分泌活动具有促进性调节作用，而下位激素对高位内分泌活动多起抑制性作用（图11-7B)，从而形成具有自动控制能力的反馈环路。长反馈(long-loop feedback)是指调节环路中终末靶腺或组织分泌的激素对上位腺体活动的反馈影响；短反馈(short-loop feedback)是指垂体分泌的激素对下丘脑分泌活动的反馈影响；超短反馈(ultras hort-loop feedback)则为下丘脑肤能神经元活动受其自身分泌的调节肤的影响，如肤能神经元可调节自身受体的数撮等。通过这种调节方式，维持血中各级激素水平的相对稳定。入体内的轴系主要有下丘脑－垂体－甲状腺轴、下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴和下丘脑－垂体－性腺轴等。轴系中任何一个环节发生障碍都将引起该轴系的激素分泌稳态遭受破坏而致病。此外，轴系还受中枢神经系统（如海马、大脑皮层等脑区）的调控。轴系中也有正反馈控制，但较少。例如，卵泡在成熟发育的进程中，它所分泌的雌激素在血液中达到一定水平后，可正反馈地引起LH分泌出现高峰，最终促发排卵（图1l-7C)。 释放／抑制激素 A.血钙浓度对甲状旁腺激素分泌的直接反馈调节；B下丘脑－垂体－靶腺轴的多轴系反馈调节；C卵泡成熟发育过程中雌激素对LH分泌的正反馈调节2神经调节下丘脑是神经系统与内分泌系统活动相互联络的重要枢纽。下丘脑的传入和传出通路复杂而又广泛，内外环境中各种形式的刺激都可能经这些神经通路影响下丘脑神经内分泌细胞的分泌活动，发挥其对内分泌系统和整体功能活动的高级整合作用。胰岛、肾上腺髓质等腺体及器官都接受神经纤维支配。神经活动对激素分泌的调节具有特殊意义，例如，在应激状态下，交感神经系统活动增强，肾上腺髓质分泌儿茶酚胺类激素增加，协同交感神经广泛动员机体潜在能力，增加能撮释放，以适应活动需求。夜间睡眠时迷走神经活动占优势，可促进胰岛B细胞分泌胰岛素，有助于机体积蓄能量、休养生息。婴儿吸吮母亲乳头通过神经反射引起母体催乳素和缩宫索释放，发生射乳反射；进食期间迷走神经兴奋，促进G细胞分泌促胃液素等，均体现出神经活动对内分泌功能的调控。 第二节下丘脑－垂体及松果体内分泌 下丘脑(hypothalamus)与垂体(hypophysis, pituitaiy)位于大脑底部，两者在结构上和功能上都有着密切联系。成人下丘脑平均重量仅4g，不足全脑的1%，但它是极为重要的结构，与中枢神经系统其他脑区存在错综复杂的传入和传出联系。下丘脑的一些神经元具有内分泌功能，这些神经内分泌细胞在汇集和整合各种信息后，将神经活动的电信号转变为化学信号——即合成并分泌激素，因此它们具有神经元和内分泌细胞的双重特征，它们通过与垂体联系，将神经和体液调节系统进行整合，广泛参与机体功能的调节（图11-8)。此外，居于中枢部位的松果体所分泌的激素也参与机体的高级整合活动。 生长激素催乳素促甲状腺激素促肾上腺皮质激素 促陨 醴几 管血 素激 雪八霄丿 闷勹) 图11-8下丘脑垂体系统与外周内分泌腺体及器官的功能联系示意图皿：第三脑室；EM：正中隆起；MB：乳头体；MgC：大细胞神经元；OC：视交叉；PvC：小细胞神经元；PV N：室旁核；SON：视上核一、下丘脑－腺垂体系统内分泌下丘脑与腺垂体之间没有直接的神经结构联系，但存在独特的血管网络，即垂体门脉系统(hypophyseal portal system)。这种血管网络可经局部血流直接实现下丘脑与腺垂体之间的双向沟通，而无需通过体循环（图11-9)。下丘脑的内侧基底部，包括正中隆起、弓状核、腹内侧核、视交叉上核、室周核和室旁核内侧等，都分布有神经内分泌细胞，这些神经元胞体较小，又称为小细胞神经元(parvocellu lar n euron)或神经内分泌小细胞(parvocellular neuro endoc rine cell, PvC)。它们发出的轴突多终止于下丘脑基底部正中隆起，与垂体门脉中的初级毛细血管丛密切接触，其分泌物可直接释放到垂体门脉血液中，由此可见，垂体门脉系统是一个独特的神经－血液的接触面。这些小细胞神经元能产生多种调节腺垂体分泌的激素，故又将这些神经元胞体所在的下丘脑内侧基底部称为下丘脑的促垂体区(hypophysiotrophic area)，或称为小细胞神经分泌系统。 （一）下丘脑调节激素 1.下丘脑洞节激素种类下丘脑调节激素是指由下丘脑促垂体区小细胞神经元分泌的能调节腺垂体活动的激素。1968年，Gu illem in实验室首次从30万头羊的下丘脑中成功分离出促甲状腺激素释放激素，并于一年后确定其结构为三肤。1971年Sc hall y实验室从16万头猪的下丘脑中提纯促A.下丘脑小细胞神经元(PvC)短轴突形成下丘脑结节涌斗束投射，末梢终止在垂体门脉系统的初级毛细血管丛，所分泌的神经激素经垂体门脉血管进入次级毛细血管丛，调节腺垂体的内分泌活动；B：下丘脑大细胞神经元(MgC)发出的长轴突形成下丘脑垂体束投射，末梢终止在神经垂体，所储备的神经激素直接分泌进入该部毛细血管，经体循环产生调节效应（箭头示血流方向） 性腺激素释放激素并鉴定其为10肤。之后，生长激素抑制激素、促肾上腺皮质激素释放激素及生长激素释放激素等相继被成功分离。 下丘脑促垂体区神经分泌细胞分泌的各种激素在功能上可分为两类：＂促释放激素(releasing hormone)”以及“释放抑制激素(i nh枷tin g h ormone，也称抑制激素）＂。它们分别从促进与抑制两方面调节腺垂体相关细胞的内分泌活动。已经明确结构的下丘脑调节激素大多为多肤类物质，因此称为下丘脑调节肤(hypothalamic regulatory peptide, HRP)，尚未明确的活性物质称为调节因子（表11-3)。迄今已明确的下丘脑调节肤有五种，包括生长激素释放激素、生长激素释放抑制激素（又称生长抑素）、促甲状腺激素释放激素、促肾上腺皮质激素释放激素、促性腺激素释放激素；尚未明确结构的下丘脑调节因子有催乳素释放因子和催乳素释放抑制因子。 下丘脑调节肤（因子）垂体激素靶腺激素生长激素释放激素(GHRH)生长激素生长抑素(SS)生长激素促甲状腺激素释放激素(TRH)促甲状腺激素甲状腺激素促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)促肾上腺皮质激素糖皮质激素促性腺激素释放激素(GnRH)卵泡刺激素性激素黄体生成索催乳素释放因子(PRF)催乳素催乳素释放抑制因子(PIF)催乳素下丘脑调节肤除了调节腺垂体的活动外，还具有广泛功能。下丘脑神经内分泌细胞还可向中枢神经系统其他部位投射，而其他部位的神经元甚至外周组织也可合成和分泌这些肤类物质。例如，生长抑素在体内广泛分布千中枢神经系统的大脑皮层、纹状体、杏仁核、海马和脊髓等部位，起着递质、调质的作用；此外还分布于胃肠道、胰岛、肾脏和甲状腺等外周组织，作用更为广泛。再如，促肾上腺皮质激素释放激素也是在体内有着广泛分布的活性物质，不仅在中枢神经系统有广泛的分布，在胃肠茂？i,366第十一章内分泌道、胰腺、胎盘和性腺等也有分布，在情绪反应、学习记忆、分挽启动以及神经和心血管系统保护中起重要作用。 2.下丘脑调节激素分泌的调节大多数下丘脑调节激素的分泌活动受到神经调节和激素的反馈调节这两种机制的调控。 下丘脑与许多脑区有纤维联系，各种传入刺激都通过神经系统的活动将信息传输到下丘脑，影响下丘脑激素的分泌，因此，机体可以根据内外环境的变化，通过神经系统而有序地调节下丘脑激素的分泌。如机体受到应激刺激时，这个刺激可传输到下丘脑，使CRH分泌增加，后者促进腺垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放，ACTH增强肾上腺皮质分泌糖皮质激素，以提高机体对应激剌激的应对能力。神经调节是通过神经递质实现的，许多神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素、5－轻色胺、乙酰胆碱等都可参与下丘脑激素分泌活动的调节。 下丘脑的神经内分泌神经元与其下级的内分泌腺体和靶组织之间在功能上构成了一个严密的轴系调节环路，下级腺体以及靶组织所分泌的激素常对下丘脑调节肤的合成和分泌进行负反馈调节（见图11-7)，从而维待激素分泌的平衡状态和内环境的稳定。 （二）腺垂体激素 垂体位于蝶鞍构成的垂体窝中，根据其发生、结构和功能特点，可分为腺垂体(adeno-hypophysis)和神经垂体(neuro-hypophysis)两个部分，其中腺垂体主要包括垂体前叶(anter ior lobe)和垂体中叶(inlermediale lobe)。从组织学角度来看，腺垂体主要包含嗜色细胞和嫌色细胞，嗜色细胞包括：嗜酸性染色的生长激素分泌细胞(somatotrope，占分泌细胞总数的50%）和催乳素分泌细胞(lactotrope)；嗜碱性染色的促甲状腺激素分泌细胞(thyrotrope)、促肾上腺皮质激素分泌细胞(co山cotrope)和促性腺激素分泌细胞(gonadotrope)，分别合成和分泌生长激素(growth hormone, GH)、催乳素(prolactin, PRL)、促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)、促肾上腺皮质激素(adre n ocorticotropic hormone,ACTH)、卯泡刺激素(follicle-stimulat i ng hormone, FSH)和黄体生成素(luteinizing hormone, LH)。曾被认为不具分泌功能的一些嫌色细胞，如滤泡星形细胞(folliculostellate cell)，也可分泌多种生长因子和细胞因子，以旁分泌方式调节邻近腺细胞功能。在上述激素中，TSH、ACTH、FSH与LH均作用于各自的内分泌靶腺，属于促激素(tropic hormone)，参与构成下丘脑－腺垂体－靶腺轴系统。而GH和PRL等则分别直接作用于其各自的靶细胞或靶组织。在腺垂体中间部含有的阿黑皮素原(pro-opi omelanocortin, POMC)是垂体多种激素的共同前体，包括ACTH、B－促脂素([3-lipotropin, LPH)及促黑（细胞）激素(melanocy te-stimulaLing hormone, MSH)等。 1.生长激素人生长激素(hGH)由191个氨基酸残基组成。循环血液中75％的GH分子量为22.65kD，也称22k h GH。另外还有5%~10％为20k hGH。人GH的化学结构与人催乳素(hPRL)有较高的同源性，两者作用有一定的交叉重叠，即GH有较弱的泌乳始动作用，而PRL也有较弱的促生长作用。GH具有种属特异性，不同种属动物的生长激素化学结构及免疫学特性等差别较大。除猴的生长激素外，从其他动物垂体中提取的生长激素对人类没有作用。 GH日分泌量为500-800µg/cl之间。在安静空腹状态下，正常成年男性血清中hGH的基础水平不超过5µg/L，女性稍高千男性。GH的基础分泌呈节律性脉冲式释放，脉冲波峰在青年期最高，随年龄的增长而逐渐减少。青年女性GH的连续分泌比男性明显，最高可达60µg/L。血清中hGH水平还受睡眠、体育锻炼、血糖及性激素水平等多种因素的影响。入睡后GH分泌明显增加，60分钟左右达到高峰，以后逐渐降低。50岁后睡眠期间的GH峰逐渐消失，至60岁时仅约青年时的50%。血中GH以结合型与游离型两种形式存在，前者与特异性高亲和力生长激素结合蛋白(GB-binding protein, GHBP)结合，一分子GH可结合两分子GHBP，形成更大的分子复合物。结合型的GH占GH总蜇的40%~45%，是GH的外周储运库，与游离型GH保持动态平衡，以维持血中游离型GH水平以及进入组织和到达细胞膜表面的量。循环血中GH主要在肝和肾进行降解，其半衰期为6~20分钟。 (1)生物作用：GH具有即时效应(acute-term effect)和长时效应(long-term effec t)，两者分别与调节物质代谢和生长有关。此外，生长激素还参与机体的应激，是机体重要的应激激素之一。除了自身的生物效应外，生长激素的许多作用也通过IGF(insulin-like growthfactor,IGF)实现。 l)促进生长：GH对几乎所有组织和器官的生长都有促进作用，尤其是对骨骼、肌肉和内脏器官的作用最为显著，故也被称为躯体刺激素(somatotropin)。GH的促生长作用主要是由千GH促进骨、软骨、肌肉和其他组织细胞的增殖以及增加细胞中蛋白质的合成，促进全身多数器官细胞的大小和数量增加。GH的作用在青春期达到高峰，在长骨衙闭合前，GH直接刺激骨生长板前软骨细胞分化为软骨细胞，同时加宽衙板，骨基质沉积，促进骨的纵向生长。幼年期GH分泌不足，患儿生长停滞，身材矮小，称为侁儒症(dwarfi sm)-1札；相反，幼年期GH分泌过多则表现为巨人症(gigantism)。成年后，如果GH分泌过多，由于骨际已闭合，长骨不再生长，但结缔组织中的透明质酸和硫酸软骨素聚集则会使面部和内脏器官肥大，肢端的短骨、颅骨及软组织异常生长。表现为手足粗大、指趾末端如杆状、鼻大唇厚、下颌突出及内脏器官增大等现象，称为肢端肥大症(acromegaly)。 2)询节新陈代谢：相对千对生长的调节，GH对肝、肌肉和脂肪等组织新陈代谢的作用在数分钟内即可出现，表现为即时效应。 GH对蛋白质代谢的总体效应是促进合成代谢，主要促进氨基酸向细胞内转运，并抑制蛋白质分解，增加蛋白质含量。GH能加速软骨、骨、肌肉、肝、肾、肺、肠、脑及皮肤等组织的蛋白质合成。GH促进蛋白质合成的效应与其促进生长的作用相互协调。GH可促进脂肪降解，为脂解激素。GH可激活对胰岛素敏感的脂肪酶，促进脂肪分解，增强脂肪酸氧化、提供能量，最终使机体的能量来源由糖代谢向脂肪代谢转移，有助于促进生长发育和组织修复。GH对糖代谢的影响多继发于其对脂肪的动员。血中游离脂肪酸增加可抑制骨骼肌与脂肪组织摄取葡萄糖，减少葡萄糖消耗，使血糖水平升高，表现为“抗胰岛素”效应。GH也可通过降低外周组织对胰岛素的敏感性而升高血糖。GH分泌过多时，可造成垂体性糖尿。 此外，GH可促进胸腺基质细胞分泌胸腺素，可刺激B淋巴细胞产生抗体，提高自然杀伤细胞(NK细胞）和巨噬细胞的活性，因而参与机体免疫系统功能调节。GH还具有抗衰老、调节情绪与行为活动等效应。GH还参与机体的应激反应，是腺垂体分泌的重要应激激素之一。 (2)作用机制：GH可通过激活靶细胞上生长激素受体(growth hormone receptor, GHR)和诱导靶细胞产生IGF实现其生物学效应。GHR属于催乳素／红细胞生成素／细胞因子受体超家族成员，是由620个氨基酸残基构成的跨膜单链糖蛋白，分子量约120kD。GHR广泛分布于肝、软骨、骨、脑、骨骼肌、心、肾以及脂肪细胞和免疫系统细胞等。GH分子具有两个与GHR结合的位点，能与两分子GHR结合，使受体二聚化(dimerization)，成为同二聚体(homodimer)。受体二聚化是GHR活化所必需的环节，二聚化后GHR的胞内结构域随即招募邻近胞质中具有酪氨酸蛋白激酶活性的分子，如JAK激酶2(Janus kinase2, JAK2)等，继而通过JAK2-STATs、JAK2-SHC等多条下游信号转导通路转导信号，最终通过调节靶细胞基因转录、物质转运以及胞质内某些蛋白激酶活性的变化等产生多种生物效应。 GH的部分效应可通过诱导肝细胞等靶细胞产生胰岛素样生长因子而实现。目前已分离出的IGF有IGF-1(somatomedin C, SMC)和IGF-2(somatomedin A, SMA)，两者肤链的氨基酸序列有62％相同。循环中95％的IGF由肝脏产生，此外在软骨、肌肉、脊髓等许多组织广泛合成。血液中的IGF-1含量依赖于GH的水平，IGF-2的生成对GH的依赖性较低。GH刺激肝、肾、肌肉、软骨和骨等器官组织分泌IGF-1。IGF-1可作用于软骨和软组织，促进机体的生长，与GH共同形成GH-IGF-1轴（图1110)。目前认为，GH可能通过诱导前软骨细胞由静止期向增殖期转化，以及提高软骨细胞对IGF-1的应答而调节骨的生长。首先是GH直接刺激骨际生长板的前软骨细胞或生发层细胞分化成软骨细胞，诱导IGF-1基因表达，IGF-1合成增加并分泌到细胞外，通过自分泌和旁分泌方式作用于软骨细胞的IGF-1受体，促进软骨组织摄取氨基酸、钙、磷、硫等无机盐，加强核糖核酸和蛋白质的合成，使软骨细胞克隆扩增、肥大，成为骨细胞，从而促使骨骼生长。＼沁!i}GHRH(+)(-)(-)ss(-)j DNA和RNA合成1硫酸软骨素\\--—一_.. IGF-I圈11-10生长激素的主要生理效应及分泌调节示意图饥饿、运动、低血糖、应激等使能噩供应缺乏或消耗增加时，均可引起GH分泌增多，其中尤以急性低血糖对GH分泌的刺激效应最为显著。反之，血糖升高则可通过促进SS和抑制GHRH分泌而使GH分泌水平降低。夜间GH分泌量约占全天分泌量的70%。人在觉醒状态下，GH分泌较少，进入慢波睡眠后GH分泌陡增并延续一定时间，入睡后1小时左右血中GH浓度达到高峰。转入异相睡眠（又称快波睡眠）后，GH分泌又迅速减少（见图11-6)。这种现象在青春期尤为显著，50岁以后消失。此外，甲状腺激素、胰高血糖素、雌激素、睾酮以及应激刺激均能促进GH分泌。在青春期的早期和中期，血中雌激素或睾酮浓度增高，均显著促进腺垂体分泌GH，从而引起青春期突长。 2.催乳素催乳素也称生乳素、泌乳素或促乳素等。人催乳素(human prolactin, hPRL)是含199个氨基酸残基的蛋白质，分子晕为22kD，其序列结构与人生长激素的同源性为35%。成入垂体中的PRL含量极少，仅为生长激素的1/100。血浆中PRL的基础浓度为0.5-0.8µg/dL，女性高于男性，在青春期、排卵期均升高。在妊娠期，垂体PRL分泌细胞数目和体积均显著增加，PRL也有类似GH的昼夜节律和分泌脉冲。PRL主要经肝脏及肾脏清除，半衰期约为20分钟。PRL受体与生长激素受体同属一个超家族，其分布也非常广泛。 PRL启动和维持泌乳的作用是从分挽后开始的。分挽后血浆PRL即降至妊娠前水平，但此时由千血中雌激素和孕激素水平明显降低，加之分挽后乳腺PRL受体的数目增加约20倍，PRL能发挥始动和维待泌乳的作用。PRL作用于成熟的乳腺小叶，使腺体向腺泡腔内分泌乳汁。 2)调节性腺功能：PRL对性腺的调节作用错综复杂。实验表明，PRL对卵巢活动有双相调节作用，低水平、小剂量的PRL可促进卵巢雌孕激素的分泌，而大剂量则有抑制作用。PRL刺激卵巢LH受体的表达，进而促进黄体的形成并维持孕激素的分泌，并减少孕激素的降解；但是高水平的PRL可抑制孕激素的生成。患闭经溢乳综合征(amenonhea-galactonhea syndrome)的妇女临床表现为闭经、溢乳与不孕，这些症状是高PRL血症所致，而高浓度的PRL还可反馈地抑制下丘脑分泌GnRH，减少垂体分泌FSH和LH，结果导致无排卵和雌激素水平低下。 PRL对男性生殖腺的功能也有影响。在睾酮存在的条件下，PRL能促进前列腺和精痪腺的生长，增加睾丸间质细胞LH受体的数量，提高睾丸间质细胞对LH的敏感性，增加睾酮的生成量，促进雄性性成熟。但是慢性高催乳素血症时血中睾酮水平下降，不仅精子生成减少而造成不育症，而且性兴奋也减弱。 由于与GH结构的相似性，PRL也参与生长发育和物质代谢的调节。 (2)分泌调节：PRL的分泌受下丘脑催乳素释放因子(PRF)与催乳素释放抑制激素(PIH)的双重调控，两者分别起促进和抑制PRL分泌的作用。切断垂体柄可使血中PRL水平升高，因而认为以PIH的效应占优势。现已明确，PIH主要是多巴胺。给予动物L－多巴（在体内可转化为多巴胺）或多巴胺受体激动剂（如阿扑吗啡等）都可减少PRL的分泌，反之多巴胺受体阻断剂（如吩嗟唉等）则可促进PRL分泌。除多巴胺外，GHIH、GABA、糖皮质激素、甲状腺激素等也有抑制PRL分泌的作用。至于W:'B'iPRF，有人认为下丘脑产生的31肤催乳素释放肤(PrRP)就是PRF，但是研究表明TRH、血管活性肠脱5－声色胺、内源性阿片肤和甘丙肤等也可促进PRL的分泌，即也具有PRF的作用。血中PRL升高后，经其受体还可易化下丘脑多巴胺能神经元多巴胺继而直接抑制下丘脑GnRH和腺垂体PRL的分泌，降低血中PRL水平，产生负反馈效应。 婴儿吸吮乳头可促进哺乳期妇女PRL的分泌，这是一个典型的神经－内分泌反射。吸吮乳头的刺激经神经传入至下丘脑，一方面减少正中隆起释放多巴胺，解除多巴胺对PRL细胞的抑制，另一方面还可直接刺激PRF释放增多，通过上述作用反射性促使腺垂体大量分泌PRL，促进乳腺泌乳。 3.促激素腺垂体分泌的TSH、ACTH、FSH及LH这四种激素，分泌入血后都特异性地作用千外周各自的下级内分泌靶腺，再经靶腺激素调节全身组织细胞的活动，因此统称为促激素。TSH、FSH与LH都是不同程度糖基化的糖蛋白，均为由a和B亚单位构成的异二聚体。它们的a亚单位的肤链相同，生物学活性主要取决于有差异的B亚单位。但是单独的B亚单位没有活性，必须与a亚单位结合才有生物学活性。 TSH的靶器官是甲状腺；ACTH的靶器官是肾上腺皮质；FSH与LH的靶器官是两性的性腺（卯巢或睾丸）。腺垂体与其上级的下丘脑和下级的外周内分泌靶腺分别构成下丘脑－腺垂体－甲状腺轴、下丘脑－腺垂体－肾上腺皮质轴和下丘脑－腺垂体－性腺（卵巢或睾丸轴）。 二、下丘脑－神经垂体内分泌 神经垂体为下丘脑的延伸结构，并非腺组织，也不含腺细胞，因此不能合成激素。神经垂体的内分泌，实际是指下丘脑视上核和室旁核等部位大细胞神经元轴突延伸投射终止于神经垂体，形成下丘脑垂体束。这些神经内分泌大细胞可合成血管升压素(vasopressin, VP)和缩宫素(oxytocin, OT)。VP和OT都是由六肤环和三肤侧链构成的九肤，两者区别只是第3与第8位的氨基酸残基不同。由于人VP肤链的第8位氨基酸为精氨酸，因此常被称为精氨酸血管升压素(arginine vasopressin, A VP)。 VP和OT是由前激素原裂解而产生的。前VP和OT原，除了含有VP或者OT片段外，还含有神经垂体激素运载蛋白(neurophysin)的片段。VP与OT分别同各自的运载蛋白一起被包装千神经分泌颗粒袭泡中，以轴浆运输的方式和2~3mm/d的速度沿神经轴突（构成下丘脑垂；体束）运送至神经垂体。视上核和室旁核受到刺激后，神经元兴奋，神经冲动传至位于神经垂体的轴突末梢，使其去极化，引起Ca2＋内流，痰泡以出胞的方式将其中的VP或者OT与其运载蛋白一并释放入血。 VP和OT不仅存在于下丘脑抖神经垂体系统内，也存在于下丘脑正中隆起与第三脑室附近的神经元轴突中。有研究提示上述神经垂体激素也可能影响腺垂体的分泌活动。（一）血管升压素1生物作用VP也称抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH)。在正常饮水的情况下，血浆中VP浓度很低，仅O. l-0.4ng/dL。VP在肾脏和肝脏内经蛋白水解酶降解，在循环中的半衰期仅6~10分钟。VP是调节机体水平衡的重要激素之一，通过对肾集合管重吸收水的调节维持细胞外液釐的平衡。VP生理水平的升高可促进肾重吸收水，浓缩尿并减少尿量，从而发挥抗利尿作用。在机体脱水或失血等情况下，VP的释放量明显增加，其血中浓度可增至l ng/dL以上，可使皮肤、肌肉、内脏等处的血管广泛收缩，这对于保持体液和维持动脉血压有重要的生理意义。 VP缺乏可致尿崩症，排出大量低渗尿，引起严重口渴，如不能及时补充水分可造成机体脱水；相反，某些脑、肺等部位的肿瘤细胞则可异位分泌VP，从而使患者产生VP分泌失调综合征，结果尿量大减且高度浓缩，体内却水游留，出现低钠血症。VP除了参与体液平衡的调控外，对心血管功能也有调节作用。在神经系统，VP还具有增强记忆、加强镇痛等效应。 VP受体为G蛋白耦联受体，已知至少有VIA、VIB（也被称为V3受体）和v2三种亚型。vi受体主要分布于肝脏、平滑肌、脑及腺垂体ACTH分泌细胞等肾外组织；而v2受体主要分布于肾内集合管上皮细胞的基底侧膜。VP可直接通过作用于腺垂体ACTH分泌细胞的VIB受体刺激ACTH分泌，还可尿效应。2分泌调节VP的分泌受到多种因素的调节。其中血浆晶体渗透压升高和血容量减少是刺激丘脑室周器，其轴突支配视上核与室旁核的大细胞神经元。血浆渗透压仅1％的变化就可通过渗透压感受性神经元调节VP的分泌。有效血容批降低时也可通过心肺感受器反射引起VP的分泌。血更大程度时才显著影响VP分泌。（二）缩宫素其半衰期为3~4分钟。 乳（图11-12)。 咖啡因、酒稍 t晶体渗透压。尸O应激，运动 」血扭.恶心，呕吐 ；在VIA受体促使血管平滑肌收缩V凡受体促进肝糖原分解，通过血管平滑肌上的通过作用于肝脏的PKA信号通ACcAMPGs蛋白激活2受体结合，通过上皮细胞膜上的与肾脏集合管VP生理状态下，--v(wa镶嵌到上皮细胞顶端膜，形成水通道AQP-2)2路，从而促使胞质中的水通道蛋白－t(aquaporin-2, er、，增大上皮细胞对水的通透性，促进对水的重吸收，从而使尿液浓缩、减少尿量，产生抗利hannel)c euron)位于下ti(osmorecep。渗透压感受性神经元11-11)VP分泌的最重要因素，尤其是前者（图ven10％甚至5%VP分泌的刺激作用不如渗透浓度升高的作用明显，需要血容量降低达容盘等因素对～。VP的分泌还受到生物节律的控制，清晨最高，以后逐渐降低，至傍晚最低OT对狗的抗利尿作用相。例如，的化学结构与血管升压素相似，生理作用也有部分交叉重叠OT没OT左右。与VP不同，人体OT的1/500，而VP对大鼠离体子宫肌的收缩作用为VP的1/200当于OT经缩宫素酶降解，。有明显的基础分泌，只在分挽、授乳、性交等状态下才通过神经反射引起分泌OT的主要作用是在妇女分挽时刺激子宫平滑肌强烈收缩和在哺乳期促进乳腺排1生物作用. OT对非孕。OT促进子宫平滑肌收缩的作用与子宫功能状态和雌激素有关促进子宫收缩(1)：OT。低剂益OT受体娠末期子宫作用较强，因为妊娠末期子宫开始表达肌的作用较弱，而对妊子宫1_促肾上腺皮质激素细胞(VIB)平滑肌细胞(V I A)引起子宫肌发生节律性收缩，大剂量则导致强直性收缩。 (2)射乳作用：OT是分挽后刺激乳腺排放乳汁的关键激素。妇女哺乳期乳腺可不断分泌乳汁，储存于腺泡中。分挽后，子宫肌OT受体减少，但乳腺内OT受体明显增加。OT可促进乳腺腺泡周围的肌上皮细胞收缩，使腺泡内压力增高，乳汁由腺泡腔经输乳管从乳头射出。 OT受体也属于G蛋白耦联受体，OT与其受体结合后经Gq蛋白激活PLC，继而促使细胞内Ca2+升高而产生生物学效应。 2.分泌调节OT的分泌受下丘脑调控，属于典型的神经－内分泌调节。最经典的有以下两个反射。心催产反射：分挽时胎儿对子宫颈的机械性扩张，通过反射，正反馈地促进OT神经元分泌，结果引起强有力的子宫平滑肌收缩，起到催产的作用。胎儿对子宫颈的机械性扩张是促进OT分泌的最有力的刺激。＠射乳反射(milk-ejection reflex)：婴儿吸吮乳头及触觉等刺激均可作用于分布在乳头和乳晕的感觉神经末梢，感觉信息经传入神经传至下丘脑，兴奋OT神经元，促使OT释放入血，引起乳腺肌上皮细胞等发生收缩，乳腺排乳，这个反射过程称为射乳反射。射乳很容易建立条件反射，如母亲见到自己的婴儿、抚摸婴儿或听到婴儿的哭声等，均可引起射乳。OT还有类似催乳素释放因子的作用，能刺激腺垂体分泌催乳素，因此在射乳时泌乳功能也同步增强。在哺乳过程中，OT的释放增加对加速产后子宫复原也有一定的作用。因此，母乳喂养对保护母婴健康有着积极的意义。 除上述因素外，许多能刺激VP分泌的因素也可促进OT的分泌；而忧虑、恐惧、剧痛、高温、噪声以及肾上腺素等则能抑制OT分泌。 三、松果体内分泌 松果体因形似松果而得名，也称松果腺(pineal gland)。松果体主要合成和分泌激素的代表是褪黑素(melatonin, MT)。 褪黑素最早被发现可使青蛙皮肤褪色而得名。褪黑素的化学结构为5－甲氧基－N－乙酰色胺，是色氨酸的衍生物。松果体内含有丰富的色氨酸，可经轻化酶和脱狻酶的催化生成5－轻色胺，再经乙酰化和甲基化而生成褪黑素。人松果体细胞从青春期开始钙沉积，褪黑素的合成和分泌量也随年龄逐渐递减。l~3岁时约25n g/d l，而67~84岁仅为3ng/dl。褪黑素的分泌呈现典型的昼夜节律，昼低夜高，凌晨2点达到最高峰。 1生物学作用褪黑素具有广泛的生理作用。对千神经系统，褪黑素的作用主要表现为镇静、催眠、镇痛、抗抑郁等作用。褪黑素对生殖和内分泌系统的功能也有显著影响，如可抑制下丘脑－垂体性腺轴和下丘脑垂体甲状腺轴的活动，对肾上腺皮质和髓质活动也有抑制作用。研究发现，摘除大鼠松果体后，性腺的重量增加。如果给大鼠下丘脑或脑干注射褪黑素，血中FSH和LH的水平降低，抑制卵泡排卵，影响生殖系统的活动。摘除松果体的大鼠甲状腺明显增大，摄碳能力增强，碟的更新率加快；而且血中皮质酮和酪固酮的水平升高，引起实验性高血压。褪黑素还可清除体内自由基，询节机体的免疫功能，所以具有抗衰老作用。另外，褪黑素对心血管、消化、呼吸、泌尿等系统都有作用。 2.分泌调节褪黑素的合成和分泌与光线有关，呈现出明显的昼夜节律变化，白天分泌减少，而黑夜分泌增加。视交叉上核是控制褪黑素分泌昼夜节律的神经中枢，中枢内的神经元有褪黑素受体。褪黑素可作为一个内源性因子作用于视交叉上核，调整生物节律，使环境的周期与机体的生物节律保持一致。研究表明，生理剂量的褪黑素可促进睡眠。 （倪鑫） 第三节甲状腺内分泌 甲状腺是人体最大的内分泌腺，正常成年人的甲状腺重15-30g，血液供应十分丰富。甲状腺由约3xl06个直径平均约200µm的滤泡所组成。甲状腺激素由滤泡上皮细胞合成，并以胶质形式储存于滤泡腔中。甲状腺是唯一能将生成的激素大量储存于细胞外的内分泌腺。甲状腺激素广泛调节机体的生长发育、新陈代谢等多种功能活动。在甲状腺滤泡之间和滤泡上皮细胞之间，还存在滤泡旁细胞（又称C细胞），能够分泌降钙素，主要参与机体钙、磷代谢和稳态的调节。 一、甲状腺激素的合成与代谢 （一）甲状腺激素 甲状腺激素(th)'l·oid hormone, TH)是酪氨酸的碟化物，包括四殡甲腺原氨酸(3,5,3',5'-t etraiodothyronine, T4，或称甲状腺素，thyroxin)、三碳甲腺原氨酸（3,5,3'-trii odothyronine,T3)和极少量的逆三殡甲腺原氨酸(3,3',5'-triiodothyronine, rT3)（图11-13)，三者分别约占分泌总量的90%、9％和1％。T4的分泌撮虽然最大，但飞的生物活性最强，约为兀的5倍，l飞不具有TH生物活性。 （二）甲状腺激素的合成与分泌 1.甲状腺激素合成的条件碳(iodine)和甲状腺球蛋白(thyroglobulin, TG)是TH合成的必需原料。甲状腺过氧化物酶(th yroid peroxidase, TPO)是TH合成的关键酶。甲状腺滤泡上皮细胞是合成和分泌TH的功能单位，并受腺垂体促甲状腺激素(TSH)的调控。 (1)殡：人体合成TH所需的碟80%～90％来自食物中的殡化物，主要是碟化钠和碟化钾，其余来自饮水和空气。TH的正常合成需要殡的供给量为60-75µg/d，如果供给量低于50µg/d，将不能保障TH的正常合成。WHO推荐成年人殡的适宜供给量为150µg/d，孕妇和哺乳期妇女对碟的生理需要址增加，应~200µg/d。合成TH所需的碟，除了由体外摄取外，甲状腺内从含殃化合物脱下的殡也可以被循环再利用。碟在人体内含扯为20~50mg（约0. Smg/kg体重），其中绝大部分存在于甲状腺中。 吓岔 碟与甲状腺疾病关系密切，殃缺乏和碟 HO飞`—CH2-CHNH2—COOH超量均可导致甲状腺疾病。胎儿期及出生酪氨酸后0~2岁碟缺乏会导致胎儿发育不良、流产、早产、死胎畸形等，严重可造成出生后体HO-0-CH2—CHNH2—COOH一碟酪氨酸(MIT)格发育落后、智力低下（克汀病）。成年人长期嫔缺乏会引起单纯性甲状腺肿、甲状腺结HO-0-CH2—CHNH2—COOH二碳酪氨酸(DIT)节等。慎超量也可引起甲状腺炎、Graves病等甲状腺疾病。尿碳是检测碟营养状态公HO-0-0-0-CH2-CHNH2-COOH认的指标，尿碟中位数(MUI)100-200µg/L在滤泡上皮细胞粗面内质网合成，然后在高尔基体包装储存千痰泡中，再以出胞的方式释放到滤泡腔成为胶质的基本成分。尽管1分子TC含有134个酪氨酸残基，但只有约20％的酪氨酸残基可被碟化，用于合成TH。TG本身并无TH的活性，但TH的合成是在TC分子上进行的，因此TC是兀和兀的前体。 (3)甲状腺过氧化物酶：TPO是由甲状腺滤泡上皮细胞合成的一种以血红蛋白为辅基的膜结合糖蛋白，含933个氨基酸残基，分子量为103kD。TPO是催化TH合成的关键酶，在滤泡腔面的微绒毛处分布最为丰富。TPO的生成和活性受TSH的调控，实验中摘除大鼠垂体48小时后，TPO活性消失，应用TSH后TPO活性即可恢复。抗甲状腺的硫脉类药物，例如硫氧啥唗类的甲硫氧啥唗、丙硫氧啥唗和咪嗤类的甲琉咪嗤、卡比马挫等$`，都可以抑制TPO活性，因而能抑制TH的合成，临床上常用于治疗甲状腺功能亢进（甲亢）。 2.甲状腺激素的合成过程甲状腺滤泡上皮细胞合成TH的过程可分为以下步骤：聚殡、碳的活化酪氨酸的碟化与磺化酪氨酸的缩合（图11-14).S沁。 1-Na+Na+T3', T4<－毛细血管 <－基底膜 勺'I压 ｀内质网I气｝｀ 、i胶质滴 高尔基体I(l，寄11＼恐<－滤泡细胞 i'G酗泡l溶酶 -－顶端膜 MIT DIT<－滤泡腔 图11-14甲状腺激素的合成与分泌(DTG在拢泡上皮细胞合成后分泌到滤泡腔；＠滤泡上皮细胞基底膜的NIS介导的继发性主动转运将I一转运进细胞内；＠I一被TPO活化；＠l、G分子上酪氨酸残基经TPO作用被碳化为MIT和DIT，继续缩合生成兀和T辽＠在TSH刺激下，滤泡上皮细胞吞饮含TG的胶质滴，溶酶体蛋白酶水解TG，释放T4、飞以及MIT和DIT;@T4、飞分泌释放入血；©脱碟，殡回收TG：甲状腺球蛋白；TPO：甲状腺过氧化物酶；NIS：钠－碟同向转运体；MIT：一殡酪氨别双双耦联成兀和（或）兀。两个DIT缩合生成T4，而MIT与DIT缩合生成兀以及极少量的rT3。正常成年人甲状腺内有机碟化物的比例：MIT约23%,DIT约33%，飞约7%，飞约35%，其余约1％为叽等成分。该比例可受殡含量的影响，当甲状腺碳含量增多时，DIT增多，兀含量也相应增加；缺殡时，MIT增多，飞含量增加。 3.甲状腺激素的分泌人体每天产生80~100µg/d的T4（全部由甲状腺产生），20~30µg/d的兀（由甲状腺产生的飞只有20%，其他80％的T3是由外周组织的兀转换而来）。TH合成后一般以胶质的形式储存千甲状腺的滤泡腔内，储备量可保证机体长达50~120天的代谢需求。因此，在临床应用抗甲状腺类药物治疗甲状腺功能亢进时，需要较长时间用药才能奏效。 TH的分泌受TSH的控制。在TSH作用下，甲状腺滤泡上皮细胞顶端膜微绒毛伸出伪足，以吞饮的方式将含TG的胶质滴摄入细胞内。胶质滴随即与溶酶体融合形成吞噬体，在溶酶体蛋白酶的作用下，水解TG分子上的肤键，释放出游离的T4、飞以及MIT和DIT等。进入胞质内的MIT和DIT在脱殡酶(deiodinase)的作用下迅速脱殡，脱下的碟大部分能被重复利用。进入胞质内的T小飞由于对滤泡上皮细胞内的脱碟酶不敏感，可以迅速由细胞底部分泌进入循环血液。 （三）甲状腺激素的运输和降解 1.运输TH在分泌释放入血后，仅极少量以游离形式存在，99％以上是与血浆蛋白结合的形式运输。血浆中与TH结合的蛋白质主要有甲状腺素结合球蛋白(thyroxine-binding globulin, TBG)、甲状腺素转运蛋白(transthyretin,TIR，又称甲状腺素结合前白蛋白thyroxine-binding prealbumin, TBPA)和归白蛋白(albumin)三种，其中与TBG结合的TH约占结合总量的75%。结合形式的TH没有生物活性，只有游离形式的TH才具有生物活性，但以游离形式存在的TH浓度极低，约占总量的不到1%。游离型与结合型的TH之间可互相转化，保持动态平衡。例如，当甲状腺分泌兀暂时减少时，结合状态的兀可迅速转化为游离形式。用放射免疫分析方法(radio-immunologi c assay, RIA)测得健康成年人血清总兀(TT4)浓度为65-155nmol/L，总T/TT3)浓度为l.6-3. Onmol/L。 TH与血浆蛋白结合的意义在千：CD在循环血液中形成TH的储备库，可缓冲甲状腺分泌活动的急剧变化，例如切除甲状腺一周后，血液中兀的浓度只降低50%；＠防止TH从肾小球滤过，避免其过快从尿中丢失。2.降解兀的半衰期6~7天，飞的半衰期］～2大。TH主要在肝、肾、骨骼肌等部位降解，降解的途径主要包括脱碳代谢、与葡萄糖酪酸结合以及脱氨基和狻基等方式。 脱碟是TH最主要的降解方式，飞在外周组织中脱碳酶的作用下发生脱殡变成兀（占45%）和1兀（占55%）。机体的状态可影响兀脱殡转化为兀还是rT3，如在寒冷环境中，兀脱殡产生的飞多于叽；而当应激、妊娠、饥饿、代谢紊乱、肝疾病、肾衰竭等情况下，兀转化为叽增多。血液中80％的T3来源于兀外周脱碳，只有约20％来自甲状腺直接分泌；绝大部分的叽由兀脱碟而来，仅极少量由甲状腺直接分泌。兀或r兀可进一步脱懊降解。另外，约15％的T4与飞在肝内与葡萄糖醒酸或硫酸结合，经肝肠循环随胆汁排入小肠腔，绝大部分被小肠内的细菌进一步分解，最终随粪便排出。还有少量约5%的T4与飞在肝和肾组织脱去氨基和狻基，分别形成四惧甲状腺乙酸和三碟甲状腺乙酸等随尿排泄。 二、甲状腺激素的生物作用 TH几乎作用于机体的所有组织，从多方面调节新陈代谢与生长发育，是维持机体功能活动的基础性激素其生物效应十分广泛。（一）甲状腺激素的作用机制TH属千亲脂性激素，可穿越细胞膜和细胞核膜，与定位千细胞核内的甲状腺激素受体(thyroidhormone receptor, THR)｀结合。THR有a和B两种受体，a受体在心脏、骨骼肌和棕色脂肪中高度表达，B受体在脑、肝、肾中高度表达。THR与飞的亲和力很高，大约是与兀亲和力的l0倍。THR具有与其他核转录因子家族成员类似的结构，包括配体结合域、DNA结合域和转录激活域，每个区域都有各自不同的功能。THR在核内未与TH结合时，与DNA分子的甲状腺激素反应元件(thyroid-responsive elemen t, TRE)片段结合，使相关基因处千沉默状态。 TH的作用机制$｀如图11-15所示：CD游离的TH(T3、飞）穿过细胞膜和细胞核膜进入靶细胞核内；＠TH与细胞核内THR结合，形成激素－受体复合物(TH-THR), TH-THR可自身聚合形成同二聚体或与视黄酸X受体(retinoi d X receptor, RXR)聚合形成异二聚体，二聚体复合物结合于靶基因DNA分子甲状腺激素反应元件(TRE)I飞＠解除了THR核受体先前对靶基因转录的沉默作用，唤醒沉默基因的转录；＠进而翻译表达功能蛋白质（如酶、结构蛋白等），最终产生一系列生物学效应。 此外，TH引起的一些快速效应，例如TH对离子通道状态、氧化磷酸化反应、葡萄糖与氨基酸的跨膜转运、第二信使－蛋白激酶信号转导等的作用，可能并不通过核受体介导，而是通过快速反应的非基因组效应。在心肌、骨骼肌、脂肪和垂体等组织可见到TH的非基因组效应。 （二）甲状腺激素的生物作用1促进生长发育Guderna tsch于1912年进行的经典实验，给幼龄蜊蚌喂以少量马甲状腺组织碎片后可提前变态并发育成“微型蛙＂，揭示了TH是促进机体正常生长、发育必不可少的因素。TH是胎儿和新生儿脑发育的关键激素。在胚胎期，TH能促进神经元的增殖和分化以及突触的形成；促进胶质细胞的生长和髓鞘的形成，诱导神经生长因子和某些酶的合成，促进神经元骨架的发图11-15甲状腺激素的作用机制PB：甲状腺激素的血浆运载蛋白；THR：甲状腺激素受体；TRE：甲状腺激素反应元件；mRNA：信使RNA;P:RNA多聚酶育等。 TH能与GH协同询控幼年期的生长发育。TH可刺激骨化中心发育成熟，加速软骨骨化，促进长骨和牙齿生长。TH缺乏将影响GH正常发挥作用，导致长骨生长缓慢和骨衙闭合延迟。先天性甲状腺发育不全的患儿出生时的身长可基本正常，但脑的发育已受累。一般在出生后数周至3~4个月后这些患儿才表现出明显的智力迟钝和长骨生长迟滞。此外，TH还能提高组织细胞对IGF-1的反应性，也有利于促进生长发育。 因此，胚胎期及幼儿期如果缺乏TH，可导致不可逆的神经系统发育障碍，以及骨骼的生长发育与成熟延迟或停滞，出现明显的智力发育迟缓、身材短小、牙齿发育不全等症状，称为克汀病(cretinism,或称呆小症）S伈。人类胎儿生长发育12周之前的甲状腺不具备聚碳和合成TH的能力，这一阶段胎儿生长发育所需要的TH必须由母体提供。因此，缺殡地区的孕妇尤其需要适时补充殡，保证足够的TH合成，以预防和减少克汀病的发病率，出生后如果发现有甲状腺功能低下的表现，应尽快补给TH。 2.调节新陈代谢 (1)增强能量代谢：TH能使全身绝大多数组织的基础氧消耗报增加，产热矗增加。TH对不同组织的产热效应有差别，对心脏的效应最为显著，但对脑、性腺（睾丸）、脾等组织影响不明显S沁，可能与甲状腺激素受体在这些组织中的分布量有关。整体条件下，1mg兀可使机体产热增加4200kJ(lOOOkcal)，基础代谢率(BMR)提高28%，耗氧量也相应增加。正常人的BMR在丑5％范围内。当甲状腺功能亢进时，产热量增加，BMR可升高25%-80%，患者喜凉怕热、多汗、体重下降；甲状腺功能减退时，产热量减少，BMR降低，患者喜热恶寒、体重增加。因此，测定BMR有助于诊断甲状腺功能的异常。 TH的产热效应是多种机制共同作用的总效应：CD促进靶细胞线粒体体积增大、数量增加，加速线粒体呼吸过程，加强氧化磷酸化；＠促进靶细胞线粒体膜上的解耦联蛋白(uncoupling protein, UCP)的激活，使物质氧化与磷酸化解耦联，化学能不能转化生成ATP储存，只能以热能形式释放；＠促进靶细胞膜上Na•,K•-ATP酶的转录，使耗氧廷增加，细胞耗能增加，实验中应用哇巴因能消除TH的产热效应。 TH对许多器官系统的作用常继发于其产热、耗氧效应。例如，体温升高转而启动体温调节机制，I1”f§使皮肤等外周血管舒张，增加皮肤血流量，加强体表散热，维持正常体温，但同时又导致体循环血流外周阻力降低。 糖原分解；＠促进肝脏糖异生作用；＠增强肾上腺素、胰高血糖素、皮质醇和生长激素的升糖效应。但由于TH又可以同时加强脂肪、肌肉等外周组织对葡萄糖的利用和葡萄糖的氧化，因而又有降低血糖的作用。因此，甲状腺功能亢进患者常表现为进食后血糖迅速升高，甚至出现糖尿，但随后血糖又能很快降低。 2)脂类代谢：生理清况下，TH对脂肪的合成和分解均有调节作用（促分解作用＞促合成作用），甲状腺功能亢进时，过量的TH促脂肪分解作用更明显。TH促进脂肪分解的机制包括：心提高脂肪细胞cAMP水平和激素敏感脂肪酶的活性；＠增强脂肪组织对其他脂肪分解激素如儿茶酚胺和胰高血糖素的敏感性，增强脂肪的分解作用。TH促进脂肪合成的机制主要是通过诱导白色脂肪组织细胞的分化、增殖，促进脂肪积聚。 TH对胆固醇的合成与清除也表现为双向调节作用（促清除作用＞促合成作用）。一方面，TH可以促进胆固醇的合成，另一方面由于增加低密度脂蛋白(LDL)受体的利用，使更多的胆固醇从血中清除，从而降低血清胆固醇水平。 因此，甲状腺功能亢进患者常表现为体脂消耗增加，总体脂量减少，血胆固醇含量低于正常；而甲状腺功能减退患者，体脂比例增大，血胆固醇含量升高而易发生动脉粥样硬化。 3.影响器官系统功能TH是维持机体基础性活动的激素，对各器官系统功能几乎都有不同程度的影响。 由于胃肠运动减弱可出现腹胀和便秘。 此外，TH对全身其他多种器官组织也有不同程度的影响，例如，对呼吸系统有增加呼吸频率和深度以及促进肺泡表面活性物质生成的作用；对泌尿系统有增加肾小球滤过率，促进水排出的作用；对内分泌功能的影响主要是通过负反馈机制调节TRH和TSH的合成与分泌，从而影响甲状腺的功能；TH对生殖功能也有一定影响，可维待正常性欲和性腺功能。 TH分泌过多（甲状腺功能亢进）或者TH分泌不足（甲状腺功能减退）都能引起包括机体代谢、生长发育以及器官功能障碍等一系列复杂的临床表现｀札。TH主要生理作用及TH分泌异常时的临床表现概括于表11-4。 T促进或增强，l抑制或减弱 三、甲状腺功能的调节 甲状腺功能直接受腺垂体分泌的TSH调控，并形成下丘脑－腺垂体－甲状腺轴(hypothalamus-pituiLary-thyroid ax is)调节系统，维持血液中TH水平的相对稳定和甲状腺的正常功能。除此之外，还存在神经、免疫以及甲状腺自身调节机制等｀八。（一）下丘脑－腺垂体－甲状腺轴的洞节在下丘脑－腺垂体－甲状腺轴调节系统中，下丘脑释放的TRH通过垂体门脉系统刺激腺垂体的促甲状腺细胞分泌TSH, TSH刺激甲状腺腺体的增生以及TH的合成与分泌。而当血液中游离的TH达到一定水平时，又通过负反馈机制抑制TSH和TRH的分泌，如此形成TRH-TSH-TH分泌的自动控制环路（图11-16)。 1下丘脑对腺垂体的调节下丘脑室旁核以及视前区肤能神经元合成的TRH通过垂体门脉系统运至腺垂体，促进腺垂体TSH细胞的活动和TSH的合成与释放。1分子TRH可使腺垂体释放约1000分子TSH。TRH作用腺垂体TSH细胞，经TRH受体耦联的Gq-PLC信号转导途径，促进储存的TSH呈爆发性释放，以及调节靶基因转录促进TSH的合成，使TSH能持久释放。此外，TRH还促进TSH的糖基化，保证TS H完整的生物活性。因此，TRH可以从品和质两方面调节TSH分泌。下丘脑分泌的生长抑素可抑制TSH细胞的分泌，与TRH的作用相抗衡。 下丘脑广泛的上行和下行神经通路联系，使TRH神经元能够接受神经系统其他部位传来的信寒冷刀@V、应激原下丘脑,',','\＼，，>4丸、＠） 图11-16下丘脑－腺垂体－甲状腺轴及甲状腺激素,','',',',,',@i分泌的调节示意图Q)TSH维持甲状腺的生长、促进TH合成与分泌；;\```\\@TSH的合成与分泌受下丘脑调节肤的调控，TRH具有刺激作用，SS具有抑制作用；＠内外环境的变化可通过高级中枢，经下丘脑－腺垂体－甲状腺轴调节TH的分泌；＠TH对TRH和TSH的分泌有负反馈抑制作用；＠血礁水平过高可直接抑制甲状腺的功能；＠交感神经兴奋可促进甲状腺分泌TH TRH：促甲状腺激素释放激素；SS：生长抑素；TSH：促甲状腺激素；TH：甲状腺激素；［I－］：血息，将环境刺激与TRH神经元的活动联系起来，并借TRH神经元与腺垂体建立神经体液调节联系。例如，在寒冷条件下，寒冷刺激的信号传入到中枢神经系统，同时到达下丘脑体温调节中枢以及与其相邻近的TRH神经元，可促进TRH释放，进而使腺垂体分泌TSH增加，血中TH水平升高；而在饥饿状态下，瘦素水平的降低，对TRH分泌的刺激减少，抑制TH分泌，最终通过增加能量消耗，以维待机此外，某些细胞因子，如白细胞介素（如IL-1、IL-6汃肿瘤坏死因子等可促进去甲肾上腺素释放，间接兴奋TRH神经元；生长激素、生长抑素、多巴胺、5－胫色胺、阿片肤等，则具有抑制TRH神经元的作用。 2. TSH对甲状腺的作用TSH是直接调节甲状腺形态和功能的关键激素。TSH是腺垂体TSH细胞合成的糖蛋白激素，由a亚单位(92肤单链）和B亚单位(112肤单链）组成，分子量为28kD。 TSH的生物活性取决千B亚单位，但水解下来的单独的B亚单位只有微弱的活性，只有a亚单位与B亚单位结合时才能显示全部生物活性。在TRH的影响下，TSH也呈脉冲样分泌，同时具有日周期变化，在睡眠后开始升高，午夜达高峰，日间降低。成年人TSH的日生成量为40-150mU，血清TSH浓度为0.3-4.8mU/L（免疫化学发光法）。TSH是通过与甲状腺滤泡细胞膜上的促甲状腺激素受体(t hyroid-stimulating hormone receptor, TSHR)结合而发挥作用的。TSH经TSHR耦联的Gs和Gq蛋白信号转导途径，全面促进甲状腺功能活动，包括促进TH的合成与分泌以及维持甲状腺滤泡细胞的生长发育。 (1)促进TH的合成与分泌：TSH促进TH合成的机制包括：心促进NIS的基因表达，加速碳的主动转运；＠促进TG基因表达，增加TG的合成；＠增加TPO表达和含量，促进TG的殡化以及MIT、DIT、飞和兀生成增加。TSH促进TH分泌的机制包括：O促进滤泡细胞伸出伪足，吞饮胶质中的TG;＠增加溶酶体内TG水解酶活性，加速TG的分解反应，增加飞和兀的分泌。 (2)维持甲状腺滤泡细胞的生长发育：TSH可促进甲状腺滤泡细胞的增殖，使腺体增大；还能使血管分布改变，供血量增加。此外，TSH可保护滤泡细胞，使之不易发生凋亡。TSH的分泌主要受下丘脑分泌的TRH对TSH细胞的刺激作用以及外周血中TH水平对TSH的反馈抑制作用的双重调控。两种作用相互影响、抗衡，决定了TSH的分泌水平，从而维待外周血中TH的稳态。正常情况下，以TH的反馈抑制效应占优势；病理清况下，如Graves病，这种反馈抑制作用更”?强，甚至可以导致TSH细胞对TRH反应缺失。 此外，TSH的分泌还受到其他一些激素的调节。例如，雌激素可增强TSH细胞对TRH的敏感性，使TSH分泌增加；而生长激素和糖皮质激素则可抑制TSH细胞对TRH的敏感性，使TSH的分泌减少。例如，在肾上腺皮质功能亢进患者，或者应用糖皮质激素作为药物治疗某些疾病时，由于糖皮质激素对TSH的抑制作用，使TH分泌减少，因而患者在寒冷环境中BMR降低，御寒能力减弱。 3甲状腺激素的反馈调节TH的反馈调节包括TH对腺垂体TSH的反馈调节以及对下丘脑TRH的反馈调节。 当血中TH浓度升高时，可以负反馈的抑制腺垂体TSH的合成与分泌，从而降低甲状腺合成与分泌TH，保持血中TH浓度的相对恒定。相反，当血中TH浓度长期降低时，会对腺垂体的负反馈抑制作用减弱。例如，长期缺碟引起的甲状腺肿S;，就是由于缺殡造成TH的合成和分泌减少，血中T3、兀长期降低，对腺垂体的负反馈抑制作用减弱，引起腺垂体TSH分泌增加，刺激甲状腺代偿性增生肥大所致。 （二）甲状腺功能的自身调节 甲状腺具有能根据血碳的水平，通过自身调节来改变殡的摄取与TH合成的能力。血殃开始升高时(lmmol/L)，可诱导殡的活化和TH合成；但当血殃升高到一定水平(lOmmol/L)后反而抑制映的活化过程，使TH合成减少。这种过量碳抑制TH合成的效应称为嫔阻滞效应(Wolff-Chaikoff effect)。碳阻滞效应的机制尚不清楚，可能是由千高浓度殡能抑制甲状腺TPO的活性，使殡的活化和镇化酪氨酸的缩合等环节的活动减弱。殡阻滞效应是甲状腺固有的一种保护性反应，能够防止摄入大扯碟产生的毒性作用，有利于甲状腺功能稳定在机体所需的范围内，还可用于临床上对甲状腺功能亢进危象患者的抢救。但是，当碟过储摄入待续一定时间后，碳阻滞效应又会消失，TH的合成再次增加，发生碳阻滞的脱逸现象，说明过量姨对甲状腺的抑制效应不能长久持续。 当血嫔水平降低时，甲状腺殃捕获机制和殡的利用率增强，即使缺乏TSH,TH合成也会增多。在碳供应充足时，甲状腺产生的兀与飞的比例为20:1，但当缺懊时可因DIT/MIT之比降低，使兀比例升高，这也是甲状腺自身调节的一种形式。 甲状腺功能的自身调节是甲状腺摄碳能力对机体殡含量的一种适应性调整，其意义在千随时缓冲TH合成和分泌量的波动。 （三）甲状腺功能的神经调节 甲状腺的功能受交感和副交感神经纤维的双重支配。甲状腺内分布有交感神经和副交感神经纤维的末梢，而且滤泡细胞膜上也含有a和B肾上腺素能受体和M胆碱能受体，电刺激交感神经和副交感神经可分别促进和抑制甲状腺激素的分泌。甲状腺功能的神经调节与下丘脑－腺垂体－甲状腺轴的调节作用相互协调。下丘脑－腺垂体－甲状腺轴的主要作用是维持各级激素效应的稳态；交感神经甲状腺轴调节作用的意义则是在内、外环境发生急剧变化时能够确保应急情况下对高水平TH的需求；副交感神经－甲状腺轴可能在TH分泌过多时进行抗衡性调节。 （四）甲状腺功能的免疫调节甲状腺功能还受免疫系统的调节。甲状腺滤泡细胞膜上存在许多免疫活性物质和细胞因子的受体，因而许多免疫活性物质可影响甲状腺的功能。多种甲状腺自身免疫性抗体S》的产生与一些自身免疫性甲状腺疾病(autoimm u ne thyroid diseases, AITD)的发生密切相关。甲状腺自身抗体主要有抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和促甲状腺素受体抗体(TRAb)。TRAb有刺激抗体(TSAb)和刺激阻断抗体(TSBAb), TSAb有致甲状腺毒症的功能，而TSBAb可以与TSH竞争TSH受体，抑制TSH的作用，引起甲减。近年来又发现一些新的甲状腺自身抗体如抗钠／碳同向转运体抗体(anti-NIS)、抗GP330抗体、抗Gal抗体等。 甲状腺功能活动的调节是多层次、多水平的。除上述调节途径外，还发现多种甲状腺刺激物和抑制物参与甲状腺内分泌功能的调控，如降钙素和降钙素基因相关肤、某些生长因子（如IFG-1)以及前列腺素等，也都可以影响甲状腺细胞的生长以及激素的合成和分泌。 （朱辉） 第四节甲状旁腺、维生素D与甲状腺C细胞内分泌甲状旁腺分泌的甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)、甲状腺C细胞分泌的降钙素(calcitonin, CT)以及由皮肤、肝和肾等器官联合作用生成的1,25－二胫维生素队是共同调节机体钙、磷代谢稳态的三种基础激素，称为钙调节激素(calcium-regulating hormones)。此外，雌激素、生长激素、胰岛素和甲状腺激素等也参与钙、磷代谢的调节。这些激素主要通过作用于骨、肾和小肠等靶器官维持血钙和血磷的稳态。 钙和磷是机体构建和多种功能活动所必需的基本元素。血钙稳态对骨代谢、神经元兴奋及兴奋传递、腺细胞分泌、血液凝固、心肌兴奋与收缩以及细胞的信号转导过程都有非常重要的作用。磷是体内许多重要化合物（如核昔酸、核酸、磷脂及多种辅酶）的重要组成成分，并参与体内糖、脂类、蛋白质、核酸等物质的代谢以及酸碱平衡的调节。 人体内钙总量约为1300g，磷总量约为600g，其中约99％的钙和86％的磷是以骨盐的形式存在于骨骼及牙齿中，其余散布于全身各处。正常成年人血钙浓度为2.25-2.58mmoVL(9.0-10.3mg/di)，血磷浓度为0.97-1.61mmoVL(3.0-5. O mg/dl)。 —、甲状旁腺激素的生物作用与分泌调节 PTH主要由甲状旁腺主细胞合成和分泌。人PTH是由84个氨基酸残基构成的多肤激素，分子量为9.5kD，其氨基端34个氨基酸片段集中了PTH的全部生物活性。正常人血浆PTH的浓度为1~lOpmol/L（免疫化学发光法），呈昼夜节律波动，清晨最高，以后逐渐降低。PTH主要在肝内裂解为无活性的片段，经肾脏排出。 （一）甲状旁腺激素的生物作用 PTH总的效应是升高血钙和降低血磷。Ca2＋对维持神经和肌肉组织正常的兴奋性有重要的作用。如果在进行甲状腺手术时误切了甲状旁腺，可引起患者严重的低血钙，神经和肌肉的兴奋性异常增高，发生手足揣据，严重时可引起呼吸肌痉挛而窒息。而PTI-1过度分泌（如甲状旁腺功能亢进）S沁将造成骨质过度溶解、骨量减少、骨质疏松症以及血钙过高所致的一系列功能障碍，出现如肾结石、木僵等状态。 PTH的靶器官主要是肾脏和骨，通过影响肾小管对钙、磷的重吸收以及促进骨钙入血而调节血钙、血磷的稳态。PTH与靶细胞PTH受体结合后，经AC-cAMP和PLC-IP3/DG信号转导通路而产生调节作用。 1．对肾脏的作用PTH促进肾远曲小管和集合管对钙的重吸收，减少尿钙排泄，升高血钙。PTH抑制近端和远端小管对磷的重吸收，促进尿磷的排泄，使血磷降低，这样可防止血钙升高时造成过多的钙磷化合物生成而损害机体，具有保护意义。此外，PTI-1还能抑制近端小管重吸收N a•, HC03一和水，甲状旁腺功能亢进时可导致HC03一的重吸收障碍，同时又可使Cl一的重吸收增加，引起高氯性酸血症，加重对骨组织的脱盐作用。 PTH对肾脏的另一作用是激活肾脏la－胫化酶，催化25-(OH)－队进一步胫化并转变为活性更高的1,25－二轻维生素D3，通过1,25－二轻维生素队的作用间接调节钙、磷代谢。 2.对骨的作用PTH可直接或间接作用于各种骨细胞，调节骨转换，既促进骨形成(bone formation)，又促进骨吸收(bone resorption)，作用较复杂。骨转换过程中骨吸收和骨形成保持平衡，维持骨的正常结构及其更新。PTH对骨作用的最终效应取决于PTH应用的方式和剂量。 大剂量、持续性应用PTH主要使破骨细胞(osteoclast)活动增强，促进骨吸收，加速骨基质溶解，同时将骨钙和骨磷释放到细胞外液中，使血钙和血磷浓度升高，最终可导致骨量减少，骨质疏松。PTH对骨的作用表现为快速和延迟两种效应，快速效应在数分钟内即可产生，延迟效应在12~l4小时后出现，一般需几天才能达高峰。PTH对骨的作用机制S;如图11-17所示：心PTH可以刺激成骨细胞释放多种刺激因子(M-CSF、RANKL等）；＠M-CSF、RANKL与前破骨细胞上特异受体结合后可诱导前破骨细胞增殖分化为成熟的破骨细胞；＠破骨细胞与骨表面接触，将细胞内的溶酶体酶以及酸性物质通过局部的细胞膜褶皱释放出来，产生骨吸收效应。 前破骨细胞前成骨细胞 竺勹＿ 医11-17甲状旁腺激素对骨的作用大剂噩、持续性应用PTH主要使破骨细胞活动增强，促进骨吸收；小剂量、间歇性应用PTH则主要使成骨细胞活动增强，促进骨形成M-CSF(macrophage colony-stimulating fac tor)：巨噬细胞集落刺激因子；RANKL(receptor activator of nuclear facto沁B ligand)：核因子－心受体活化因子配基；IGF-1(i nsulin-like growth factor-I)：胰岛素样生长因子－l小剂量、间歇性应用PTH则主要表现成骨细胞(osteoblast)活动增强，促进骨形成，骨量增加。PTH经其受体作用千成骨细胞，可促进成骨细胞释放IGF-1等生长因子，使前成骨细胞继续分化为成骨细胞，且能抑制成骨细胞凋亡。目前已有临床研究采用这种给药方法治疗女性骨质疏松，并发现骨量显著增加、骨机械强度增强。 （二）甲状旁腺激素的分泌调节 1.血钙水平血钙水平是调节PTH分泌的最主要的因素，血钙降低可促进PTH的合成和分泌司L。甲状旁腺主细胞分布有钙受体，对血钙变化极为敏感，血钙水平轻微下降，在1分钟内即可增加PTH分泌，从而促进骨钙释放和肾小管对钙的重吸收，使血钙水平迅速回升，防止低钙血症的发生。血钙水平降到7. Omg/dl或升至10. Smg/dl时，分别对PTH分泌产生最大兴奋与最大抑制效应。持续的低血钙可使甲状旁腺增生；相反，长时间的高血钙则可发生甲状旁腺萎缩。 2其他因素PTH的分泌还受其他一些因素的影响。血磷升高、降钙素大扯释放时可使血钙降低，间接刺激PTH的分泌；血镁浓度很低时，体内的能量代谢等重要的生命过程受抑制，也可间接抑制PTH的分泌；儿茶酚胺可通过激活B受体、组胺则通过激活凡受体促进PTH的分泌。 二、维生素D的活化、作用与生成调节 维生素队也称胆钙化醇(cholecalciferol)，是胆固醇的开环化合物，可由肝、乳、鱼肝油等食物中获取，也可在紫外线作用下，由皮肤中7－脱氢胆固醇转化而来。维生素队无生物活性，需要经过两次胫化才具有生物活性。首先，维生素队在肝内25－轻化酶催化下生成25－轻维生素D3(25-hydrox ycholecalciferol,25-(OH)-D3)，然后在肾脏内的lex－轻化酶作用下进一步生成具有更高生物活性的1,25－二轻维生素队(1,25-dihydroxycholecalc iferol,1,25-(OH)2-DJ，即钙三醇(calcitriol)（图11-18)。1,25-(OH)了队的生物活性为25-(OH)－队的3倍以上，但后者在血中的浓度是前者的］000倍，因而也表现出一定的生物活性。 1,25－二轻维生素趴具有脂溶性，在血液中以乳糜微粒或与特异蛋白结合的形式存在。血液中的1,25-二轻维生素队灭活的主要方式是在靶细胞内发生侧链氧化或轻化，形成钙化酸等代谢产物。 7－脱氢胆固醇维生素DJ（皮肤）HO'、/ 25－轻化酶|.. 1小肠上皮细胞对 HO~lu－酗化酶l一勹亘］钙和磷的吸收t （最主要作用） 三五血钙 盂 25 骨钙和磷入血t I I-血磷t 与PTH协同1,25-(0H)i-D3肾小管对钙和磷的重吸收tHO,_,"图11-18维生素乌的结构、活化过程及主要作用维生素队及其衍生物在肝内与葡萄糖醋酸结合后，可随胆汁排入小肠，其中一部分被吸收入血，形成维生素队的肠－肝循环，另一部分则随粪便排出体外。 (—)1,25－二轻维生素队的生物作用 1,25－二轻维生素队与靶细胞内的核受体结合后，通过调节基因表达产生效应。维生素D受体(v itamin D receptor, VDR)主要分布于小肠、骨和肾。1,25－二轻维生素队除了通过核受体的基因组机制外，也能经快速的非基因组机制产生生物效应。 1．对小肠的作用1,25－二轻维生素队可促进小肠黏膜上皮细胞对钙的吸收。1,25－二胫维生素队进入小肠黏膜细胞内，通过其特异性受体经基因组效应，促进钙吸收相关蛋白的生成，如钙结合蛋白(calcium-binding protein, CaBP汃钙通道、钙泵等蛋白，直接参与小肠黏膜上皮细胞对钙的吸收。 另外，1,25－二轻维生素队也能通过Na+－磷转运体，促进小肠黏膜细胞对磷的吸收。因此，1,25－二胫维生素趴既能升高血钙，也能升高血磷。 2.对骨的作用1,25－二经维生素队对骨吸收（直接作用）和骨形成（间接作用）均有影响。一方面，1,25－二轻维生素队可通过促进前破骨细胞分化，增加破骨细胞数量，增强骨基质溶解，使骨钙和骨磷释放入血，升高血钙和血磷。另一方面，骨吸收引起的高血钙和高血磷又促进骨钙沉积和骨的矿化。1,25－二胫维生素队对骨的直接作用大于间接作用，因此总的效应是升高血钙和血磷。1,25二胫维生素队还可通过促进成骨细胞合成并分泌骨钙素直接刺激成骨作用，增强骨形成过程。此外，1,25－二轻维生素趴还可协同PTH的作用，在缺乏1,25－二轻维生素队时，PTH对骨的作用明显减弱。 维生素D缺乏对骨代谢可产生显著影响，例如，儿童缺乏维生素D可患侚倭病(ri cke ts)，而成年人缺乏维生素D则易发生骨软化症(osteomalacia)和骨质疏松症(osteoporosis)。3.对肾脏的作用I,25－二胫维生素队能与PTH协同促进肾小管对钙和磷的重吸收，使钙、磷从尿中排泄减少，血钙、磷升高。此外，1,25－二胫维生素队还能抑制PTH基因转录及甲状旁腺细胞增殖；增强骨骼肌细胞钙和磷的转运，缺乏维生素D可致肌无力。 （二）1,25－二轻维生素D3生成的调节 1.血钙水平血钙、血磷降低时，肾内压－经化酶的活性升高，促进1,25－二轻维生素队的生成，使血钙水平得以纠正；血钙升高时，25－胫维生素几转化为1,25－二胫维生素队减少，而转化为24,25－二轻维生素队增加，但后者生物活性很低，因此小肠、肾和骨的钙吸收能力降低，也有助于血钙水平的恢复。 2.其他因素PTH可通过诱导肾小管上皮细胞l"轻化酶基因转录，促进1,25－二轻维生素D3的生成；当1,25－二轻维生素队生成增加时，在其生成的细胞内即可降低la－胫化酶的活性，即以负反馈方式减少1,25－二胫维生素队的生成，形成自动控制环路。 三、降钙素的生物作用与分泌调节 降钙素(calci tonin, CT)是甲状腺C细胞（或称滤泡旁细胞）分泌的32个氨基酸残基的多肤激素，分子量为3.4kD。此外，在甲状腺C细胞以外的组织（如支气管、前列腺和神经组织）也发现有CT的存在。 (—)降钙素的生物作用 CT的主要作用是降低血钙和血磷，主要靶器官是骨和肾脏，主要是通过抑制破骨细胞的活动和促进成骨细胞的活动，以及增强肾脏对钙、磷的排泄而产生降低血钙和血磷的效应。CT与其受体结合后，经AC-cAMP（反应出现较早）及PLC-IP/DG通路（反应出现较迟）发挥调节效应。 1对骨的作用破骨细胞与成骨细胞均含有CT受体。CT能直接迅速抑制破骨细胞的活动，减弱骨吸收和溶骨过程，减少骨钙、磷的释放。CT同时促进成骨细胞的活动，增强成骨过程，骨组织钙、磷沉积增加，减少骨钙、磷的释放。两种作用最终使骨组织释放钙、磷减少，因而血钙与血磷水平降低。 在成年人，CT对血钙浓度的调节作用较弱。这是因为CT引起血钙浓度的下降在数小时内即可刺激PTH分泌，后者的作用可抵消CT的降血钙效应。另外，成年人的破骨细胞向细胞外液释放钙的量也十分有限，每天只能提供0.8g。但是在儿童，由于骨的更新速度很快，通过破骨细胞的活动每天可向细胞外液提供5g以上的钙，相当于细胞外液总钙量的5~10倍，因此CT对儿童血钙的调节作用可能更重要。 2.对肾脏的作用CT能减少肾小管对钙、磷、镁、钠及氯等离子的重吸收，特别是使尿中钙和磷的排出量增多，从而降低血钙与血磷。CT在临床上能有效用千治疗那些骨吸收过度的疾病，如Paget骨病，以及绝经期妇女或衰老过程中骨量过快丢失所致的骨质疏松症等，用以提高骨的力学特性。（二）降钙素的分泌调节1.血钙水平CT的分泌主要受血钙水平的调节。血钙浓度增加时，CT分泌增多。当血钙浓度升高10％时，血中CT的浓度可增加1倍。CT与PTH对血钙的涧节作用相反，钙重吸收t两者共同维持血钙稳态。与PTH相比，CT对竺＼i血钙的调节作用快速而短暂，启动较快，1小3日时内即可达到高峰；PTH的分泌则需要几个小时达到高峰，当其分泌增多时，可部分或全部抵消CT的作用。由于CT作用快速而短暂，故对高钙饮食引起血钙浓度升高后血钙水平的恢复起重要作用。 2其他因素进食后，胃肠激素的分泌可刺激CT的分泌，促胃液素、促胰液素、缩胆痰素等都有促进CT分泌的作用，其中以促胃`'液素的作用最强。 综上所述，钙调节激素PTH、1,25－二轻维生素队和CT分别通过骨、肾和小肠等靶器官的作用，相互协调、相互制约，共同维持血钙血磷水平的稳态（图11-19)~沁。此外，图11-19血钙稳态的调节机体其他一些激素也从不同角度参与骨代谢的洞节。例如，糖皮质激素可以促进骨吸收，长期应用糖皮质激素可以诱导继发性骨质疏松；雌激素有抑制骨吸收、减少骨量丢失的作用，更年期妇女由于雌激素水平降低，容易发生骨质疏松。 （朱辉） 第五节胰岛内分泌 胰岛为胰腺的内分泌部，是呈小岛状散在分布千外分泌腺泡之间的内分泌细胞团，细胞间有丰富的毛细血管，有利于胰岛细胞分泌的激素进入循环血液。成年人胰腺约有(1~2)X106个胰岛，胰岛内分泌细胞按形态学特征及分泌的激素至少有五种：a(A)细胞分泌胰高血糖素(glucagon)，约占胰岛细胞总数的25%;~(B)细胞分泌胰岛素(insulin)，占60%~70%;o(D)细胞分泌生长抑素(somatostatin, SS)，约占10%；分泌血管活性肠肤(vasoactive intestinal peptide, VIP)的D1(H)细胞和分泌胰多肤(pancreatic polypeptide, PP)的F(PP)细胞数则很少。 一、胰岛素 （－）胰岛素的作用机制 1.胰岛素人胰岛素是含有51个氨基酸残基的蛋白质激素，分子量5.8kD~。胰岛素由A和B两条多肤链经两个二硫键相连，如果二硫键断开，则胰岛素失去活性。在B细胞内，前胰岛素原(preproinsulin)在粗面内质网中水解为胰岛素原(proinsulin)。胰岛素原是由86个氨基酸构成的肤链，由C肤(connecting peptide, C peptide)将A、B多肤链连接。胰岛素原被运至高尔基复合体进一步加工，最后经剪切形成胰岛素和C肤。C肤没有胰岛素的生物活性，但它的合成与释放和胰岛素同步，因此可通过测定血中C肤的含量间接反映胰岛B细胞的分泌功能。 正常成年人空腹基础血浆胰岛素浓度为5-20mU/L(35-145pmoVL)，进餐后约1小时可上升至基础值的5~10倍。胰岛素在血液中以与血浆蛋白结合和游离两种形式存在，两者间保持动态平衡，只有游离的胰岛素具有生物活性。血中胰岛素半衰期只有5~8分钟，主要经肝、肾及外周组织灭活。Banting等因发现胰岛素获得1923年诺贝尔生理学或医学奖，胰岛素的发现是医学史上一个伟大的里2.胰岛素受体胰岛素受体(insulin receptor)属于酪氨酸激酶受体家族成员，几乎分布千哺乳动物所有细胞膜中。不同组织细胞胰岛素受体的数量存在差异，如在肝细胞和脂肪细胞可有(2~3)x105个受体，而在红细胞仅有40多个，这就决定了不同组织细胞对胰岛素敏感性的差异。胰岛素受体是由两个a亚单位和两个B亚单位以二硫键相连形成的四聚体跨膜蛋白。a亚单位位于细胞膜外，是与胰岛素结合的部位；B亚单位分为三个结构域：N末端的194个氨基酸残基为膜外结构域；中间的23个氨基酸残基组成跨膜结构域；C末端的膜内结构域具有酪氨酸激酶活性的片段。 3胰岛素的作用机制胰岛素的作用是通过胰岛素受体介导的细胞内一系列信号蛋白活化和相互作用的信号转导过程（图11-20):CD胰岛素与靶细胞膜上胰岛素受体a亚单位结合；©胰岛素受发现多种IRS，如IRS-1IRS-4，分别表达于不i--.......·-··i-·-···....·i·-·-·-·-··..·i·.. 同的组织细胞，参与不同的信号转导通路。 IRS-1表达千各种组织细胞中，但主要是骨骼肌转运合成细胞，IRS-1也是IGF-1受体的底物，主要影响细胞生长；IRS-2也表达千各种组织细胞中，但＼、在肝脏和胰岛B细胞大量表达，主要影响肝的葡萄糖代谢和胰岛B细胞的生长与分化；IRS-3存在于转运体脑和脂肪等组织中，参与脂代谢调节；IRS-4分图11-20胰岛素的作用机制布于垂体和脑组织中。 胰岛素受体介导的信号转导中许多环节障碍均可导致胰岛素抵抗(insulin resistance)~的发生，甚至引起2型糖尿病。胰岛素抵抗是胰岛素靶细胞对胰岛素敏感性下降，即需要更大量胰岛素才能产生正常的生物效应。目前认为，胰岛素抵抗是导致糖尿病、高血压和高血脂等疾病发生发展的最重要的原因之一。 （二）胰岛素的生物作用 胰岛素是促进物质合成代谢，维持血糖浓度稳定的关键激素，对千机体能源物质的储存及生长发育有重要意义。胰岛素作用的靶组织主要是肝、肌肉和脂肪组织。 胰岛素与靶细胞的受体结合后，按照引起效应的时间顺序，表现为即刻作用、快速作用和延缓作用。即刻作用发生在数秒钟内，通过转运蛋白的磷酸化，促进靶细胞葡萄糖、氨基酸以及K十的内向转运；快速作用发生在数分钟内，通过调节相关酶的活性，促进糖原合成、糖酵解、蛋白质合成；延迟作用发生在数小时或数天后，通过调控多种基因的表达，促进脂肪、蛋白质合成及细胞生长。 1．对糖代谢的作用空腹血糖3.9~6. lmmoVL、餐后2小时血糖<7.8mmoVL时为正常血糖浓度。当血糖浓度升高时，胰岛素是体内唯一降低血糖的激素。胰岛素的降糖作用主要通过减少血糖的来源（抑制肝糖原分解和糖异生作用）以及增加血糖的去路（促进糖原合成、外周组织氧化利用和转化为非糖物质等）实现的。 (1)促进糖原的合成、抑制糖原分解：血糖升高时，胰岛素可通过促进糖原合成、抑制糖原分解来维持血糖的稳定。肌糖原和肝糖原是机体最重要的糖原形式，在细胞内一系列糖原合成酶的催化下由葡萄糖转化而来。安静时，肌肉主要利用脂肪酸氧化提供能量，在肌肉活动时则主要利用葡萄糖氧化提供能量。肌肉收缩诱发肌细胞膜对葡萄糖的转运增加，葡萄糖摄入增多，葡萄糖迅速进入肌肉组织，以肌糖原形式储存备用。胰岛素也能通过增加肝脏糖原合成酶的活性促进肝糖原合成以及抑制磷酸化酶活性阻止肝糖原分解。 (2)抑制糖异生：糖异生的主要前体物质是乳酸、丙酮酸、甘油及生糖氨基酸等非糖物质，肝脏是糖异生的主要器官。血糖升高时，胰岛素能抑制糖异生途径中关键酶的活性，如葡萄糖－6－磷酸酶、果糖1,6－二磷酸酶等，从而减少通过糖异生途径转化的葡萄糖。 (3)促进外周组织对葡萄糖的转运和氧化利用：外周组织细胞对葡萄糖的转运是通过细胞膜上葡萄糖转运体(gl ucose transport er, GLUT).t;介导的。不同的GLUT在组织分布、对葡萄糖的转运效率及作用机制有一定差异，对胰岛素敏感的是GLUT4，广泛存在于对胰岛素敏感的靶细胞（如骨骼肌、心肌、脂肪等细胞）。胰岛素可通过激活PI3-K途径使靶细胞内的GLUT4数目增加，促进细胞对葡萄糖的转运。此外，胰岛素也能促进外周组织对葡萄糖的氧化利用，例如通过提高葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶等关键酶的活性，加速葡萄糖在细胞中的氧化以及生成ATP，提供组织需要的能量。 2.对脂肪代谢的作用胰岛素可促进脂肪的合成与储存，抑制脂肪的分解与利用。 胰岛素促进脂肪的合成与储存的作用包括：心促进葡萄糖进入脂肪细胞，合成脂肪酸和a－磷酸甘油等原料物质，再结合生成甘油三酷；＠当肝糖原储存饱和时，进入肝细胞内过多的葡萄糖就会转化为脂肪酸，再生成甘油三酷。生成的甘油三酷被装载于极低密度脂蛋白(VLDL)中，经血液运输至脂肪组织储存。 胰岛素抑制脂肪分解与利用的作用包括：心抑制激素敏感性脂肪酶的活性，减少脂肪细胞中甘油三酷的分解，从而抑制脂肪酸进入血液；＠增加大多数组织对葡萄糖的利用，从而减少对脂肪的利用。胰岛素缺乏可导致脂肪代谢紊乱，脂肪分解加强，脂肪酸的储存减少，大量脂肪酸在肝内氧化生成过多酮体，可引起酮症酸中寄，甚至昏迷。3.对蛋白质代谢的作用胰岛素能促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。胰岛素促进蛋白质合成的作用包括：O加速氨基酸通过膜转运进入细胞内，为蛋白质的合成提供原料；＠加速细胞核内（三）胰岛素的分泌调节胰岛素分泌活动受到营养物质、神经体液等诸多因素的调节（表11-5)。 DNA的复制和转录，增加mRNA及蛋白质数量；＠加强核糖体功能，促进mRNA的翻译过程，增加蛋白质合成。另外，胰岛素还能抑制蛋白质的分解，阻止氨基酸转化成糖，抑制肝糖异生。胰岛素缺乏可导致蛋白质分解增强，负氮平衡，身体消瘦。糖尿病(diabetesmellitus)委患者因血糖升高后的渗透性利尿引起多尿，继而多饮，并且由千葡;萄糖、脂肪蛋白质代谢紊乱，出现体重减轻、疲乏无力等症状委户。4对生长的作用胰岛素促进生长的作用有直接作用和间接作用，前者通过胰岛素受体实现，.后者则通过其他促生长因子如生长激素或胰岛素样生长因子的作用实现。胰岛素单独作用时，对生长的促进作用并不很强，只有在与生长激素共同作用时，才能发挥明显的促生长效应。胰岛素胰高血糖素营养代谢产物葡萄糖f，氨基酸f，脂肪酸f葡萄糖i氨基酸f，胰岛激素胰高血糖素f，生长抑索」胰岛素！（直接），T（间接）生长抑素l；胃肠激素促胃液素f缩胆痰素f；抑胃肤T；促胰促胃液素仁缩胆襄素f；抑胃肤f；促胰液素L；交感神经」(a受体为主）迷走神经f交感神经f(B受体）迷走神经l(M受体）神经调节；；(1)血中葡萄糖水平胰岛B细胞对血糖变化十分敏感，血糖水平是调节胰岛素分泌最重要的因：素。正常人空腹时胰岛素的分泌维持在基础水平，进食后血糖浓度升高，胰岛素分泌明显增加。当血糖浓度达到17OmmoVL时，胰岛素分泌达到极限；而血糖浓度下降至283. OmmoVL时，胰岛素分~..泌受到抑制，低千1.7-25mmoVL时，胰岛素分泌完全停止。.胰岛素的分泌过程可分为快速分泌和慢速分泌（图1110080604020-官21)两个阶段心快速分泌阶段：在血糖急剧升高后的5l：至涵呴峚薹由千B细胞内储存的激素量不大，快速分泌持续5~lO分钟后又快速回降到约1/2峰值水平；＠慢速分泌阶01020304050607080段：快速分泌结束后，胰岛素又逐渐增加并在此后的时间(min)分泌细胞胰岛B细胞胰岛Q细胞结构性质51个氨基酸残基的多肤29个氨基酸残基的多肤靶细胞受体酪氨酸激酶受体G蛋白耦联受体主要靶细胞肝脏，骨骼肌，脂肪肝脏主要作用l血糖1血糖主要作用机制f糖原合成；L糖原分解；」糖异生；f糖i糖原合成；T糖原分解转运；f糖氧化利用；f脂肪合成r糖异生；T脂肪分解主要调节因素(M受体） 1.营养成分的调节作用 在持续高血糖刺激（葡萄糖钳制试验）的情况下，分钟内，胰岛B细胞快速将储存的胰岛素释放入血，胰岛素的分泌量迅速增高，可达基础分泌水平的10倍。 2~3小时达到一个平稳的高水平，并待续较长时间，在图11-21高血糖对胰岛素分泌的影响此阶段胰岛素的分泌量大，对降低餐后高血糖起了关键作用。血糖浓度升高引起胰岛素分泌，胰岛素又使血糖浓度降低，血糖水平与胰岛素分泌之间相互制约，以维持血糖和胰岛素水平的稳态。 葡萄糖刺激胰岛B细胞分泌胰岛素的机制S｀与ATP/ADP比率有关。葡萄糖经胰岛B细胞膜上GLUT2转运进入细胞内，被细胞内葡糖激酶(glucokinase,GK)磷酸化为葡糖－6－磷酸。葡糖－6－磷酸进一步氧化使ATP生成增加，ATP/ADP比率增高，引起B细胞膜上ATP敏感的钾通道关闭，抑制K+外流，细胞内k十浓度升高。细胞膜发生去极化，激活细胞膜上电压门控L型钙通道开放，Ca2＋内流增加，刺激胰岛素分泌颗粒同细胞膜融合，并将胰岛素分泌至细胞外（图11-22)。 葡萄糖t 葡萄糖 葡糖6－磷酸 丙酮酸 矗粒体 K+K十细胞膜去极化 ATP敏感钾通道（关闭） 胰岛素t 注知 。呐。总芞 疹爹珍珍，品 L型钙通道（开放） 图11-22葡萄糖刺激胰岛B细胞分泌胰岛素的机制示意图GLUT2：葡萄糖转运体2;GK：葡糖激酶(2)血中氨基酸和脂肪酸水平：许多氨基酸也能刺激胰岛素分泌，其中以精氨酸和赖氨酸的作用最强。血中氨基酸和葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用具有协同效应。在血糖浓度较低时，血中氨基酸浓度增加只能对胰岛素的分泌起轻微的刺激作用；但如果血糖同时升高，氨基酸的刺激作用则可使胰岛素分泌增多。此外，血中游离的脂肪酸和酮体明显增多时也可促进胰岛素的分泌。长时间高血糖、高氨基酸和高血脂可持续刺激胰岛素分泌，导致胰岛B细胞功能衰竭，胰岛素分泌不足而引起糖尿病。 ＂呻节机制调节胰岛素的分泌，当食物还在肠道内消化时，胰岛素分泌即已增加，使机体预先做好准备，为营养物质吸收后的细胞利用做好准备。 (3)其他激素：生长激素、糖皮质激素、甲状腺激素等可通过升高血糖浓度间接刺激胰岛素的分泌，长期、大量使用这些激素可使B细胞衰竭而导致糖尿病。此外，如GHRH、TRH、CR且胰高血糖样肤(glucagon-like peptide, GLP)、VIP等能促进胰岛素分泌，而胰抑素、瘦素则能抑制胰岛素的分泌。 3.神经调节胰岛B细胞受迷走神经和交感神经的双重支配。右侧迷走神经兴奋时释放乙酰胆碱，可直接作用于B细胞膜上的M受体，促进胰岛素分泌，也可通过刺激胃肠激素的分泌而间接促进胰岛素分泌。交感神经兴奋时释放去甲肾上腺素，可通过作用于B细胞膜上的a受体抑制胰岛素分泌，也可通过B受体刺激胰岛素分泌（在a受体阻断的情况下），但以前者作用为主。神经调节对正常情况下的胰岛素分泌作用不大，主要维持胰岛B细胞对葡萄糖的敏感性。运动时交感神经抑制胰岛素分泌可防止低血糖的发生。 二、胰高血糖素 胰高血糖素是胰岛a细胞分泌的含29个氨基酸残基的多肤激素，分子量约3.5kD，其中N末端第1~6位的氨基酸残基为其生物活性所必需。胰高血糖索在血清中的浓度为50-lOOng/L，主要在肝内降解，部分在肾内降解。 (—)胰高血糖素的生物作用 与胰岛素的作用相反，胰高血糖素是一种促进物质分解代谢的激素，动员体内能源物质的分解供能。胰高血糖素的主要靶器官是肝脏。胰高血糖素与肝细胞膜上的胰高血糖素受体结合后，经GscAMP-PKA途径或Gq-PLC-IP/DG-PKC通路激活肝细胞内的糖原磷酸化酶、脂肪酶和与糖异生有关的酶，引起后续系列反应。胰高血糖素的作用主要有以下儿个方面：CD促进肝糖原分解、减少肝糖原合成及增强糖异生作用，提高血糖水平；©减少肝内脂肪酸合成甘油三酷，促进脂肪酸分解，使酮体生成增加；＠抑制肝内蛋白质合成，促进其分解，同时增加氨基酸进入肝细胞的量，加速氨基酸转化为葡萄糖，即增加糖异生；＠通过旁分泌促进胰岛B细胞分泌胰岛素、8细胞分泌生长抑素。 （二）胰高血糖素的分泌调节 1血糖和氨基酸水平血糖水平是调节胰高血糖素分泌最重要的因素。低血糖时，胰高血糖素的分泌增加，引起肝脏释放大量的葡萄糖入血，使血糖升高；反之，则分泌减少。饥饿时胰高血糖素分泌的增加对维持血糖稳态，保证脑的物质代谢和能量供应具有重要意义。与葡萄糖的作用有所不同，氨基酸对胰高血糖素和胰岛素的分泌都具有刺激作用。血中氨基酸增加时，在促进胰岛素分泌降低血糖的同时，还刺激胰高血糖素分泌而使血糖升高，从而防止低血糖的发生。 2.激素的调节胰岛分泌的激素可通过旁分泌方式调节胰高血糖素的分泌。胰岛素和生长抑素可以直接抑制相邻的a细胞分泌胰高血糖素；胰岛素还可以通过降低血糖间接刺激胰高血糖素的分泌。胃肠激素中，缩胆襄素和促胃液素可促进胰高血糖分泌，而促胰液素的作用则相反。 3神经调节交感神经兴奋时，通过胰岛a细胞膜上的B受体促进胰高血糖素的分泌；而迷走神经兴奋时，则通过M受体抑制胰高血糖素的分泌。综上所述，胰岛素和胰高血糖素通过不同途径对血糖的稳态有重要的调节作用，机体多种因素调节这两种激素的分泌（表11-5)。 （朱辉） 第六节肾上腺内分泌 肾上腺位于肾脏的上方，是人体重要的内分泌腺，总重量为8~l0g，分为皮质和髓质两部分。肾上腺皮质分泌类固醇激素其作用广泛，是维持生命活动所必需的激素。肾上腺髓质分泌儿茶酚胺类冒0i}激素，与交感神经构成功能系统，共同在机体应急反应中发挥作用。 一、肾上腺皮质激素 肾上腺皮质由外向内依次分为球状带、束状带和网状带，由于各带区细胞所含酶系的不同，合成的肾上腺皮质激素(adrenocortical hormone或adrenocorticoid)亦不相同。 球状带分泌以睦固酮(aldosterone)为代表的盐皮质激素(mineralocmticoid, MC)，束状带与网状带分泌以皮质醇(cortisol)为代表的糖皮质激素(glucocorticoid, GC)和极少量的雄激素。这些激素都属于类固醇激素。实验发现，切除双侧肾上腺的动物很快就死亡，若能及时补充肾上腺皮质激素则能维持生命。双侧肾上腺被切除的动物由千缺乏糖皮质激素，导致体内糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱，严重降低了机体对伤害性刺激的耐受力；由千缺乏盐皮质激素，致使水盐代谢紊乱，循环血量严重不足，动脉血压降低，从而引起机体功能衰竭而死亡。可见肾上腺皮质激素是维持生命所必需的。 （一）肾上腺皮质激素的合成与代谢 机体所有的类固醇激素（包括肾上腺皮质激素）的合成原料均为胆固醇。合成肾上腺皮质激素的胆固醇约80％来自千血液中的低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)，少量由皮质细胞内的乙酸合成。胆固醇与皮质细胞膜中的LDL受体结合后，胆固醇进入细胞，以胆固醇酷的形式储存。在胆固醇酷酶的作用下，胆固醇酷分解为游离胆固醇，后者被转运蛋白移入线粒体，在胆固醇侧链裂解酶催化下转变成孕烯醇酮，再进一步转变成各种皮质激素（图11-23)。 血液中的皮质醇绝大多数与皮质类固醇结合球蛋白或皮质醇结合球蛋白(corticosteroid-binding globulin, CBG)，又名皮质激素运载蛋白(transcortin)结合，少量与白蛋白结合。结合型与游离型之间可相互转化，保持动态平衡。只有游离的皮质醇才能进入靶细胞发挥生物作用。正常成年人肾上腺每天约合成20mg皮质醇，其血浓度为135µg/L(375nmoVL)左右，半衰期为60~90分钟，主要在肝内降解而失活，其降解产物中约70％为17－胫类固醇化合物，可从尿中排泄，测定其尿中含量能反映皮质醇的分泌水平；另有约15％以原形的形式从胆汁分泌排泄，少量从尿中排泄。因为影响尿17－轻类固醇化合物含量的因素较多，所以测定24小时尿游离皮图11-23肾上腺皮质类固醇合成的主要质醇的特异性与敏感性更高。步骤示意图醒固酮主要与血浆中的白蛋白结合。血液中结合型醒固酮约占60%，其余约40％处于游离状态。醒固酮的日分泌量仅约100µ,g，血浆浓度在0.06µ,g/L(O.17nmol/L)以下，血浆游离醒固酮的半衰期为20分钟，其代谢与皮质醇相似。 肾上腺皮质激素主要通过调节靶基因的转录而发挥生物效应。糖皮质激素和盐皮质激素都是脂溶性的类固醇激素，它们很容易通过细胞膜进入细胞内，与胞质受体结合，并形成激素－受体复合物，后者进入细胞核内，与特异的DNA位点结合，调节靶基因的转录和翻译，产生相应的基因效应(ge nomic effect)。肾上腺皮质激素也可与靶细胞膜中的受体结合，通过第二信使产生快速的非基因组效应(nongenom i c effect)。 （二）糖皮质激素 1.生物学作用人肾上腺皮质分泌的GC中，90％为皮质醇（又名氢化可的松，hydrocortisone),10％为皮质酮(corticosterone)，且95％的GC效应来源于皮质醇。GC可通过基因组效应和非基因组效应发挥作用，体内大多数组织存在糖皮质激素受体，因此GC的作用广泛而复杂。主要体现在以下几个方面：积。由于机体不同部位对GC的敏感性不同，所以在肾上腺皮质功能亢进司U或大剂量应用GC类药物时，可出现库欣综合征(Cushing syndrome)的表现，即机体内脂肪重新分布，主要沉积于面、颈、躯干和腹部，而四肢分布减少，形成“满月脸”(moon face)、“水牛背”(buffalo hump)、四肢消瘦的“向心性肥胖“体征。 3)蛋白质代谢：GC对肝内和肝外组织细胞的蛋白质代谢影响不同。GC能抑制肝外组织细胞内的蛋白质合成，加速其分解，减少氨基酸转运入肌肉等肝外组织，为肝糖异生提供原料；相反，却能促进肝外组织产生的氨基酸转运入肝，提高肝内蛋白质合成酶的活性，使肝内蛋白质合成增加，血浆蛋白也相应增加。因此，当糖皮质激素分泌过多时，可出现肌肉消瘦、骨质疏松、皮肤变蒲等体征。 (2)参与应激反应：当机体遭受到来自内、外环境和社会、心理等因素一定程度的伤害性刺激时（如创伤、手术、感染、中毒、疼痛、缺氧、寒冷、强烈精神刺激、精神紧张等），腺垂体立即释放大量ACTH，并使GC快速大批分泌，引起机体发生非特异性的适应反应，称为应激反应(stress reaction)。引起应激反应的刺激统称为应激原(stressor)。 应激反应机制十分复杂，除ACTH、GC分泌迅速增多外，儿茶酚胺、催乳素、生长激素、血管升压素、B－内啡肤、胰高血糖素和醋固酮等激素的分泌也明显增加。此外，交感神经系统的活动也增强（见后文）。一定程度的应激反应有利于机体对抗应激原，在整体功能全面动员的基础上，提高机体对有害刺激的耐受能力，减轻各种不良反应，而强烈或持久的应激刺激将引起机体过强的应激反应，可对机体造成伤害，甚至导致应激性疾病，如严重创伤、大面积烧伤、大手术等可引起应激性溃疡。 (3)对组织器官活动的影响 胃液素的反应性，故长 期大 ： 槛应用GC易诱发或加重消化性溃疡。＼归,14)调节水盐代谢：GC有一定的促进肾远曲小管和集合管的保N旷排k十作用，这是因为GC可与醋固酮受体发生交叉结合，产生一定的酰固酮样作用，但这种作用仅约为睦固酮的1/500；另一方面，GC能降低入球小动脉的血流阻力，增加肾血浆流量和肾小球滤过率，还能抑制抗利尿激素的分泌，因而有利于肾排水。当肾上腺皮质功能减退时，可发生肾排水障碍，甚至引起“水中毒”，若补充GC则可缓解症状。另外，大量服用GC可减少小肠黏膜吸收钙，还能抑制肾近端小管对钙、磷的重吸收，增加其排泄量。 除上述作用外，GC尚能促进胎儿肺泡发育及肺表面活性物质的生成，防止新生儿呼吸窘迫综合征的发生；GC还可维持中枢神经系统的正常兴奋性，改变行为和认知能力，影响胎儿和新生儿的脑发育，过量使用GC还可以引起失眠、情绪激动或压抑，记忆力减退等症状。药理剂量（大剂量）的GC还能抑制炎症反应和免疫反应，因而具有抗炎、抗毒、抗过敏和抗休克等作用。可见，GC的作用十分广泛而又复杂。 2.分泌调节GC的分泌可表现为基础分泌和应激分泌两种情况。基础分泌是指在正常生理状态下的分泌，应激分泌是在机体发生应激反应时的分泌，两者均受下丘脑－腺垂体－肾上腺皮质轴的调节。 (1)下丘脑－腺垂体－肾上腺皮质轴的调节：下丘脑室旁核分泌CRH与VP，通过垂体门脉系统到达腺垂体，分别与ACTH细胞CRH受体－1(CRH-RI)和V3R结合，促进腺垂体分泌ACTH，继而促进GC分泌。缺乏CRH,ACTH释放量将大大减少。 ACTH是腺垂体ACTH细胞分泌的39肤，分子量为4.5kD。ACTH的日分泌量为5~25µg，血中的半衰期为l0~25分钟，主要通过氧化或酶解而灭活。 ACTH对维待肾上腺皮质正常的结构和GC的合成与分泌具有重要作用。ACTH可促进肾上腺皮质细胞内核酸(DNA、RNA)和蛋白质的合成，刺激肾上腺皮质细胞的分裂和增殖。ACTH与肾上腺皮质细胞膜受体结合后，通过AC-cAMP-PKA或PLC-IP3/DG-PKC通路促进胆固醇转化为孕烯醇酮，继而增加皮质醇的合成。ACTH对肾上腺皮质束状带和网状带细胞的作用强度是对球状带细胞作用的20倍。由于受视交叉上核生物钟的影响，下丘脑CRH的分泌具有昼夜节律。CRH的分泌量千清晨觉醒前为最高，随后逐渐降低，至午夜降至最低水平，然后逐渐升高。由千下丘脑CRH的节律性释放，故ACTH和GC的分泌量也发生相应的日周期波动。 在正常情况下，血浆中ACTH和GC的水平相平行。当切除动物腺垂体后，其血液中GC的含量在几分钟内便降到很低水平，24小时内即可出现肾上腺皮质明显萎缩。如果给摘除腺垂体的动物注射ACTH,GC的分泌量在数分钟内即可增加数倍，连续注射则可引起肾上腺皮质增生与肥厚。 (2)反馈调节：在生理情况下，当血中GC浓度增加时，可反馈抑制腺垂体ACTH细胞和下丘脑CRH神经元的活动，使ACTH、CRH的合成和释放减少，且ACTH细胞对CRH的敏感性下降，使血中GC降低，这种长反馈调节有利千维持血液中GC的稳态。腺垂体ACTH分泌过多时也可反馈性地抑制下丘脑CRH神经元的活动（短反馈），而下丘脑CRH神经元还可通过分泌CRH反馈影响自身的活动（超短反馈）。 临床上长期大剂量应用GC，可通过长反馈抑制下丘脑CRH神经元及腺垂体ACTH细胞，使CRH与ACTH的合成和分泌减少，导致患者肾上腺皮质束状带和网状带的萎缩，分泌功能减退或停止。如果这时突然停药，可因体内GC突然减少而出现急性肾上腺皮质功能减退的严重后果，甚至危及生命。因此，应逐渐减量停药或在治疗过程中间断补充ACTH，防止肾上腺皮质萎缩。 (3)应激性调节：当机体受到应激原刺激时，下丘脑CRH神经元分泌增强，刺激腺垂体ACTH分泌，最后引起肾上腺皮质激素的大量分泌，以提高机体对伤害性刺激的耐受能力。在应激情况下，由中枢神经系统通过增强CRH-ACTH-GC系统的活动，可使ACTH和GC的分泌量明显增多，完全不受上述轴系负反馈的影响。应激时ACTH分泌的增加几乎全部受控于下丘脑室旁核所释放的CRH，如果毁损正中隆起，可阻断各种应激原刺激引起的ACTH分泌增加。有证据表明，脑内许多部位有投射纤维会聚到室旁核。例如，来自杏仁核有关情绪应激的神经冲动可引起ACTH分泌增加；由外周伤害性感觉通路和网状结构上行的冲动也能触发ACTH的分泌。此外，血管升压素、缩宫素、5－胫色胺、血管紧张素1I和儿茶酚胺等多种激素与神经肤也参与应激时ACTH分泌的调节。 （三）盐皮质激素 肾上腺皮质球状带分泌的MC主要包括醒固酮、11－去氧皮质酮和11－去氧皮质醇等，其中以醒固酮的生物活性最强，其次为去氧皮质酮。酸固酮的靶器官包括肾脏、唾液腺、汗腺和胃肠道外分泌腺体等，其中以肾脏最为重要。 1.生物学作用醒固酮的主要作用是促进肾远曲小管和集合管上皮细胞重吸收Na十和分泌K勹即保N旷排k十作用（详见第八章第五节），由于促进Na十的重吸收，因而也使水重吸收增多。此外，醒固酮还能增强血管平滑肌对缩血管物质的敏感性，且该作用强于GC。 酪固酮分泌过多，如原发性醒固酮增多症S心，可致机体Na＼水湘留，引起高血钠、低血钾、碱中毒，甚至发生顽固性高血压；相反，醋固酮分泌过低则可使Na＼水排出过多，出现低血钠、高血钾、酸中毒和低血压。2.分泌调节少酸固酮的分泌，而在发生应激反应时，ACTH可促进醒固酮分泌。 （四）肾上腺雄激素 肾上腺皮质束状带和网状带均可分泌极少量的雄激素，这一功能可保持终生。肾上腺皮质合成和分泌的雄激素主要有脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone, DEHA)和雄烯二酮(androstenedione)等，其生物活性较弱，但它们可在外周组织转化为活性较强的形式而发挥效应。 在男女两性，肾上腺雄激素在青春期前1~2年分泌增多，称为肾上腺（皮质）功能初现(adrenarch e)。这些雄激素能使生长加速，促使外生殖器发育和第二性征出现。肾上腺雄激素对于成年男性影响不明显，但男童可因分泌过多而引起性早熟。肾上腺雄激素是女性体内雄激素的主要来源，具有刺激女性腋毛和阴毛生长，维待性欲和性行为等作用。肾上腺皮质雄激素分泌过多的女性可出现座疮、多毛和男性化等表现。 二、肾上腺髓质激素 肾上腺髓质与交感神经节后神经元在胚胎发生上同源，既属于自主性神经系统又属于内分泌系统。因此，肾上腺髓质细胞在功能上相当千无轴突的交感神经节后神经元，分泌的激素主要为肾上腺素和去甲肾上腺素，还有少量的多巴胺。由千这些细胞内的颗粒嗜铭反应呈阳性，故常称为嗜铭细胞。肾上腺髓质嗜铭细胞分泌的肾上腺素和去甲肾上腺素量的比例为4:1。它们的结构中都有一个儿茶酚基（邻苯二酚基），因此都属于儿茶酚胺。血中的肾上腺素主要来自肾上腺髓质，去甲肾上腺素则来自肾上腺髓质和肾上腺素能神经纤维末梢。 （一）生物学作用 肾上腺素和去甲肾上腺素作用于靶细胞a受体和B受体后，分别通过PLC-IP/DG-PKC和ACcAMP-PKA信号转导通路而发挥作用。有关肾上腺素和去甲肾上腺素对各组织器官的作用已在相关章节述及，在此主要讨论它们对物质代谢的影响和在应急反应中的作用。 1.调节物质代谢肾上腺素和去甲肾上腺素与各型肾上腺素能受体结合后调节物质代谢的机制不同。例如，骨骼肌运动增强时，肾上腺素可通过激活队受体，加强肌糖原的分解，为肌肉收缩提`供即时的能源供应；必要时也能通过激活队受体加强脂肪组织的脂肪分解，为肌肉较为待久的活动提供游离脂肪酸分解供能；肾上腺素还能通过激活肝细胞的a1受体来促进糖异生，以维持血糖浓度；此外，骨骼肌运动时还能通过局部自主神经的支配激活a2受体，抑制胰岛素分泌，促进糖异生，协同血糖浓度的维持。 2.参与应急反应肾上腺髓质嗜铭细胞受交感神经胆碱能节前纤维的支配。一般生理状态下，血中儿茶酚胺浓度很低，几乎不参与机体代谢及功能的调节。但当机体遇到紧急情况时，如遭遇恐惧愤怒、焦虑、搏斗、运动、低血糖、低血压、寒冷等刺激，通过传入纤维将有关信息传到延髓网状结构、下丘脑及大脑皮层，进而使交感神经强烈兴奋，肾上腺髓质也被激活，以应对紧急情况。因此有人将它们合称为交感－肾上腺髓质系统(sympathetic adrenomedullary system)。此时，交感神经末梢释放的去甲肾上腺素和肾上腺髓质急剧分泌的大量儿茶酚胺类激素（可达基础水平的1000倍）使机体处于警觉状态，反应极为机敏；心率加快，心输出量增加，血压升高，全身血量重新分配（皮肤、黏膜、内脏血流减少，心、脑及骨骼肌血流量增加）；呼吸加深加快；血糖升高，脂肪分解，葡萄糖、脂肪氧化增强，以满足机体在紧急情况下骤增的能量需求。这种在紧急情况下发生的交感－肾上腺髓质系统活动增强的适应性反应，称为应急反应(emergency reaction)。 现在认为，Cannon的“应急”和Seyle的“应激“学说，实质上都是在机体受到伤害性剌激时，通过中枢神经系统的整合，经协调神经－内分泌调节活动而实现的自我保护性反应，以应对并迅速适应突然出现的环境变化。一般而言，前者在于动员机体潜在能力，以提高机体对环境突变的应变能力，后者则是增强机体对伤害性刺激的耐受能力。 （二）分泌调节 1交感神经的作用肾上腺髓质嗜辂细胞直接受交感神经节前纤维的支配。交感神经兴奋时，节前纤维末梢释放乙酰胆碱，作用于嗜辂细胞膜中的凡受体，促使肾上腺髓质激素的分泌，同时也提高靶细胞中儿茶酚胺合成酶系的活性，促进儿荼酚胺的合成。 2. ACTH和GC的作用腺垂体分泌的ACTH可直接或间接（通过引起GC分泌）提高嗜铅细胞内催化儿茶酚胺有关合成酶的活性，促进儿荼酚胺的合成及分泌量。实验摘除动物的垂体，其肾上腺髓质中酪氨酸胫化酶、多巴胺B－轻化酶及苯乙醇胺氮位甲基移位酶(phenylethanolamine N-methyl transferase, PNMT)的生物活性均降低。若补充ACTH可使这三种酶的活性恢复，若只补充GC，则只能使后两种酶的活性恢复。 3.自身反馈性调节当肾上腺髓质嗜铭细胞中去甲肾上腺素或多巴胺含量增多到一定水平时，可负反馈抑制酪氨酸轻化酶的活性；而当肾上腺素合成增多到一定程度时，则可负反馈抑制PNMT的活性，阻止儿茶酚胺的进一步合成。反之，当嗜铭细胞内儿茶酚胺含量减少时，对上述合成酶的抑制作用被解除，使儿茶酚胺合成增加，从而保持激素合成的稳态。 另外，儿茶酚胺的分泌还受到机体代谢状态的影响。如低血糖时，嗜铭细胞分泌肾上腺素和去甲肾上腺素增加，促进糖原分解，使血糖升高。 三、肾上腺髓质素 肾上腺髓质嗜铭细胞还可合成和分泌一种称为肾上腺髓质素(adrenomedulin, ADM)的多肤激素。人的ADM为52肤，与降钙素基因相关肤(calcitonin gene-related peptide, CGRP)属同一家族。血管平滑肌和内皮细胞也可分泌ADM，血中的ADM主要来源千血管内皮细胞。ADM通过ADM受体及CGRP受体可使靶细胞内的cAMP增多而发挥生物效应。ADM虽可通过远距分泌方式发挥作用，但主要以旁分泌方式直接调节血管平滑肌的张力。ADM的作用十分广泛，它具有舒张血管、降低外周阻力、利尿、利钠等作用，还可抑制血管紧张素ll和酪固酮的释放。目前ADM在高血压的发病和防治方面的作用越来越受到人们的重视。 第七节组织激素及功能器官内分泌一、组织激素 除前述的经典内分泌器官外，体内还存在一些散在分布千各种组织中的内分泌细胞，它们也能分泌一些激素。通常将这些分布广泛，而又不专属于某个特定功能系统器官的组织所分泌的激素，称为组织激素。 (—)前列腺素 前列腺素(prostaglandin, PG)因最先在精液中发现，误以为由前列腺分泌而得名，实际上，几乎机体所有组织都可合成PG。就整体而言，PG是一类分布广泛、作用复杂、代谢快（半衰期仅l~2分钟）的典型的组织激素。PG对炎症、心血管和肿瘤等疾病的发病机制具有一定的意义。 1前列腺素的生成前列腺素是一族含20个碳原子的多不饱和脂肪酸衍生物，故属千廿烧酸类激素，结构中含有一个五碳环和两条侧链，一条是七碳的O'.－链，另一条为八碳的o－链（图11-24)。依据PG的五碳环构造，PG可分成A~1等九种主型和多种亚型。 PG的合成过程中，首先是细胞膜中的磷脂在磷脂酶A2的作用下生成PG的前体物质花生四烯酸(arac hidonic acid, AA)，后者在环加氧酶(cyclooxygenase, COX)的催化下，形成不稳定的环过氧化合物PGG2，随即又转变为PGH2。PGH2可在血栓炾合成酶的作用下生成血栓烧A2(thromboxane A2, TXA2)，也可在前列环素合成酶的作用下转变为前列环素(prostacyclin, PGI2)。AA的后续活性产物不仅是PG和TXA2，还有白三烯(leukotriene)等。在细胞内AA也可经其他途径生成。 环加氧酶是催化花生四烯酸转变为廿烧酸衍生物的关键酶（图11-24)，因而成为临床多种药物的治疗靶点。如阿司匹林可抑制环加氧酶活性，故能抑制PG等的合成，有人曾将阿司匹林用作抑制血小板聚集的常服保健药；对乙酰氨基酚和布洛芬也可通过抑制环加氧酶活性而抑制PG合成，是临床常用的解热、镇痛和抗炎药。 2前列腺素的生物学作用PG中除PGA2和前列环素(prostacyclin, PGI2)等少数可经血液循环产生作用外，其余大多作为组织激素产生局部调节作用。已发现前列腺素类受体(prostanoid receptor)成员有多种，这些受体可经与之耦联的Gq、G，或G，蛋白等调节AC或PLC活性启动细胞内信号转导，也可经胞核受体调节基因转录引起靶细胞效应。前列腺素家族成员分布广泛，作用复杂。前列腺素的结构类同，差异细微，作用却迥异。不同的PG产生的效应常相互抗衡。例如，PGA2、PGB、PGD2、PGF10和PGH等具有缩血管作用，而PGA!、PGE2和PGI2等具有舒血管作用；血管内皮产生的PGI2在舒血管的同时也能抑制血小板聚集；而由血小板产生的TXA2却能使血小板聚集，并有缩血管作用。PGI2和PGE2可使支气管平滑肌舒张，降低肺通气阻力；而PG凡却使支气管平滑肌收缩。后者在哮喘发作时释放增加，应用PGI2能防止某些刺激诱发的哮喘发作。 同一种PG可产生多种生物效应。PG凡除具有舒血管作用外，还能明显抑制胃酸的分泌，可能是胃液分泌的负反馈抑制物；同时能增加溶酶体的稳定性，保护胃黏膜。PG凡还可增加肾血流量，促进排钠利尿；抑制某些活性物质所致的气道阻力增加。此外，PGE2对体溫调节、神经系统以及内分泌与生殖系统活动均有影响。 PG对机体各个系统功能活动的影响简要列于表11-6中。 器官系统主要作用 循环系统f或l血小板聚集、影响血液凝固，使血管平滑肌收缩或舒张呼吸系统使气管平滑肌收缩或舒张消化系统」胃腺分泌，保护胃黏膜，f小肠运动泌尿系统调节肾血流址，促进水、钠排出神经系统惘制神经递质的释放和作用，影响下丘脑体温悯节，参与睡眠活动，参与疼痛与镇痛过程内分泌系统f皮质醇的分泌，f组织对激素的反应性，参与神经内分泌调节过程生殖系统调节生殖道平滑肌活动，f稍子在男、女性生殖道的运行，参与调制月经、排卵、胎盘及分挽等生殖活动脂代谢l脂肪分解防御系统参与炎症反应，如发热和疼痛的发生等1瘦素瘦素(lep tin)是由6号染色体的肥胖基因(obese gene)表达的蛋白质激素，因能降低体重而得名。瘦素主要由白色脂肪组织合成和分泌，褐色脂肪组织、胎盘、肌肉和胃黏膜也可少量合成。人循环血中的瘦素为146肤，分子址为16kD。瘦素的分泌具有昼夜节律，在夜间分泌水平较高。体内脂肪储量是影响瘦素分泌的主要因素。在机体能量的摄入与消耗取得平衡的情况下，瘦素分泌量可反映体内储存脂肪量的多少。血清瘦素水平在摄食时升高，而禁食时降低。 (1)生物学作用：瘦素可抑制机体摄食，抑制脂肪合成，并动员脂肪，促进其储存的能量转化、释放，避免肥胖的发生。给正常小鼠注射瘦素，小鼠一个月后的体重可下降12%。每天给缺少瘦素而有遗传性肥胖的小鼠经腹腔注射瘦素，几天后小鼠进食量显著减少，一个月后小鼠体重显著下降。瘦素主要作用于下丘脑弓状核，通过抑制神经肤Y(neuropeptide Y, NPY)神经元活动，减少摄食量，与参与摄食平衡调节的兴奋性因素相抗衡。瘦素的生物效应比较广泛，不但可影响下丘脑－垂体－性腺轴的活动，还对GnRH、LH和FSH的释放有双相调节作用，也影响下丘脑－垂体－甲状腺轴和下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴的活动。 (2)作用机制：瘦素通过与其受体(ob-R)结合后发挥效应。瘦素受体分布广泛，以脑室脉络丛、肺脏、肾脏的密度为最高，在心脏、淋巴结、肾上腺、胸腺、骨骼肌等组织中均有表达。瘦素与相应受体结合后通过JAK-STAT信号通路，影响NPY、刺鼠肤基因相关蛋白(agouti-gene-related protein, AGRP)和前阿黑皮素(POMC)基因表达，影响有关神经递质的合成与释放，调节细胞的代谢活动和能量消耗。 (3)瘦素分泌调节：瘦素的表达和分泌受多种因素影响，除体脂量的刺激作用外，胰岛素和肾上腺素也可刺激脂肪细胞分泌瘦素。但研究发现，多数肥胖者常伴有血清瘦素水平升高，且伴有瘦素抵抗现象。该现象的产生可能与瘦素的转运、信号转导以及神经元功能等多个环节发生障碍有关。 2.脂联素脂联素(adiponectin)主要由脂肪细胞分泌。人类脂联素是由244个氨基酸残基组成的多肤，分子量为30kD。脂肪细胞分泌的脂联素有三聚体、六聚体和多聚体等形式。在血循环中，绝大多数(>80%）以高分子晕多聚体的形式存在。 脂联素对肝及骨骼肌细胞的作用通过脂联素受体(AdipoRl和AdipoR2)介导。与经典的七次跨膜受体不同，脂联素受体不与G蛋白耦联，而是通过腺昔酸激活蛋白激酶(AMPK)介导，所以脂联素受体是一类新的受体类型。 由于脂联素在外周的作用主要通过AMPK介导，故激活AMPK后，细胞内的甘油三酷含址减少，脂肪酸氧化增加，葡萄糖氧化减弱，脂肪合成减少。结果因为ATP/ADP之比提高，从而使ATP敏感的钾通道关闭，促进胰岛素的分泌。脂联素在糖与脂代谢中发挥重要作用。它可促进外周组织摄取葡萄糖，抑制肝糖异生和输出；促进血浆中游离脂肪酸氧化；提高靶细胞对胰岛素的敏感性。脂联素通过抑制某些导致血管内皮损伤细胞因子的信号传导，可起抗炎、抗动脉粥样硬化和保护心肌等作用。因此，血浆脂联素水平降低与肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病等代谢性疾病的发生密切相关，也与多种心血管疾病的发生发展有关。 （三）骨骼肌细胞内分泌 骨骼肌是由躯体运动神经控制的运动器官，近年大械研究表明骨骼肌也具有分泌活性物质的功能。这些活性物质以旁分泌、自分泌的方式调节骨骼肌的生长、代谢和运动功能，甚至以内分泌的方式调节机体远隔器官组织的功能。就质量而言，骨骼肌被视为机体最大的内分泌器官。骨骼肌除可合成和分泌与其他组织共有的多种调节肤、细胞因子和生长因子（如IGF-1、生长激素释放素、瘦素、内皮素、IL-6)等生物信号分子外，还特异地产生肌肉抑制素(myostatin)和肌肉素(musclin)等。骨骼肌内分泌功能紊乱参与运动系统和多种全身性疾病的发病过程。 肌肉抑制素最初在小鼠骨骼肌中发现，在人及鼠、猪、牛、鸡等脊椎动物均有表达，且高度保守。在胚胎期骨骼肌发育的整个过程以及在成年期几乎所有的骨骼肌都有表达，并可经血流循环到达全身各处。敲除肌肉抑制素基因的小鼠出现肌纤维增生和肥大，表明肌肉抑制素是骨骼肌生长的负性调控因子。研究表明肌肉抑制素对发育过程中肌纤维的最终数目及出生后肌纤维的生长有直接调节作用。肌肉抑制素显著改善血糖水平、胰岛素敏感性；减少成年小鼠肌肉体积，减少脂肪组织体积。 肌肉素最初也在小鼠骨骼肌中发现。骨骼肌分泌肌肉素的意义尚不清楚。在实验中发现肌肉素抑制胰岛素所致的葡萄糖摄取及糖原合成，可能参与调节骨骼肌的糖代谢。此外，血浆肌肉素水平升高可使小鼠脂肪组织体积显著减少，表明它可能也调节脂肪组织的代谢。 （四）骨骼细胞内分泌 骨骼与骨骼肌构成运动支持系统，骨骼也是机体的钙储备库。近年来的研究发现，骨组织成分能合成和分泌多种激素及生物活性因子，以旁分泌和自分泌的方式调节骨骼的发育和代谢，还可通过内分泌的方式发挥作用，是具有生物活性的组织。骨的内分泌功能对于机体稳态调节具有重要意义。 骨钙素(osteocalcin, OC)是骨基质中可与钙结合的一种49肤，由成骨细胞合成并分泌，是骨基质中含扯最丰富的非胶原蛋白，占骨蛋白含量的1%～2%。骨钙素与经磷灰石结晶结合储存于骨基质中，少蜇入血。骨钙素在调节和维持骨钙中起重要的作用，其血清水平可反映成骨细胞的活性。骨钙素还可促进胰岛B细胞分泌胰岛素，提高外周组织对胰岛素的敏感性，加速葡萄糖的利用，减少内脏脂肪堆积。骨钙素的分泌受钙三醇的调节。成骨细胞分泌的护骨素(osteoprotegerin, OPG)，可诱捕性地结合促进破骨细胞分化和激活的相关细胞因子，从而抑制破骨细胞的分化与成熟，减少破骨细胞数卢量，使骨吸收（骨溶解）作用减弱，进而对骨起保护作用。雌激素可促进OPG的分泌，因此，OPG可能在预防女性绝经后骨质疏松方面起一定作用。实验还发现OPG可能在机体糖稳态维持中发挥重要作用。骨泌素(osteocrin)主要由成骨细胞分泌，可促进C型钠尿肤在软骨细胞生长面发挥促长骨生长的效应。另外，骨泌素还与肌细胞转运葡萄糖和肝糖原的合成有关。骨桥素(osteopontin, OPN)从骨基质中分离，可促进骨吸收。OPN还可抑制血管钙化、磷酸化，具有很强的抗血管钙化作用。骨唾液酸蛋白(bone sialoprotein)由骨骼和牙齿特异分泌，在骨骼、牙本质和牙骨质的矿化起始阶段起重要作用。 二、功能系统器官内分泌 功能系统器官主要指直接发挥维持内环境稳态作用的循环、呼吸、营养和排泄等系统的器官及其组织。这些器官不仅是激素的靶器官，而且多兼有内分泌功能，并在机体宏观活动的整合中发挥重要的调节作用。 心血管系统输送血液，同时具有活跃的内分泌功能。心脏是推动血液循环的动力器官一血泵，但心房肌细胞分泌的心房钠尿肤(ANP)等却产生与VP和酪固酮等的生物效应相抗衡的效应，参与机体水平衡的调节。这一作用看似与血液循环无关，但的确是循环功能调节的一个侧面：当心脏感受到循环血量增加的扩张性刺激时，促进心肌细胞分泌ANP，通过增强肾排钠、排水活动，减少细胞外液量，从而维持血容量的稳态（见第四、第八章）。除ANP外，心脏还能分泌同家族的B NP（脑钠尿肤）和CNP(C型钠尿肤）等，产生广泛的生物效应。血管是疏导血流的通道，无所不在的内皮细胞不仅生成缩血管的内皮素，也生成舒血管的NO和硫化氢(H2S)。两者不仅参与局部功能性血流的调节，还具有抗组织增殖、抑制白细胞黏附血管壁等多种作用。 肝是机体的“化工厂＂，在机体新陈代谢中具有举足轻重的地位，其功能可随机体需要受多种激素调控，同时也能合成IGF，与胰岛素、生长激素、甲状腺激素等共同促进全身组织细胞的生长；而广泛存在机体多部位的生长抑素则常伴随上述激素作用的出现，产生抑制性抗衡效应。胃肠黏膜分泌的数十种胃肠激素（见第六章），脂肪组织特异产生的瘦素等参与机体营养平衡以及能量平衡的调节。肾通过排泄功能净化内环境，但在肾内合成的钙三醇参与钙磷代谢和骨代谢调节，维持血钙水平；肾合成的促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)调节骨髓的红细胞系造血功能（见第三章）；肾脏球旁细胞分泌的肾素，启动RAS的链式反应参与心血管活动和循环血量的调节（见第四、第八章）。作为呼吸器官的肺更是具有复杂的内分泌活动，可分泌和转化多种激素，并广泛参与激素的代谢。而且肺是前列腺素含量最高的器官，其多种细胞都能合成和分泌PG。松果体不仅参与整体生物节律调控，还分泌激素参与内分泌活动的平衡调节。性腺不仅能产生成熟的生殖细胞，其所合成和分泌的各种性激素还调节机体的成熟发育等过程（见第十二章）；妊娠过程中胎盘分泌多种激素维持胎儿的生长发育。作为免疫系统器官的胸腺，不仅分泌多种肤类激素参与免疫调节，还与其他内分泌腺或系统之间保持功能联系。 总之，随着研究的不断深入，人们对内分泌系统功能的实质认识更加全面。更重要的是，这一方面的系列研究有助于揭示疾病的发生发展规律，为临床诊断、治疗开拓新的思路，为维护人类健康提供科学保障。（付晓东） 1.激素分泌的反馈性调节机制有哪些？各有何意义？ 2.甲状腺功能亢进导致甲状腺激素分泌过多时，患者会出现哪些生理功能异常？为什么？ 3．正常情况甲状腺激素的水平是如何维持相对稳定的？ 4.当血钙升高或降低时，甲状旁腺激素、1,25－二径维生素队以及降钙素是如何协同作用维持血钙相对稳定的？ 5.根据胰岛素的生理学作用，解释糖尿病患者为何会出现多尿、多饮、多食、体重减轻等症状？6.糖皮质激素分泌增多（库欣综合征）或不足（艾迪生病）患者可有哪些生理功能异常？为什么？7.应激反应和应急反应有何区别和联系？各具有什么生理意义？ [l]王庭槐．生理学．3版．北京：高等教育出版社，2015.[2]朱大年，王庭槐生理学．8版．北京：人民卫生出版社，2013.[3]葛均波，徐永健内科学．8版．北京：人民卫生出版社，2013.[4]吕社民，刘学政．内分泌系统（本科整合教材）．北京：人民卫生出版社，2015.[5]宁光，周智广内分泌内科学2版．北京：人民卫生出版社，2014. [6]Guyton AC,Hall JE. Textbook of Medical Physiology.13th ed. Philadelphia:Saunders,2015. 第十二章生殖 生殖(reproduction)是指生物体生长发育到一定阶段能够产生与自己相似子代个体的功能。生殖对于种族的繁衍、遗传信息的传递、动物的进化都起着重要的作用。 人类的生殖功能具有明显的性别差异和阶段性特征S`，其基本过程主要包括男性性腺睾丸产生精子和女性性腺卵巢产生卵子；性交使精子进入女性生殖道，在输卵管与卵子相遇发生受精(fertibzation)；受精卵发育成襄胚后植入子宫内膜，即着床(implantation)；胚胎在母体子宫中发育成胎儿以及胎儿成熟分挽等。生殖功能任何环节异常都可能导致不育、流产或早产。 第一节男性生殖功能及其调节 男性生殖功能主要是睾丸产生精子及分泌男性激素，输精管道和附属腺体使精子成熟、贮存、运输和排放。 一、睾丸的功能 睾丸实质由曲细精管(seminiferous tubule)和结缔组织间质构成。曲细精管上皮是精子生成的部位。间质中的莱迪希间质细胞(interstitial cell of Leydig)合成和分泌雄激素。 （一）睾丸的生精功能 睾丸曲细精管上皮主要由支持细胞及镶嵌在支持细胞之间的各级生精细胞构成，管周有基膜和肌上皮细胞（图12-1)。 1.精子生成过程睾丸的精子生成(spermatogenesis)是生精上皮中的精原细胞(sperma togoni um)发育为外形成熟的精子的过程，简称为生精。精原细胞由来自胚胎早期卵黄弱的精原干细胞(stem spermatogonium)转化而成。睾丸生精自青春期开始启动，是一个连续的过程，包括以下三个阶段（图12-2)。 级精母细胞 基膜精原细胞 间质细胞一图12-1曲细精管结构示意图 第一次减第二次减有丝分裂数分裂数分裂精子形成,--一－--•·、、(2N DNA)初级精母细胞(4N DNA)辜在精原细胞发育为精子的过程中，各级生精细胞需突破支持细胞之间的连接结构向管腔侧及睾丸输出小管方向迁移，最后将产生的精子释放入曲细精管腔，这一过程约需64天。一个精原细胞经有丝分裂和减数分裂最终可以产生64个精子，睾丸曲细精管上皮中每天约有2百万个精原细胞进入生精过程，每天精子产量可以达到1亿多个..0生精过程需要适当的理化环境。睾丸所在的阴褒温度比腹腔内温度低2°C左右，因某种原因睾丸滞留千腹腔，即为隐睾症(cryptorch心sm)，可导致生精障碍。局部炎症、酒精中毒、高热、长期高温环境，一些维生素及微量元素的缺乏也可能引起生精功能障碍，导致不育。 睾丸生成的精子功能尚未成熟，只有当其被输送至附睾，在其中停留l8~24小时后才获得运动和受精能力，但附睾同时也分泌一些抑制精子运动和受精的因子使其功能活动暂时处于静止状态。射精时，贮存在附睾的精子连同附睾、精溪、前列腺和尿道球腺的分泌物一起混合成精液(·semen)排出。临床上常通过精液分析作为判断男性生育力的一个重要手段..0精子在女性体内或体温环境下其功能活性可保持24~48小时，如在这一时间段内与卵子相遇可发生受精。精子与冷冻保护剂混合后，经严格的冷冻程序，在－198"C的液氮中可保存很多年，复苏后仍具有受精能力。冷冻精子库可保存献精者的精子用于不育症治疗或为特殊人群将来的生育提供保2.支持细胞在生精中的作用曲细精管上皮中的支持细胞体积较大，从曲细精管基膜一直伸达腔面，在精子的生成过程中发挥以下重要作用。 (1)支持、保护和营养作用：相邻的支持细胞伸出一些细长的突起彼此相连包围着各级生精细胞，并与生精细胞之间形成缝隙连接及其他连接复合体，既对生精细胞起着机械支持和保护作用，又有利于细胞间的物质转运和信号传递。支持细胞表达FSH受体和雄激素受体，这些激素首先作用于支持细胞，进而间接调控精子的生成。 (4)吞噬功能：支持细胞具有吞噬功能，能吞噬精子细胞变形阶段所丢失的多余胞质及退变、死亡的精子。（二）睾丸的内分泌功能睾丸间质细胞分泌雄激素，包括脱氢表雄酮(dehydroepian drosterone, DHEA)、雄烯二酮(androstenedione)和睾酮(testosterone, T)，其中睾酮的分泌量最多，生物活性也最强。男性血浆中的睾酮95％来自睾丸。 睾丸先后在两个阶段由间质细胞分泌睾酮。在胎儿时期到出生后6个月由胚胎型间质细胞分泌睾酮，以后胚胎型间质细胞消失。青春期后，由成年型间质细胞分泌睾酮，20~50岁男性睾酮分泌量最高，50岁后有所减少，对机体的多种生理功能会产生一定的影响，但个体差异较大。 1.雄激素的合成、代谢和利用雄激素合成以胆固醇为原料。间质细胞通过受体介导的内吞作用直接从血液中主要摄取利用低密度脂蛋白中的胆固醇，也少量利用高密度脂蛋白中的胆固醇，同时通过滑面内质网中的乙酰辅酶A将醋酸盐合成胆固醇。胆固醇被转运到线粒体，在那里经侧链裂解酶的作用生成孕烯醇酮(pregnenolone)，孕烯醇酮经过轻化、脱氢等过程转变为雄烯二酮，雄烯二酮经17轻类固醇脱氢酶的作用转化为睾酮（图12-3)。 睾酮分泌入血后，仅约2％的睾酮以游离的形式存在，胆固醇binding globulin, SHBG)结合，其余约33％的睾酮与血浆白A5途径i 约65％的睾酮与血浆中的性激素结合球蛋白(sexhormone 厂—勹蛋白或皮质醇结合蛋白结合。结合与游离形式的睾酮可17a轻孕烯醇酮孕酮以互相转化，只有游离的睾酮具有生物活性。游离状态的睾酮进入靶组织可直接发挥作用，或经靶细胞内5心还原脱氢表雄酮17a－羚孕酮 酶的作用转化为活性更强的双氢睾酮发挥作用，该酶的抑制剂在临床上被用千治疗前列腺肥大。睾酮主要在肝脏 二雄烯二酮--—」 代谢，灭活，最终的代谢产物随尿液排出。2睾酮的生理作用睾酮的作用广泛，主要有以下 荨--－－－－f五一原一”-－－－－－－几个方面。(1)对胚胎性别分化的影响：胎儿时期由睾丸的胚胎双氢睾酮氐｛，型间质细胞分泌的睾酮诱导男性内、外生殖器发育，促使圈12-3雄激素的合成途径示意图男性第一性征形成。如果胚胎型间质细胞发育不良或对胎盘绒毛膜促性腺激素反应低下致睾酮分泌不足，胎儿内、外生殖器不能正常分化，是导致男性假两性畸形的原因之一。如果女胎在母体内受到过多雄激素作用也可能导致女性的假两性畸形。 (2)促进男性第二性征发育：男性青春期后随着睾酮的分泌，阴茎、阴痪长大，其他附属性器官也开始发育。男性特有的体征出现，如阴毛、胡须出现，喉头隆起，声音低沉，骨骼、肌肉发达。睾酮还刺激和维持正常的性欲。 (3)对生精过程的影响：间质细胞分泌的睾酮进入曲细精管可直接与支持细胞的雄激素受体结合或转化为活性更强的双氢睾酮再与雄激素受体结合，促进精子的生成。 (4)对代谢的影响：睾酮促进蛋白质的合成并抑制其分解，这不仅可促进附属性器官组织的发育，还促进肌肉、骨骼、肾脏和其他组织的蛋白质合成，因而能加速机体生长。睾酮对脂代谢有不利影响，表现为血中低密度脂蛋白增加，而高密度脂蛋白减少，因而男性患心血管疾病的风险高于绝经前的女性。睾酮还参与调节机体水和电解质的平衡，有类似于肾上腺皮质激素的作用，可使体内钠、水游留。 (5)其他作用：睾酮促进肾脏合成促红细胞生成素，刺激红细胞生成；刺激骨生长和骨衙的闭合；作用于中枢神经系统，参与调节具有雄性特征的行为活动。 二、睾丸功能的调节 睾丸功能受下丘脑和腺垂体调节，睾丸分泌的激素又通过负反馈机制影响下丘脑和腺垂体的功能。睾丸内还存在复杂的自分泌或旁分泌调节。 (—)下丘脑－垂体－睾丸轴的调节 青春期前下丘脑GnRH分泌和腺垂体FSH和LH的分泌都处在很低的水平。青春期开始后，下丘脑合成并以脉冲式释放的形式分泌GnRH,GnRH经垂体门脉系统作用于腺垂体，促进其分泌FSH和LH。LH分泌也呈明显的脉冲式波动，但FSH分泌量波动幅度很小。 FSH作用于支待细胞膜上的FSH受体，通过G蛋白－腺昔酸环化酶－cAMP-PKA信号转导途径促进支持细胞合成分泌精子生成所需的物质，从而启动生精过程。同时FSH促进支持细胞合成分泌ABP。 LH与间质细胞膜中的LH受体相结合，也主要通过G蛋白－腺昔酸环化酶－cAMP-PKA信号途径促进胆固醇摄取利用，增强睾酮合成相关酶的活性，从而促进睾酮的合成。间质细胞分泌的睾酮进入血液，以内分泌的形式作用于靶器官，同时也与支持细胞分泌的ABP结合被运输到曲细精管，使曲细精管局部具有高浓度的睾酮，以旁分泌的形式促进生精过程，尤其是对生精维持起着重要的作用。FS H可诱导间质细胞LH受体表达间接促进睾酮分泌。当血中睾酮浓度达到一定水平后，通过负反馈机制直接抑制腺垂体分泌LH，同时也抑制下丘脑分泌GnRH，间接抑制腺垂体FSH和LH的分泌。睾丸支持细胞在FSH的作用下分泌抑制素这是一种糖蛋白激素，可选择性地抑制腺垂体FSH的合成和分泌，但对LH的分泌没有明显影响。 正是由于下丘脑、腺垂体和睾丸之间的相互作用使得睾丸的生精和内分泌功能能够维持在适当的水平（图12-4)。 由于睾酮对下丘脑和腺垂体存在负反馈抑制作用，因某些原因（健身、塑型等）滥用雄激素可能造成睾丸生精障碍。临床上对千因雄激素减退所致性功能障碍又有生育要求的男性，并不是直接补充雄激素，而是使用具有LH作用的人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)或芳香化酶抑制剂类的药物。S札（二）睾丸内的局部洞节睾丸的功能除受到下丘脑和垂体的调控外，睾丸内各种细胞分泌的局部调节因子，如生长因子、胰岛素样因子、免疫因子也以自分泌或旁分泌的形式参与睾丸功能的调控。 第二节女性生殖功能及其调节 女性生殖功能主要是卵巢产生卵子和分泌女性激素，输卵管、子宫、阴道分别在精子与卵子的输送，精子的获能、受精、妊娠和分挽中发挥重要作用。 一、卵巢的功能及其调节 卵泡(ovarian follicle)是卯巢的基本结构和功能单位，具有产生卵子及内分泌的功能。卵巢功能异常可致女性生殖相关疾病，如卵巢痪肿、多痰卵巢综合征和卵巢早衰等。（一）卵巢的生卵作用1卵子的生成及生命历程从胎龄5~6周开始，从卵黄袋迁移到生殖崝的原始生殖细胞通过有丝分裂增殖成为卵原细胞，卵原细胞从8~9周起陆续开始第一次减数分裂转化为初级卵母细胞(prim砃-y oocyte)。到出生后6月时，所有的卵原细胞就已全部转变为初级卯母细胞。然而，这些初级卵母细胞已经开始的减数分裂均长期停滞在第一次分裂的前期，细胞核呈泡状结构，称为生发泡(ger minal vesicle)。青春期后随卯泡成熟，千排卵前在LH峰的作用下卵母细胞重新恢复并完成第一次减数分裂，这时的生发泡破裂，排出第一极体，成为次级卯母细胞(secondary oocyte)，并随即开始第二次减数分裂，但再次停滞在分裂中期。如受精发生，则卵母细胞第二次减数分裂完成，排出第二极体，成为成熟卵，又称卵子S入。如没有受精，则卵细胞死亡、溶解。不同于精子生成，卵子的生成始于胚胎期，减数分裂历时时间很长，其间要经历两次停滞，使其与整个卵泡的生长发育同步。如果卵母细胞的发育快于卵泡生长，将发生退化凋亡，残余的卵泡可能形成卵巢袭肿。2.卵泡的生长发育(1)卵泡的分类及结构和功能特点：卵泡由卵母细胞和围绕在周围的卵泡细胞构成。根据不同生长阶段的结构功能特点，将其分为以下类型（图12-5)。 l)原始卵泡(primordi al follicle)：直径约5µm，由初级卵母细胞和单层梭形颗粒细胞构成，其外有基底膜。这一时期的卵泡处于生长静止状态，不同卵泡停留在这一阶段时间长短不一。原始卵泡数在胎龄5个月时达到最多，约700万个，此后会陆续发生退化闭锁，到出生时减少到200万个，性成熟时仅剩下约40万个。卵泡池中原始卵泡的数量代表了卵巢储备(ovarian reserve).;51`。如果因为某种原因使原始卵泡被过度激活可能导致卵巢储备的耗竭。 4)成熟卵泡：卵泡直径达15~25mm以上。卵泡液将卵细胞连同部分颗粒细胞推向一侧形成卵丘(cumulus oophorus)，紧贴卵母细胞透明带的颗粒细胞呈放射状排列，称为放射冠(radiate corona)。颗粒细胞表达的芳香化酶的量和活性进一步增加，合成分泌的雌激素也最多。临床上常根据B超显示的卵泡大小及血中雌激素水平判断卵泡成熟程度。S`(2)卵泡的生长及调控：从原始卵泡生长发育到成熟卵泡要经历一个漫长的过程。根据卵泡在不同时期生长发育的特点，将其分为三个阶段（图12-6):70-85天约14天圈12-6卵泡的生长过程1)FSH非依赖的缓慢生长：从原始卵泡开始的窦前卵泡生长非常缓慢，至少需要10几年，这一阶段的卵泡生长完全不依赖垂体促性腺激素。从胎儿时期到绝经前任何时期都可能发动这一阶段的卵泡生长，其始动因素可能与卵巢内的一些旁分泌因子有关。 关千卵泡选择机制，目前公认的是FSH阙值学说（图12-7)。FSH阙值(FSH threshold)指卵泡生长卧发育所需的FSH的最小血中浓度，反映卵泡对FSH笞的敏感性。即使是同时被募集的卵泡其生长轨迹，巴表达的FSH受体量也有所不同，因而对FSH的敏感窗口期性也不尽一致，这是优势卵泡选择前提条件。卵泡(i2期开始的时候，血中FSH水平升高，能达到被募集的一群卵泡继续生长所需的FSH阙值。随着卵泡的生长，雌激素合成分泌增加，加上卵泡颗粒细胞产生的抑制素(inhibin)对腺垂体的负反馈调节作用，使其FSH分泌有所减少（详见后文）。这时的FSH血中浓。。。 )，「荣盎 度一般仅能满足一个发育最快，其FSH阙值最低的黄体－卵泡转化期卵泡继续生长的需要，其他卵泡因得不到足够的茵12-7卵泡选择的机制图解FSH的支持而发生闭锁。选择的过程一般发生在月经周期的5~7天。 按照上述原理，在临床上人工诱导排卵时通过调整所给予的FSH起始剂量，维持量及时间来控制卵泡发育成熟的数量，达到促单个或多个卵泡成熟的目的S心。肖体激素类口服避孕药则是通过外源给予的雌、孕激素，加强负反馈作用抑制垂体FSH分泌，干扰卵泡选择，从而到达避孕目的S`。 5.卵泡闭锁妇女一生中仅有400-500个卵泡能最后发育成熟排卵。自胚胎时期开始就不断有卵泡在发育的各个阶段退化，这一过程叫卵泡闭锁(atresia)。卵泡闭锁是由千细胞凋亡所致。（二）卵巢的内分泌功能排卵前的卵泡主要分泌雌激素(estrogen)，包括雌酮(estrone)和雌二醇(estradiol, E2)，两者可相互转化，雌二醇的活性最强。排卵后的黄体分泌雌激素和孕激素(progestin)，孕激素主要是孕酮(pro gesterone, P)。除雌激素和孕激素外，卵巢也合成分泌少量雄激素和抑制素等其他激素。 1.卵巢性激素的合成、代谢和降解卵泡雌激素合成由泡膜细胞和颗粒细胞共同完成。按照双重细胞学说，首先是内泡膜细胞在LH作用下以胆固醇为原料合成孕烯醇酮，孕烯醇酮再分别经A4和A5途径转化为雄激素，包括雄烯二酮和睾酮，这一过程在不同大小的卵泡中均能进行。只有发育到一定程度的卵泡的颗粒细胞才在FSH作用下表达雌激素合成必需的芳香化酶，该酶能将由泡膜细胞扩散而来的雄激素分别转变为雌酮和雌二醇分泌进入血液或卵泡液。随着卵泡的生长，合成雌激＂已素的量逐渐增加，而雄激素减少（图12-8)。排卵后，由卵巢黄体细胞分泌大量孕酮，同时也分泌较多的雌激素。胆固醇血中雌激素和孕激素主要与性激素结合蛋白或血浆白蛋白结合运输，少量以游离形式存孕烯醇酮:>孕酮在。结合的激素很容易释放出来进入靶组织发挥作用。雌、孕激素主要在肝脏代谢失活，以葡萄糖酪酸盐或硫酸盐的形式由尿排出，小部分经粪便排出。 2雌激素、孕激素的作用雌、孕激素发 挥作用的方式有两种，一种是进入靶细胞，与胞内受体结合发挥基因组效应；另一种是作用于其他系统的功能也有广泛的影响。 l)对生殖器官的作用：心促进子宫发育，子宫内膜增生，使内膜具有对胚胎的接受性；＠使排卵期宫颈口松弛，子宫颈分泌大量清亮、稀薄的黏液，有利于精子穿过进入宫腔；＠促进子宫平滑肌细胞增生肥大，收缩力增强，对缩宫素的敏感性增加；＠促进输卵管上皮中纤毛细胞和分泌细胞的增生，促进输卵管的收缩和纤毛摆动，有利于精子在其中的运行；＠促进阴道上皮增生和角化，使阴道分泌物呈酸性，增强对感染的抵抗力；＠与FSH协同促进卵泡发育；＠促进外生殖器的发育。 2)对乳腺和副性征的作用：刺激乳腺导管和结缔组织增生，促进脂肪组织在乳腺的聚集，形成女性乳房特有的外部形态；促进其他女性第二性征的形成，如全身脂肪和毛发的分布、女性体态、音调增高等。 3)对骨骼生长发育的影响：刺激成骨细胞的活动，加速骨的生长，促进骨中钙、磷的沉积，因此，女性进入青春期后，身体高度增长速度加快，但又因其促进长骨骨际的愈合而致女性往往较男性更早停止生长。绝经期后，由于雌激素水平的降低，骨骼中的钙容易流失，因而一些妇女容易发生骨质疏松、骨折。 4)对心血管系统的影响：提高血中高密度脂蛋白含量，降低低密度脂蛋白含量，改善血脂成分，防止动脉硬化，因而对心血管具有保护作用。 5)对中枢神经系统的影响：对腺垂体FSH和LH的分泌有负反馈或正反馈两种作用。雌激素的中枢作用还表现为促进神经细胞的生长、分化、再生、突触形成以及调节许多神经肤和递质的合成、释放与代谢，雌激素缺乏可能与阿尔茨海默病的发病有关。 6)其他作用：雌激素对蛋白质和脂肪代谢以及水盐平衡也有一定作用。高浓度的雌激素可使体液向组织间隙转移，导致钠、水游留。 (2)孕激素的作用：孕激素常常在雌激素作用的基础上影响靶组织的结构和功能活动。 1)对生殖器官的作用：心抑制子宫内膜细胞增殖，促进子宫内膜上皮的分泌功能及内膜基质细胞的蜕膜化，有利千早期胚胎的发育和着床；＠使子宫肌兴奋性降低，抑制其收缩，防止妊娠期胚胎排出；＠使宫颈黏液分泌减少且变稠，阻止精子通过；＠促进输卵管上皮分泌黏性液体，为受精卵及卵裂球提供营养；＠抑制阴道上皮增生，并使其角化程度降低。 2)对乳腺的作用：在雌激素作用的基础上进一步促进乳腺小叶及腺泡发育，在妊娠后为泌乳做准备。 3)抑制排卵：负反馈抑制腺垂体FSH和LH的分泌，妊娠期间的女性由于血中高浓度的孕激素410第十二章生殖使卵泡的发育和排卵都受到抑制，不会发生二次受孕。 4)产热作用：孕激素可增强能量代谢，也可作用于下丘脑体温调节中枢，使体温调定点水平提高，因而排卵后孕激素分泌增加可使基础体温升高0.2-0.5°C，临床上将基础体温的双相变化作为判断排卵的标志之一。 5)其他作用：促进钠、水排泄。另外，孕激素能使血管和消化道肌张力下降。因此，妊娠期妇女因体内孕激素水平高易发生静脉曲张、痔疮、便秘、输卵管积液等。 二、月经周期及调控 （一）月经及月经周期的概念 育龄妇女卵巢的卵泡生长、排卵和黄体形成及伴随雌、孕激素分泌具有明显的周期性特征，由此引起子宫内膜周期性剥脱、出血的现象称为月经(mens truation)。将以月经为特征的这种周期性变化称为月经周期(menstrual cycle)，一般指两次月经第一天之间的时间。女子的第一次月经称为初潮(menai·che)，多出现在12-15岁，这与遗传、环境及营养等因素有关。月经一般一个月出现一次，月经周期的长度因人而异，一般为21-35天，平均28天。 （二）月经周期的分期 根据月经周期中卵巢及子宫的形态和功能变化，将月经周期分为以下几个时期。 1卵泡期卵泡期(follicular phase)又称增生期(proliferative phase)，一般为月经周期的第1天到第14天，与周期性募集的卵泡快速生长时期相对应。由于该期卵泡快速生长及分泌的雌激素逐渐增加，因月经损伤的子宫内膜开始修复，生长增厚，由最初的0.5mm增加至8~10mm；子宫腺体增多，间质中向内膜供血的螺旋动脉也变长、扩大、弯曲。临床上常根据B超检查所显示的子宫内膜厚度及是否出现“三线征＂判断内膜增生情况S｀。这时宫颈分泌黏液逐渐增加，尤其是接近排卵时分泌大量稀薄，透明的黏液，拉丝度可达10cm以上，精子容易穿过其中的孔隙。 2.黄体期黄体期(luteal phase)又称分泌期(secreto1-y phase)，一般为月经周期的第15天到第28天。排卵后形成的黄体分泌大量孕激素和雌激素，子宫内膜厚度还有一定增加，同时分泌功能增强，表现为内膜腺体变得更为弯曲，分泌大量黏液，在腺上皮细胞的基底部出现包含有糖原的小泡。螺旋动脉更加增长弯曲。内膜基质变得水肿，其中梭形的间质细胞增大变圆，发生蜕膜化改变。这些变化都有利千进入宫腔的早期胚胎的存活和植入。月经周期的第16天到第19天为着床窗口期，这时的内膜具备对禄胚的接受性，因此，在实施体外受精－胚胎移植时，胚胎的移植必须在这段时间实施。黄体期的宫颈分泌黏液量逐渐减少，质地变黏稠而混浊，拉丝度差，易断裂。 月经周期中的黄体期的时间长度相对稳定，而卵泡期的长短变化较大，因而临床上常将月经来潮前的第14天推算为排卵日。 3.月经期月经期(menses)是月经周期开始的几天，与增生期的早期有所重叠。如果排卵后没有发生受精、着床，则黄体萎缩退化，导致血中雌、孕激素水平突然降低，螺旋小动脉痉挛性收缩，因而内膜靠腔面三分之二的功能层组织出现缺血、变性、坏死，最后剥脱，血管破裂，出血。从子宫内膜开始剥脱出血到结束，正常情况下一般持续3~5天。一次月经的出血量因人而异，少至20ml，多至100ml，平均约50ml。月经血色暗红，因其中含有坏死内膜组织释放的纤溶酶，因而不凝固，但如果出血量过多，纤溶酶不足以使纤维蛋白溶解，则月经血中可出现血凝块。月经时子宫肌层收缩有助于月经血从子宫腔排出，可致腹部稍有不适。如果经血排出不畅，引发较明显的腹痛，即为痛经。$`月经周期中，除上述变化外，阴道黏膜、乳房受月经周期中雌、孕激素的影响也会相应的发生周期性变化。（三）月经周期的调控1下丘脑－垂体－卵巢轴的功能联系月经周期是下丘脑、垂体和卵巢三者相互作用的结果（图12-9)。青春期前的下丘脑－垂体－卵巢轴的活动都处在一个很低的水平。进入青春期后，下丘脑GnRH神经元发育成熟，开始脉冲式释放GnRH。正常的『＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿j飞－）酰~-------1GnRH脉冲式释放可上调腺垂体促性腺激素细胞GnRH GnRH!受体，并促进其分泌FSH和LH，进而影响卵巢的功能活 !L l _＿_＿仗，才—－顽气三］ 动，形成女性特有的周期性活动。这种周期性活动开始可能不太规律，以后逐渐呈现规律的月节律。如果因为 一些原因导致分泌GnRH神经元的过早激活则可能导致一些女孩提前出现月经及性成熟的改变。如果持续给予GnRH或其类似物，则对垂体促性腺激素细胞上的GnRH受体产生下调作用，反而抑制促性腺激素分泌，临床上常根据不同的目的分别采用脉冲式或连续给予GnRH或GnRH类似物。 二雄激素;;_J 卵巢分泌的雌、孕激素以及抑制素又对下丘脑和垂体进行反馈调节。雌、孕激素除排卵前短时间内对下丘脑及图12-9下丘脑－垂体卵巢轴的功能联系示意图腺垂体进行正反馈调节外，主要进行负反馈调节。抑制素则主要选择性抑制性FSH合成与分泌。 2.月经周期各期的内分泌调控月经周期的不同阶段，下丘脑－垂体－卵巢轴的功能活动有所不同。 卯泡期的早期，由千前次月经周期的黄体退化，孕激素及雌激素的分泌量下降，解除了对下丘脑和腺垂体的抑制，腺垂体分泌FSH及LH增加，尤以FSH增加更为明显。一群卯泡被周期性募集进入快速生长阶段，合成分泌雌激素增加，子宫内膜增生。当雌激素增加到一定程度（大约在月经周期第6天），则分别对下丘脑及腺垂体进行负反馈调解，卵巢产生的抑制素也选择性地抑制腺画体FSH分泌，使血中FSH量有所减少，大多数卵泡得不到足够的FSH的支持而半途退化闭锁，只有一个优势卵泡得以继续发育。 月经周期的中期，随优势卵泡成熟，体内雌激素水平进一步增加，此时血中高浓度的雌激素对下丘脑及腺垂体都产生正反馈调节作用，触发下丘脑GnRH大量释放，刺激腺垂体分泌的LH和FSH大幅增加达峰值，尤以LH峰(LH surge)更为明显。一般在LH峰值出现后16~24小时排卵。临床上如需要实施人工授精（通过人工的方法将精子置千女性生殖道内），应根据LH峰或入工给予hCG后的排卵时间及卵子存活的时间选择适当的手术时机。 排卵后的黄体期，雌激素分泌先有一过性下降，随着LH作用下黄体发育，分泌孕、雌激素增加，尤以孕激素增加更为明显。一般在排卵后7~8天形成雌激素的第二个高峰及孕激素分泌峰。大量孕激素的作用使子宫内膜发生分泌期改变。同时，由于增加的雌、孕激素对下丘脑和腺垂体的负反馈调节作用，腺垂体LH和FSH的分泌一直处于较低水平。如果排卵后卵子没有受精，在排卵后第9~10天黄体开始退化，雌、孕激素分泌量减少。对腺垂体的负反馈作用减弱，FSH和LH分泌又开始增加，于是进入下一个月经周期。 青春期后下丘脑、垂体和卵巢任一环节功能异常都可能导致卵巢卵泡生长、排卵和黄体功能的异常进而影响月经周期并可能导致不孕。临床上需借助于一些实验室检查分析病变部位。3.其他内分泌激素对月经周期的影响其他一些内分泌激素，如泌乳素、甲状腺素和胰岛素也参与调节卵巢的功能活动，这些激素分泌异常也会影响到月经周期及月经。 三、卵巢功能的衰退 女性生育期持续约30年，一般情况下，40~50岁女性的卯巢功能开始衰退。从卯巢功能开始衰退至完全丧失后一年的时期称为围绝经期(perimenopause)（曾称更年期），该期的时间长短因人而M. 异。在这一时期卵巢对FSH和LH的反应性下降，卵泡常停滞在不同发育阶段不能排卯，雌激素分泌01}GnRH50分泌40脉冲3200（次／日）10卵泡发育排卵黄体形成成熟黄体白体..•．．．．．＼．．孕酮月经周期（日） 减少，子宫内膜不再呈现规律的周期性变化。此后，卵巢功能进一步衰退，卵巢中的卵泡几乎完全耗竭，生殖功能也随之完全丧失则进入绝经期(menopause)。妇女绝经的年龄与遗传因素有关，但也受到环境因素的影响，吸烟、环境雌激素、感染、盆腔肿瘤等都可能导致卵泡池的耗竭而提前绝经。一般40岁以前出现的绝经即为卯巢早衰(premature ovarian failure)。姜处千围绝经期的妇女因雌激素分泌水平下降，可能出现以自主神经功能紊乱为主的一系列症候群，此为围绝经期综合征(perimenopausal syndrome)。围绝经期是女性的自然生理过程，大多数妇女可通过神经内分泌的自我调节适应这种变化，不出现自觉症状或仅有轻微症状，但也有少数妇女不能很快适应这种变化，症状比较明显，必要时可在专科医生的指导下适当补充雌激素以缓解症状。 （岳利民） 第三节妊娠 妊娠(pregnancy)是新个体产生的过程，包括受精、着床、妊娠的维持以及胎儿分挽。临床上，妊娠时间一般以最后一次月经的第一天开始算起，所以人类的妊娠时间为280天。如果以排卵开始计算，。 则人类的妊娠时间应为266天。 一、受精和着床 （一）受精受精(fertilization)是指精、卵识别，精子穿入卵细胞及两者融合的过程，一般千排卵后的6~7天发生在输卵管的腹壶部。 1.精子运动精子射入阴道后，需要经过子宫颈、子宫腔、输卵管到达受精部位，即输卵管壶腹部。正常男性每次射出上亿个精子，但在经过女性生殖道的几个屏障后，只有极少数活动力强的精子（一般不超过200个）能到达受精部位，而最后一般只有一个精子与卵子受精。 排卵前，雌激素使宫颈分泌的黏液清亮、稀薄，有利于精子的穿行。雌激素还可刺激输卵管由子宫向卵巢方向蠕动，推动精子由峡部运行至壶腹部。排卵后黄体产生的孕激素一方面促使宫颈黏液变黏稠，进而阻止精子通过，另一方面它还可抑制输卵管的蠕动，使精子不易到达壶腹部。精液也可帮助精子运动，精液中高浓度的前列腺素刺激子宫收缩，可把精子吸入宫腔内。 2.精子获能精子经过附睾的成熟过程具备了受精的能力，然而附睾和精浆中存在着多种抑制精子功能的因子，妨碍了精子功能的发挥。精子进入阴道后在女性生殖道停留一段时间才能获得使卵子受精的能力，在此期间精子所发生的一系列形态及功能变化，最后获得受精能力的过程称为获能(capacitation)。获能的本质：暴露精子表面与卵子识别的装置；解除对顶体反应的抑制；增强膜的流动性，便于精卵的融合；运动形式发生超激活变化，为精子穿过输卵管黏稠裂，形成许多小孔，释放出包含多种蛋白水解酶的顶体酶，O精子与卵子透明带接触；©精子发生顶体反应；＠精子穿过透明带；＠精子使卵子外围的放射冠及透明带溶解，这一过程称为顶体反与卵子开始融合应(reaction of acrosome)。顶体反应是精子在受精时的关键变化，只有完成顶体反应的精子才能与卵母细胞融合，实现受精（图12-11)。 4.受精卵的形成主要包括以下几个环节：CD精子通过头部的摆动穿过卵周的放射冠到达透明带，精子细胞膜受体与透明带蛋白，如ZP3相互作用，诱发顶体发应；＠在顶体酶的作用下以及精子本身的机械运动，精子穿过透明带；＠精子以头部暴露的顶体后膜与卵膜结合，进而融合，精子头部的核物质随即进入卵子；＠精子进入卵内，使卵内[Ca2+］升高，触发卵内的皮质反应，卵膜下的皮质颗粒以出胞的形式释放出特殊酶使透明带变硬，阻止其多次受精；＠卵内[Ca2+］升高导致卵的激活，迅速完成第二次减数分裂，释放出第二极体，细胞核的染色体随即解聚形成雌原核，进入卵内的精子核也解聚形成雄原核；＠雌、雄原核融合形成一个新的细胞，即合子(zygote)，来自于雌、雄配子的染色体合在一起，恢复为体细胞的染色体构成，即23对染色体，其中一对为性染色体。 （二）着床着床(implantation)是指胚泡通过与子宫内膜相互作用，侵入子宫内膜的过程。一般认为着床开始千受精后的第6天到第7天，至第11天到第12天完成，最常见的植入部位为子宫后壁靠中线的上部（图12-12)。 1胚胎发育与子宫内膜的蜕膜化成功的着床需要胚胎的发育与子宫内膜的蜕膜化彼此同步。 414第十二章生殖 受精卵在输卵管内发育至桑楛胚，在输卵管的蠕动和输卵管管腔上皮纤毛摆动的作用下，逐渐向子宫运行，于受精后第3天到达宫腔。胚胎在宫腔一般停留3天，在此期间宫腔内漂从子宫内膜的分泌物中获得营养，并进一步浮的胚泡发育至埏胚期胚胎。第5~9天·与此同时，子宫内膜发生形态及功能的胚泡着床变化，从而具备对胚胎的接受性。当子宫内第11~12天：膜处于接受期的时候，胚泡才可能着床，这完全植入个时期称为着床窗口(i mplantati on window)。 图12-12受精卵的形成、运行和着床示意图这个时期的最重要的形态学标志就是蜕膜化(decidua format i on)，蜕膜化的诱导是在卵巢雌激素和孕酮诱导下发生的，是着床的基本前提。此时，子宫内膜细胞表达大揽与着床有关的蛋白质分子（如整合素），介导内膜细胞与襄胚细胞之间的相互作用。该时间窗口一般在月经周期的第20天到第23天。在实施“试管婴儿”技术时S》，胚胎移植必须在这一时段进行。 子宫内膜蜕膜化与胚泡发育的同步，一方面需要母体黄体分泌的激素作用使子宫内膜转变为蜕膜，另一方面需胚泡提供的信息诱导妊娠黄体进一步分泌激索，使前蜕膜转变为蜕膜。两方面的因素缺一不可，且必须同步，否则不能发生着床。 2着床过程包括定位、黏着和穿透三个阶段（图12-13)。胚泡进入子宫后胚泡先在宫腔内缓慢移动l~2天后，脱去透明带，靠近子宫内膜，并进一步黏着固定。随即，滋养层细胞开始分泌蛋白酶，水解子宫内膜上皮细胞之间的连接而造成隙缝，胚泡便逐渐从这个隙缝进入内膜的基层中。胚泡再缓慢向内侵蚀，直至破坏微血管的内皮细胞，与母体血液循环产生联系，着床即初步完成。之后，滋养层细胞迅速增殖，并侵入到子宫的螺旋动脉内，最后建立母胎间物质交换的专门器官一—胎盘。 胚泡向子宫内膜的植入是一个同种异体植入过程，必须克服母体免疫系统的排斥反应。人绒毛膜促性腺激素(h u man chorionic gonadotrop in, hCG)是胚泡最早分泌的激素之，它在胚泡植入和早期妊娠过程的维持中起着非常重要的作用。临床上通过检测母体血液或尿液中的hCG可帮助诊断早期妊娠。 胞滋养层 羊膜腔 体滋养层 腔隙 母体 二、妊娠的维持 胚泡着床后，自蜕膜中获取大量的营养物质迅速发育生长，在妊娠10周以内由妊娠黄体分泌的孕激素和雌激素维持妊娠。与此同时，滋养细胞侵入子宫，形成迁徙柱，穿透进入子宫肌层的内1/3,形成妊娠的特殊器官一胎盘(placenta)。胎盘形成后，妊娠黄体则逐渐退化。妊娠期间，胎盘不仅是胎儿与母体间进行物质交换的场所，还是一个非常重要的内分泌器官，通过产生多种激素参与了胎儿发育以及母体适应性反应。所以，胎盘的形成才使妊娠得以维持。 （一）胎盘的功能 胎盘的主要结构特点是有两个各自独立的循环系统－~胎儿和母体的血液循环。母体血和胎儿血均流经胎盘，并在此通过胎盘屏障(placenta b扣-rier)将母体血液和胎儿血液隔开，使其不相互混合又能进行选择性物质交换。入类胎盘屏障由外（母体侧）向内分别为绒毛的滋养层细胞、基底膜、结缔组织及胎儿血管内皮细胞。 1.胎盘的物质转运功能是指母体血液中的物质与胎儿血液中的物质相互交换的过程，是胎盘最重要的功能之一。母体血液循环中的水分、电解质、氧气以及各种营养物质均通过胎盘提供给胎儿、满足其生理需要（图12-14)。在母体与胎儿之间，CO2和02以简单扩散方式进行交胎盘换。胎盘具有转运三大营养物质的能力，葡母体胎儿萄糖和氨基酸的跨胎盘转运是通过葡萄糖和氨基酸转运体介导的，大多数脂肪酸是以简单扩散的方式由母体侧向胎儿侧转运。 2.胎盘的内分泌功能胎盘可合成和水、电解质分泌几乎机体所有的内分泌细胞或腺体分泌的激素，这些激素在维持妊娠、妊娠期母体的糖类、脂类、氨基酸适应性变化、胎儿发育以及分挽的发动中起维生素着非常重要的作用。下面介绍几种重要的胎代谢产物部分激素盘激素。 (1)人绒毛膜促性腺激素(hCG):hCG是早期胚泡和胎盘的合体滋养层细胞分泌的一种糖蛋白，它在结构和功能上都与LH相部分药物似，除了上述促进胚泡植入的功能外，它还使病毒母体卵巢中的黄体变成妊娠黄体，继续分泌孕激素和雌激素。图12-14胎盘物质交换功能示意图(2)人胎盘生乳素(human placental lactogen,hPL)：又称入绒毛膜促生长激素(human chorionic somatomammotropin, hCS)，是单链多肤激素。虽然最初命名为人胎盘生乳素，事实上hPL几乎没有催乳作用，而主要是促进胎儿生长，因此又称为人绒毛膜促生长激素。 (3)雌激素：人类胎盘分泌的雌激素主要是雌三醇，雌二醇和雌酮较少。母体和胎儿肾上腺皮质分泌的脱氢异雄酮硫酸盐先在胎儿肝中轻化，形成16a－轻脱氢异雄酮硫酸盐，然后在胎盘转化为雌三醇。因此，雌三醇的生成涉及胎儿、胎盘的共同参与，临床上检测母体尿中雌三醇的水平以反映胎儿在宫内的情况。雌激素可调控胎盘、子宫、乳腺和胎儿器官的生长。妊娠晚期，雌激素通过促使子宫的激活为分挽做好准备。(4)孕激素：胎盘从妊娠第6周开始分泌孕酮，10周后，胎盘将代替卵巢持续分泌孕酮。孕酮是维持妊娠期子宫处于静息状态的主要激素。＼叩fii（二）母体的适应性生理变化妊娠期间，在各种激素和逐渐增大的子宫影响下，母体出现一系列适应性生理变化，包括心血管、呼吸和能量代谢的改变等。 1.心血管系统妊娠期母体血容量和心输出量增加，但血压并不升高。母体血容量在妊娠期间约增加45%，其中血浆增加量比红细胞的增加量要大。心输出量增加的原因是由千血容量的增加。因为雌激素和孕激素可使母体外周血管舒张，所以母体血压并不升高。 2.内分泌系统妊娠期间母体的一些内分泌功能特别是垂体、肾上腺、甲状腺、甲状旁腺的活动增强。甲状旁腺功能增强可使母体血中游离钙水平升高以满足胎儿骨骼生长。 3.呼吸和泌尿系统母体呼吸功能变化的主要表现为肺通气功能增强，妊娠期呼吸功能变化主要与子宫增大对隔肌的压迫以及孕酮对呼吸中枢的作用有关。妊娠期母体肾脏稍有增大，这主要是由千血容量增加导致肾脏负荷过重所致。 4.能量代谢妊娠早期的基础代谢率几乎没有变化或略有降低，但是由妊娠中期开始母体的基础代谢率开始逐步升高，至妊娠末期时比未孕时升高15%-20%。 三、分挽 分挽(p呾urition)是指胎儿和胎盘通过母体子宫和阴道排出体外的过程。 （一）分挽的过程 分挽是一个正反馈的过程。子宫末期，子宫颈胶原纤维聚集减少而使其软化且子宫肌出现有节律的阵发性收缩，子宫的阵发性收缩促使子宫颈充分开大，并迫使胎儿挤向子宫颈，一旦子宫开始了强有力的阵发性收缩，从产道来的刺激还可通过脊髓的神经反射引起腹壁肌肉和脯肌收缩，促使胎儿的挽出。子宫阵发性收缩的生理意义在于保障胎儿的血液供应，胎儿不会因子宫肌持续收缩而发生窒息。 （二）妊娠期间子宫收缩性的变化 根据子宫平滑肌的功能状态，将孕期子宫的活动分为舒张期（静息期）、分挽前的激活期、分挽时的收缩期和产后的复原期（图12-15)。在孕期的前36~38周，在孕激素和松弛素(relaxin)的作用下子宫处千舒张状态，且随着胎儿的长大而扩大。孕期最后2~4周，由舒张期向收缩期过渡并被激活，此时，子宫肌和宫颈的结构和功能发生明显变化，如子宫平滑肌细胞间缝隙连接增加，缩宫素和前列腺素受体等收缩相关蛋白大量增加，子宫肌对缩宫素和前列腺素的反应增强以及宫颈软化成熟及子宫下段形成等。在激活期可以出现弱而不规则的子宫收缩。到了分挽发动时，子宫平滑肌对缩宫素和前列腺素的敏感性进一步加强，从不规律收缩发展为有节律的强烈收缩。（三）分挽启动的机制分挽启动的关键就是子宫从舒张期（静息期）进入激活期，有关这方面的机制尚不清楚。一般认为，分挽启动不是由某个单一因素引起的，而是需要胎儿、胎盘和母体因素的共同作用。 1.胎儿信号的作用一些动物如羊，胎儿的成熟决定分挽启动的时间。随着胎儿的成熟，一方面胎儿迅速生长对子宫的机械性扩张作用可促进子宫激活；另一方面，胎儿下丘脑－垂体－肾上腺轴的激活，糖皮质激素逐0期（静息期）·孕酮·前列环素1期（lk活期）2期（收缩期）3期（复原期）·雌二醇·前列腺素．催产素．？孕酮·催产素．？凝血酶．？前列腺素·?CRH·?CRH妊娠期子宫收缩性变化和分期渐增多，促进胎盘的孕激素向雌激素转化，使孕激素水平下降，而雌激素水平上升。 2.胎盘激素的作用胎盘分泌的雌激素和孕激素在子宫激活中起重要作用。妊娠末期母体血中雌激素进一步升高，一方面促使子宫肌收缩相关蛋白如缝隙蛋白和缩宫素受体等的表达，另一方面刺激蜕膜、羊膜和子宫肌生成前列腺素等，进而促进宫颈成熟和子宫收缩。大多数动物的分挽均是由母体＂孕激素撤退”而触发，即孕激素水平急剧下降从而触发启动分挽，因为孕激素是维待子宫静息的主要激素，它可阻断子宫平滑肌动作电位的形成和使胞质内C亡浓度降低，使其处于松弛状态。与之截然不同的是，人类在整个妊娠及分挽过程中孕激素水平维持在较高水平，仅在胎盘挽出后孕激素水平才出现下降。然而孕激素受体拈抗剂可以增强子宫肌收缩，诱导子宫由静息转向激活而启动分挽，因此，有学者提出人类分挽启动由“功能性孕激素撤退＂触发。 前列腺素(prostaglandin, PG)能诱发宫缩，促进宫颈成熟，在分挽发动中起重要作用。妊娠期子宫蜕膜、子宫肌层、宫颈黏膜、羊膜、绒毛膜、跻带、血管、胎盘均能合成和释放PGs。 3.母体来源的激素缩宫素是分挽中起重要作用的母体来源激素。应用缩宫素成功引产已有很长历史，然而缩宫素不是分挽发动的决定因素。分挽过程中，胎儿刺激宫颈可反射性引起神经垂体释放缩宫素，促使子宫肌收缩力度增加。 第四节性生理与避孕 人类生殖功能的维系与男女的性功能密切相关，性功能是人类繁衍和生殖活动的重要功能。 一、性成熟 性成熟(sexual maturity)是指生殖器官的形态和功能以及第二性征巳经发育成熟，且基本具备正常的生育能力。女性的第一次月经来潮和男性第一次夜间遗精是性成熟的标志。青春期是性功能从不成熟到成熟的时期。进入青春期后，生殖骈官迅速发育成熟，并出现体格及第二性征的明显变化。 （一）男性性成熟的表现 1.男性生殖器官的发育进入青春期后，睾丸迅速发育且增大并具有生精和分泌雄激素。伴随着睾丸的发育，附睾、精襄腺、前列腺等附属性器官也迅速发育，并分泌液体，与精子混合后形成精液，这时会出现遗精，阴茎常会勃起。 2.男性第二性征的出现在雄激素作用下，开始出现男性第二性征，主要表现为骨骼粗壮、肌肉发达有力、长出胡须和阴毛、喉结突出、声音变粗钝等。 （二）女性性成熟的表现 1.女性生殖器官的发育进入青春期后，卵巢开始迅速发育，至17~18岁时卵巢发育基本成熟。成熟卵巢一方面具有周期性的排卵功能，另一方面主要分泌雌激素和孕激素。子宫在10岁左右开始迅速发育，18岁时接近成年人水平。2.女性第二性征的出现主要表现为乳腺发育、乳房增大、长出阴毛和腋毛、体态丰满、骨盆宽大声音细润等女性特有的体貌特征。 （三）性成熟的调节 性成熟启动是一个复杂的过程，主要受到了下丘脑－垂体－性腺轴的调控，遗传、环境、情绪、营养和疾病等因素对其也有影响。 下丘脑被认为是青春期的始动者。随着青春期的到来，促性腺激素释放激素(GnRH)神经元日渐成熟，其分泌呈脉冲式释放，这是性成熟的重要标志。GnRH调节垂体合成和释放促性腺激素LH和FSH，这些促性腺激素刺激了女性卵巢卵泡的发育、排卵、黄体形成以及性激素的合成及分泌等一系列事件。对于男性，则是刺激了男性睾丸的生精作用和雄激素的合成与分泌等。下丘脑GnRH神经元的脉冲性电活动与外周血中LH脉冲同步。GnRH的脉冲式释放对千女性的生殖周期十分重要：V?t91}. 418第十二章生殖 高频率、低幅度的脉冲式十分为卵泡期的特征；而低频率、高幅度的脉冲释放为黄体期的特征。GnRH脉冲式释放模式的丧失将导致闭经。GnRH神经元的脉冲性电活动则是受到了kisspeptin神经元活动的调控寻卜。 二、性兴奋与性行为 当人在精神或肉体上受到有关性的刺激时，性器官和其他相关部位将出现一系列生理变化，称为性兴奋(sexual excitation)。性行为(sexual behavior)主要是指在性兴奋的基础上，男女两性发生性器官的接触或交嫦，即性交(sexual intercourse)的过程。 （一）男性的性兴奋与性行为男性性兴奋反应除心理性活动外，主要表现为阴茎勃起和射精。 出现自主的节律性收缩，并伴有一些全身性反应。（三）性行为的调节人类性行为受中枢神经系统与内分泌激素的调节，也受环境及心理等因素的影响。 （四）性功能障碍性功能是一个复杂的生理和心理过程。性功能障碍(sexual dysfunction)是指不能进行正常的性行为或在正常性行为中不能得到性满足的一类障碍。性功能障碍可按发病原因分为器质性性功能障碍与功能性性功能障碍两大类。 器质性性功能障碍是由千机体某个器官或系统发生病理改变而引起的性功能障碍。男性器质性性功能障碍可因多种因素引起，如垂体或性腺功能减退、肾上腺皮质或甲状腺功能异常、外伤、手术、药物以及疾病等。女性器质性性功能障碍除上述引起男性器质性性功能障碍的神经和内分泌异常外，还有自然绝经、卵巢功能早衰及长期服用避孕药物等因素。功能性性功能障碍多数是由千缺乏性知识精神心理紊乱及环境不适当引起的。 三、避孕 避孕(contraception)是指采用一定的方法使妇女暂时不受孕。避孕主要通过控制生殖过程中以下环节来达到不受孕的目的：抑制精子与卵子产生；阻止精子与卵子结合；使女性生殖道内环境不利千精子获能、生存，或者不适宜受精卵着床和发育。针对受孕的各个环节，采用相应的阻断或终止受孕的措施，可以达到避孕的目的S`。目前常用的避孕方法包括：避孕药、屏障避孕法、宫内节育和绝育等。（倪鑫） l.为什么有生育要求的育龄男性不能滥用雄激素？2.比较睾丸精子发生与卵巢卵子发生有何异同？3.试分析可能导致卵泡发育及排卵障碍的原因。 4.为什么检测血或尿中hCG浓度可作为诊断早期妊娠的重要指标？5.为什么说胎盘的形成才使妊娘得以维持？ [1J朱大年，王庭槐．生理学8版北京：人民卫生出版社，2013.[2]陈子江生殖内分泌学北京：人民卫生出版社，2016.[3]姚泰赵志奇，朱大年，等人体生理学4版．北京：人民卫生出版社，2015.[4]李力，乔杰实用生殖医学北京：人民卫生出版社，2011.