药理学是一门与医学和药学相关的综合性学科，涉及药学、基础医学和临床医学的相关内容，其发展与科学技术的进步密切相关。现代药理学分支众多，主要为新药开发和临床用药提供支持与指导。 一、药理学的性质与任务 药物问mg)是指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，用千预防、诊断和治疗疾病的物飞｀质。药物和毒讨凶、司并无严格界限，毒物是指在较小剂量即对机体产生毒害作用损害人体健康的化．噜学物颜而乒物剂量过大也可产生毒性反应。 ｝：药理学（衬咡macology)是研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的学科，它既研究药物对机体的作用及作用机制，即药物效应动力学(pharmacodynamics)，又称药效学；也研究药物在机体心的影响下发生的变化及其规律，即药物代谢动力学(pharmacokinetics)，又称药动学。药理学以基础医学中的生理学、．生物化学、病理学、病理生理学、微生物学、免疫学、分子生物学等为基础，可为防治疾病、合理用药提供理论知识和科学思维方法。药理学既是基础医学与临床医学间的桥梁，也是医学与药学间的桥梁。 随着现代科学技术的发展，药理学亦与时俱进，每年都会有许多新药进入临床研究阶段并最终上市，其中部分药物上市后可能因不良反应而撤回或使用受限，因此只有掌握每类药物的基本作用和特点，运用科学思维方法将知识融会贯通，才能适应临床用药的不断变化。 药理学的学科任务主要包括：阐明药物的作用及作用机制，为临床合理用药、发挥药物最佳疗效以及降低不良反应提供理论依据；研究开发新药，发现药物新用途；为其他生命科学研究提供重要的科学依据和研究方法。 药理学研究以生命科学和化学等知识为基础，以科学实验为手段，因此既是理论科学，又是实践科学，即在严格控制的条件下，在整体、器官、组织、细胞和分子水平，研究药物的作用及作用机制。现代药理学研究越来越依赖于基础学科的前沿知识，如基因工程等。常用的药理学实验方法有整体与离体功能检测法、行为学实验方法、形态学方法、生物检定法、电生理学方法、生物化学和分子生物学方法、免疫学方法及化学分析方法等。药理学实验方法又分为：心实验药理学方法：以健康动物（包括清醒动物和麻醉动物）和正常器官、组织、细胞、亚细胞、受体分子和离子通道等为实验对象，进行药物效应动力学和药物代谢动力学的研究，实验药理学方法对于分析药物作用、作用机制及药物代谢动力学的过程具有重要意义；＠实验治疗学方法：是以病理模型动物或组织器官为实验对象，观察药物治疗作用的一种方法，既可在整体进行，也可利用体外培养细菌、寄生虫及肿瘤细胞等来进行；＠临床药理学方法：以健康志愿者或患者为对象，研究药物的药效学、药动学和不良反应，并对药物的疗效和安全性进行评价，以便开发新药，推动药物治疗学发展，确保合理用药。 二、药物与药理学的发展史 药物的应用历史可追溯到五六千年以前。药物的发现是人类从尝试各种食物时中毒然后寻找解毒物开始的。人们从生产、生活经验中认识到很多天然物质可以治疗疾病、去除病痛，部分方法沿用至今，例如饮酒止痛、大黄导泻、棵实驱虫、柳皮退热等。早在公元1世纪前后我国就著有《神农本草经》，全书收载药物365种，其中不少药物直到现在仍然在临床广泛使用，该书已提出药物的配伍理念。唐代的《新修本草》是世界上最早的一部由政府颁发的具有法律效力的药典，收载药物844种，增加了安息香龙脑等外来药品。明朝大药物学家李时珍所著的《本草纲目》是闻名世界的一部药物学巨著，全书52卷，约190万字，共收载药物1892种，已被译成英、日、朝、德、法、俄、拉丁7种文本，传播到世界各地，是世界重要的药物学文献之一，被国外学者誉为＂中国的百科全书”。 药理学的建立和发展与现代科学技术的发展紧密相关。19世纪初，在化学和实验生理学基础上，建立了实验药理学整体动物水平的研究方法。19世纪20年代开始了器官药理学研究，如J. N. Langley（英）千1878年根据阿托品与毛果芸香碱对猫唾液分泌的拈抗作用研究，提出了受体概念，为受体学说的建立奠定基础。有机化学和实验医学的发展又使药物研究和开发进入了一个崭新的阶段。从具有治疗作用的植物中分离得到有效成分是这一阶段的突出成就。进入20世纪后，通过利用人工合成的化合物或改造天然有效成分的分子结构，药学家们开发出一批新型、高效的药物。20世纪30年代到50年代是新药发展的黄金时期，现在临床上广泛使用的药物如磺胺类药物、抗生素、合成抗症药、抗组胺药、镇痛药、抗高血压药、抗精神失常药、抗癌药、激素类药物及维生素类中，许多类药物均是在这一时期研制开发的。 随着自然科学技术特别是生命科学领域的单克隆、基因重组及基因敲除等技术的飞速发展，药理学亦快速发展，由过去只与生理学有联系的单一学科发展成与生物物理学、生物化学以及分子生物学等多学科密切联系的综合学科。药理学随之出现许多新的分支，如生化药理学、分子药理学、免疫药理学、遗传药理学、临床药理学等。其中，生化药理学和分子药理学的发展将药物作用机制的研究从宏观引入到微观，从原来的系统、器官水平进入到分子水平。而受体及其亚基的克隆、通道蛋白的克隆等加深了我们对生命本质的认识，推动了药理学及其他生命科学的发展。 三、新药开发与研究 新药(new drugs)是指化学结构、药品组分和药理作用不同于现有药品的药物。许多国家为管理新药，都对其含义和范围作出了明确的法律规定。我国《药品管理法》《药品注册管理办法》规定：新药是指未曾在中国境内外上市销售的药品；对已上市的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证，均不属千新药，但药品注册可以按照新药申请的程序进行申报。 新药开发是非常严格而复杂的过程，且各药不尽相同，但药理学研究是必不可少的关键步骤。新药研究过程大致可分为临床前研究、临床研究和上市后药物监测(post-marketing surveillance)三个阶段。 临床前研究主要由药物化学和药理学相关内容组成，前者包括药物制备工艺路线、理化性质及质量控制标准等，后者包括以符合《实验动物管理条例》的实验动物为研究对象的药效学、药动学及毒理学研究。临床前研究是新药从实验研究过渡到临床应用必不可少的阶段，但由于人和动物对药物的反应性存在着明显的种属差异，目前的检测手段亦存在局限性，药物不良反应难以或无法在动物实验中准确观察，加之临床有效的药物虽都具有相应的药理效应，但具有肯定药理效应的药物却不一定都是临床有效的药物，因此最终仍必须依靠以人为研究对象的临床药理研究，才能对药物作出准确的评估。 新药的临床研究一般分为四期。I期临床试验是在20~30例正常成年志愿者身上进行的药理学及入体安全性试验，是新药人体试验的起始阶段。II期临床试验为随机双盲对照临床试验，观察病例不少千100例，主要是对新药的有效性及安全性作出初步评价，并推荐临床给药剂量。皿期临床试验是新药批准上市前、试生产期间，扩大的多中心临床试验，目的是对新药的有效性、安全性进行社会性考察，观察例数一般不应少于300例。新药通过临床试验后，方能被批准生产、上市。W期临床试验是上市后在社会人群大范围内继续进行的新药安全性和有效性评价，是在广泛长期使用的条件下考察疗效和不良反应，也叫售后调研，该期对最终确定新药的临床价值有重要意义。 第—章药理学总论——绪言 目前研发领域又提出0期临床试验的概念，0期临床试验是一种先于传统的1期临床试验的研究，旨在评价受试药物的药效动力学和药代动力学特征。特点是：小剂量、短周期、少量受试者、不以药物疗效评价为目的，其目的是对作用于靶点指标和（或）生物标记物的抗肿瘤候选药物的药效学和药动学进行评价。不过我国目前还没有出台针对0期临床试验的指导原则。 新药开发的道路曲折而漫长，尤其是开发具有自主知识产权专利的创新药物，先后历时长达l0~15年，耗资巨大，但对我国建设创新型国家意义重大，是我国药品开发的方向。（杨宝峰） 药物代谢动力学主要是研究药物的体内过程（包括吸收、分布、代谢和排泄），并运用数学原理和方法阐释体内药物浓度随时间变化的动态规律。药物在作用部位能否达到安全、有效的浓度是确定给药剂量和间隔时间的依据。药物在作用部位的浓度受药物体内过程的影响而发生动态变化（图2l)。掌握药物代谢动力学的基本原理和方法，可以更好地了解药物在体内的变化规律，设计和优化给药方案，指导合理用药，为临床用药提供科学依据。 作用部位组织库“受体”结合 产药物 三三结合型药物/'l代谢物勹尸 第一节药物分子的跨膜转运 药物吸收、分布、代谢和排泄过程中，药物分子要通过各种单层（如小肠上皮细胞）或多层（如皮肤）细胞膜。跨膜转运(trans-membrane transport)是药物分子通过细胞膜的现象。细胞膜是药物在体内转运的基本屏障，药物通过各种细胞膜的方式和影响跨膜的因素相似。 —、药物通过细胞膜的方式 药物分子通过细胞膜的方式有被动转运（包括滤过和简单扩散）、载体转运（包括主动转运和易化扩散）和膜动转运（包括胞饮和胞吐）。(—)被动转运(passive trans port)被动转运是指存在于细胞膜两侧的药物顺浓度梯度从高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。特点：O顺浓度梯度转运；＠不需要载体，膜对通过的物质无特殊选择性；＠不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关；＠不受共存类似物的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。 药物转运以被动转运为主，分为滤过和简单扩散两种形式。 1.滤过(filtration)是指水溶性的极性或非极性药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道而进行的跨膜转运，又称水溶性扩散(aqueou s d市usion)。体内大多数细胞，如结膜、小肠、泌尿道等上皮细胞膜的水性通道很小，直径仅4-8A(lA=l0-10m)，只允许分子量小于lOODa的物质通过，如锥离子(L广汃甲醇、尿素等；大多数毛细血管内皮细胞间的孔隙较大，直径可达40A以上(60~l2OA)，分子量大到20000-30OOODa的物质也能通过，故绝大多数药物均可经毛细血管内皮细胞间的孔隙滤过。但是，脑内除了垂体、松果体、正中隆起、极后区、脉络丛外，大部分毛细血管壁无孔隙，药物不能以滤过方式通过这些毛细血管而进入脑组织内。虽然大多数无机离子分子量小，足以通过细胞膜的水性通道，但其跨膜转运由跨膜电位差（如Cl-）或主动转运机制（如Na+、K)控制。 2简单扩散(simple diffusion)是指脂溶性药物溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜，又称脂溶性扩散(lipid d iffusion）。绝大多数药物按此种方式通过生物膜。简单扩散的速度主要取决于药物的油水分配系数(lipid/aqueous partition coefficient)和膜两侧药物浓度差。油水分配系数（脂溶性）和浓度差越大，扩散就越快。但是，因为药物必须先溶于体液才能抵达细胞膜，水溶性太低同样不利千通过细胞膜，故药物在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性才能迅速通过细胞膜。 （二）载体转运(carrier-mediated transport) 许多细胞膜上具有特殊的跨膜蛋白(trans-membrane protein)，控制体内一些重要的内源性生理物质（如糖、氨基酸、神经递质、金属离子）和药物进出细胞。这些跨膜蛋白称为转运体(transporter)。药物转运体分为两类：一类是主要将药物由细胞外转运至细胞内，如有机阴离子多肤转运体(organic anion transporting polypeptide汃有机阳离子转运体(organi c cation transporter)、寡肤转运体(oligopeptide transporter)等；另一类是主要将药物由细胞内转运至细胞外，如P糖蛋白(P-glycoprotein)、乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein)、肺耐药蛋白(lung resistance protein)多药耐药蛋白(multidrug resistance protein)等。 载体转运是指转运体在细胞膜的一侧与药物或内源性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的药物或内源性物质释出。载体转运的特点：心对转运物质有选择性(specificity);CZ)载体转运能力有限，故具有饱和性(saturation)；＠结构相似的药物或内源性物质可竞争同一载体而具有竞争性(competition)，并可发生竞争性抑制(competitive inh如tion)；＠具有结构特异性和部位特异性，如维生素B12的主动转运仅在回肠末端进行，而维生素队和胆酸仅在小肠的上端才能被吸收。 载体转运主要发生在肾小管、胆道、血脑屏障和胃肠道。载体转运主要有主动转运和易化扩散两种方式。 1主动转运(active transport)指药物借助载体或酶促系统的作用，从低浓度侧向高浓度侧的跨膜转运。主动转运是人体重要的物质转运方式，生物体内一些必需物质如单糖、氨基酸、水溶性维生素、K、Na\「以及一些有机弱酸、弱碱等弱电解质的离子型都是以主动转运方式通过细胞膜。有的药物通过神经元细胞、脉络丛、肾小管上皮细胞和肝细胞时是以主动转运方式进行的，可逆电化学差转运。主动转运需要耗能，能量可直接来源千ATP的水解，或是间接来源于其他离子如N旷的电化学差。 2.易化扩散(facilitated diffusion)指药物在细胞膜载体的帮助下由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。易化扩散不消耗能噩，不能逆电化学差转运。易化扩散可加快药物的转运速率。在小肠上皮细胞、脂肪细胞、血脑屏障血液侧的细胞膜中，单糖类、氨基酸、季按盐类药物的转运属千易化扩散。维生素B12经胃肠道吸收、葡萄糖进入红细胞内、甲氨蝶呤进入白细胞等均以易化扩散方式转运。 （三）膜动转运(membrane moving transport)膜动转运是指大分子物质通过膜的运动而转运，包括胞饮和胞吐。1胞饮(pinocytosis)又称吞饮或入胞，是指某些液态蛋白质或大分子物质通过细胞膜的内陷形成吞饮小泡而进入细胞内。如脑垂体后叶粉剂可从鼻黏膜给药以胞饮方式吸收。2胞吐(exocytosis)又称胞裂外排或出胞，是指胞质内的大分子物质以外泌毅泡的形式排出细胞的过程。如腺体分泌及递质的释放。 二、影响药物通透细胞膜的因素 （一）药物的解离度和体液的酸碱度 绝大多数药物属千弱酸性或弱碱性有机化合物，在体液中均不同程度地解离。分子型（非解离型，unionized form)药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子型(ionized form)药物极性高，不易通过细胞膜脂质层，这种现象称为离子障(ion trapping)。药物解离程度取决于体液pH和药物解离常数(Ka)。解离常数的负对数值为pK.，表示药物的解离度，是指药物解离50％时所在体液的pH。各药都有固定的pKa，依据Handerson-Hasselbalch公式计算而得：弱酸性药物弱碱性药物HA~W+A-BH飞:l,H++B[H勹[A勹[H勹[B][A丁[B]pK.=pH-lg[HA]pK.=pH-lg[BH勹pH-pK.=lg[A丁pK.-pH=lg[BH勹［离子型］［A丁［非离子型］［非离子型］＝［B］ [HA]=[HA]=10pH-pka［离子型］[BJ［BH勹=lOPK.-pH上述公式也提示，改变体液的pH可明显影响弱酸或弱碱性药物的解离程度。药物的解离程度在pH变化较大的体液内对药物跨膜转运的影响更为重要。胃液pH变化范围为1.5~7.0，尿液为5.5-8.0。如此大的pH变化范围对那些脂溶性适中的药物可能产生显著的临床意义。如苯巴比妥的清除在碱性尿内比在酸性尿内快7倍。抗高血压药美卡拉明为弱碱性，在酸性尿内的清除速率约为碱性尿的80倍。 （二）药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度药物以简单扩散方式通过细胞膜时，除了受药物解离度和体液pH影响外，药物分子跨膜转运的速率（单位时间通过的药物分子数）还与膜两侧药物浓度差C cl-c2汃膜面积、膜通透系数(permeab山ty coefficient)和膜厚度等因素有关。膜表面大的器官，如肺、小肠，药物通过其细胞膜脂质层的速度远比膜表面小的器官（如胃）快。这些因素的综合影响符合Fick定律(Fick law):通透量（单位时间分子数）＝(cl-c2)x厚度血流量的改变可影响细胞膜两侧药物浓度差，药物被血流带走的速度影响膜一侧的药物浓度，血流量丰富、流速快时，不含药物的血液能迅速取代含有较高药物浓度的血液，从而得以维待很大的浓度差，使药物跨膜速率增高。 （四）细胞膜转运蛋白的呈和功能 营养状况和蛋白质的摄入影响细胞膜转运蛋白的数量，从而影响药物的跨膜转运。转运蛋白的功能受基因型控制，如多药耐药基因(multidrug resistance gene)是编码P－糖蛋白的基因，其基因多态性引起的不同基因型具有编码不同P－糖蛋白的功能，从而影响药物的跨膜转运。 第二章药物代谢动力学 第二节药物的体内过程 —、吸收 吸收(absorption)是指药物自用药部位进入血液循环的过程。血管外给药途径均存在吸收过程。不同给药途径有不同的吸收过程和特点。（一）口服给药口服是最常用的给药途径。大多数药物在胃肠道内是以简单扩散方式被吸收的。胃肠道的吸收面积大、内容物的拌和作用以及小肠内适中的酸碱性(pH5.0-8.0)对药物解离影响小等因素均有利千药物的吸收。其中小肠内pH接近中性，黏膜吸收面广，缓慢蠕动能增加药物与黏膜的接触机会，因此小肠是药物口服时主要的吸收部位。 影响胃肠道对药物吸收的因素包括：服药时饮水量、是否空腹、胃肠蠕动度、胃肠道pH、药物颗粒大小、药物与胃肠道内容物的理化性相互作用（如钙与四环素形成不可溶的络合物引起吸收障碍）等。此外，胃肠道分泌的酸和酶以及肠道内菌群的生化作用均可影响药物的口服吸收，如一些青霉素类抗生素因被胃酸迅速灭活而口服无效，多肤类激素如胰岛素在肠内被水解而必须采用非胃肠道途径给药。 首过消除(firs t pass elimination)也是影响药物口服吸收的重要因素。首过消除是指从胃肠道吸收的药物在到达全身血液循环前被肠壁和肝脏部分代谢，从而使进入全身血液循环内的有效药物量减少的现象，也称首过代谢(first pass metabolism)或首过效应(first pass effect)。首过消除高时，机体可利用的有效药物量少，要达到治疗浓度，必须加大用药剂量。但因剂量加大，代谢产物也会明显增多，可能出现代谢产物的毒性反应。因此，在应用首过消除高的药物而决定采用大剂量口服时，应先了解其代谢产物的毒性作用和消除过程。为了避免首过效应，通常采用舌下及直肠下部给药，以使药物不经过胃肠道和肝脏吸收，直接进入全身血液循环。 （二）注射给药 静脉注射(intravenous injection, iv)可使药物迅速而准确地进入全身血液循环，不存在吸收过程。药物肌内注射(intramuscular injection, im)及皮下注射(subcutaneou s injection, sc)时，主要经毛细血管以简单扩散和滤过方式吸收，吸收速率受注射部位血流量和药物剂型影响，一般较口服快。水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂可在局部滞留，吸收慢，故作用持久。肌肉组织的血流量比皮下组织丰富，药物肌内注射一般比皮下注射吸收快。 有时为了使治疗药物靶向至特殊组织器官，可采用动脉注射(intra-arterial inject ion, ia)，但动脉给药危险性大，一般较少使用。注射给药还可将药物注射至身体任何部位发挥作用，如局部麻醉药。将局部麻醉药注入皮下或手术视野附近组织可产生浸润麻醉作用，注入外周神经干附近可产生区域麻醉作用。 （三）呼吸道吸入给药 除了吸入性麻醉药（挥发性液体或气体）和其他一些治疗性气体经吸入给药外，容易气化的药物也可采用吸入途径给药，如沙丁胺醇。有的药物难溶于一般溶剂，水溶液又不稳定，如色甘酸钠，可制成直径约5µ,m的极微细粉末以特制的吸入剂气雾吸入。由于肺泡表面积很大，肺血流量丰富，因此只要具有一定溶解度的气态药物即能经肺迅速吸收。气道本身是抗哮喘药的靶器官，以气雾剂解除支气管痉挛是一种局部用药。 （四）局部用药 局部用药的目的是在皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道等部位产生局部作用。穿透性强的局部麻醉药进行表面麻醉时也是一种局部用药。有时也在直肠给药以产生局部抗炎作用，但大部分直肠给药是为了产生吸收作用。直肠给药可在一定程度上避免首过消除。直肠中、下段的毛细血管血液流入下痔静脉和中痔静脉，然后进入下腔静脉，其间不经过肝脏。若以栓剂塞入上段直肠，则吸收后经上痔静脉进入门静脉系统，而且上痔静脉和中痔静脉间有广泛的侧支循环，因此，直肠给药的剂量仅约50%可以绕过肝脏。为了使某些药物血浆浓度维持较长时间，也可采用经皮肤途径给药，如硝酸甘油软膏或缓释贴皮剂、硝苯地平贴皮剂、芬太尼贴皮剂等，但这是一种全身给药方式。 （五）舌下给药舌下给药可在很大程度上避免首过消除。如硝酸甘油首过消除可达90％以上，舌下给药时由血流丰富的颊黏膜吸收，直接进入全身循环。 二、分布 分布(distribution)是指药物吸收后从血液循环到达机体各个器官和组织的过程。通常药物在体内的分布速度很快，可迅速在血液和各组织之间达到动态平衡。药物分布到达作用部位的速度越快，起效就越迅速。药物在体内各组织分布的程度和速度，主要取决于组织器官血流量和药物与血浆蛋白、组织细胞的结合能力。此外，药物载体转运蛋白的数量和功能状态、体液pH、生理屏障作用以及药物的分子量、化学结构、脂溶性、pK.、极性、微粒制剂的粒径等都能够影响药物的体内分布。 （一）组织器官血流量 人体各组织器官的血流量是不均一的。通常在血流量丰富的组织和器官，药物的分布速度快而且转运量较多；相反，则分布速度慢和转运量较小。所以流经各组织器官的动脉血流量是影响分布的一个重要因素。在循环速度快的脏器，如脑、肝、肾、肺等，药物在这些组织分布较快，随后还可以再分布(redistribu tion)。例如，静脉注射硫喷妥钠，首先分布到血流量大的脑组织，随后由于其脂溶性高又向血流量少的脂肪组织转移，从而实现再分布，所以其起效迅速，但维持时间短。 （二）血浆蛋白的结合率 大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结合型药物(bound drug)，与游离型药物(free drug)同时存在于血液中。弱酸性药物主要与清蛋白结合，弱碱性药物主要与a!－酸性糖蛋白(a1-acid glycoprot ein)结合，脂溶性强的药物主要与脂蛋白结合。药物和血浆蛋白的结合符合下列公式：D为游离型药物，DP为结合型药物。 设凡为血浆蛋白总量，则上式可转换成： 上式表明决定血浆蛋白结合率的因素为游离型药物浓度、血浆蛋白量和药物与血浆蛋白的亲和力，即解离常数从值的大小。结合型药物不能跨膜转运，是药物在血液中的一种暂时贮存形式。因此，药物与血浆蛋白的结合影响药物在体内的分布、转运速度以及作用强度和消除速率。药物与血浆蛋白结合的特异性低，与相同血浆蛋白结合的药物之间可发生竞争性置换的相互作用。如抗凝血药华法林血浆蛋白结合率约99%，当与保泰松合用时，结合型的华法林被置换出来，使血浆内游离药物浓度明显增加，抗凝作用增强，可造成严重的出血，甚至危及生命。药物与内源性化合物也可在血浆蛋白结合部位发生竞争性置换作用，如磺胺异噫陛可将胆红素从血浆蛋白结合部位上置换出来，因此新生儿使用该药可发生致死性核黄疽症(nuclear jaundice)。但是，药物在血浆蛋白结合部位上的相互作用并非都有临床意义。一般认为，只有血浆蛋白结合率高、分布容积小、消除慢以及治疗指数低的药物在临床上这种相互作用才有意义。 （三）组织细胞结合 药物与组织细胞结合是由于药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度，药物分布呈现一定的选择性。药物与某些组织亲和力强是药物作用部位具有选择性的重要原因，如氯哇在肝和红细胞内分布浓度高。多数情况下，药物和组织的结合是药物在体内的一种贮存方式，如硫喷妥钠再分布到脂肪组织。有的药物与组织可发生不可逆结合而引起毒性反应，如四环素与钙形成络合物储存于骨骼及牙齿中，导致小儿生长抑制与牙齿变黄或畸形。 （四）体液的pH和药物的解离度 在生理情况下，细胞内液pH为7.0，细胞外液为7.4。由于弱酸性药物在较碱性的细胞外液中解离增多，因而细胞外液浓度高于细胞内液，升高血液pH可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运，降低血液pH则使弱酸性药物向细胞内转移；弱碱性药物则相反。口服碳酸氢钠碱化血液可促进巴比妥类弱酸性药物由脑细胞向血浆转运；同时碱化尿液，可减少巴比妥类弱酸性药物在肾小管的重吸收，促进药物从尿中排出，这是临床上抢救巴比妥类药物中毒的措施之一。 （五）体内屏障 1.血脑屏障(blood-brain barrier)药物从血液向中枢神经系统分布，主要在药物进入细胞间隙和脑脊液受到限制。血脑屏障包括血液与脑组织、血液与脑脊液、脑脊液与脑组织3种屏障。脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，形成了连续性无膜孔的毛细血管壁，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围，这种结构特点决定了某些大分子、水溶性或解离型药物难以进入脑组织，只有脂溶性高的药物才能以被动扩散的方式通过血脑屏障。但是在某些病理状态下（如脑膜炎）血脑屏障的通透性增大，一般不易进入中枢神经系统的大多数水溶性药物以及在血浆pH为7.4时能解离的抗生素（氨茉西林、青霉素、林可霉素和头抱嗟吩钠等）透入脑脊液的量明显增多，有利于药物发挥治疗作用。 2.胎盘屏障(placental barrier)胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称为胎盘屏障。胎盘对药物的转运并无屏障作用，其对药物的通透性与一般的毛细血管无明显差别，几乎所有的药物都能穿透胎盘进入胎儿体内。药物进入胎盘后，即在胎儿体内循环，并很快在胎盘和胎儿之间达到平衡。因此，孕妇用药应特别谨慎，禁用可引起畸胎或对胎儿有毒性的药物。 3.血眼屏障(blood-eye barrier)血液与视网膜、房水、玻璃体之间的屏障称为血眼屏障。血眼屏障可影响药物在眼内的浓度，脂溶性药物及分子量小千lOODa的水溶性药物易于通过。全身给药时，药物在眼内难以达到有效浓度，可采取局部滴眼或眼周边给药，包括结膜下注射、球后注射及结膜裂给药等。 三、代谢 代谢(metabolism)是指药物吸收后在体内经酶或其他作用发生一系列的化学反应，导致药物化学结构上的转变，又称生物转化(biotransformation)。生物转化的能力反映了机体对外来性物质(xenobiotics)或者药物的处置(disposition)能力。绝大多数药物在体内被代谢后极性增大，有利于排出体外，因此代谢是药物在体内消除的重要途径。 （一）药物代谢意义 肝脏是最主要的药物代谢器官。此外，胃肠道、肺、皮肤、肾等也可产生有意义的药物代谢作用。切药物经过代谢后其药理活性或毒性发生改变。大多数药物被灭活(inactivation)，药理作用降低或完全消失，但也有少数药物被活化(activation)而产生药理作用或毒性。需经活化才产生药理效应的药物称为前药(pro-drug)，如可的松须在肝脏转化为氢化可的松而生效。药物的代谢产物与药物毒性作用有密切关系。如对乙酰氨基酚在治疗剂量(1.2g/d)时，95％的药物经葡萄糖醋酸化和硫酸化而生成相应结合物，然后由尿排泄；另5％则在细胞色素p450单加氧酶系催化下与谷胱甘肤(glutathion)发生反应，生成琉基尿酸盐而被排泄，因此对乙酰氨基酚在治疗量时是很安全的。但如长期或大剂量使用，葡萄糖睦酸化和硫酸化途径被饱和，较多药物经细胞色素p450单加氧酶催化反应途径代谢，因为肝脏谷胱甘肤消耗量超过再生量，毒性代谢产物N－乙酰对位苯酰亚胺(N-acetyl-p-benzoquinoneimine)便可蓄积，与细胞内大分子（蛋白质）上的亲核基团发生反应，引起肝细胞坏死。 （二）药物代谢时相 药物代谢通常涉及1相(phase I)和11相(phase JI)反应。I相反应通过氧化、还原、水解，在药物分子结构中引入或脱去功能基团（如一OH、-NH2、—SH)而生成极性增高的代谢产物。II相反应是结合(conjugation)反应，是药物分子的极性基因与内源性物质（如葡萄糖醋酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等）经共价键结合，生成极性大、水溶性高的结合物而经尿排泄。大量药物的代谢是经1、II两相反应先后连续进行，但也有例外，如异烟阱代谢时，是先由其结构中的酰阱部分经lI相反应（乙酰化）生成氮位乙酰基结合物（N－乙酰异烟阱）后再进行I相反应（水解），生成肝脏毒性代谢产物乙酰阱和乙酸。 （三）药物代谢酶 少数药物在体内的代谢可以在体液的环境下自发进行，如酣类药物可以在体液环境下发生水解反应，但是绝大多数药物的代谢反应需要药物代谢酶(d rug metabolizing enzyme)的参与。肝脏中药物代谢酶种类多而含量丰富，因此是药物代谢的主要器官。药物代谢酶按照在细胞内的存在部位分为微粒体酶系(microsomal enzymes)和非微粒体酶系(non-microsomal enzymes)。微粒体酶系主要存在于肝细胞或其他细胞（如小肠黏膜、肾和肾上腺皮质细胞等）内质网的亲脂性膜上。非微粒体酶系主要是指一些结合酶（葡萄糖醒酸结合酶除外）、水解酶、还原酶、脱氢酶等，这些酶催化药物代谢往往具有结构特异性，如酷酶催化各类酷及内酷的水解，酰胺水解酶催化酰胺的水解等。 肝脏药物代谢酶主要包括细胞色素p450单加氧酶系(cytochrome P450monooxygenases或CYP4so，简称CYP)、含黄素单加氧酶系(flavin-containing monooxygenases,FMO)、环氧化物水解酶系(epoxide hydrolases, EH)、结合酶系(conjugating enzymes)和脱氢酶系(dehydrogenases)。 1细胞色素P4so单加氧酶系CYP为一类亚铁血红素－硫醇盐蛋白(heme-thiolate proteins)的微粒体酶超家族，参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。CYP根据氨基酸序列的同一性分为家族、亚家族和酶个体。氨基酸序列有40％以上相同者划为同一家族，以阿拉伯数字表示；同一家族内氨基酸序列相同达55％以上者为一亚家族，在代表家族的阿拉伯数字之后标以英文字母表示；而同一亚家族的单个同工酶则再以阿拉伯数字表示。如CYP2D6中的CYP是细胞色素P450的缩写，2是家族，D是亚家族，6是单个酶。在人类已发现CYP共18个家族，42个亚家族，64个酶。CYPl,CYP2和CYP3家族中各有8~10个同工酶，介导人体内绝大多数药物的代谢，其中CYP3A代谢50％以上的药物。其他家族在类固醇激素、脂肪酸、维生素和其他内源性物质的合成与降解中起重要作用。 CYP参与药物代谢的总反应式可用下式表达： DH为未经代谢的原形药物，DOH为代谢产物。CYP的基本作用是从辅酶II及细胞色素b5获得两个H+，另外接受一个氧分子，其中一个氧原子使药物轻化，另一个氧原子与两个W结合成水。 CYP催化底物的选择性低，不同亚型的CYP能催化同一底物，而多种底物也可被同一种CYP所代谢；其作用的变异性大易受多种因素影响，如遗传、年龄、性别、营养状况、疾病状态等都可导致CYP活性发生变化。了解每一个CYP所催化的药物，对于保障临床合理用药以及阐明在代谢环节发生的药物相互作用有重要意义。 2含黄素单加氧酶系FMO是参与1相药物氧化反应的另一个微粒体酶超家族，与CYP共存于肝脏内质网，主要参与水溶性药物的代谢。该酶系包括6个超家族，其中FM03含量丰富，主要代谢烟碱、西咪替丁、雷尼替丁、氯氮平、伊托必利等，产生的代谢产物基本无活性。FMO不被诱导或抑制，未见基于FMO的药物相互作用。 3.环氧化物水解酶系EH分为两类：存在于细胞质中的可溶性环氧化物水解酶(sEH)和存在于细胞内质网膜上的微粒体环氧化物水解酶(mE H)。该酶系的作用是将某些药物经CYP代谢后生成的环氧化物进一步水解变成无毒或毒性很弱的代谢物。 4.结合酶系主要参与II相药物结合反应，如葡萄糖醋酸转移酶、硫酸转移酶、乙酰转移酶、甲基转移酶、谷胱甘肤－S－转移酶等。除葡萄糖酸酸转移酶存在于内质网外，其余均位于细胞质中。该酶系反应速度通常快千I相反应酶系，可迅速终止代谢物毒性。5.脱氢酶系包括乙醇脱氢酶、乙醒脱氢酶、乳酸脱氢酶、二氢啥唗脱氢酶、唬珀酸脱氢酶、葡萄糖－6－磷酸脱氢酶、11仕轻基类固醇脱氢酶等。主要存在千细胞质中，对许多药物和体内活性物质进行代谢。（四）影响药物代谢的因素1.遗传因素药物代谢的个体差异主要由药物代谢酶的个体差异引起，而遗传因素对药物代谢酶的个体差异起着重要的作用，多与微粒体酶活性差异有关。不同种族间由千药物代谢酶的遗传特性差异可以导致药物代谢酶活性的差异，同一种族不同个体间由于药物代谢酶遗传基因的多态性也可以导致药物代谢酶活性差异，致使药物代谢差异。遗传因素是药物代谢差异的决定因素。 义的药物相互作用。4.其他因素包括环境、昼夜节律、生理因素、病理因素等。 四、排泄 排泄(excretion)是药物以原形或代谢产物的形式经不同途径排出体外的过程，是药物体内消除的重要组成部分。药物及其代谢产物主要经肾脏从尿液排泄，其次经胆汁从粪便排泄。挥发性药物主要经肺随呼出气体排泄。药物也可经汗液和乳汁排泄。 （一）肾脏排泄肾脏对药物的排泄方式为肾小球滤过和肾小管分泌，肾小管重吸收是对已经进入尿内药物的回收再利用过程。 1.肾小球滤过肾小球毛细血管膜孔较大，除与血浆蛋白结合的结合型药物外，游离型药物及其代谢产物均可经肾小球滤过。滤过速度受药物分子大小、血浆内药物浓度以及肾小球滤过率的影响。 2.肾小管分泌近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内。除了特异性转运机制分泌葡萄糖、氨基酸外，肾小管细胞具有两种非特异性转运机制，分别分泌有机阴离子（酸性药物离子）和有机阳离子（碱性药物离子）。经同一机制分泌的药物可竞争转运体而发生竞争性抑制，通常分泌速度较慢的药物能更有效地抑制分泌速度较快的药物。丙磺舒为弱酸性药，通过酸性药物转运机制经肾小管分泌，因而可竞争性地抑制经同一机制排泄的其他酸性药，如青霉素，两药合用后青霉素血药浓度增高，疗效增强，可用千少数重症感染。嗟唉类利尿药、水杨酸盐、保泰松等与尿酸竞争肾小管分泌机制而引起高尿酸血症，诱发痛风。许多药物与近曲小管主动转运载体的亲和力显著高于与血浆蛋白的亲和力，因此药物经肾小管分泌的速度不受血浆蛋白结合率的影响。 3.肾小管重吸收非解离型的弱酸性药物和弱碱性药物在肾脏远曲小管可通过简单扩散而被重吸收。重吸收程度受血和尿的pH以及药物p及影响。一般来说，pK.为3.0-8.0的酸性药和p及为6.0-11.0的碱性药的排泄速度易因尿pH改变而受到明显影响。碱化或酸化尿液可分别使弱酸性药物（如苯巴比妥）、弱碱性药物（如苯丙胺）的解离型增加，脂溶性减少，不易被肾小管重吸收。（二）消化道排泄药物可通过胃肠道壁脂质膜自血浆内以简单扩散方式排入胃肠腔内，位于肠上皮细胞膜上的P糖蛋白也可直接将药物及其代谢产物从血液内分泌排入肠道。当碱性药物血药浓度很高时，消化道排泄途径十分重要。如大量应用吗啡(pK.7.9)后，血液内部分药物经简单扩散进入胃内酸性环境(pH1.5-2.5)后，几乎完全解离，重吸收极少，洗胃可清除胃内药物；如果不以洗胃将其清除，则进入相对碱性的肠道后会再被吸收。 部分药物经肝脏转化形成极性较强的水溶性代谢产物，被分泌到胆汁内经由胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排泄，经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肠肝循环(enterohepatic circulation)。肠肝循环可延长药物的血浆半衰期和作用维持时间。若中断其肠肝循环，半衰期和作用时间均可缩短。强心昔中毒时，口服考来烯胺可在肠内和强心昔形成络合物，中断强心昔的肠肝循环，加快其粪便排泄，为急救措施之一。 （三）其他途径的排泄 许多药物也可经汗液、唾液、泪液和乳汁排泄。这些途径的排泄主要是依靠脂溶性分子型药物通过腺上皮细胞进行简单扩散，与pH有关。药物也可以主动转运方式分泌入腺体导管内，排入腺体导管内的药物可被重吸收。经唾液进入口腔的药物吞咽后也可被再吸收。乳汁酸度较血浆高，故碱性药物在乳汁内的浓度较血浆内浓度略高，酸性药物则相反。非电解质类（如乙醇、尿素）易进入乳汁达到与血浆相同的浓度。挥发性药物和吸入性麻醉药可通过肺排出体外。 第二章药物代谢动力学 第三节房室模型 为了定量地描述药物体内过程的动态变化规律，常常需要借助多种模型加以模拟，房室模型(compartment model)是目前最常用的药动学模型。房室模型是将整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室(compartments)，把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统。根据药物在体内的动力学特性，房室模型可分为一室模型、二室模型和多室模型。一室模型和二室模型数学处理上较为简单，应用最广泛；多室模型的数学处理相当烦琐，因而应用受到限制。 —、—室模型 药物吸收进入体内以后，迅速向各组织器官分布，并很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时把整个机体视为一个房室，称之为一室模型(one compartment model)。一室模型并不意味着所有身体各组织在任何时刻的药物浓度都一样，但要求机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化。 二、二室模型 药物吸收进入体内后，很快进入机体的某些部位，但在另一些部位，需要一段时间才能完成分布。从速率论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即二室模型(two compaitment model)（图2-2)。在二室模型中，一般将血流丰富以及药物分布能瞬时达到与血液平衡的部分划分为一个房室，称为中央室(cenu·al compartment)；而将血液供应较少，药物分布达到与血液平衡时间较长的部分划分为周边室(peripheral comp狙tment)。 :K.:K.,,式中C，为t时的血浆药物浓度，a为分布相的速率常数，f3为消除相的速率常数，分别反映体V V内药物分布和消除的速度。B为药－时曲线中B图2-2药物经静脉注射和口服给药的二室模型相段外延至纵坐标（浓度）的截距。将实验中实k.：吸收速率常数；K12,K21：药物按一级动力学由一室向际测得的血浆药物浓度值减去B相段上各相应二室(K12)和由二室向一室(K21)转运的速率常数；Km,K,时间点的数值，再将其差值在同一药－时图上作图分别为代谢和排泄速率常数得一直线，将此直线外延至纵坐标的截距即为A（图2-3)。B和B、A和a均用最小二乘法（即回归方程）计算得到。 三、多室模型 若在上述二室模型的基础上还有一部分组织、器官或细胞内药物的分布更慢，则可以从周边室中划分出第三房室，由此形成三室模型。按此方法，可以将在体内分布速率有多种水平的药物按多室模型(multi-compartment model)进行处理。 (志赵泾裨号 C,=Ae也＋B e书 然飞 时间(min) 由上可知，房室模型中的房室划分主要是以速率论的观点，即依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定，只要体内某些部位的转运速率相同，均视为同一房室。对多数药物而言，血管分布丰富、血液流速快、血流量大的组织器官可以称为中央室，如血液、心、肝、脾、肺、肾等；与中央室比较，血管分布相对较少、血液流速慢、血流量小的组织器官可以称为周边室，如骨骼、脂肪、肌肉等。同一房室中各组织部位的药物浓度并不一定相同，但药物在其间的转运速率是相同或相似的。房室模型的提出是为了使复杂的生物系统简化，从而能定量地分析药物在体内的动态过程。 房室模型中的房室划分不是机体实际存在的解剖学、生理学空间，很多因素（如采血时间的设定、药物浓度分析方法等）影响房室的判定，故实际上现多已采用非房室模型法(noncompartmental method)来进行药动学计算和分析，如生理药动学模型(physiological pharmacokin etic model)、药动－药效组合模型(combined pharmacod ynamicpharmacokinetic model汃统计矩(statistical moment)等。生理药动学模型是基于生理特征的模型，每一个器官或组织就是一个“房室＂。药动药效组合模型是将各自独立的药动学模型和药效学模型建立为统一的模型，以研究整体上的量－效关系，此模型比药动学模型更切合临床实际。统计矩模型是将药物通过身体的过程看做是一个随机过程，时－量曲线被看做是一种统计分布曲线，以曲线下面积来分析药物的体内变化过程，并计算药动学参数。 第四节药物消除动力学 —、药物的血药浓度－时间关系 绝大多数药物的药理作用强弱与其血药浓度平行，血药浓度随时间的推移而变化。一次给药后在不同时间测定血药浓度，可以描记出血药浓度与时间关系的曲线（药－时曲线）。静脉注射形成的曲线由急速下降的以分布为主的分布相和缓慢下降的以消除为主的消除相两部分组成，而口服给药形成的曲线则由迅速上升的以吸收为主的吸收相和缓慢下降的以消除为主的消除相两部分组成（图2-4)。 二、药物消除动力学类型 药物通过各种给药途径进入体内后，体内药物浓度随时间变化的微分方程：图2-4同一患者分别单次口服和静脉注射某药的药－时曲线式中，C为微分时间段的初始体内药物浓度；t为时间；及为速率常数；n=l时为一级消除动力学；几＝0时为零级消除动力学；负号表示体内药物浓度随时间延长而降低。在药物动力学研究中，通常将药物消除动力学分为如下3种类型。 1.一级消除动力学一级消除动力学(first-order elimination kinetics)是体内药物按恒定比例消除，在单位时间内的消除量与血浆药物浓度成正比。其药－时曲线在常规坐标图上作图时呈曲线，在半对数坐标图上则为直线，呈指数衰减（图2-5)，故一级动力学过程也称线性动力学过程(linear kinetICS)。大多数药物在体内按一级动力学消除。 赵泾豁淙器号 赵淤摔婌器号 时间时间 图2-5—级消除动力学和零级消除动力学的药－时曲线左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图反映药物在体内按一级动力学消除时血浆药物浓度衰减规律的方程式为：C为药物浓度；反为消除速率常数(elimination rate constant)，反映体内药物的消除速率，负值表示药物经消除而减少；t为时间。经积分、移项，可得表示在t时的药物浓度C，与初始药物浓度(t=0时）C。的关系：上式以常用对数表示，则为：lgC,＝三t+lgC。 将实验所得给药后相应时间的药物浓度在半对数坐标图上作图，可目测到一条消除直线，以最小二乘法算出斜率，根据斜率＝－K/2.303求出长值。根据回归方程求出该直线的截距即为lgC。。 2.零级消除动力学零级消除动力学(zero-order elimination kinetics)是药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变。在半对数坐标图上其药－时曲线呈曲线（见图2-5)，故称非线性动力学(nonlinear kinetics)。通常是因为药物在体内的消除能力达到饱和所致。 零级动力学的计算公式为： 此处的K。为零级消除速率常数，经积分得： 上式为一直线方程，表明体内药物消除速度与初始浓度无关。 3.混合消除动力学一些药物在体内可表现为混合消除动力学，即在低浓度或低剂量时按一级动力学消除，达到一定高浓度或高剂量时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药物量不再改变，按零级动力学消除，如苯妥英钠、水杨酸、乙醇等。混合消除动力学过程可用米－曼(Michaelis-Menten)方程式表述：上式中的Vmax为最大消除速率；凡为米－曼常数，是在50％最大消除速率时的药物浓度；C为药物浓度。 当Km~C时，即体内药物消除能力远大于药物量时，C可以忽略不计，此时一＝－ ，令 A 二竺＝ke，而成为一级动力学消除。当c~凡，即体内药物量超过了机体的代谢能力，则K,n可以忽略不计，此时—dC dt=－vmax，表明体内消除药物的能力达到饱和，机体在以最大能力消除药物，即为零级消除动力学过程。 第五节药物代谢动力学重要参数 —、峰浓度和达峰时间 血管外给药时药－时曲线的最高点称血浆峰浓度(peak concentration, C"'釭），达到峰浓度的时间称达峰时间(pea k time, Tm江）（见图2-4)。 二、曲线下面积 药时曲线下所覆盖的面积称曲线下面积(area under curve, A UC)，其大小反映药物吸收进入血液循环的相对蜇（见图2-4)。AVC。_，是药物从零时间至t时这一段时间的药－时曲线下面积。AVC。-』则是药物从零时间至所有原形药物全部消除为止时的药－时曲线下总面积，可根据下述公式求得：A UC。-OO=－＋一。A UC。-OO也可用梯形面积法(trapezoidal rule)求得（即总面积＝各单位间隔时间内梯形面积之和），先按最小二乘法求出B值，再按下式算出：A UC。-OO=AUC。一n+Cn/µ。 三、生物利用度 生物利用度(bioavailability, F)是指药物经血管外途径给药后吸收进人全身血液循环的相对量和速度。吸收进人血液循环药物的相对量以AUC表示，而药物进人全身循环的速度以达峰时间表示。一般来说，应用不同剂型的药物后，血药浓度达峰时间的先后可反映生物利用度的速度差异。 A为体内药物总量，D为用药剂量。生物利用度可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。静脉注射时的生物利用度应为100%,如以血管外给药（如口服）的AVC和静脉注射的AVC进行比较，则可得药物的绝对生物利用度：F=AUC血管外给药x100%AUC静脉给药如对同一血管外给药途径的某一种药物制剂（如不同剂型、不同药厂生产的相同剂型、同一药厂生产的同一品种的不同批号等）的AUC与相同标准制剂的AUC进行比较，则可得相对生物利用度：F=AUC受试制剂xl00%AUC标准制剂相对生物利用度是判定两种药物制剂是否具有生物等效性(bioequivalence)的依据。不同药厂生产的同一种剂型的药物，甚至同一个药厂生产的同一种药品的不同批产品，生物利用度可能有很大的差别，其原因在于晶型、颗粒大小或药物的其他物理特性以及处方和生产质量控制情况，均可影响制剂的崩解和溶解，从而改变药物的吸收速度和程度。临床上应重视不同药物制品的生物不等效性，特别是治疗指数低或量效曲线陡的药物，如苯妥英钠、地高辛等。 四、表观分布容积 表观分布容积(apparent volume of distribution，凡）是指当血浆和组织内药物分布达到平衡时，体内药物按血浆药物浓度在体内分布所需体液容积。 A为体内药物总量，C。为血浆和组织内药物达到平衡时的血浆药物浓度。由于药物在体内的分布并不是均匀的，因此凡并不是一个生理的容积空间，只是假定当药物在体内按血浆药物浓度均匀分布（即一室模型）时所需容积。根据凡的大小可以推测药物在体内的分布情况。如体重70kg的男子（总体液量约为42L，占体重60%）给予0.5mg地高辛时，血浆浓度为0.78ng/ml，凡为641L，提示其主要分布于血浆以外的组织。实际上，地高辛因为疏水性强，主要分布千肌肉和脂肪组织，血浆内仅 消除速率常数(eliminationt,K)是单位时间内消除药物的分数。如及为018/h表示每小时消stanrate con..，除前一小时末体内剩余药量的18%。及反映体内各种途径消除药物的总和。对于正常人来说，及基本恒定其，数值大小反映药物在体内消除的速率，只依赖于药物本身的理化性质和消除器官的功能，与药物剂型无关。药物消除半衰期(halftime,t112)是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其长短可反映体内药物消除速度。根据半衰期可确定给药间隔时间，通常给药间隔时间约为1个半衰期。半衰期过短的药物，若毒性小时，可加大剂量并使给药间隔时间长于半衰期，这样既可避免给药过频，又可在两次给药间隔内仍保持较高血药浓度。如青霉素的12仅为1小时，但通常每6~12小时给予大剂量治疗。t,根据tl/2可以估计连续给药后达到稳态血浆药物浓度的时间和停药后药物从体内消除所需要的时间。按一级动力学消除时药物的l/2计算将t：II．．一·一·····一．一一..-一一..七．．．75十｀匕I--~1..-·I i, l/I(求)赵泾棕圭「2.3032.303i!\!I!,k,t1/2时CC。/2,故I/2lg2xK,t=ci==\l,i!1}kc L ! -K10071···-·····T．一．一··1一..............,一·一·一一千一一一·一．一＿＿＿＿．．一一·前述公式lgC,=~t+lgC。变换成t=lg~x I i i i I!!2.303C, I I I i j, i,蓄积！',!!i'1I'---：--，一仁～气I-'!!50......,.一··--·-r····．一一...... t..··一一t-·-＿＿七·.－于一－·. 。提示，按一级动力学 j!.......、心l.i－．上．．一·1·········l···············•·l25I. 排泄I!I 消除的药物，tl/2为一个常数，不受药物初始 -会．一一－1·--- 浓度和给药剂量的影响，仅取决于及值。 按一级动力学消除的药物经过一个t l/2时间（半衰期）后，消除50%，经过2个t1/2后，消除75%，经图2-6药物的体内蓄积和排泄与消除半衰期的关系过5个tl/2，体内药物消除约97%，也就是说约经5个tI/2，药物可从体内基本消除。反之，若按固定剂量、固定间隔时间给药，或恒速静脉滴注，经4~5个tI/2基本达到稳态血药浓度（图2-6)。 按零级动力学消除时药物的tI/2计算：因Ct=-k。t+C。,t112时C,=C。/2，所以局＝O.Sx~。提示，药物按零级动力学消除时，t112和血浆药物初始浓度成正比，即给药剂量越大，tl/2越长。 七、清除率 清除率(clearance, CL)是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少体积血浆中所含药物被机体清除，是体内肝脏、肾脏和其他所有消除器官清除药物的总和。清除率以单位时间的容积(ml/min或Uh)表示，计算公式为：AUG。-~A为体内药物总量。在一级消除动力学时，单位时间内消除恒定比例的药物，因此清除率也是一个恒定值，但当体内药物消除能力达到饱和而按零级动力学方式消除时，每单位时间内清除的药物量恒定不变，因而清除率是可变的。 第六节药物剂量的设计和优化—、多次给药的稳态血浆浓度在临床实践中，大多数药物治疗是采用多次给药(multiple-dose)，又以口服多次给药常用。按照concentrat ion, C.,)（图2-7)。 稳态浓度 时间（半衰期的倍数） 或峰浓度(peak concentration, C,~max)与谷浓度(tro u gh concentration, C,~m;n)之差。在剂量不变时，加快给药频率使体内的药物总量增加、峰谷浓度之差缩小；延长给药间隔时间使体内药物总量减少、峰谷。 内消除的药物量和，直至从体一级动力学规律消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多(steady进入体内的药物量相等，从而达到平衡，此时的血浆药物浓度称为稳态血浆浓度plasmatte-sa赵谈泰霖除半衰期。一般来说，药物在剂量的消时间仅取决于药物血浆浓度的多次给药后药物达到稳态提高给药频率94％和97%。血浆浓度的别达到稳态个半衰期可分时，经4~5时间不变和给药间隔提高稳态浓度水平）量（即或增加给药剂量均不能使稳态血浆浓度提前达到，而只能改变体内药物总现有重要2个半衰期较为安全，多不会出。一般来说，长期慢性给药时给药间隔时间长千浓度差加大临床意义的毒性反应。 口服间歇给药时，根据给药剂讥(D)、生物利用度(F)和给药间隔时间(T)，可计算平均稳态血浆浓度(c..):药物浓度呈指数衰减，平均稳态血浆浓度ESS不是稳态时CS&max和C江n"＂的算术平均值，而是两次给药间隔内的AUC除以给药间隔时间所得：c..==AUCS，等千相同剂量一次给药的AUC，所以上式也可用单次给药的AUC来计算：-它＝AUC（单剂蜇） 最高稳态浓度，即稳态时的峰浓度(c... max)可由下述公式计算．; C此，“心=儿．F（1·-D e-K贮丁）。式中D为剂批；V，，为稳态时的分布容积；T为给药间隔时间；凡为消除速率常数，等于一一－，根据所用药物的t1/2可以求得。 稳态时的谷浓度(C江m;n)则可由下述公式获得：C此而n=C扛maxXe-K心如果药物的治疗范围很窄，则宜仔细估计剂址范图和给药频率可能产生的谷、峰浓度。 达到稳态时，峰浓度与谷浓度之间的距离称为波动度(degree of fluctuation, DF):DF(%)=~C辽+C o累积因子(R)表示多次给药后药物在体内的累积程度，通常以稳态时Css max或c,. m;n与初次给药峰浓度(cl.max)或谷浓度(CI. m;n)的比值表示．•/\R=-ss.max=-s`mm=l kT。当T与tl/2相等时，R为l.44。如T小于t112时，R以大于I.44倍数累积，血药浓度易蓄积升高；反之，如T大于tl/2时，R以小于I.44倍数累积，血药浓度不易蓄积。沁屯靶浓度(target concentration)是指采用合理的给药方案使药物稳态血浆浓度(C,,）达到一个有效而不产生毒性反应的治疗浓度范围（即C.&mm高于最小有效浓度，C，s max低于最小中毒浓度）。根据治疗目标确立要达到的靶浓度（即理想的C,，范围），再根据靶浓度计算给药剂量，制订给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持于靶浓度水平。 三、维持剂量 在大多数情况下，临床多采用多次间歇给药或是持续静脉滴注，以使稳态血浆药物浓度维持千靶浓度。因此，要计算药物维持剂量(maintenance dose)。为了维持选定的稳态浓度或靶浓度，需调整给药速度以使进入体内的药物速度等于体内消除药物的速度。这种关系可用下述公式表示：所谓给药速度，是给药翟和给药间隔时间之比，也即单位间隔时间的给药品。如果先提出理想的药物血浆靶浓度，又已知该药物的清除率(CL)、生物利用度(F)，则可根据上式计算给药速度。 四、负荷剂量 按维持剂量给药时，通常需要4~5个t i/2才能达到稳态血药浓度，增加剂量或者缩短给药间隔时间均不能提前达到稳态，只能提高药物浓度，因此如果患者急需达到稳态血药浓度以迅速控制病情时，可用负荷剂量(loading dose)给药法（图2-8)。负荷剂量是指首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态血药浓度（即事先为该患者设定的靶浓度）提前产生。如心肌梗死后的心律失常需利多卡因立即控制，但利多卡因的ti/2是1小时以上，如以静脉滴注，患者需等待4~6小时才能达到治疗浓度，因此必须使用负荷剂量。 负荷剂量的计算公式为： 负荷剂量＝靶浓度(Cr)·V,,I F 如果口服间歇给药采用每隔1个ti/2给药一次，负荷剂量可采用首剂加倍；持续静脉滴注时，负荷剂量可采用1.44倍第1个ti/2的静滴量静推。但使用负荷剂量也有明显的缺点：心如果是特别敏感的患者，可能会突然产生一个毒性浓度；＠如果所用的药物有很长的t l/2，则在药物浓度过高时需较长的时间降低到合适浓度；＠负荷噩通常很大，而且常为血管给药，或是快速给药，容易在和血浆浓度迅速达到平衡的部位产生毒性作用。 第二章药物代谢动力学 赵泾 嵌泾 谜淤200 c时间图2-8三种不同给药方案对稳态血药浓度的影响A.缩短给药时间；B.增加给药剂量；C.负荷剂抵给药MEC：最小有效浓度；MTC：最小中毒浓度在制订一个药物的合理治疗方案时，必须知道所用药物的F、CL、儿和ti/2，了解药物的吸收速度和分布特点，并且要根据可能引起这些参数改变的患者情况对剂量进行调整。除了一些病理、生理方面的原因可以改变这些参数外，就是在正常人中许多药物的F、CL、V,，值，其变异也很大。对千治疗范围很窄的药物如强心昔、抗心律失常药、抗惊厥药、茶碱等，应测出C卧，，心值，直接估算F、CL、几，使给药方案较为精确。 以药物代谢动力学为依据，设计一个合理的治疗方案的步骤是：心选择和确定一个靶浓度疫）根据巳知的入群药动学参数和所治疗患者的病理、生理特点（如体重、肾功能等），估计患者的清除率和分布容积超）计算负荷剂量和维持剂量以求产生靶浓度；＠根据计算所得给药，估计达到稳态浓度后测定血药浓度；＠根据测得的血药浓度值，计算患者的清除率和分布容积；＠如果需要，根据临床反应修正靶浓度；©修正靶浓度后，再从第三步做起。 （胡长平） 药物效应动力学(pharmacodynami cs)简称药效学，研究药物对机体的作用及作用机制。药理效应包括治疗作用和不良反应，其机制涉及药物与靶分子的相互作用及其后续分子事件，如信号转导通路。药效学可为临床合理用药和新药研发奠定基础。 第一节药物的基本作用 —、药物作用与药理效应 药物作用(drug action)是指药物对机体的初始作用，是动因。药理效应(pharmacological effect)是药物作用的结果，是机体反应的表现。由于二者意义接近，在习惯用法上并不严加区别。但当二者并用时，应体现先后顺序。 药理效应是机体器官原有功能水平的改变，功能提高称为兴奋(exci tation)，功能降低称为抑制(inh加tion)。例如，肾上腺素升高血压、吠塞米增加尿量均属兴奋；阿司匹林退热和吗啡镇痛均属抑制。 多数药物是通过化学反应而产生药理效应的。这种化学反应的专一性使药物的作用具有特异性(specificity)。例如，阿托品特异性地阻断毒煦碱(muscarine)型胆碱受体(M胆碱受体），而对其他受体影响不大。药物作用特异性的物质基础是药物的化学结构。 药物的作用还有其选择性(selectivity)，有些药物可影响机体的多种功能，有些药物只影响机体的一种功能，前者选择性低，后者选择性高。药物作用特异性强并不一定引起选择性高的药理效应，即二者不一定平行。例如，阿托品特异性地阻断M胆碱受体，但其药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经系统都有影响，而且有的兴奋、有的抑制。作用特异性强和（或）效应选择性高的药物应用时针对性较好。反之，效应广泛的药物副反应较多。但广谱药物在多种病因或诊断未明时也有其方便之处，例如广谱抗生素、广谱抗心律失常药等。选择性的基础有以下几方面：药物在体内的分布不均匀、机体组织细胞的结构不同、生化功能存在差异等。 二、治疗效果 治疗效果，也称疗效(therapeutic effec t)，是指药物作用的结果有利千改变患者的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。根据治疗作用的效果，可将治疗作用分为：1对因治疗(etiological treatment)用药目的在千消除原发致病因子，彻底治愈疾病，称为对因治疗，如用抗生素杀灭体内致病菌。 2.对症治疗(symptomatic treatment)用药目的在千改善症状，称为对症治疗。对症治疗不能根除病因，但对病因未明、暂时无法根治的疾病却是必不可少的。对某些危重急症如休克、惊厥、心力衰竭、心跳或呼吸暂停等，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。有时严重的症状可以作为二级病因，使疾病进一步恶化，如高热引起惊厥、剧痛引起休克等。此时的对症治疗（如退热或止痛）对惊厥或休克而言，又可看成是对因治疗。 祖国医学提倡＂急则治其标，缓则治其本”“标本兼治”，这些是临床实践应遵循的原则。 第三章药物效应动力学 三、不良反应 凡与用药目的无关，并为患者带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应(adverse react i on)。多数不良反应是药物固有的效应，在一般情况下是可以预知的，但不一定是能够避免的。少数较严重的不良反应较难恢复，称为药源性疾病(drug-induced disease)，例如庆大霉素引起的神经性耳聋、阱屈唉引起的红斑狼疮等。 1副反应(side reaction)由千选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应就成为副反应（通常也称副作用）。例如，阿托品用于解除胃肠痉挛时，可引起口干、心厗便秘等副反应。副反应是在治疗剂量下发生的，是药物本身固有的作用，多数较轻微并可以预料。 2毒性反应(tox ic reaction)毒性反应是指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。毒性反应一般是可以预知的，应该避免发生。急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能，慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。致癌(carcinogenesis汃致畸胎(teratogenesis)和致突变(mutagenesi s)反应也属于慢性毒性范畴。企图通过增加剂量或延长疗程以达到治疗目的，其有效性是有限度的，同时应考虑到过量用药的危险性。 3后遗效应(residual effect)是指停药后血药浓度巳降至最小有效浓度以下时残存的药理效应，例如服用巴比妥类催眠药后，次晨出现的乏力、困倦等现象。 6.特异质反应(idiosyncratic reac tion)少数特异体质患者对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有的药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，药理性桔抗药救治可能有效。这种反应不是免疫反应，故不需预先敏化过程。现在知道这是一类先天遗传异常所致的反应，例如，对骨骼肌松弛药唬珀胆碱发生的特异质反应是由千先天性血浆胆碱醋酶缺乏所致。 第二节药物剂量与效应关系 药理效应与剂量在一定范围内成比例，这就是剂量－效应关系(dose-effec t relationship，简称量－效关系）。用效应强度为纵坐标、药物剂量或药物浓度为横坐标作图，则得量－效曲线(dose-effectcurve)。 药理效应按性质可以分为量反应和质反应两种情况。效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示者称为量反应(graded response)，例如血压的升降、平滑肌的舒缩等，其研究对象为单一的生物单位。以药物的剂量（多指整体给药）或浓度（多指离体给药）为横坐标、以效应强度为纵坐标作图，可获得直方双曲线(rec tangular hyperbola)；如将药物浓度改用对数值作图则呈典型的对称S形曲线，这就是通常所称量反应的量－效曲线（图3-1)。横坐标对数值常采用log10，即lg，也可根据需要采用其他对数值。 A.药量用真数剂最表示；B.药蜇用对数剂盐表示；E：效应；C：浓度实际工作中，S形量效曲线横坐标数值也采用真数代替对数表示，这从严格数学角度来讲是错误的，但实－际使用上较直观，是可接受的。例如，图3-2横坐标刻度值是实际剂量数值01、0.3、1、3、10、30、100、300、：mg.1000(mg)，从数学角度来讲这个横坐标的刻度值是错误的，应该为对数剂量数值：l、－05、0、05、1、1.5、2、mg－..2.5、3(lgmg)。但是，前者直接指出实际剂量，易于理解，易于实际应用，是可接受的。为避免误解，在图中注明(浓度，亦称阙剂量或阙浓度(threshold dose or横坐标为对数尺度。从量反应的量－效曲线可以看出下列几个特定位点：IoBB)21005010050最小有效剂量（皿nimal effective dose)或最小有效浓度(mi nimal effective concentration)即刚能引起效应的最小药物剂量或最小药物concentration)。最大效应(maximal effect, E111.,)随着剂量。 0.10.31310301003001000或浓度的增加，效应也增加，当效应增加到一剂蜇(mg)定程度后，若继续增加药物浓度或剂量而其效应不再继续增强，这一药理效应的极限称横坐标为对数尺度为最大效应，也称效能(efficacy)。半最大效应浓度(concen tration for50%of maximal effect, EC50)是指能引起50％最大效应的药物浓度。 效价强度(potency)是指能引起等效反应（一般采用50％效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。药物的最大效应与效价强度含义完全不同，二者并不平行。例如，利尿药以每日排钠量为效应指标进行比较，氢氯嗟唉的效价强度大于吠塞米，而后者的最大效应大千前者（见图3-2)。药物的最大效应值有较大实际意义，不区分最大效应与效价强度而只讲某药较另一药强若干倍是易被误解的。曲线中段斜率(slope)较陡的提示药效较剧烈，较平坦的则提示药效较温和。 如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化，则称为质反应(quanta!response or all-or-none response)。质反应以阳性或阴性、全或无的方式表现，如死亡与生存、惊厥与不惊厥等，其研究对象为一个群体。在实际工作中，常将实验动物按用药剂量分组，以阳性反应百分率为纵坐标，以剂量或浓度为横坐标作图，也可得到与量反应相似的曲线。如果按照药物浓度或剂量的区段出现阳性反应频率作图得到呈常态分布曲线。如果按照剂量增加的累计阳性反应百分率作图，则可得到典型的S形量－效曲线（图3-3)。 在这一曲线可以看出的特定位点为半数有效量(median effective dose, ED50)，即能引起50％的实验动物出现阳性反应时的药物剂量；如效应为死亡，则称为半数致死量(median lethal dose, LD50)。通常将药物的LD50/ED50的比值称为治疗指数(therapeutic index, TI)，用于表示药物的安全性。治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全。但以治疗指数来评价药物的安全性并不完全可靠。如某药的ED和LD两条曲线的首尾有重叠（图3-4)，即有效剂量与其致死剂量之间有重叠。为此，有人用1％致死量(LDI)与99％有效量(ED99)的比值或5％致死量(LD5)与95％有效量(ED9s)之间的距离来衡置药物的安全性。 (求)恲话赵 (求)拚话赵 药物浓度(mg/L)剂量(mg)质反应的量－效曲线固3-4药物效应和毒性的量－效曲线曲线a为区段反应率；曲线b为累计反应率；E：阳横坐标为对数尺度性反应率；C：浓度或剂佩横坐标为对数尺度The effects of most drugs result from their interactions with macromolecular components of the organism. These interactions alter the function of the pertinent component and thereby initiate the biochemical and physiological changes that are characteristics of the response to the drug药物的作用机制(mechan ism of action)是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的。大多数药物的作用来自药物与机体生物大分子之间的相互作用，这种相互作用引起了机体生理、生化功能的改变。机体的每一个细胞都有其复杂的生命活动过程，而药物的作用又几乎涉及与生命代谢活动过程有关的所有环节，因此药物的作用机制十分复杂。已知的药物作用机制涉及受体、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等。此外，有些药物通过其理化作用（如抗酸药）或补充机体所缺乏的物质而发挥作用。药物作用机制的具体内容将在以后有关章节详细介绍，在此重点介绍药物作用的受体机制。 —、受体研究的历史 受体的概念是Ehrlich和Lang ley于19世纪末和20世纪初在实验室研究的基础上提出的。当时，Ehrlich发现一系列合成的有机化合物的抗寄生虫作用和引起的毒性反应有高度的特异性。Langley根据阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌具有桔抗作用这一现象，提出在神经末梢或腺细胞中可能存在一种能与药物结合的物质。1905年，他在观察烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑制作用时，认为两药既不影响神经传导，也不是作用于骨骼肌细胞，而是作用于神经与效应器之间的某种物质，并将这种物质称为接受物质(receptive substance)。1908年，Ehrlich首先提出受体(receptor)概念，指出药物必须与受体进行可逆性或非可逆性结合，方可产生作用。同时也提出了受体应具有两个基本特点：其一是特异性识别与之相结合的配体(ligand)或药物的能力，其二是药物－受体复合物可引起生物效应，即类似锁与钥匙的特异性关系。药物通过受体发挥作用的设想立即受到了学术界的重视，并提出了有关受体与药物相互作用的几种假说，如占领学说(occupation theory)、速率学说(rate theory)、二态模型(two model th eory)等。近几十年来，受体的分离纯化及分子克隆技术的发展，大量受体结构被阐明，其结果不仅促进了药理作用机制的研究，推动了新药的研制，而且还推动了生命科学和医学的发展。 二、受体的概念和特性 受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。体内能与受体特异性结合的物质称为配体，也称第一信使。受体对相应的配体有极高的识别能力，受体均有相应的内源性配体，如神经递质、激素、自体活性物质(autacoid)等。配体与受体大分子中的一小部分结合，该部位叫做结合位点或受点(binding site)。受体具有如下特性：心灵敏性(sens仆ivity)：受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应；＠特异性(specificity)：引起某一类型受体兴奋反应的配体的化学结构非常相似，但不同光学异构体的反应可以完全不同，同一类型的激动药与同一类型的受体结合时产生的效应类似；＠饱和性(saturab山ty)：受体数目是一定的，因此配体与受体结合的剂量－反应曲线具有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象；＠可逆性(reversib山ty)：配体与受体的结合是可逆的，配体与受体复合物可以解离，解离后可得到原来的配体而非代谢物；＠多样性(multiple-variation)：同一受体可广泛分布到不同的细胞而产生不同效应，受体多样性是受体亚型分类的基础，受体受生理、病理及药理因素调节，经常处于动态变化之中。 三、受体与药物的相互作用 （一）经典的受体学说一占领学说 Clark于1926年、Gaddum于1937年分别提出占领学说，该学说认为：受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数目成正比，当受体全部被占领时出现最大效应。1954年Ariens修正了占领学说，认为药物与受体结合不仅需要亲和力(affinity)，而且还需要有内在活性(intrin s i c activity, a)才能激动受体而产生效应。所谓的内在活性是指药物与受体结合后产生效应的能力。只有亲和力而没有内在活性的药物，虽可与受体结合，但不能产生效应。 （二）受体药物反应动力学 根据质量作用定律，药物与受体的相互作用，可用以下公式表达：(D：药物，R：受体，DR：药物－受体复合物，E：效应） k广＿妇＝三(2) (K!)是解离常数）设受体总数为R,．，凡应为游离受体(R)与结合型受体DR之和，即[Rr]=[R]+[DR]，代入公式(2)则根据占领学说的观点，受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数目成正比，全部受体被占领时出现最大效应。由公式(4)可得：主＿＝卫贮＝[D]Em立[RT]-K0+[D](5)当[D]>从时[DR]=100%，达最大效能，即[DR]nm,=[R』当[RrJ＝50％时，即50％受体与药物结合时，K0=[D]从表示药物与受体的亲和力，单位为摩尔，其意义是引起最大效应的一半时（即50％受体被占领）所需的药物剂盘。从越大，药物与受体的亲和力越小，即二者成反比。将药物－受体复合物的解离常数从的负对数(-lgK0)称为亲和力指数(pD2)，其值与亲和力成正比。 药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，而且还要有内在活性，后者是决定药物与受体结合时产生效应大小的性质，可用a表示，通常O~a~l。故公式(5)应加入这一参数：当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决于亲和力大小（图3-5)。 衾还 pD订pD心 图3-5三种激动药与受体亲和力及内在活性的比较横坐标为－lgC，从左到右数据越来越小A.亲和力：a=b=c；内在活性：a>b>c;B亲和力：x>y>z；内在活性：x=y=z根据药物与受体结合后所产生效应的不同，习惯上将作用于受体的药物分为激动药和桔抗药（阻断药）2类。（一）激动药为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。依其内在活性大小又可分为完全激动药(full agonist)和部分激动药(partial agonist)。前者具有较强亲和力和较强内在活性(a=l)；后者有较强亲和力，但内在活性不强(a20异烟阱、普鲁卡因胺、磺胺类、阱屈唉CYP2C9华法林>100甲苯磺丁脉、地西洋、布洛芬、华法林CYP2Cl9美芬妥因423>60美芬妥因、奥美拉哩、氯肌、西猷普兰CYP2D6异哩肌6>50可待因、去甲替林、右美沙芬N－乙酰基转移酶(N-acetyltransferase, NAT)是参与II相乙酰化反应的代谢酶。人体内NAT具有NATl和NAT2两种亚型。NAT2在体内参与了20多种阱类化合物和具有致癌性的芳香胺或杂环胺类化合物的生物激活或灭活，与一些药物的疗效和毒副作用密切相关，同时也与某些癌症的遗传易感性相关。NAT活性在人群中呈多态分布，人群被分为慢型乙酰化代谢者、快型乙酰化代谢者和中间型乙酰化代谢者。亚洲人中慢型乙酰化代谢者的发生率为10%～30%，而白种人达40%-70%。NAT基因定位于人染色体8p21.1-23.1。NAT2*4为NAT2的野生型等位基因，其纯合子或杂合子构成了快型乙酰化代谢者，各种突变等位基因的组合则构成慢型乙酰化代谢者。异烟阱、阱屈嗟、柳氮磺咄唗、氨苯砚和普鲁卡因胺等多种药物在体内经乙酰化代谢，NAT遗传多态性可通过影响这些药物的血药浓度而影响其疗效和不良反应。 CYP2D6早期称异嗤狐氧化代谢酶，是CYP超家族中的一种常见药物氧化代谢酶，它至少介导50多种药物的氧化代谢，包括常用的抗心律失常药、抗糖尿病药和抗精神病药。CYP2D6基因的核昔酸变异有的产生多拷贝CYP2D6，导致酶活性增高，成为“超快代谢者(ultra-rapid metabolizer,UM)”；有的导致CYP2D6酶活性降低或缺失，成为＂慢代谢者(poor metabolizer, PM)”；而不含核昔酸变异的酶则活性正常，为“强代谢者(extensive metabolizer,EM)”。酶活性的改变影响底物的体内代谢和药物效应。不同种族中PM的发生率不同，白种人中的PM发生率在5%～10%，而其他种族多在1%～2%。但是，导致CYP2D6酶活性降低的CYP2D6*JO突变等位基因频率在中国人群中高达50%（白种入中的频率<1%），这种突变的广泛分布可降低中国人群CYP2D6酶的平均活性。CYP2C l9也称S－美芬妥因氧化酶，是一重要的具有遗传多态性的药物代谢酶。美芬妥因(mepheny toin, MP)为抗癫病药，是S－和R－两种对映体组成的混旋体。S-MP经CYP2Cl9氧化生成4'－轻美芬妥因(4'-0H-MP)。 CYP2C19酶活性在人群中呈二态分布（图4-1)，存在EM和PM两种表型。白种人中PM的发生率为3%~5%,黑种入介于白种人与黄种人之间，而东方人中PM的发生率高达13%-23%。CYP2C19遗传多态性是由多个单核昔酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)所引起，以CY腔C19*2和CYP2.C19*3两种突变等位基因发生频率最高，编码几乎100％的东方人和85％白种人人群中的PM。许多抗抑郁药、抗癫病药、抗焦虑药和抗消化性溃疡药经CYP2C19代谢，它们在体内的代谢与CYP2Cl9基因型相关，如地西洋、奥美拉嗤等在野生型纯合子中的代谢清除率比野生型杂合子高，而后者又比突变等位基因纯合子高。这种影响可能导致临床治疗效应的差异。如奥美拉嗤在CYP2C19突变等位基因纯合子患者中的溃疡愈合率和幽门螺杅菌根除率最高，在野生型等位基因纯合子中最低，而在野生型杂合子中则居中。 4轻美芬妥因尿排泄撒（对数值） 图4-1S美芬妥因氧化酶(CYP2C19)在中国人（上）和日本人（下）中的表型分布图中实心框表示弱代谢者(PM)，空心框表示强代谢者(EM)编码药物受体的很多基因也存在遗传多态性，由此导致药物疗效发生改变。如B肾上腺素受体的多态性改变B受体对激动药的敏感性而影响这类药在哮喘中的治疗作用。血管紧张素II的1型(AT1)受体基因多态性引起血管对缩血管药去氧肾上腺素的反应性改变，也影响血管紧张素转化酶抑制药如培啋普利和钙通道阻滞药如尼群地平的作用。未来医学的发展将通过基因测序和蛋白甚至代谢产物检测等技术实现疾病诊断和治疗的个体化，即“精准医学”，将逐步减少和消除由于个体不同造成的药物和其他治疗的疗效差异性，提高疾病的诊治与预防的效益。 （二）种族差异(racial differences in drug response) 种族因素包含遗传和环境两方面。不同种族具有不同的遗传背景（如不同的基因型及相同基因型的不同分布频率）。此外，长期生活在不同的地理环境中，具有不同的文化背景、食物来源和饮食习惯，都会对药物代谢酶的活性和作用靶点的敏感性产生影响，导致一些药物的代谢和反应存在种族差异(rac叫／ethnic difference)。如在乙醇代谢方面，服用等量的乙醇后中国入体内生成的乙醋血浆浓度比白种入高，更容易出现面红和心悸。服用普萦洛尔后的心血管反应中国人比白种人敏感，而黑种人的敏感性最差。同一种药物，白种人的治疗量在黄种人中可能引起更多的不良反应，如不良反应多且重的抗癌药在剂量的选择上需要考虑种族的差异。药物代谢和药物作用种族差异的临床意义取决于归01补药物治疗窗(therapeutic window)。因此，药物反应的种族差异已经成为临床用药、药品管理、新药临床试验和新药开发中需要重视的一个重要因素。美国FDA在1995年批准了首个根据种族差异开发的新药，即专门用千治疗黑种人心力衰竭的拜迪尔(B i趴l)。 （三）个体差异 人群中即使各方面条件都相同，还有少数人对药物的反应性不同，称为个体差异。与种族之间的药物代谢反应差异比较，同一种族内的个体差异更为显著和重要。如在口服同一剂量的普萦洛尔后，在白种人和黄种人中产生的血浆浓度平均值差异不到1倍，但个体间差异可达10倍。 （四）特异质反应 是一种性质异常的药物反应，通常是有害的，甚至是致命的。反应是否发生常与剂量无关，即使很小剂量也会发生。这种反应只在极少数患者中出现，如氯霉素导致的再生障碍性贫血发生率约为1/50000。 特异质反应通常与遗传变异有关，例如伯氨哇、氨苯砚、多柔比星和一些磺胺类药物，甚至新鲜蚕豆在极少数患者中引起的溶血并导致严重贫血，是因为这些个体的葡萄糖－6－磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏。G-6-PD缺乏症是一种性连锁隐性遗传病。该酶可维待红细胞内谷胱甘肤(GSH)的含量，而GSH是防止溶血所必需的。伯氨哇等能减少正常红细胞中的GSH，但只有在G-6-PD缺乏的红细胞中才能导致溶血。又如恶性高热(malignant hypertherm心是对一些药物包括唬珀胆碱和各种吸入性麻醉药、镇静药等的横纹肌的异常代谢反应，其成因是横纹肌内（包括心肌）肌浆网上的钙离子释放通道，即肉桂碱受体(ryanodine receptor)发生了遗传变异所致。服用这些药物的患者会突然出现骨骼肌强直性收缩、高热、心悸，如不及时治疗死亡率极高。 四、疾病状态 疾病本身能导致药物代谢动力学和药物效应动力学的改变。肝肾功能损伤易引起药物体内蓄积，产生过强或过久的药物作用，甚至发生毒性反应。回肠或胰腺疾病，心力衰竭或肾病综合征均可导致回肠黏膜水肿，故吸收障碍而使药物吸收不完全。此外，肾病综合征还导致蛋白尿、水肿和血浆白蛋白降低，不仅会因肠道黏膜水肿而影响药物吸收，也会因为药物与血浆白蛋白结合率降低而影响药物的分布。甲状腺功能减退时对眽替唗的敏感性增高。体温过低（特别是老年人更易发生）可显著降低许多药物的消除。 五、心理因素－安慰剂效应 安慰剂(placebo)一般指由本身没有特殊药理活性的中性物质如乳糖、淀粉等制成的外形似药的制剂。但从广义上讲，安慰剂还包括那些本身没有特殊作用的医疗措施如假手术等。安慰剂产生的效应称为安慰剂效应(placebo effect)。 药物治疗的效应并非完全由药物本身单一因素引起，一个患者服药后的效应实际是由多种因素引起的，包括药理学效应、非特异性药物效应、非特异性医疗效应和疾病的自然恢复4个因素（图4二亡，2)。非特异性药物效应和非特异性医疗效应是安慰剂的绝对效应，因此安慰剂效应是导致药物治疗此，临床试验设计方案应排除这些主观因素对药效评价的影响。 六、长期用药引起的机体反应性变化 长期反复用药可引起生物机体（包括病原体）对药物反应发生变化，主要表现为耐受性、耐药性和依赖性。还可因长期用药突然停药后发生停药综合征。（一）耐受性(to l erance)和耐药性(drug resistance)耐受性为机体在连续多次用药后对药物的反应性降低。增加剂量可恢复反应，停药后耐受性可消失。易引起耐受性的药物有巴比妥类、亚硝酸类、麻黄碱、阱屈嗓等。有的药物仅在应用很少几个剂量后就可迅速产生耐受性，这种现象称急性耐受性(acute tolerance, tachyphylaxis)。交叉耐受性(cross tolerance)是对一种药物产生耐受性后，在应用同一类药物（即使是第一次使用）时也会产生耐受性。耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物的敏感性降低，也称抗药性。因为长期反复应用抗菌药，特别是药物剂量不足时，病原体产生了抗齿药物失活酶，或改变了膜通透性而阻止抗菌药物的进入，或改变了靶结构和代谢过程等而产生耐药性，滥用抗菌药物是病原体产生耐药性的重要原因。（二）依赖性(depend e n ce)和停药症状(withdrawal symptoms)或停药综合征(with依赖性指长期应用某种药物后，机体对这种药物产生生理性或精神性的依赖和需求。生理依赖性(physiological d ependence)也称躯体依赖性(physical dependence)，即停药后患者产生身体戒断症状(abstinent syndrome)。精神依赖性(psychological dependence)是指停药后患者表现出主观不适，无客观症状和体征。如对吗啡药物产生依赖性的患者在停药后可发生精神和躯体一系列特有的症状，因此，药物滥用尤其是兴奋药或麻醉药的滥用是引起药物依赖性并具有社会影响的重要问题。 患者在长期反复用药后突然停药可发生停药症状，如高血压患者长期应用B肾上腺素受体阻断药后，如果突然停药，血压及心率可反跳性升高，患者症状加重。因此，长期用药的患者停药时必须逐渐减屈至停药，可避免停药综合征的发生。 （罗大力） 神经系统通常可分为中枢神经系统和外周神经系统，前者包括脑和脊髓，后者包括脑和脊髓以外的神经和神经节。按功能，外周神经系统分为传入神经系统(afferent nel'Vous system)和传出神经系统(eff erent ne1Yous system)。用千传出神经系统的药物通过影响其递质的合成、贮存、释放、失活以及与受体的结合而发挥作用。 第一节概述 传出神经系统包括植物神经系统(vegetative nervous sys tem)和运动神经系统(soma ti c motor nervous system),前者又被称为自主神经系统(au tonomic nervous system)，分为交感神经(sympathetic nervous sys tem)和副交感神经(parasympath etic nervous system)，主要支配内脏器官、平滑肌和腺体等效应器，其活动一般不受人的意识控制，故称为非随意活动，如心脏排血、血流分配和食物消化等。运动神经系统则支配骨骼肌，通常为随意活动，如肌肉的运动和呼吸等。上述两个神经系统通过其末梢释放的化学物质（神纭递质）进行化学传递（信息传递）。这种传递可发生于神经细胞与细胞之间、神经细胞与其支配的效应器细胞之间，即通过神经末梢释放少量神经递质进入突触间隙(synaptic cleft)，经转运方式跨越间隙，与特异性的受体分子结合兴奋或抑制突触后细胞的功能。药物可模拟或拈抗神经递质的作用，即可选择性修饰许多传出神经的功能，这些功能涉及许多效应组织，如心肌、平滑肌、血管内皮、外分泌腺和突触前的神经末梢等。 传出神经根据其末梢释放的递质不同，分为以乙酰胆碱为递质的胆碱能神经(cholinergic nerve)和主要以去甲肾上腺素为递质的去甲肾上腺素能神经(noradrenergic nerve)。胆碱能神经主要包括全部交感神经和副交感神经的节前纤维、运动神经、全部副交感神经的节后纤维和极少数交感神经节后纤维（支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张神经）。去甲肾上腺素能神经则包括几乎全部交感神经节后纤维（图5-1，图5-2)。 近年来除交感和副交感神经系统外，肠神经系统(ente ric nervous system, ENS)已日益受到关注。该神经系统由多种神经元组成，其细胞体位于肠壁的壁内丛，神经元和神经纤维组成复杂的神经网络，是调节胃肠道功能的独立整合系统。ENS在结构和功能上不同于交感和副交感神经系统，而与中枢神经系统相类似，但仍属于自主神经系统的一个组成部分。肠神经元的神经纤维可来自交感和副交感神经末梢，并可直接分布到平滑肌、腺体和血管。胃肠道运动功能主要受局部的ENS调节，与中枢神经系统具有相对独立性，如肠道的蠕动反射，可以在离体条件下进行，切断迷走神经或交感神经对胃肠道运动的影响很小。ENS神经元也可接受来自交感和副交感神经系统的冲动信息，并发送冲动至交感神经节和中枢神经系统。因此，该系统在药理学方面较交感神经或副交感神经系统更为复杂，其中涉及多种神经肤和递质，如5－胫色胺(5-hydroxytryptamine,5HT)、一氧化氮(nit.I·i c oxide, NO)、三磷酸腺昔(adenosine triphosphate, ATP)、P物质(substance P, SP)和神经肤(n europeptide, NP)。 第五章传出神经系统药理概论 睫状神经节突眼 巳一、、、 屯神经节 畴畸·----.:.r•一~-－~--·图5-1自主神经系统分布示意图蓝色：胆碱能神经；灰色：去甲肾上腺素能神经；实线：节前纤维；虚线：节后纤维40第五章传出神经系统药理概论N型受体M型受体副交感神经支配：心肌和平滑肌、腺细胞、神经末梢交感神经支配：心肌和平滑肌、腺细胞、神经末梢交感神经支配：肾血管平滑肌第二节传出神经系统的递质和受体作用于传出神经系统的药物，主要作用靶位是传出神经系统的递质(transmitter)和受体(receptor)，可通过影响递质的合成、贮存、释放、代谢等环节或通过直接与受体结合而产生生物效应。为了便于阐明传出神经系统药理学内容，首先介绍递质和受体相关的基本概念。 —、传出神经系统的递质 (—)化学传递学说的发展 早在一百多年前，科学家们就已经关注神经与神经间或神经与肌肉间的冲动传递过程，其争议的焦点是上述冲动传递是电传递还是化学物质传递。1898年，Lewandowsky首先观察到肾上腺的提取物产生的生物效应与刺激迷走神经时相似。Langley于1901年证实此提取物可能通过刺激交感神经末梢而发挥作用。交感神经递质的发现过程是漫长的，直到测定微量儿茶酚胺的特异性化学和生物学方法建立后，Von Euler才于1946年从牛脾神经获得高纯度的去甲肾上腺素(noradrenalin e, NA)，显示NA即为哺乳类交感神经节后纤维的递质。对副交感神经而言，1921年德国科学家Loe`"在著名的离体双蛙心灌流实验中发现，当迷走神经兴奋时可以释放一种物质，这种物质能抑制另一个离体蛙心的收缩。后于1926年证明这种抑制性物质就是乙酰胆碱，乙酰胆碱的发现获得了1936年的诺贝尔奖。至此，传出神经系统的化学传递学说才日臻完善。这一学说已经被形态学、生理学、生物化学和药理学等学科的各种研究所证实。 化学传递的物质基础是神经递质(neurolransmitters)，包括经典神经递质、神经肤、神经调质、神经激素和神经蛋白五大类，它们广泛分布千神经系统，担负着神经元与神经元之间、神经元与靶细胞之间的信息传递。神经递质主要在神经元中合成，而后储存千突触前痰泡内，在信息传递过程中由突触前膜释放到突触间隙，作用于效应细胞的受体，引起功能效应，完成神经元之间或神经元与效应器之间的信息传递。神经调质(neuromodulalor)与神经递质类似，由突触前神经元合成，对主递质起调节作用，本身不直接负责跨突触的信号传递，或不直接引起效应细胞的功能改变。神经调质通过旁突触途径发挥作用，即神经元释放化学物质不经过突触结构，直接到达邻近或远隔的靶细胞。 第五章传出神经系统药理概论 （二）传出神经突触的超微结构 突触(synapse)的概念最早是由英国神经学家Sherrington于1897年从生理学角度提出的，是指神经元与神经元之间，或神经元与某些非神经元细胞之间的一种特殊的细胞连接，这些连接在结构上并没有原生质相连，仅互相接触。电镜下观察化学性突触包括突触前部、突触后部和突触间隙。其中释放递质的一侧被称为突触前部，有受体的一侧称为突触后部，两者之间有15-1000nm的间隙，即突触间隙(synapti c cleft)。参与形成突触前、后部的细胞膜，在局部特化增厚，分别称为突触前膜(presynaptic membrane)和突触后膜(postsynaptic membrane)。在运动神经末梢近突触前膜处，聚集着很多直径为20-50nm的毅泡(vesicle)。据估计，单个运动神经末梢含有30万个以上的敬泡，而每个教泡中含有1000-50000个乙酰胆碱分子，在其突触后膜的皱褶内含有可迅速水解乙酰胆碱的胆碱酷酶。 交感神经末梢有许多细微的神经分支，它们分布于平滑肌细胞之间。每个分支都有连续的膨胀部分呈稀疏串珠状，称为膨体(varicosity)。每个神经元约有3万个膨体，每一膨体则含有1000个左右的襄泡。痰泡内含有高浓度的去甲肾上腺素（胆碱能神经末梢毅泡内含大量乙酰胆碱），毅泡为递质合成、转运和贮存的重要场所。 （三）传出神经递质的生物合成和贮存 乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)主要在胆碱能神经末梢合成，少量在胞体内合成，以胆碱和乙酰辅酶A(acetyl coenzyme A, AcCoA)为原料。与其合成有关的酶为胆碱乙酰化酶(choline acety lase, ChAT)或称为胆碱乙酰转移图5-3胆碱能神经末梢递质合成、贮存、释放和代谢示意图(ACh：乙酰胆碱，A：钠依赖性载体，B：乙酰胆碱载体，ATP：三磷酸腺昔，P：多肤）（改自Katzung BG. Basic&Clinical Phamacology.9th ed,2004)酶，可在细胞体形成，并随轴浆转运至末梢。AcCoA在神经末梢线粒体内形成，但其自身不能穿透线粒体膜，需在线粒体内先与草酰乙酸缩合成拘橡酸盐，后者才能穿过线粒体膜进入胞质液，在袧橡酸裂解酶催化下重新形成AcCoA。胆碱和AcCoA在ChAT催化下，合成ACh。因为ChAT位于胞质内，所以ACh可能是在胞质内合成，随后依靠袭泡乙酰胆碱转运体（图5-3，转运体B)转运进入嵌泡内与ATP和痪泡蛋白共存，转运体B可被Vesamicol阻滞。在上述合成过程中，转运胆碱的钠依赖性高亲和力载体（图5-3，转运体A)是摄取胆碱的重要分子机制，因此，它是ACh合成的限速因子，可以被密胆碱(hemicholine)所阻滞（图5-3)。 去甲肾上腺素(nora由enaline, NA或norepinephrin, NE)生物合成的主要部位在神经末梢。血液中的酪氨酸(tyrosine)经钠依赖性转运体（图5-4，转运体A)进入去甲肾上腺素能神经末梢，经酪氨酸胫化酶(tyrosine hydroxylase,TH)催化生成多巴(dopa)，再经多巴脱狻酶(dopa decarboxylase, DOC)催化生成多巴胺(dopamine, DA)，后者通过痰泡壁上对儿茶酚胺类物质具有高亲和力的转运体（图5-4，转运体B)进入埏泡，并由多巴胺p－轻化酶(dopamine-[3-hydroxylase, Df3H)催化，生成NA并与ATP和嗜铭颗粒蛋白结合，贮存于艇泡中。NA在苯乙醇胺氮位甲基转移酶(phenylethanolamine-N-methyl transferase, PNMT)的作用下进一步甲基化生成肾上腺素。在上述参与递质合成的酶中，其中TH的活性较低，反应速度慢且对底物的要求专一，当胞质中多巴胺或游离NA浓度增高时，对该酶有反馈性抑制作用。反之，则对该酶抑制作用减弱，催化作用加强。因此，TH是整个合成过程的限速酶（图5-4)。 轴突Na+ 酪氨酸 酪氨酸轻化酶、 多巴贰酪氨酸 经梢神末 多巴 脱狻酶＼\C—— 多巴胺-甲基酪氨酸 钙通道 浪节按、狐乙唗 源体异受调体自受 可卡因、突触小体三环类相关蛋白抗抑郁药 扩散 突触后细胞 勹肾上丿记｀摄取2`｀体 图5-4去甲肾上腺素能神经末梢递质合成、贮存、释放和代谢示意图(NE：去甲肾上腺素，ATP：三磷酸腺节，P多肤）（改自Katzung BG. Basic&Clinical Pharmacology.9thed,2004)第五童传出神经系统药理概论1.胞裂外排(exocytos is)当神经冲动到达神经末梢时，钙离子进入神经末梢，促进艇泡膜与突触前膜融合，此时襄泡相关膜蛋白(vesicle-associated membrane proteins, VA MPs)和突触小体相关蛋白(synaptosome-associated proteins, SNAPs)融合（见图5-3图5-4)，形成裂孔，通过裂孔将毅泡内容物（如递质NA或ACh)一并排出至突触间隙并立即与突触后膜（或前膜）的相应受体结合而产生效应，此即为胞裂外排。胆碱能神经突触的猴泡融合过程可被肉毒杅菌毒素抑制，而去甲肾上腺素能神经突触的这一过程则可被漠茉按或肌乙唗抑制。 2量子化释放(quantal release)哺乳类动物的骨骼肌和平滑肌均可记录到终板电位和接头电位。量子化释放学说认为艇泡为运动神经末梢释放ACh的单元，静息时即有连续的少数埏泡释放ACh（自发性释放），此时可出现终板电位。每个敬泡中释放的ACh量(5000个左右的ACh分子）即为一个“量子＂，静息状态下出现的终板电位幅度极小(0.3-3.0mV)，故不引起动作电位。当神经冲动达到末梢时，100个以上毅泡（即量子）可同时释放递质，由于释放ACh董子剧增，可引发动作电位并产生效应。 3.其他释放机制交感神经末梢在静止时，亦可见有微量NA不断从毅泡中溢出，但由于溢流盘少，故难以产生效应。此外，某些药物可经交感神经末梢摄取并进入袋泡内贮存，而同时将贮存于痰泡中的NA置换出来，此时由于NA释出量远大千溢流量，故可产生效应。 上述释放过程主要指NA和ACh，但实际上除氨基酸、嗦呤、多肤等递质外，许多其他递质如多巴胺、5－胫色胺等释放的过程及特性均有相似之处。此外实际上许多神经均贮存有两种或三种递质可供释放，如许多去甲肾上腺素能神经末梢亦可同时释放ATP、多巴胺和神经多肤Y，此现象称为共同传递(cotI·ansm i ssion)。 （五）传出神经递质作用的消失 ACh主要是被突触间隙中乙酰胆碱酷酶(acetylcholinesterase, AChE)水解。AChE在神经细胞体内合成，沿轴突转运至神经末梢，集中分布在运动终板的突触前膜、后膜、突触间隙及皱褶中。AChE水解效率极高，每一分子的AChE在1分钟内能完全水解105分子的ACh。因此，AChE抑制剂能够产生拟ACh的作用，具有治疗意义。 NA通过摄取和降解两种方式失活。NA被摄取入神经末梢是其失活的主要方式，分为摄取－1(uptake1)和摄取－2(uptake2)。摄取－l也称神经摄取(nemonal uptake)，为一种主动转运机制。去甲肾上腺素能神经末梢有很强的摄取NA的能力，释放后的NA有75%-90％被摄取返回神经末梢内。摄取进入神经末梢的NA可进一步转运进入搅泡中贮存，部分未进入袭泡中的NA可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶(mono-amine oxidase, MAO)破坏。摄取－l是由位千神经末梢突触前膜的去甲肾上腺素转运体(noradrenaline transporter)完成的。现已克隆出多种特异性较高的突触前膜单胺转运蛋白，如NA、多巴胺、5－轻色胺等转运蛋白，均属于GABA类转运蛋白，具有12个跨膜区，N端和C端都在细胞内。对痰泡转运蛋白而言，尚有几种翍泡转运体cDNAs被克隆出来，其结构亦具有12个跨膜区，但其氨基酸排列顺序与GABA类不同。此外，许多非神经组织如心肌、血管、肠道平滑肌也可摄取NA，称为摄取－2，也称非神经摄取(non-neuronal uptake)。这种NA的摄取方式虽容量较大，但其亲和力远低于摄取－l。且被摄取－2摄入组织的NA并不贮存，而很快被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶(catechol-omethyltransferase, COMT)和MAO所破坏，因此可以认为，摄取－l为贮存型摄取，而摄取－2则为代谢型摄取。此外，尚有小部分NA从突触间隙扩散到血液，最后被肝、肾等组织中的COMT和MAO破坏失活。 值得注意的是，乙酰胆碱和去甲肾上腺素不是唯一的传出神经系统递质。研究发现，血管活性肠肤、一氧化氮和ATP等在血管舒缩、平滑肌收缩中发挥着重要作用，详见第三十章影响自体活性物质的药物。自主神经递质自动转运和药物效应见表5-1。 过程代表药物作用位点效应 动作电位传递局麻药，河豚毒素神经轴浆阻滞钠通道，阻断传导递质合成密胆碱胆碱能神经末梢：膜阻断胆碱摄取并减慢其合成a－甲基酪氨酸肾上腺素能神经末梢和肾上阻断合成腺髓质：细胞质递质储存Vesarnicol胆碱能神经末梢：翍泡阻止储存，耗竭递质利血平肾上腺素能神经末梢：魏泡阻止储存，耗竭递质递质释放肉毒毒素胆碱能神经摄泡阻止释放酪胺，苯丙胺肾上腺素能神经末梢增加递质释放｀凡．（一）传出神经系统受体命名传出神经系统受体命名常按照传出神经末梢递质的选择性不同而定，能与ACh结合的受体称为乙酰胆碱受体(acetylcholine receptors)。早期研究发现副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜的胆碱受体对以毒簟碱为代表的拟胆碱药较敏感，故把这部分受体称为毒簟碱(muscarine)型胆碱受体，即M胆碱受体。位于神经节和神经肌肉接头的胆碱受体对烟碱较敏感，故将其称之为烟碱(nicotine)型胆碱受体，即N胆碱受体。能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体称为肾上腺素受体(adrenoceptors)。根据肾上腺素受体对拟肾上腺素类药物和阻断剂敏感性的不同，又可分为肾上腺素a受体伍受体）和肾上腺素B受体(B受体）。 （二）传出神经系统受体亚型 3肾上腺素受体亚型肾上腺素受体可分为a和B受体亚型，a受体亚型主要为m和Q2两种，目前已被克隆出6种亚型基因，即0'.1A、QmO'.ID和O'.2A、Q2B、Cl.zc，而B受体可进一步分为队、队和队三种亚型。肾上腺素受体是研究最为详细的受体之一，其亚型和特点见表5-3。 第五章传出神经系统药理概论 受体激动药括抗药组织效应分子机制 毒覃碱型 Ml乙酰胆碱阿托品自主神经节去极化（延迟EPSP)增加细胞内Ca2+眽仑西平腺体胃分泌CNS M2同Ml阿托品窦房结减慢自发性除极；超极化激活k十通道；抑制异丙托浪按心房缩短动作电位时程；降腺甘酸环化酶；抑制低收缩强度电压门控L型钙离房室结减慢传导速度子通道活性心室轻度降低收缩力M3同M l阿托品平滑肌收缩与M类似达非那新血管内皮血管舒张产生NO腺体增加分泌M4同MI阿托品CNS运动增强与队类似异丙托浪按骨骼肌烟碱筒箭毒碱神经肌肉接头终板去极化，骨骼肌开启内源性阳离子(N人1)收缩通道外周神经烟碱曲美芬自主神经节节后神经元去极化；髓开启内源性阳离子(N N)肾上腺髓质质细胞去极化，儿茶酚通道胺释放中枢神经烟碱某些伴有部分脑与脊髓接头前控制神经递质受体组成为凸西和(CNS)地棘蛙素亚型选择性药释放肘队的不同组合物al Epi;;:e:NE~Iso眽陛嗓血管平滑肌收缩去氧肾上腺素尿道平滑肌收缩肝糖原分解；糖原异生肠平滑肌超极化和松弛a2Epi;:. NE>Iso育亨宾胰岛B细胞减少胰岛素分泌可乐定血小板聚集神经末梢减少去甲肾上腺素分泌血管平滑肌收缩131lso>Epi=NE美托洛尔心增强收缩力、收缩频率和房多巴酚丁胺CGP20712A室结传导肾小球旁细胞增加肾素分泌132lso>Epi>NE ICI118551平滑肌（血管，支气管，胃肠松弛特布他林道，尿道）骨骼肌糖原分解；钾摄取肝糖原分解；糖原异生队Iso==NE>Epi ICI118551脂肪组织脂肪分解BRL37344CGP20712A注：Ep i：肾上腺素；NE：去甲肾上腺素；Iso：异丙肾上腺素第五章传出神经系统药理概论（三）传出神经系统受体功能及其分子机制1. M胆碱受体M受体有5种亚型，各亚型氨基酸序列一级结构已经清楚，共460-590个氨基酸残基。M受体中M尸队、队受体的结构相似，与G9111蛋白偶联。偶联后的受体激活磷脂酶C(phospholipase C)，促进第二信使，即1,4,5－三磷酸肌醇(inositol1,4,5-triphosphate, IP3)和二酣酰甘油(d坻cylglycerol, DAG)的生成而产生一系列效应。队和队受体与G il.蛋白偶联，使腺甘酸环化酶活性抑制，并可激活K十通道或抑制Ca2•通道。各受体亚型的分布效应及分子机制并不完全相同，具体描述见表5-2。 2. N胆碱受体N受体属千配体门控离子通道型受体，均为五聚体结构。不同部位N受体的分子结构十分相似，目前已克隆出了17个家族成员，即叭10型）、B（4型）、丫、8和e（后三者各1型）。每个N受体由2个Q亚基和B、'Y、8亚基组成，以形成中间带孔的跨细胞膜通道，即为N受体离子通道。两个Cl'.亚基上有激动药ACh作用位点，当ACh与Cl'.亚基结合后，可使离子通道开放，从而调节N亡K\Ca2＋流动（图5-5)。当动作电位到达运动神经末梢时，突触前膜去极化而引起胞裂外排，释放ACh可与神经肌肉接头的N受体结合，促使配体门控离子通道开放，膜外Na•, ca2＋进入胞内，可产生局部去极化电位，即终板电位。当终板电位超过肌纤维扩布性去极化阙值时，即可打开膜上电压门控离子通道，此时大量Na\Ca2＋进入细胞，产生动作电位，导致肌肉收缩。值得注意的是，伲）5是全部由Cl'.7组成的五聚体，主要存在于神经元和非兴奋性细胞上，对Ca2＋有高度通透性，目前研究表明它主要参与介导增殖、细胞存活和＂胆碱能抗炎通路”。N胆碱受体的功能及其分子机制见表5-2。 图5-5沁烟碗受体5个亚基各含约450个氨基酸，此5个肤链形成一个跨膜环，在细胞内固定于细胞骨架上，每个肤链跨膜4次，N端和C端都位于胞外部（如8亚单位剖面所示）。 肤链在胞外被糖基化，在胞内被磷酸化，导致受体脱敏，2个a单位各有1个ACh结合位点，两者都结合1分子ACh后，钠通道即开放，细胞除极兴奋3.肾上腺素受体分布于大部分交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上，克隆研究显示该受体与M胆碱受体结构相似，也属千G蛋白偶联受体，其特点为均有7次跨膜区段结构，而效应产生都与G蛋白有关。这些受体是由400多个氨基酸残基组成，其每个跨膜区段具有由20余个氨基酸残基组成的亲脂性螺旋结构。7个跨膜区段间形成3个细胞外区间环和3个细胞内区间环，其中第5和第6跨膜区间的细胞内环链比较长（图5-6)。当激动药与受体结合后，可与G蛋白偶联，其中a1受体激动可激活磷脂酶(C、D、A2)，增加第二信使IP3和DAG形成而产生效应；C\'.2受体激动则可抑制腺昔酸环化酶，使cAMP减少。所有B受体亚型激动后均能兴奋腺昔酸环化酶，使cAMP增加，产生不同效应。肾上腺素受体亚型激动后主要效应，见表5-4。 第五章传出神经系统药理概论 细胞外 '；：权和 细胞内 队队队 HOOC O泌义i可了响n 图5-6肛肾上腺素受体立体结构(A)和拓扑结构图(B)(N：氨基端，C：狻基端，iLoop l-3：细胞内环1-3)（改自Morri s AJand Malbon CC. Ph ysi olo阳cal regulation of G protein-linked signaling. Physiological review,1999,79(4):1373-1430)受体偶联G蛋白基本效应Gs腺昔酸环化酶激活，L型Ca2＋通道激活Gs腺昔酸环化酶激活Gs腺昔酸环化酶激活al Gq磷脂酶C激活Gq磷脂酶D激活Gq,Gi/Go磷脂酶A2激活Gq Ca2•通道激活Ci2Gi腺昔酸环化酶活性降低Gi（陌亚单位）K+:i通道开放Go抑制Ca“通道(L型；N型） 芯鹭／启7 第三节传出神经系统的生理功能 传出神经系统药物的药理作用共性为拟似或者拈抗传出神经系统的功能，因此熟悉传出神经即去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经的生理功能是进一步掌握各药药理作用的基础。 机体的多数器官都接受上述两类神经的双重支配，而这两类神经兴奋时所产生的效应又往往相互拈抗，当两类神经同时兴奋时，则占优势的神经的效应通常会显现出来。如窦房结，当肾上腺素能神经兴奋时，可引起心率加快；但胆碱能神经兴奋时则引起心率减慢，但以后者效应占优势。如当两类神经同时兴奋时，则常表现为心率减慢。传出神经系统作用部位及其功能见表5-5。 效应器官交感作用副交感作用效应受体效应.受体眼虹膜辐射肌收缩0'.1环状肌收缩MJ睫状肌舒张B收缩M3心脏窦房结加速131,132减慢M2异位起搏点加速队，132收缩增强131,化减弱M2血管皮肤、内脏血管收缩o:骨骼肌血管舒张B2收缩Q:舒张M内皮释放EDRF M3支气管平滑肌舒张B2收缩M3胃肠道平滑肌胃肠壁舒张Cl2, P2收缩Ml括约肌收缩Cl1舒张Ml分泌分泌增加Ml肠肌丛激活Ml泌尿生殖道平滑肌膀胱壁舒张'32收缩M3括约肌收缩a,舒张M3子宫（妊娠）舒张B2体温调节增加M.1大汗腺分泌增加a第五章传出神经系统药理概论续表第四节传出神经系统药物基本作用及其分类、传出神经系统药物基本作用传出神经系统药物的基本作用靶点在于受体和递质两方面。（一）直接作用千受体许多传出神经系统药物可直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合而发挥作用。由于这两类受体在体内分布较广，且它们的亚型又各有不同的功能，因此作用于它们的药物具有多种应用。与受体结合后所产生效应与神经末梢释放的递质效应相似，称为激动药(agonist)；如结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，并可妨碍递质与受体结合，产生与递质相反的作用，就称为阻断药(blocker)，对激动药而言，则称为桔抗药(antagonist)。许多肾上腺素受体和胆碱受体的激动药和阻断药在心血管疾病、呼吸道疾病、消化系统疾病、神经肌肉疾病以及外科手术及治疗过程中得到了广泛的应用。 （二）影响递质 1.影响递质生物合成包括前体药物和递质合成酶抑制剂，如密胆碱可以抑制乙酰胆碱的生物合成，a－甲基酪氨酸能抑制去甲肾上腺素生物合成，但两者目前无临床应用价值，仅作为药理学研究的工具药。 抑制剂可干扰体内ACh代谢，造成体内ACh堆积，从而产生效应。传出神经系统药物基本作用见图5-3和图5-4。 The autonomic nervous system(ANS)has two major parts:the sympathetic and the parasympathetic systems. Drugs that produce their prima1-ytherape utic effect by mimicking or altering the functions of the ANS(either on the sympathetic or on the parasympathetic systems)are called autonomic drugs. Drugs that act on the biochemical processes involved in transmitter synthesis and storage are more selective, since the biochemistry of adrenergic transmission is very different from that of cholinergic transmission. Activation or blockade of effector cell recept01-s offers maximum flexibility and selectivity of effect:adrenoceptors are easily distinguished from cholinoceptors. Furthermore, individual subgroups can often be selectively activated or blocked within each major type. 第五章传出神经系统药理概论 二、传出神经系统药物分类传出神经系统药物可按其作用性质（激动受体或阻断受体）及对不同受体的选择性进行分类，见表5-6。 拟似药 （一）胆碱受体激动药 l. a受体激动药(1)Ct1、a2受体激动药（去甲肾上腺素）(2)Ct1受体激动药（去氧肾上腺素）(3)Ct2受体激动药（可乐定） 常用传出神经系统药物的分类括抗药 （一）胆碱受体阻断药 2. N受体阻断药(1)凡受体阻断药（六甲双铁）(2)沁受体阻断药（唬珀胆碱）（二）胆碱酷酶复活药（碳解磷定）（三）肾上腺素受体阻断药1. a受体阻断药(I)c:t1、Cl.2受体阻断药l)短效类（酚妥拉明）2)长效类（酚节明）(2)Cl.1受体阻断药（眽嗤唉）(3)Cl.2受体阻断药（育亨宾） 2. J3受体阻断药(1)队、J32受体阻断药（普蔡洛尔）(2)队受体阻断药（阿替洛尔） (3)队受体阻断药（布他沙明）3. Cl.1心2、J31、队阻断药（拉贝洛尔） （臧伟进） 胆碱受体激动药(cholinoceptor agonists)，也称直接作用的拟胆碱药（如ect-acting cholinomimetic drugs)，可直接激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。乙酰胆碱是中枢和外周神经系统的内源性神经递质，其主要作用为激动毒覃碱型胆碱受体(M胆碱受体）和烟碱型胆碱受体(N胆碱受体）。前者主要分布千副交感神经节后纤维支配的效应器细胞；后者主要分布千神经肌肉接头（沁受体）和自主神经节（凡受体）。按作用选择性不同，胆碱受体激动药可分为M胆碱受体激动药和N胆碱受体激动药。 第一节M胆碱受体激动药 M胆碱受体激动药可分为两类，即胆碱酷类和天然形成的拟胆碱生物碱。前者多数药物对M、N胆碱受体均有兴奋作用，但以M胆碱受体为主，后者则主要兴奋M胆碱受体。 —、胆碱酷类 胆碱酷类(choline esters)包括乙酰胆碱和合成的胆碱酷类如醋甲胆碱、卡巴胆碱和贝胆碱。 乙酰胆碱 乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)为胆碱能神经递质。其性质不稳定，极易被体内乙酰胆碱酣酶(acetylcholinesterase, AChE)水解，且作用广泛，选择性差，故无临床实用价值，可在科学研究中作为工具药使用。ACh作为内源性神经递质，分布较广，具有非常重要的生理功能。 ［药理作用】 1.心血管系统 (1)舒张血管：静脉注射小剂量ACh可舒张全身血管，如肺血管和冠状血管。舒张血管作用主要由于激动血管内皮细胞队胆碱受体亚型，导致内皮依赖性舒张因子(en dothelium-derived relaxing factor, EDRF)即一氧化氮释放，从而引起邻近平滑肌细胞松弛；也可能通过压力感受器或化学感受器反射引起。如果血管内皮受损，则ACh的上述作用将不复存在，相反可引起血管收缩（图6-1)。此外，ACh也可激动去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜M受体，抑制NA的释放而产生舒血管作用。 A：血管内皮完整止血管内皮受损 图6-1乙酰胆碱对抗去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖千血管内皮的完整性(A)；如果内皮细胞受损，则ACh的舒张血管作用消失(8)3.泌尿道ACh可使泌尿道平滑肌蠕动增加，膀胱逼尿肌收缩，使膀胱最大自主排空压力（m叩ma!voluntary voiding pressure)增加，降低膀胱容积，同时膀胱三角区和外括约肌舒张，导致膀胱排空。4.其他(3)神经节和骨骼肌：ACh作用千自主神经节凡胆碱受体和骨骼肌神经肌肉接头的凡胆碱受体，引起交感和副交感神经节兴奋及骨骼肌收缩。此外，因肾上腺髓质受交感神经节前纤维支配，故凡胆碱受体激动能引起肾上腺素释放。 生中枢作用。ACh及直接作用千胆碱受体药物的主要效应见表6-1。 器官效应 眼瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小睫状肌收缩，适千看近物心脏窦房结减慢心率（负性频率）心房降低收缩力（负性肌力），缩短不应期房室结减慢传导速度（负性传导），延长不应期血管动脉舒张（通过EDRF)，收缩（大剂址直接作用）静脉舒张（通过EDRF)，收缩（大剂撮直接作用） 肺支气管平滑肌支气管收缩支气管腺体促分泌 第六章胆碱受体激动药续表 Acetylcholine has four primary effects on the cardiovascular system, including vasodilation, reduction in the heart rate, slowdown in the rate of conduction in the specialized tissues of the sinoatrial(SA)and atrioventricular(AV)nodes, and a decline in the force of cardiac contraction. A small dose of acetylcholine can produce a transitory fall in blood pressure due to vasodilation, accompanied with a tachycardia by reflexes. A considerably larger dose is required to elicit bradycardia or block AV nodal conduction from a direct action of acetylcholine on the heart. A large dose of acetylcholine following the administration of atropine leads to an increase in blood pressure. This change in the blood pressure is resulted from stimulation of acetylcholine on the adrenal medulla and sympathetic ganglia to release catecholamine into the circulation. 醋甲胆碱 醋甲胆碱(methacholine)，又称乙酰甲胆碱。其甲基增强了其对胆碱酣酶水解作用的抵抗力，故其水解速度较ACh慢，作用时间较ACh长。本品对M胆碱受体具有相对选择性，尤其对心血管系统作用明显。临床用于治疗口腔黏膜干燥症。禁忌证为支气管哮喘、冠状动脉缺血和溃疡病患者。 卡巴胆碱 卡巴胆碱(carbachol)，又称氨甲酰胆碱。化学性质稳定，不易被胆碱酷酶水解，作用时间长，对M、N胆碱受体的选择性与ACh相似，均有激动作用。本品对膀胱和肠道作用明显，可用千术后腹气胀和尿滞留。仅用于皮下注射，禁用静脉注射给药。该药副作用较多，且阿托品对它的解毒效果差，主要用于局部滴眼治疗青光眼。禁忌证同醋甲胆碱。 贝胆碱 贝胆碱(bethanechol)，化学性质稳定，不易被胆碱酷酶水解。本品可兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌，对心血管作用弱。临床可用于术后腹气胀屑张力缺乏症及胃滞留等治疗。由千其对M胆碱受体具有相对选择性，故其疗效较卡巴胆碱好。口服和注射均有效。禁忌证同醋甲胆碱。 二、生物碗类 生物碱类(alkaloid s)主要包括3种天然生物碱，如毛果芸香碱(pilocarpine)、嫔椰碱(arecoline)和毒萝碱(muscarine)。另外，还有合成类似物震颤素(oxotremorine)。震颤素可激动基底神经节的M胆碱受体，产生肌震颤、共济失调和肌强直等帕金森病样症状，常作为工具药使用。 毛果芸香碱 毛果芸香碱又称匹鲁卡品，是从毛果芸香属(Pilocarpus)植物中提取的生物碱。 【体内过程l毛果芸香碱具有水溶和脂溶双相溶解性，故其滴眼液的通透性良好。1％滴眼液滴眼后l0~30分钟出现缩瞳作用，持续时间达4~8小时或以上。降眼压作用的达峰时间约为75分钟，持续4~14小时。用于缓解口干的症状时，20分钟起效，单次使用，作用持续3~5小时；多次使用可持续10小时以上。母体化合物的清除半衰期为0.76-1.35小时。毛果芸香碱及其代谢物随尿排出。 【药理作用］能直接作用千副交感神经（包括支配汗腺的交感神经）节后纤维支配的效应器官的M胆碱受体，对眼和腺体作用较明显。1.眼滴眼后可引起缩瞳、降低眼压和调节痉挛等作用（图6-2，图6-3)。 晶状体虹膜晶状体 变凸扁平角膜 悬韧带松弛 A．调节千视近物清楚B．调节于视远物清楚 A. M胆碱受体激动药的作用；B. M胆碱受体阻断药的作用(1)缩瞳：虹膜内有两种平滑肌，一种是瞳孔括约肌，受动眼神经的胆碱能神经支配，兴奋时瞳孔括约肌向中心收缩，瞳孔缩小；另一种为瞳孔开大肌，受去甲肾上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩，使瞳孔扩大。本品可激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，表现为瞳孔缩小。局部用药，作用可持续数小时至1天。 (2)降低眼压：房水由睫状体上皮细胞分泌及血管渗出产生，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要经滤帘流入巩膜静脉窦，最后进入血液循环。毛果芸香碱通过缩瞳作用，使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，使处于虹膜周围的前房角间隙扩大，房水易于经滤帘进入巩膜静脉窦，使眼压下降。 (3)调节痉挛：眼在视近物时，通过调节晶状体的屈度（凹凸度），使物体成像于视网膜上，从而看清物体，此为眼调节作用。晶状体燧富有弹性，促使晶状体有略呈球形的倾向。但由于受到悬韧带的外向牵拉，晶状体维待在较为扁平的状态。悬韧带又受睫状肌控制，睫状肌由环状和辐射状两种平滑肌纤维组成，其中以动眼神经支配的环状肌纤维为主。动眼神经兴奋时或毛果芸香碱作用后，环状肌向瞳孔中心方向收缩，造成悬韧带放松，晶状体由于本身弹性变凸，屈光度增加。此时只适合于视近物，而难以看清远物。毛果芸香碱的这种作用称为调节痉挛，此作用可持续2小时。睫状肌也受去甲肾上腺素能神经支配，但在眼的调节中不占重要地位，故拟肾上腺素药一般不影响眼的调节。 2.腺体较大剂量的毛果芸香碱(10-15mg，皮下注射）可明显增加汗腺和唾液腺的分泌，并使泪腺屑腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道黏膜分泌增加。［临床应用］ 1.青光眼青光眼为常见的眼科疾病，患者以特征性视神经萎缩和视野缺损为主要特征，并伴有眼压增高症状，严重者可致失明。低浓度的毛果芸香碱(2％以下）滴眼，可治疗闭角型青光眼(angle-closure glaucoma，充血性青光眼）。用药后可使患者瞳孔缩小，前房角间隙扩大，房水回流通畅，眼压下降。但高浓度药物可使患者症状加重，不宜使用。本品对开角型青光眼(open-angle glaucoma，单纯性青光眼）的早期也有一定疗效，但机制未明。毛果芸香碱易透过角膜进入眼房，用药后数分钟即可使眼压下降，作用持续4~8小时。 ［不良反应及注意事项］过量可出现M胆碱受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理。滴眼时应压迫内眺，避免药液流入鼻腔增加吸收而产生不良反应。 毒翌碱 毒簟碱由捕蝇覃(amanita muscaria)分离提取。本品虽不作为治疗性药物，但它具有重要的药理活性，故作简要介绍。 毒覃碱是经典的M胆碱受体激动药，其效应与节后胆碱能神经兴奋效应相似。民间常有食用野生覃而中毒的病例。毒覃碱最初从捕蝇筑中提取，但含量很低（约为0.003%），人食用捕蝇簟后不至千引起中毒。丝盖伞菌属和杯伞菌属中含有较高的毒簟碱成分，食用这些菌属后，30~60分钟内即可出现毒簟碱中毒症状，表现为流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等。可用阿托品治疗，每隔30分钟，肌内注射l~2mg。 M胆碱受体激动药的药理活性比较见表6-2。 M胆碱受对胆碱酣M胆碱受体激动剂作用部位阿托品烟碱样体激动剂酶敏感性心血管胄肠道泌尿眼括抗作用作用平滑肌（局部）乙酰胆碱+++++++++十+++++醋甲胆碱+++++++++++++卡巴胆碱+++++++++++++贝胆碱+/-+++++++++++毒炽碱+++++++++++++毛果芸香碱++++++++++++N胆碱受体有凡和凡两种亚型。凡受体分布于骨骼肌，凡受体分布于交感神经节、副交感神经节和肾上腺髓质。N胆碱受体激动药有烟碱、洛贝林(lobeline，山梗菜碱）、合成化合物四甲按(tetramethylammonium, TMA)和二甲基苯眽唉(1,1-dimethyl-4-phenylpiperazinium, DMPP)等。 烟碱(nicotine，尼古丁）是由烟草(tobacco)中提取的一种液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收。其对神经节凡胆碱受体的作用呈双相性，即开始使用时可短暂兴奋凡受体，随后可持续抑制NN受体。烟碱对神经肌肉接头凡受体的作用与此类似，其阻断作用可迅速掩盖其激动作用而产生肌肉麻痹。由于烟碱作用广泛、复杂，故无临床实用价值，仅具有毒理学意义。 烟草中含有烟碱成分，长期吸烟与许多疾病如癌症、冠心病、溃疡病、中枢神经系统疾患和呼吸系统疾病的发生关系密切。此外，吸烟者的烟雾中也含有烟碱和其他致病物质，易被他人被动吸入，损害健康。 制剂及用法 氯卡巴胆碱(carbachol chloride)滴眼剂，0.5%-1.5%,2-3次／天；注射剂，0.25mg/ml，皮下注射，每次0.25mg，必要时隔30分钟重复一次，共2次。 澳化醋甲胆碱(methacholine bromide)片剂，200mg,口服，每次200-500mg,2-3次／天。 氯醋甲胆碱(melhacholine chloride)注射剂，25mg/ml，皮下注射，每次10-25mg。 氯贝胆碱(bethanechol chloride)片剂，10mg，口服，每次l0~30mg,2~3次／天，可舌下给药。注射剂，5mg/ml,皮下注射，每次5mg。硝酸毛果芸香碱(pilocarpine nitrate)滴眼液，1％～2%，滴眼次数按需要决定。（黄志力） 乙酰胆碱酷酶主要存在千胆碱能神经末梢突触间隙，也存在于胆碱能神经元和红细胞中，可将乙酰胆碱水解为胆碱和乙酸，终止乙酰胆碱的作用。抗胆碱酣酶药可与乙酰胆碱酷酶结合，使乙酰胆碱酷酶活性受抑导致胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱堆积，产生拟胆碱作用。低剂量可逆的抗胆碱酷酶药可治疗重症肌无力和阿尔茨海默病，而难逆性抗胆碱酷酶药如有机磷酸酣类则主要是农业杀虫剂。 第一节胆碱酷酶 ch蛋个点解Ste ras e-OlA ChoA 酣碱 （和内的白谷， 真分胆 伲成列合复化几 称酶珀 hE-，机如酷挫通位 ，极酣酶位性碱酕 部氨 化性 活胆碱 酰活 子组合阴 胆离个结的成乙的 酶水提荷与用与结 合，氨离化丝游酰 碱性血因 日一 乙亦存 酶酣 能由 子止 心含合中 酰化 ，酶个 中者结子 乙酰 ，性后键分与，乙 低活，氢 碳裂＠ 基断 oh酰们ne 丁水特分氨 中的出 酶）钟酣酶分碱醋 一用水 有作含性步 胆可者碱人性子碱前的3 时物h 同合 ohC其的阴 h．的酣胆 胆碱 ACh与AChE复合物 图7-1胆碱酷酶水解乙酰胆碱过程示意图Glu：谷氨酸，Ser：丝氨酸，比s：组氨酸抗胆碱酷酶药(anticholinesterase agents)又称间接作用的拟胆碱药(indirect-acting cholinomimetics),与ACh一样，本类药物也能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受抑，导致胆碱能神经末梢释放的ACh堆积，产生拟胆碱作用。按药理学性质，抗AChE药可分为易逆性抗AChE药和难逆性抗AChE药。后者主要为有机磷酸酷类，具毒理学意义。 —、易逆性抗胆碗酷酶药 （一）作用机制 多数易逆性抗AChE药分子结构中含有带正电荷的季按基团和酷结构（图7-2)，如新斯的明以季按阳离子与AChE的阴离子部位结合，同时其分子中的碳基碳与AChE酷解部位的丝氨酸的经基形成共价键，形成新斯的明与AChE的复合物；随后新斯的明中的二甲胺基甲酰基转移到丝氨酸胫基，生成二甲胺基甲酰化AChE。该酶中二甲胺基甲酰化丝氨酸缓慢水解，最后形成二甲胺基甲酸和复活的AChE。由于二甲胺基甲酰化AChE较乙酰化AChE水解速度慢，故酶的活性暂时消失，但比难逆性抗AChE药有机磷酸酷类短，因此属千易逆性抗AChE药（图7-3)。 HH33cc>－三一0-0-卞乏愿邸－NH-矿C—0-co 新斯的明西维因 H3He>－/＿。勹HO勹N萎 如3如 毒扁豆碱滕喜隆 可逆性抗胆碱酷酶药酷解部位阴离子部位难逆性抗胆碱酣酶药第七章抗胆碱酷酶药和胆碱酷酶复活药［体内过程］毒扁豆碱易由胃肠道、皮下及黏膜吸收，并能透过血脑屏障。该药滴眼时如不压迫内眺，可经鼻腔黏膜吸收而引起全身反应。注射给药时，其大多数在体内经血浆酣酶水解灭活，尿中排泄极少。新斯的明及其他季按类药物（如咄斯的明）口服吸收差，且不易进入中枢神经系统。新斯的明和咄斯的明可被血浆酷酶水解，水解产物季醇(quaternary alcohols)及母体化合物经尿排泄，注射给药t口为l~2小时。 ［药理作用】 1眼本类药物结膜用药时，可导致结膜充血，并使位于虹膜边缘的瞳孔括约肌收缩和睫状肌收缩，导致瞳孔缩小和睫状肌调节痉挛，使视力调节在近视状态。其中缩瞳作用可在几分钟内显现，30分钟达最大反应，持续数小时至数天不等。尽管瞳孔可缩小至“针尖样“大小，但对光反射一般不消失，而晶状体调节障碍较为短暂，一般比缩瞳时间短。由于上述作用可促进房水回流，从而使升高的眼压下降。 2.胃肠道不同药物对胃肠道平滑肌作用不同。新斯的明可促进胃平滑肌收缩及增加胃酸分泌，括抗阿托品所致的胃张力下降及增强吗啡对胃的兴奋作用。当支配胃的双侧迷走神经切断后，新斯的明上述作用被减弱。新斯的明对食管下段具有兴奋作用，在食管明显弛缓和扩张的患者，新斯的明能促进食管的蠕动，并增加其张力。此外，新斯的明尚可促进小肠、大肠（尤其是结肠）的活动，促进肠内容物排出。 此外，抗AChE药对中枢各部位有一定兴奋作用，但在高剂量时，常引起抑制或麻痹，与血氧过低密切相关。［临床应用］ 1.重症肌无力为神经肌肉接头传递障碍所致慢性疾病，表现为受累骨骼肌极易疲劳。重症肌无力是一种自身免疫性疾病，主要为机体对自身突触后运动终板的凡受体产生免疫反应，在患者血清中可见抗凡受体的抗体，从而导致凡受体数目减少。新斯的明、P比斯的明和安贝氯按为治疗重症肌无力常规药物，常用来控制疾病症状。剂量必须控制在能改善临床症状为度。由于上述药物作用时间较短，故需反复给药。 2.腹气胀和尿猪留以新斯的明疗效较好，可用千手术后及其他原因引起的腹气胀及尿洈留。 常用剂量为皮下或肌内注射，每次0.5mg，注射后l0~30分钟可见肠蠕动增加，而口服澳化新斯的明15-30mg，则需2~4小时起效。 3青光眼以毒扁豆碱、地美漠按较为多用。滴眼后可使瞳孔缩小，眼压下降。闭角型青光眼常用本类药物进行短时的紧急治疗，长期疗法为手术治疗。开角型青光眼的发作具有逐渐加重的特点，且常对手术治疗反应不佳，可用本类药物作长期治疗。 4.竞争性神经肌肉阻滞药过量时的解毒主要用新斯的明、依酚氯按和加兰他敏。也用于M胆碱受体阻断剂如阿托品等药物中毒的解救，常用毒扁豆碱。因其可穿透血脑屏障，理论上也可用千治疗某些具有中枢抗胆碱作用的药物中毒。但同时毒扁豆碱本身可产生严重的中枢毒性，因此，仅用千伴有体温升高或严重的室上性心动过速的中毒患者。 5阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)AD患者脑内胆碱能神经功能低下，导致认知障碍，出现痴呆症状。他克林、多奈眽齐和加兰他敏可用于轻、中度AD的治疗。【不良反应】详见以下各药及有机磷酸酷类。（三）常用易逆性抗AChE药1.新斯的明(neostigmine)为季按类化合物，澳化新斯的明口服吸收少而不规则，达峰时间为1~2小时，作用待续2~4小时。生物利用度只有1%～2%，血浆蛋白结合率为15%～25%，半衰期为42~60分钟。在体内部分药物被血浆胆碱酷酶水解，肝脏也代谢一部分，主要经胆道排出，随尿排出不超过40%。甲硫酸新斯的明肌内注射后，可迅速消除。用药后80%的量可在24小时内经尿排泄，其中原形药物的排泄量可达50%。新斯的明不易进入中枢神经系统。 新斯的明可抑制AChE活性而发挥完全拟胆碱作用，即通过ACh兴奋M、N胆碱受体。能直接激动骨骼肌运动终板上的凡受体，对骨骼肌兴奋作用较强。兴奋胃肠平滑肌的作用次之，对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱。用千治疗重症肌无力及腹部手术后的肠麻痹。尚可用于阵发性室上性心动过速和对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量时的毒性反应。 新期的明不良反应主要与胆碱能神经过度兴奋有关。禁用于机械性肠或泌尿道梗阻患者。 的用量不足、恰当或逾量。4安贝氯按(ambenonium chloride,酶抑宁）作用类似于新斯的明，胃肠道吸收少，作用持续4~8小时，较新斯的明持久。主要用于重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明或咄斯的明的患者。 5.毒扁豆碱(physostigmine,依色林，ese rine)从非洲毒扁豆(Physostigma venenosum)的种子中提取的生物碱，现已人工合成。其结构为叔胺类化合物，可迅速被胃肠、皮下组织和黏膜吸收，易千透过血脑屏障。对中枢神经系统，小剂量兴奋，大剂量抑制。外周作用与新斯的明相似，表现为M、N胆碱受体兴奋作用，但无直接兴奋受体的作用。具有缩瞳、降低眼压以及收缩睫状肌而引起调节痉挛等作用，滴眼后5分钟即出现缩瞳，眼压下降作用可维待1~2天，调节痉挛现象消失较快。作用较毛果芸香碱强而持久，但刺激性较大，与其交替使用可增强缩瞳效果。用千治疗急性青光眼，可先用本品滴眼数次，后改用毛果芸香碱维待疗效。本品滴眼后可致睫状肌收缩而引起调节痉挛，并可第七章抗胆缄酷酶药和胆碱酷酶复活药出现头痛。滴眼时应压迫内眺，以免药液流入鼻腔后吸收中毒。本品全身毒性反应较新斯的明严重，大剂量中毒时可致呼吸麻痹。 6.地美淏按(demecarium bromide)是作用时间较长的易逆性抗AChE药，用千治疗青光眼。滴眼后15~60分钟可见瞳孔缩小，使用后24小时后降眼压作用达高峰，作用持续9天以上。用于治疗无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物无效的患者。 二、难逆性抗胆碱酷酶药一有机磷酸酷类 有机磷酸酣类(organophosphate)主要作为农业和环境卫生杀虫剂，如敌百虫(dipterex)、乐果(rogor)、马拉硫磷(malathion汃敌敌畏(DDVP)、内吸磷(systox El059)和对硫磷(parathion,605)等。有些则用作战争毒气，如沙林(sarin汃梭曼(soman)和塔崩(tabun)等。仅少数作为缩瞳药治疗青光眼，如乙硫磷(echothiophate io小de)和异氛磷(isoflurophate)。 本类药物对人、畜均有毒性，临床用药价值不大，但有毒理学意义。世界卫生组织认为杀虫剂中毒已成为全球性的问题，尤其在发展中国家。职业性中毒最常见途径为经皮肤或呼吸道吸入，非职业性中毒则大多由口摄入。 ［中毒机制】有机磷酸酷类进入入体后，其亲电子性的磷原子与AChE酣解部位丝氨酸轻基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成难以水解的磷酰化AChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。若不及时抢救，AChE可在几分钟或几小时内“老化”。“老化”过程可能是磷酸化AChE的磷酰化基团上的一个烧氧基断裂，生成更为稳定的单烧氧基磷酰化AChE（见图7-3)。此时，即使应用AChE复活药也难以使酶活性恢复，必须等待新生的AChE形成，才可水解ACh。此过程可能需要几周时间。 【中毒表现】由于ACh的作用极其广泛，故中毒症状表现多样化，主要为毒盟碱样(M样）和烟碱样(N样）症状，即急性胆碱能危象(acute cholin ergic crisis)。1急性中毒主要表现为对胆碱能神经突触（包括胆碱能节后神经末梢及自主神经节部位）、胆碱能神经肌肉接头和中枢神经系统的影响。 (1)胆碱能神经突触：当有机磷酸酷类被呼吸道吸入后，全身中毒症状可在数分钟内出现。如经胃肠道或皮肤吸收，可不同程度延缓中毒症状的出现，取决于所接触毒物的化学性质、脂溶性、稳定性、是否需经体内活化以及磷酰化AChE的老化等因素。当人体吸入或经眼接触毒物蒸气或雾剂后，眼和呼吸道症状可首先出现，表现为瞳孔明显缩小、眼球疼痛、结膜充血、睫状肌痉挛、视物模糊和眼眉疼痛。随着药物的吸收，由于血压下降所致交感神经节的兴奋，缩瞳作用可能并不明显。也可见泪腺、鼻腔腺体、唾液腺、支气管和胃肠道腺体分泌增加。呼吸系统症状还包括胸腔紧缩感，由于支气管平滑肌收缩、呼吸道腺体分泌增加所致的呼吸困难。当毒物由胃肠道摄入时，则胃肠道症状可首先出现，表现为厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。当毒物经皮肤吸收时，首先可见与吸收部位最邻近区域的出汗及肌束颤动。严重中毒时，可见自主神经节呈先兴奋、后抑制状态，产生复杂的自主神经综合效应，常可表现为口吐白沫、呼吸困难、流泪、阴茎勃起、大汗淋漓、大小便失禁、心率减慢和血压下降。 (2)胆碱能神经肌肉接头：表现为肌无力、不自主肌束抽描、震颤，并可导致明显的肌麻痹，严重时可引起呼吸肌麻痹。 (3)中枢神经系统：除了脂溶性极低的毒物外，其他毒物均可透过血脑屏障而产生中枢作用，表现为先兴奋、不安，继而出现惊厥，后转为抑制，出现意识模糊、共济失调、澹言、反射消失、昏迷等症状。严重中毒晚期，出现呼吸中枢麻痹所致的呼吸抑制，甚至呼吸停止；血管运动中枢抑制造成的血压下降甚至循环衰竭，危及生命。 急性有机磷酸酷类中毒死亡可发生在5分钟至24小时内，取决于摄入体内的毒物种类、量、途径等因素，死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍。 2.慢性中毒多发生于长期接触农药的人员，主要表现为血中AChE活性持续明显下降。临床，，一飞＄}体征为神经衰弱综合征、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小。［中毒诊断及防治】 1.诊断严重急性中毒的诊断主要依据毒物接触史和临床体征，对怀疑有轻度的急性中毒或慢性中毒者，应测定其红细胞和血浆中的AChE活性。尽管AChE的活性在正常人群中差异极大，但中毒者在症状未出现前AChE的活性已明显降低至正常人群的平均水平以下。 2预防按照预防为主的方针，严格执行农药生产、管理制度，并加强生产人员及使用农药人员的劳动保护措施及安全知识教育，预防中毒发生。 3.急性中毒的治疗 (1)消除毒物：一旦发现中毒，应立即把患者移出现场，去除污染的衣物。对由皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤。经口中毒者，应首先抽出胃液和毒物，并用微温的2％碳酸氢钠溶液或1％盐水反复洗胃，直至洗出液中不含农药味，随后给予硫酸镁导泻。美曲賸酕（敌百虫）口服中毒时，不用碱性溶液洗胃，因其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏。眼部染毒者，可用2％碳酸氢钠溶液或0.9％氯化钠溶液冲洗数分钟。 (2)解毒药物 l)阿托品：为对症处理急性有机磷酸酷类中毒的特异性、高效能药物。阿托品能迅速对抗体内AC h的M样作用，表现为松弛多种平滑肌、抑制多种腺体分泌、加快心率和扩大瞳孔等，减轻或消除有机磷酸酣类中毒引起的恶心、呕吐、腹痛、大小便失禁、流涎、支气管分泌增多、呼吸困难、出汗、瞳孔缩小、心率减慢和血压下降等。由于阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用，故对有机磷酸酷类中毒引起的中枢症状，如惊厥、躁动不安等对抗作用较差。开始时可用阿托品2~4mg静脉注射，亦可肌内注射。如无效，可每隔5~10分钟肌内注射2mg，直至M胆碱受体兴奋症状消失或出现阿托品轻度中毒症状，即阿托品化。阿托品第1天用量常超过200mg，达到阿托品化，并维待48小时。因阿托品不能使AChE复活，所以对中度或重度中毒患者必须采用阿托品与AChE复活药早期合并应用的治疗措施。 2)AChE复活药：可使被有机磷酸酷类抑制的AChE恢复活性。目前常用的药物有氯解磷定、殃解磷定和双复磷等，详见本章第三节。(3)解毒药物的应用原则活性分别恢复到50%-60％或30％以上。4)重复用药：中、重度中毒或毒物不能从吸收部位彻底清除时，应重复给药，以巩固疗效。(4)对症治疗4.慢性中毒的解救对于有机磷酸酣类慢性中毒，目前尚缺乏有效治疗方法，使用阿托品和AChE复活药疗效均不佳。如生产工人或长期接触者，发现AChE活性下降至50％以下时，不待症状出现，即应彻底脱离现场，以免中毒加深。 第七章抗胆碱酷酶药和胆碱酷酶复活药 第三节胆碱酷酶复活药 胆碱酷酶复活药是一类能使被有机磷酸酷类抑制的AChE恢复活性的药物。它们不仅能使单用阿托品所不能控制的严重中毒病例得到解救，而且显著缩短中毒的病程。目前常用的药物有氯解磷定、碳解磷定和双复磷等。 氯解磷定 氯解磷定(pralidoxime chloride, PAM-CL)水溶液较稳定，使用方便，可肌内注射或静脉给药，作用极快，不良反应较少，临床较为常用。【药理作用】 1.恢复AChE的活性与磷酰化胆碱酷酶结合成复合物，复合物再裂解形成磷酰化氯解磷定，使胆碱酷酶游离而复活（见图7-3)。2直接解毒作用直接与体内游离的有机磷酸酣类结合，成为无毒的磷酰化氯解磷定从尿中排出，从而阻止游离的毒物继续抑制AChE活性。 【临床应用】治疗有机磷中毒。可明显减轻N样症状，对骨骼肌痉挛的抑制作用最为明显，能迅速抑制肌束颤动；对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善作用；但对M样症状影响较小。故应与阿托品合用，以控制症状。 【不良反应】治疗剂量的氯解磷定毒性较小，肌内注射局部有轻微疼痛。静脉注射过快(>500mg/min)可出现头痛、眩晕、乏力、视物模糊、恶心及心动过速。剂量过大(>8g/24h)时，其本身也可以抑制AChE，使神经肌肉传导阻滞，严重者呈癫病样发作、抽描、呼吸抑制。 懊解磷定 碳解磷定(pralidoxime io小de，派姆，PAM)为最早应用的AChE复活药，药理作用和应用与氯解磷定相似。本品水溶性较低，水溶液不稳定，久置释放出澳。本品对不同有机磷酸酣类中毒疗效存在差异，如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗效较好，对美曲賸酷（敌百虫）、敌敌畏中毒疗效稍差，而对乐果中毒则无效。 The enzyme acetylcholinesterase conve11s acetylchol ine into the inactive metabolites choline and acetate. This enzyme is abundant in the synaptic cleft, and its role in rapidly clearing free acetylcholine from the synapse. The indirect-acting cholinomimetics inhibit the hydrolysis by acting at the active site of this enzyme. Beyond this primary effect, some cholinomimetics also have direct actions at nicotinic receptors. Some has been used as nerve agents(Sarin)or pesticides. In clinical use, they are administered in low doses to reverse the action of muscle relaxants, to treat myasthenia gravis and symptoms of Alzheimer disease. 制剂及用法 澳化新斯的明(n eos tigmine bromide)片剂，15mg，口服，每次15mg,3次／天；极量每次30mg, lOOmg/d。甲硫酸新斯的明(neostigmine methylsulfate)注射剂，0. Smg/ml、1mg/2ml，皮下或肌内注射，每次0.25~1. Omg,l~3次／天；极量，每次lmg,Smg/d。漠咙斯的明(pyridos ti gmine bromide)片剂，60mg,口服，每次60mg,3次／天；极量，每次120mg,360mg/d。 注射剂，lmg/ml、5mg/ml，肌内注射，1mg起效，次矗以4~6mg为限，极量为每小时06mg/kg。{g}水杨酸毒扁豆碱(physostigmine salicylate)滴眼液或眼音，0.25%，每4小时一次，或按需要决定滴眼次数。 溶液变红色后不可用。注射剂，0.5mg/ml、lmg/ml。依酚氯按(edrophonium chloride)注射剂，IOmg/ml、100mg/10ml，肌内注射，每次10mg。诊断重症肌无力，先静注2mg，如无反应，再静注8mg。安贝氯按(ambenonium chloride)片剂，5mg、10mg、25mg，口服，每次5~10m g,3~4次／天。地美漠按(demecarium bromide)滴眼液，0.125%-0.25%，滴眼l~2滴／次，2次／周～2次／天。氢澳酸加兰他敏(galanthamine hydrobromide)片剂，4mg、8mg,口服，每次4mg,2次／天。盐酸他克林(tacrine hydrochloride)片剂，5mg、10mg，初始用量5mg/d口服，1次／天，治疗l个月，作出临床评估后，可将剂量增加到IOmg/d,l次／天。（黄志力） M胆碱受体阻断药(muscarinic cholinoceptor blocker)能阻碍乙酰胆碱(ACh)或胆碱受体激动药与平滑肌、心肌、腺体、外周神经节和中枢神经系统的M胆碱受体结合，而桔抗其拟胆碱作用，表现出胆碱能神经被阻断或抑制的效应，但通常对N胆碱受体兴奋作用影响较小。但是，阿托品及其类似药物的季按类衍生物等具有较强的拈抗N胆碱受体的活性，可干扰外周神经节或神经肌肉的传递。在中枢神经系统如脊髓、皮质和皮质下中枢，也存在胆碱能神经递质传递以及M和N胆碱受体的激动效应，大剂量或毒性剂量的阿托品及其相关药物通常对中枢神经系统具有先兴奋后抑制的作用，季按类药物由于较难透过血脑屏障，对中枢神经系统的影响很小。 第一节阿托品及其类似生物碗 本类药物包括阿托品、东茛若碱和山茛若碱等。多从茄科植物颠茄(Atropa belladonna汃曼陀罗(Datura stramonium)和洋金花(Datura metel)以及茛若(Hyoscyamus niger)和唐古特茛若(Scopolia tan gutica)等天然植物中提取。 天然存在的生物碱为不稳定的左旋茛若碱，在提取过程中可得到稳定的消旋茛若碱(dl-h yoscyamine)，即为阿托品。东茛若碱为左旋体，其抗ACh作用较右旋体强许多倍。 【体内过程］天然生物碱和大多数叔胺类M胆碱受体阻断药极易从肠道吸收，还可透过眼结膜。某些药物如东茛若碱与合适的赋形剂配合使用时，可透皮吸收。阿托品为叔胺类生物碱，口服后由胃肠道迅速吸收，经1小时血药浓度达峰值，吸收率为50%。阿托品皮肤吸收差。相反，季按类M胆碱受体阻断药由于极性高、脂溶性低，肠道吸收差，口服吸收率仅为10%～30%。阿托品及其他叔胺类M胆碱受体阻断药吸收后可广泛分布千全身组织，口服30~60分钟后，中枢神经系统可达较高的药物浓度，尤其是东茛若碱，可迅速、大量地进入中枢神经系统，故其中枢作用强于其他药物。而季按类药物较难通过血脑屏障，中枢作用较弱。50%-60％的阿托品以原形经尿排泄，其余可被水解，并与葡萄糖醋酸结合后从尿排出，t1/2为2~4小时。阿托品用药后，其对副交感神经功能的拈抗作用可维持3~4小时，但对眼（虹膜和睫状肌）的作用可持续72小时或更久。 阿托品 【药理作用及机制］阿托品(atropine)为竞争性M胆碱受体阻断药，与M胆碱受体有较高亲和力，但内在活性小，一般不产生激动作用，却能阻断ACh或胆碱受体激动药与受体结合，拈抗其对M受体的激动效应。阿托品对M受体有较高选择性，但对M受体各亚型的选择性较低。大剂蜇阿托品对神经节的N受体也有阻断作用。 阿托品对外源性胆碱酣类的桔抗作用远强于其对节后胆碱能神经所释放的内源性ACh的桔抗作用这可能与胆碱能神经末梢释放的内源性ACh离受体较近有关，在神经效应器接头内高浓度的ACh可桔抗阿托品的作用。 阿托品的作用广泛，各器官对药物的敏感性亦不同。随着剂量增加，可依次出现腺体分泌减少、瞳孔扩大、心率加快、调节麻痹、胃肠道及膀胱平滑肌抑制，大剂量可出现中枢症状（表8-1)。 剂量(mg)作用 0.5轻度口干，汗腺分泌减少，轻度心率减慢 5.0上述所有症状加重，皮肤干燥，说话和吞咽困难，不安、疲劳，头痛，发热，排尿困难，肠蠕动减少10.0上述所有症状加重，瞳孔极度扩大，极度视物模糊，皮肤红、热、干，运动失调，不安、激动、幻觉、澹妄和昏迷1.腺体阿托品能阻断腺体细胞膜上M胆碱受体，使腺体分泌减少。对不同腺体的抑制作用强度不同，对唾液腺（队受体亚型）和汗腺的作用最为明显。在用0.5mg阿托品时，即可见唾液腺和汗腺分泌减少，表现为口干和皮肤干燥；剂量增大，抑制作用更为明显，同时泪腺及呼吸道腺体分泌也明显减少，对汗腺分泌的抑制作用可使体温升高；较大剂量也减少胃液分泌，因为胃酸的分泌尚受组胺、促胃液素等的影响，阿托品可同时抑制胃HC03一的分泌，故对胃酸浓度影响较小。 (2)眼压升高：由于瞳孔扩大，虹膜退向四周边缘，使前房角间隙变窄，阻碍房水回流进入巩膜静脉窦，造成眼压升高。故青光眼患者禁用。 4.心血管系统 (1)心脏：治疗量阿托品(0.5mg)可使部分患者心率短暂性轻度减慢，一般每分钟减少4~8次，但这并不伴随血压与心输出量的变化。阿托品减慢心率作用是由千其阻断副交感神经节后纤维突触前膜M受体，减弱ACh释放的负反馈抑制作用所致。较大剂量的阿托品(l~2mg)可阻断窦房结M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用，使心率加快。心率加快的程度取决于迷走神经张力，在迷走神经张力较高的青壮年，心率加快明显，如肌内注射2mg阿托品，心率可增加35~40次／分；阿托品对运动状态、婴幼儿和老年人的心率影响较小。阿托品可括抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞，也可缩短房室结的有效不应期，增加心房纤颤或心房扑动患者的心室率。(2)血管治疗量阿托品对血管与血压无明显影响，可能与多数血管床缺乏胆碱能神经支配有关，但阿托品可完全拈抗由胆碱酣类药物所引起的外周血管扩张和血压下降。大剂量阿托品可引起第八章胆碱受体阻断药(I)-M胆碱受体阻断药皮肤血管扩张，出现皮肤潮红和温热等症状。当机体组织器官的微循环小血管痉挛时，大剂量的阿托品也有明显解痉作用。扩血管作用机制不明，可能是机体对阿托品引起的体温升高（由千出汗减少）后的代偿性散热反应，也可能是阿托品的直接扩血管作用。 5.中枢神经系统治疗量阿托品对中枢神经系统影响不明显。较大剂量(1-2mg)可兴奋延髓和大脑，产生轻度的迷走神经兴奋作用，5mg时中枢兴奋明显增强，患者表现为焦躁不安、精神亢奋甚至澹妄、呼吸兴奋等。中毒剂量(10mg以上）可见明显中枢中毒症状（见表8-1)，如烦躁、幻觉、定向障碍、共济失调、抽擂或惊厥等。继续增加剂量，则可由兴奋转为抑制，发生昏迷与呼吸麻痹，最后死于循环与呼吸衰竭。 ［临床应用】 1.解除平滑肌痉挛适用千各种内脏绞痛，对胃肠绞痛、膀胱刺激症状如尿频、尿急等疗效较好。也可用于儿童遗尿症，可增加膀胱容量，减少小便次数。但对胆绞痛或肾绞痛疗效较差，常需与阿片类镇痛药合用。 2.抑制腺体分泌用千全身麻醉前给药，以减少呼吸道腺体及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生。也可用于严重的盗汗、重金属中毒、帕金森病的流涎症及食管机械性阻塞（肿瘤或狭窄）所造成的吞咽困难等病症的治疗，用药剂量以不产生口干为宜。 3.眼科应用(1)虹膜睫状体炎：0.5%-1％阿托品溶液滴眼，可松弛虹膜瞳孔括约肌和睫状肌，使之充分休息，有助于炎症消退。还可与缩瞳药交替应用，预防虹膜与晶状体的粘连。 (2)验光、眼底检查：眼内滴用阿托品可使睫状肌松弛，具有调节麻痹作用，此时由于晶状体固定，可准确测定晶状体的屈光度。亦可利用其扩瞳作用检查眼底。但阿托品作用持续时间较长，一般扩瞳作用可维持l~2周，调节麻痹作用也要维持2~3天，视力恢复较慢，现已少用。常用合成的短效M胆碱受体阻断药后马托品或托咄卡胺等代替。但儿童验光时仍需用阿托品，因儿童的睫状肌调节功能较强，须用阿托品发挥其充分的调节麻痹作用，才能正确检验屈光的异常情况。 4缓慢型心律失常阿托品能解除迷走神经对心脏的抑制作用，可用千治疗迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓、窦房阻滞、房室传导阻滞等缓慢型心律失常。在急性心肌梗死的早期，尤其是发生在下壁或后壁的急性心肌梗死，常有窦性或房室结性心动过缓，严重时可因低血压及迷走神经张力过高，导致房室传导阻滞。阿托品可恢复心率以维持合适的血流动力学，从而改善患者的临床症状。但阿托品剂量需谨慎调节，剂量过低可致进一步的心动过缓，剂量过大则引起心率加快、增加心肌耗氧量而加重心肌梗死，并有引起室颤的危险。阿托品有时对晕厥伴过度的颈动脉窦反射患者的严重心动过缓也有效。在某些患者，阿托品可减轻伴有过缓心房率的室性期前收缩。本品对大多数的室性心律失常疗效差。对千缺血性心脏病引起的心律失常，因阿托品可加速心率而加重心肌缺血，应慎用。 5抗休克对暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性休克患者，可用大剂量阿托品治疗，能解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环。但对休克伴有高热或心率过快者不宜使用。 6解救有机磷酸酷类中毒（见第七章）。 ［不良反应］阿托品对组织器官的选择性不高，具有多种药理作用，临床上应用其中一种作用时，其他的作用则成为副作用（表8-1)。常见不良反应有口干、视物模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红等。随着剂量增大，不良反应逐渐加重，甚至出现明显的中枢中毒症状（表8-1)。此外，误服过量的颠茄果、曼陀罗果、洋金花或茛砦根茎等也可出现中毒症状。阿托品的最低致死量成人为80~130mg，儿童约为10mg。阿托品引起的一般不良反应于停药后可逐渐消失，无须特殊处理。阿托品中毒的解救主要为对症治疗。如属口服中毒，应立即洗胃、导泻，以促进毒物排出，并可用毒扁豆碱（成人1~4mg，儿童、't§裔0.5mg)缓慢静脉注射，可迅速对抗阿托品中毒症状（包括澹妄与昏迷）。但由于毒扁豆碱体内代谢迅速患者可在1~2小时内再度昏迷，故需反复给药。如患者有明显中枢兴奋时，可用地西洋对抗，但剂量不宜过大，以免与阿托品导致的中枢抑制作用产生协同作用。不可使用吩嗟嗓类药物，因这类药物具有M受体阻断作用而加重阿托品中毒症状。此外，应对患者进行人工呼吸、敷以冰袋及乙醇擦浴以降低患者的体温，这对儿童中毒者更为重要。 【禁忌证］青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品，可能加重后者排尿困难。 Atropine and related muscarinic cholinoceptor blockers compete with acetylcholine or othermuscarinic receptor agonists on a common binding site of the muscarinic receptor. The effectiveness of musca1inic cholinoceptor blockers varies with the different tissues. Atropine is highly selective for muscarinic receptors. Its potency at nicotinic receptors ismuch lower than that at muscarinic receptors. Atropine does not distinguish among the different subgroups of muscarinic receptors. In contrast, other muscai·inic cholinoceptor blockers do have moderate selectivity for certain subgroups. 东茛蓉碱 东茛若碱(scopolamine)是一种颠茄类生物碱，其外周作用与阿托品相似，仅在作用强度上略有差异，其中抑制腺体分泌作用较阿托品强，扩瞳及调节麻痹作用较阿托品稍弱，对心血管系统作用较弱。对中枢神经系统的作用较强，持续时间更久。在治疗剂量时即可引起中枢神经系统抑制，表现为困倦遗忘疲乏、少梦、快速动眼睡眠时相(REMS)缩短等。此外，尚有欣快作用，因此易造成药物滥用。 东茛若碱主要用千麻醉前给药，不仅能抑制腺体分泌，还有中枢抑制作用，因此优于阿托品。如患者同时伴有严重疼痛时，偶可发生与阿托品相似的兴奋不安、幻觉及澹妄等中枢症状。东茛若碱亦可用于治疗晕动病，其机制可能与抑制前庭神经内耳功能或大脑皮质功能有关，与苯海拉明合用可增强疗效。以预防给药效果较好，如已出现晕动病的症状如恶心、呕吐等再用药则疗效差。也可用于妊娠呕吐及放射病呕吐。此外，东茛若碱对帕金森病也有一定疗效，可改善患者的流涎、震颤和肌肉强直等症状，可能与其中枢抗胆碱作用有关。 不良反应和禁忌证与阿托品相似。 山茛菩碱 山茛若碱(ani sodamine)是从茄科植物唐古特茛若中天然分离出的生物碱，为左旋品，简称654；常用人工合成的为消旋体，称654-2，具有明显的外周抗胆碱作用。药理作用与阿托品类似，解除血管平滑肌痉挛和微循环障碍的作用较强，解除平滑肌痉挛作用与阿托品相似。抑制唾液腺分泌和扩瞳作用较弱，仅为阿托品的1/20~l/l0。因不易通过血脑屏障，故中枢作用很弱。临床主要用于治疗中毒性休克、内脏平滑肌绞痛、眩晕症和血管神经性头痛等。不良反应和禁忌证与阿托品相似，但其毒性较低。 第二节阿托品的合成代用品 阿托品作用选择性差、不良反应较多，眼科用药时作用时间过久等。针对这些缺点，通过改造其化学结构合成了不少代用品，其中包括扩瞳药、解痉药和选择性M受体阻断药。 第八章胆碱受体阻断药(I)-M胆碱受体阻断药目前临床主要用于扩瞳的药物有后马托品(homatropine汃托咄卡胺(tropicamide汃环喷托酷(cyclopentolate)和尤卡托品(eucatropine)等，这些药物与阿托品比较，其扩瞳作用维持时间明显缩短，故适用于一般的眼科检查。各药滴眼后作用比较见表8-2。 扩瞳作用调节麻痹作用 药物浓度（％） 高峰(min)消退(d)高峰(h)消退(d) 硫酸阿托品1.030~407~10l~37~l2氢漠酸后马托品1.0-2.040~601~20.5~l1~2托咄卡胺0.5~l.020~400.250.5<0.25环喷托酷0.530~50110.25-1尤卡托品2.0~5.0300.08~0.25无作用无作用异丙托漠按(ipratropium bromide)为M胆碱受体阻断药，注射给药时可产生与阿托品类似的支气管扩张、心率加快和抑制呼吸道腺体分泌等作用，但少有中枢作用。气雾吸入给药具有相对的选择性作用，对支气管平滑肌M胆碱受体选择性较高，松弛支气管平滑肌作用较强，对心率、血压、膀胱功能、眼压及瞳孔几乎无影响。本品对吸入二氧化硫、臭氧和香烟等引起的支气管收缩具有保护作用，但对过敏介质如组胺、缓激肤、5－轻色胺和白三烯引起的支气管收缩保护作用较差。主要气雾剂吸入给药，30~90分钟后作用达高峰，作用可维持4~6小时。临床主要用于缓解慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛、喘息症状。对支气管哮喘或支气管高反应性患者疗效不满意。常见副作用为口干等。 澳丙胺太林(propantheline bromide，普鲁本辛）是一种临床常用的合成解痉药，口服吸收不完全，食物可妨碍其吸收，故宜在饭前0.5~1小时服用，作用时间约为6小时。本品对胃肠道M胆碱受体的选择性较高，治疗量可明显抑制胃肠平滑肌，并能不同程度地减少胃液分泌。用千胃、十二指肠溃疡，胃肠痉挛和泌尿道痉挛，也可用于遗尿症及妊娠呕吐。不良反应类似于阿托品，中毒量可因神经肌肉接头传递阻断而引起呼吸麻痹。 淏甲东茛若碱(scopolamine methylbromide)无东茛若碱的中枢作用，药效稍弱千阿托品，口服吸收少，作用时间较阿托品长，常用口服量(2.5mg)时，作用可维持6~8小时，主要用千胃肠道疾病的治疗。 澳甲后马托品(homatropine methylbromide)是后马托品的季按类衍生物，抗毒笠碱作用比阿托品弱，但神经节阻滞作用比较强。主要与二氢可待因酮(hydrocodone)组成复方制剂作为镇咳药，也可缓解胃肠绞痛及辅助治疗消化性溃疡。 澳化甲眽佐酷(mepenzolate bromide)外周作用与阿托品相似，可解除胃肠道痉挛和辅助治疗消化性溃疡。 此外，季按类解痉药尚有奥芬漠按(oxyphenonium bromide汃格隆澳按(glycopyrronium bromide)、戊沙漠按(valethamate bromide)、地泊漠铁(diponium bromide)、喷噢漠按(penthienate bromide)、异丙殃骸(isopropamide iodide)、澳眽喷酷(pipenzolate bro皿de)、甲硫酸二苯马尼(diphenatil metilsulfate)、胫咄澳按(oxypyrroni um bromide)和依美漠按(emepronium bromide)等药，均可用千缓解内脏平滑肌痉挛，作为消化性溃疡的辅助用药。广ot~本类药物有双环维林(dicyclomine)、黄酮眽醋(flavoxate)和奥昔布宁(oxybutynin)。这些药物均有较强的非特异性直接松弛平滑肌作用，在治疗剂量下能减轻胃肠道、胆道、输尿管和子宫平滑肌痉挛。双环维林主要用于平滑肌痉挛、肠蠕动亢进、消化性溃疡等；黄酮眽酷和奥昔布宁对膀胱平滑肌有较好的选择性解痉作用，主要用于治疗膀胱过度活动症。 托特罗定(tolterodine)为一种强的M胆碱受体阻断药，对膀胱具有选择性作用。临床主要用于治疗膀胱过度活动症。贝那替秦(benactyzine屑复康）能缓解平滑肌痉挛，抑制胃液分泌，且有中枢镇静作用。适用千兼有焦虑症的溃疡患者，亦可用于肠蠕动亢进及膀胱刺激症者。不良反应有口干、头晕及嗜睡等。 此外，叔胺类解痉药尚有轻茉利明(oxyphencyclimine汃阿地芬宁(adiphenine汃地美戊胺(aminopentamide)、甲卡拉芬(metcaraphen)、地芬明(diphemin)、丙眽维林(propiverine)和曲地碟按(tridihexethyl io小de)等，这些药物均有非特异性内脏平滑肌解痉作用，临床主要用于消化性溃疡和胃肠道痉挛等。 选择性M受体阻断药 阿托品及其合成代用品，绝大多数对M胆碱受体亚型缺乏选择性，副作用较多。选择性M受体阻断药对受体的特异性较高，副作用明显减少。 眽仑西平(pirenzepine)结构与丙米唉相似，属三环类药物，为选择性M受体阻断药，但对队受体也有较强的亲和力。替仑西平(telenzepine)为眽仑西平同类物，对M受体的选择性阻断作用更强。二药均可抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，临床用千治疗消化性溃疡。在治疗剂量时较少出现口干和视物模糊等反应，也无阿托品样中枢兴奋作用。 索利那新(solifenacin)为选择性队胆碱受体阻断药，对膀胱平滑肌选择性较高，可抑制膀胱节律性收缩。临床主要用千治疗膀胱过度活动症，可明显改善尿频、尿急和尿失禁症状。耐受性良好，最常见的不良反应是口干和便秘，但程度较轻。 制剂及用法 硫酸阿托品(atJ·opine sulfate)片剂，0.3mg，口服，每次03~06mg，每天3次。注射剂，05mg/ml、lmg/ml、5mg/ml，肌内或静脉注射，每次0.5mg。滴眼液，0.5%、1%。眼吁，1%。极最，口服，每次1mg、3mg/d；皮下注射或静脉注射，每次2mg。 氢淏酸山茛若碱(anisodamine hydrobromide)片剂，5mg、10mg，口服每次5-IOmg，每天3次。注射剂，5mg/ml、lOmg/ml、20mg/ml，静脉注射或肌内注射，每次5~10mg，每天l~2次。氢澳酸东茛若碱(scopolamine hydrobromide)片剂，0.2mg,口服，每次0.2-0.3mg,3次／天。注射剂，0.3mg/ml、0.5mg/ml，皮下或肌内注射，每次0.2-0.5mg。极量，口服，每次0.6mg,2mg/d；注射，每次0.5mg,l.5mg/d。 氢澳酸后马托品(homatropine hydrobromide)滴眼液，1%-2%。 托咄卡胺(tropicamide)滴眼液0.5%,1-2滴／次，如需产生调节麻痹作用，可用1％浓度，l～2滴，5分钟后重复1次，20~30分钟后可再给药1次。环喷托酷(cyclopentolate)滴眼液，0.5%,1-2滴，4次／天。尤卡托品(eucatropine)滴眼液，2％~5%, l~2滴／次。澳丙胺太林(propantheline bromide)片剂，15mg，口服，每次15mg,3次／天。奥芬澳按(oxyphe nonium bromide)片剂，5mg、10mg，口服，每次5-lOmg,3次／天。注射剂2mg/ml，肌内注射，每次1-2mg,l次／6小时。格隆澳按(glycopynonium bromide)片剂，0.5mg、1mg,口服，每次l~2mg,2~3次／天。注射剂，0.2mg/ml。戊沙澳较(valethamate bromide)片剂，10mg,口服每次10-20mg,3次／天。注射剂，lOmg/ml、20mg/2ml，肌N胆碱受体阻断药(nicotinic cholinoceptor blocking drugs)可阻碍ACh或胆碱受体激动药与神经节或运动终板上的N胆碱受体结合，表现出相应部位胆碱能神经的阻断和抑制效应。N胆碱受体阻断药可分为阻断神经节凡受体的凡胆碱受体阻断药和阻断运动终板上凡受体的凡胆碱受体阻断药。可用于手术时辅助麻醉或松弛骨骼肌。 第一节神经节阻断药 神经节阻断药(ganglionic blocking drugs)又称为凡胆碱受体阻断药，能与神经节的凡胆碱受体结合，竞争性地阻断ACh与其受体结合，使ACh不能引起神经节细胞除极化，从而阻断神经冲动在神经节中的传递。［药理作用】这类药物对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用，因此其综合效应常视两类神经对该器官支配以何者占优势而定。如交感神经对血管支配占优势，则用药后对血管主要为扩张作用，尤其对小动脉，使血管床血流量增加，加之静脉也扩张，回心血量减少及心输出量降低，结果使血压明显下降。又如在胃肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体则以副交感神经占优势，因此，用药后常出现便秘、扩瞳、口干、尿湘留及胃肠道分泌减少等。上述综合效应详见表9-1。 ［临床应用］神经节阻断药可用于麻醉时控制血压，以减少手术区出血。也可用于主动脉瘤手术，尤其是当禁忌使用B肾上腺素受体阻断剂时，此时应用神经节阻断药不仅能降压，而且能有效地防止因手术剥离而撕拉组织所造成交感神经反射，使患者血压不致明显升高。曾用于抗高血压，但现在已被其他降压药取代。美卡拉明(mecamylamine)目前还较广泛运用于对抗吸烟成瘾时的戒断治疗；而樟磺咪芬(trimethaphan camsylate)可以诱发组胺释放，使其心血管反应即降压作用更为明显，由此限制了其临床应用。该类药物中的其他品种已基本不用。 第九章胆碱受体阻断药(II)-N胆碱受体阻断药Ganglion-blocking drugs block the action of acetylc holine and similar agonists on the nicotinic rece ptors of both parasympathetic and sympathetic autonomic ganglia. Although the ganglionblocking drugs are still important and useful as ph armacol o伊cal and physiological rese釭c h tools, they have been abandoned for clinical use due to their lack of selectivity. Generalized ganglionic blockade may result also in atony of the bladde r and gastrointestinal tract, cyclopleg团，xerostomia, diminjshed perspiration, and postural hypotens ion by abolishing circulatory reflex pathways. These changes represent the generally undesirable features of ganglioruc blockade, which severely limit the therapeutic efficacy of ganglionjc blocking agents. 第二节骨骼肌松弛药 骨骼肌松弛药(skeletal muscular relaxant s)又称为凡胆碱受体阻断药或神经肌肉阻滞药(neu romuscular blocking agents)，能作用于神经肌肉接头后膜的凡胆碱受体，产生神经肌肉阻滞的作用。按其作用机制不同，可将其分为除极化型肌松药和非除极化型肌松药。 —、除极化型肌松药 除极化型肌松药(depolarizing muscular relaxants)又称为非竞争型肌松药(noncompetitive muscular relaxants)，其分子结构与ACh相似，与神经肌肉接头后膜的胆碱受体有较强亲和力，且在神经肌肉接头处不易被胆碱酷酶分解，因而产生与AC h相似但较持久的除极化作用，使神经肌肉接头后膜的NM胆碱受体不能对ACh起反应，此时神经肌肉的阻滞方式已由除极化转变为非除极化，前者为I相阻断，后者为II相阻断，从而使骨骼肌松弛。该类骨骼肌松弛药起效快，持续时间短，主要用千如插管等小手术麻醉的辅助药。其作用特点为：O最初可出现短时肌束颤动，该作用与药物对不同部位的骨骼肌除极化出现的时间先后不同有关；©连续用药可产生快速耐受性；＠抗胆碱酣酶药不仅不能桔抗其骨骼肌松弛作用，反能加强之，因此过量时不能用新斯的明解救；＠治疗剂量并无神经节阻断作用；＠目前临床应用的除极化型肌松药只有唬珀胆碱。 唬珀胆碱 唬珀胆碱(suxamethonium, succinylcholine)又称司可林(scoline),由骁珀酸和两个分子的胆碱组成，在碱性溶液中易被分解。 【体内过程］唬珀胆碱进入体内后即可被血液和肝脏中的假性胆碱酷酶（丁酰胆碱酷酶）迅速水解为唬珀酰单胆碱和胆碱，肌松作用被明显减弱，唬珀酰单胆碱可进一步水解为唬珀酸和胆碱，肌松作用消失。约2％的药物以原形经肾排泄，其余以代谢产物的形式从尿液中排出。 【药理作用】唬珀胆碱的肌松作用快而短暂，静脉注射10-30mg唬珀胆碱后，即可见短暂的肌束颤动，尤以胸腹部肌肉明显。起效时间为1~15分钟，2分钟时肌松作用达高峰，持续时间为5~8分钟。肌松作用从颈部肌肉开始，逐渐波及肩脾、腹部和四肢。肌松部位以颈部和四肢肌肉最明显，面舌、咽喉和咀嚼肌次之，对呼吸肌麻痹作用不明显，但对喉头及气管肌作用强。肌松作用的强度可通过滴注速度加以调节。［临床应用］ 1.气管内插管、气管镜、食管镜检查等短时操作由于本品对喉肌松弛作用较强，静脉注射作用快而短暂，对喉肌麻痹力强，故适用于气管内插管及气管镜检查等短时操作。 2.辅助麻醉静脉滴注可维持较长时间的肌松作用，便于在浅麻醉下进行外科手术，以减少麻醉药用量，保证手术安全。本药可引起强烈的窒息感，故对清醒患者禁用，可先用硫喷妥钠行静脉麻醉后，再给予唬珀胆碱。成人短时外科手术，常用静脉注射剂量为0.2~1. Omg/kg，为延长肌松时间，可用5％葡萄糖配制为0.1％溶液静脉滴注，速度为每分钟20~40µ,g/kg，可维持肌松作用。由于该药个体差异较大，故需按反应调节滴速，以获满意效果。 【不良反应】 1.窒息过量可致呼吸肌麻痹，严重窒息可见千遗传性胆碱酷酶活性低下者，用时需备有人工呼吸机。 2.眼压升高该药物能使眼外骨骼肌短暂收缩，引起眼压升高，故禁用于青光眼、白内障晶状体摘除术。 3.肌束颤动坡珀胆碱产生肌松作用前有短暂肌束颤动，有25%~50％患者出现术后肩脾部、胸腹部肌肉疼痛，一般3~5天可自愈。 4.血钾升高由于肌肉持久性除极化而释放钾离子，使血钾升高。如患者同时有大面积软组织损伤如烧伤、恶性肿瘤、肾功能损害及脑血管意外等疾患存在，则血钾可升高20%~30%，可危及生命。 5.心血管反应可兴奋迷走神经及副交感神经节，产生心动过缓、心脏骤停以及室性节律障碍。在伴有烧伤或者神经肌肉病变时，给予唬珀胆碱可以导致骨骼肌中大量的钾离子释放，从而诱发心脏骤停。唬珀胆碱亦可兴奋交感神经节使血压升高。 6.恶性高热属于遗传病，为麻醉的主要死因之一，有很高的死亡率(65%）。一旦发生，须迅速降低体温，吸氧，纠正酸中毒，用丹曲林(dantrolene)抑制肌浆网C汒释放治疗，并用抗组胺药物对抗组胺释放作用，血压下降时可用拟交感胺处理。 7.其他尚有增加腺体分泌，促进组胺释放等作用。 ［药物相互作用］本品在碱性溶液中可分解，故不宜与硫喷妥钠混合使用。凡可降低假性胆碱酷酶活性的药物都可使其作用增加，如胆碱酷酶抑制剂、环磷酰胺、氮芬等抗肿瘤药，普鲁卡因、可卡因等局麻药。有的氨基昔类抗生素如卡那霉素及多肤类抗生素如多黏菌素B也有肌肉松弛作用，与唬珀胆碱合用时易致呼吸麻痹，应注意。 二、非除极化型肌松药 非除极化型肌松药(nondepolarizing muscular relaxants)又称竞争型肌松药(competitive muscular rel ax.ants)。这类药物能与ACh竞争神经肌肉接头的凡胆碱受体，但不激动受体，能竞争性阻断ACh的除极化作用，使骨骼肌松弛。抗胆碱酷酶药可桔抗其肌松作用，故过量可用适量的新斯的明解救。本类药物多为天然生物碱及其类似物，化学上属节基异嗤啾类(benzylisoquinolines)，主要有筒箭毒碱、阿曲库按(atracurium)、多库按(doxacurium)和米库按(mivacurium)等药。 筒箭毒碱 筒箭毒碱(d-tubocurarine)是由箭毒中提出的生物碱，其右旋体具有活性。而箭毒(curare)是南美印第安人用数种植物制成的植物浸膏，动物中毒后会四肢松弛，便于人捕捉。［药理作用】 1.肌松作用静脉注射筒箭毒碱后，快速运动肌如眼部肌肉首先松弛，随后四肢、颈部和躯干肌肉出现松弛，继而肋间肌松弛，出现腹式呼吸，剂量加大，最终可导致脯肌麻痹，患者呼吸停止。肌松弛恢复时，其次序与肌松弛相反，即脆肌麻痹首先恢复。大剂量引起呼吸肌麻痹时，可进行人工呼吸，并用新斯的明对抗。2.组胺释放作用该药可促进体内组胺的释放，表现为组胺样皮疹、支气管痉挛、低血压和唾液分泌等症状。 第九章胆碱受体阻断药(II)-N胆缄受体阻断药753.神经节阻滞作用常用量有自主神经节阻滞作用，并可以部分抑制肾上腺髓质的分泌，造成血压降低。 ［临床应用］筒箭毒碱是临床应用最早的典型非去极化型肌松药。该药口服难以吸收，静脉注射后4~6分钟起效，临床上可作为麻醉辅助药，用千胸腹手术和气管插管等。禁忌证为重症肌无力、支气管哮喘和严重休克。 其他药物 筒箭毒碱作用时间较长，用药后不易逆转，不良反应多，目前临床已少用。作为麻醉的辅助用药，传统的筒箭毒碱已基本被取代，详见表9-2。 除极化型肌松药与非除极化型肌松药的主要区别，见表9-3。 玻珀胆碱筒箭毒碱前期给予氯化筒箭毒碱桔抗效果增强效果前期给予骁珀胆碱有时产生快速耐受，可能出现增无效或拈抗效果强效果胆碱酷酶抑制剂的作用无拈抗效果逆转效果对运动终板的作用部分、持久除极化提高乙酰胆碱的作用阙值，无除极化作用对横纹肌的初始兴奋效果短暂的肌束震颤无氯化唬珀胆碱(suxamethonium chloride)注射剂，50mg/ml、100mg/2ml，用法见文内。 氯化筒箭毒碱(tubocurarine chloride)注射剂，lOmg/ml，维待肌松常用量静注0.2~0.3mg/kg，药效持续60~100分钟后，每隔60~90分钟追加5~10mg。 苯磺顺阿曲库按(cisatracurium besilate)注射剂，5mg、10mg、20mg。 洋库漠按(pancuronium bromide)注射剂，4mg/2ml、10mg/5ml、10mg/10ml，静脉注射，成人常用量40~lOOµg/kg。眽库澳按(pipecuronium bromide)注射剂，4mg（附有溶剂），静脉注射一般剂量为60~80µg/kg，肾功能不全者用量不超过40µg/kg。罗库澳铁(rocuroniurn bromide)注射剂，50mg/5ml、100mg/10ml，静脉注射初始剂量为600µg/kg，维持量150µg/kg；静脉滴注，每小时300~600µg/kg速度给药。维库漠按(vecuronium bromide)注射剂，2mg、4mg、10mg（附有溶剂），静脉注射常用最为70~lOOµg/kg。（臧伟进） 肾上腺素受体激动药(adrenoceptor agonists)是一类化学结构及药理作用和肾上腺素、去甲肾上腺素相似的药物，与肾上腺素受体结合并激动受体，产生肾上腺素样作用，又称拟肾上腺素药。它们都是胺类，作用亦与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类。 第一节构效关系及分类—、构效关系 肾上腺素受体激动药的基本化学结构是6－苯乙胺(~-phenylethylamine)。当苯环a位或B位碳原子的氢及末端氨基被不同基团取代时，可人工合成多种肾上腺素受体激动药。这些基团既影响药物对a、B受体的亲和力及激动受体的能力，也影响药物的体内过程（表l O-l)。 56。a名称41 1. a1、a2受体激动药去甲肾上腺素H OH OH H OH H H间经胺H H OH H OH CH飞H2.0'.1受体激动药去氧肾上腺素H H OH H OH H CH33. a、B受体激动药肾上腺素H OH OH H OH H CH3多巴胺H OH OH H H H H麻黄碱H H H H OH CH3CH34.队、化受体激动药异丙肾上腺素H OH OH H OH H CH-CH3CH35.[3，受体激动药多巴酚丁胺（消旋）H OH OH H H H。6.队受体激动药沙丁胺醇H OH CH2H OH H CH3说明(j)—CH一(CH2)2-0-OH础1.苯环上化学基团的不同肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等在苯环第3、4位碳上都有轻基，形成儿茶酚，故称儿茶酚胺类(catecholamines)。它们在外周产生明显的a、B受体激动作用，易被COMT灭活，作用时间短，对中枢作用弱。如果去掉一个轻基，其外周作用将减弱，而作用时间延长，口服生物利用度增加。去掉两个胫基，则外周作用减弱，中枢作用加强，如麻黄碱。 2.院胺侧链a碳原子上氢被取代被甲基取代（间轻胺和麻黄碱），则不易被MAO代谢，作用时间延长；易被摄取－1所摄入，在神经元内存在时间长，促进递质释放。 3.氨基氢原子被取代药物对a、B受体选择性将发生变化。去甲肾上腺素氨基末端的氢被甲基取代，则为肾上腺素，可增加对队受体的活性；被异丙基取代，则为异丙肾上腺素，可进一步增加对肛队受体的作用，而对a受体的作用逐渐减弱。去氧肾上腺素虽然氨基上的氢被甲基取代，但由于苯环上缺少4位碳胫基，仅保留其对a受体的作用，而对B受体无明显作用。取代基团从甲基到叔丁基，对a受体的作用逐渐减弱，对B受体的作用却逐渐加强。 4.光学异构体碳链上的a碳和B碳如被其他基团取代，可形成光学异构体。在a碳上形成的左旋体，外周作用较强，如左旋去甲肾上腺素比右旋体作用强10倍以上。在a碳形成的右旋体，中枢兴奋作用较强，如右旋苯丙胺的中枢作用强于左旋苯丙胺。 一／＼来＿＿、力大 按其对不同肾上腺素受体类型的选择性而分为三大类：心a肾上腺素受体激动药(a-adrenoceptoragonists,a受体激动药）；＠a、B肾上腺素受体激动药(a,[3-adrenocep tor agonists, a、B受体激动药）;©B肾上腺素受体激动药([3-adrenoceptor agonists,13受体激动药）（表10-2)。 对不同肾上腺素受体作用的比较作用方式 分类药物a受体队受体队受体直接作用释放递质于受体a受体激动药去甲肾上腺素++++++/-+间轻胺++++++去氧肾上腺素+++/-+/-++/甲氧明+++Q、B受体激动药肾上腺素+++++++++++多巴胺++++/-++麻黄碱++++++++B受体激动药异丙肾上腺素+++++++多巴酚丁胺++++++/第二节a:肾上腺素受体激动药去甲肾上腺素(noradrenaline, NA; norepinephrine, NE)是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质，肾上腺髓质亦少量分泌。药用的NA是人工合成品，化学性质不稳定，见光、遇热易分解，在中性尤其在碱性溶液中迅速氧化变色而失效，在酸性溶液中较稳定，常用其重酒石酸盐。 ［体内过程】口服因局部作用使胃黏膜血管收缩而影响其吸收，在肠内易被碱性肠液破坏；皮下注射时，因血管剧烈收缩吸收很少，且易发生局部组织坏死，故一般采用静脉滴注给药。外源性去甲肾上腺素不易透过血脑屏障，很少到达脑组织。内源性和外源性去甲肾上腺素大部分被神经末梢摄取后，进入袋泡贮存（摄取－l）；被非神经细胞摄取者，大多被COMT和MAO代谢而失活（摄取－2)。代谢产物为活性很低的间甲去甲肾上腺素，其中一部分再经MAO的作用，脱胺形成3－甲氧－4－胫扁桃酸(vanillyl mandelic acid, VMA)，后者可与硫酸或葡萄糖醋酸结合，经肾脏排泄。由千去甲肾上腺素进人机体迅速被摄取和代谢，故作用短暂。 【药理作用］激动a受体作用强大，对a l和a2受体无选择性。对心脏队受体作用较弱，对队受体几乎无作用（表10-2)。 1.血管激动血管m受体，使血管收缩，主要使小动脉和小静脉收缩。皮肤黏膜血管收缩最明显，其次是肾脏血管。此外，脑、肝、肠系膜甚至骨骼肌血管也呈收缩反应。动脉收缩使血流量减少，静脉的显著收缩使总外周阻力增加。冠状血管舒张，主要是由于心脏兴奋，心肌的代谢产物（腺昔等）增加所致，同时因血压升高，提高冠状血管的灌注压，故冠状动脉流量增加。激动血管壁的去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜a2受体，抑制去甲肾上腺素释放。 2.心脏较弱激动心脏的队受体，使心肌收缩性加强，心率加快，传导加速，心排出量增加。在整体情况下，心率由千血压升高而反射性减慢；另外，由于药物的强烈血管收缩作用，总外周阻力增高，增加了心脏的射血阻力，使心排出量不变或下降。剂量过大时，心脏自动节律性增加，可能引起心律失常，但较肾上腺素少见。 3血压小剂量静脉滴注血管收缩作用尚不十分剧烈时，由于心脏兴奋使收缩压升高，而舒张压升高不明显，故脉压加大（图10-1)。较大剂量时，因血管强烈收缩使外周阻力明显增高，故收缩压升高的同时舒张压也明显升高，脉压减小。 图10-1去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素及多巴胺作用比较（静脉滴注，除多巴胺500µ,g/mjn外，其余均10µ,g/min)4其他对机体代谢的影响较弱，仅在大剂量时才出现血糖升高。对中枢神经系统的作用较弱。对千孕妇，可增加子宫收缩的频率。［临床应用】去甲肾上腺素仅限千早期神经源性休克以及嗜铭细胞瘤切除后或药物中毒时的低血压。本药稀释后口服，可使食管和胃黏膜血管收缩，产生局部止血作用。［不良反应及禁忌证】 1.局部组织缺血坏死静脉滴注时间过长、浓度过高或药液涌出血管，可引起局部缺血坏死，如发现外漏或注射部位皮肤苍白，应停止注射或更换注射部位，进行热敷，并用a受体阻断药酚妥拉明作局部浸润注射，以扩张血管。 2急性肾衰竭滴注时间过长或剂量过大，可使肾脏血管剧烈收缩，产生少尿、无尿和肾实质损伤，故用药期间尿量应保待在每小时25ml以上。 伴有高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、少尿、无尿、严重微循环障碍的患者及孕妇禁用。 间轻胺 间经胺(metaraminol，阿拉明，aramine)，化学性质较去甲肾上腺素稳定，主要作用是直接激动a受体，对~I受体作用较弱。间胫胺也可被肾上腺素能神经末梢摄取进入溪泡，通过置换作用促使溪泡中的去甲肾上腺素释放，间接地发挥作用。短时间内连续应用，可因襄泡内去甲肾上腺素减少，使效应逐渐减弱，产生快速耐受性。在产生耐受性时，适当加用小剂量去甲肾上腺素可恢复或增强其升压作用。 间轻胺收缩血管，升高血压作用较去甲肾上腺素弱而持久，略增加心肌收缩性，使休克患者的心排出量增加。对心率的影响不明显，有时因血压升高反射性减慢心率，但很少引起心律失常；对肾脏血管的收缩作用较去甲肾上腺素弱，但仍能显著减少肾脏血流量。间轻胺可静滴也可肌内注射，故临床作为去甲肾上腺素的代用品，用千各种休克早期及手术后或脊髓麻醉后的休克。也可用于阵发性房性心动过速，特别是伴有低血压的患者，反射性减慢心率，并对窦房结可能具有直接抑制作用，使心率恢复正常。 去氧肾上腺素和甲氧明 去氧肾上腺素(phenylephrine，苯肾上腺素，neosynephrine)和甲氧明(methoxamine，甲氧胺，methoxamedrine)都是人工合成品。作用机制与间胫胺相似，不易被MAO代谢，可直接和间接地激动m受体，又称Cl'.1受体激动药。作用与去甲肾上腺素相似但较弱，一般剂量时对B受体的作用不明显，高浓度的甲氧明具有阻断B受体的作用。在升高血压的同时，肾血流的减少比去甲肾上腺素更为明显。作用维持时间较久，除静脉滴注外也可肌内注射。用于抗休克及防治脊髓麻醉或全身麻醉的低血压。甲氧明与去氧肾上腺素均能通过收缩血管、升高血压，使迷走神经反射性兴奋而减慢心率，临床可用千阵发性室上性心动过速。去氧肾上腺素还能兴奋瞳孔扩大肌，使瞳孔扩大，作用较阿托品弱，持续时间较短，一般不引起眼压升高（老年人虹膜角膜角狭窄者可能引起眼压升高）和调节麻痹，在眼底检查时作为快速短效的扩瞳药。 轻甲膛附和阿可乐定 胫甲嗤啾(oxymetazoline，氧甲嗤啾）可直接激动血管平滑肌Cl'.1受体引起血管收缩，滴鼻用于治疗鼻黏膜充血和鼻炎，常用浓度为0.05%，作用在几分钟内发生，可待续数小时。偶见局部刺激症状，小儿用后可致中枢神经系统症状，2岁以下儿童禁用。可乐定的衍生物阿可乐定(apraclonidine)是外周突触后膜Cl'.2受体激动药，通过负反馈机制，抑制交感神经，并减少房水生成，增加房水流出，产生降眼压效果，用于青光眼的短期辅助治疗，特别在激光疗法之后，预防眼压回升。对瞳孔大小、视力及眼调节功能均无影响。 右美托眯定 右美托咪定(dexmedetomidine)是美托咪定(medetomidine)的右旋异构体，对中枢Cl'.2肾上腺素受体激动的选择性强，具有抗交感、镇静和镇痛的作用，其药理作用主要与激动Cl'.2受体亚型相关，本品通过激动突触前膜Cl'.2受体，抑制了去甲肾上腺素的释放，可终止疼痛信号的传导；通过激动突触后膜C\'.2受体，抑制交感神经活性可引起血压和心率的下降；与脊髓内的Cl'.2受体结合后产生镇痛、镇静及缓解焦虑。临床上适用千重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机患者的镇静；术前用药还可降低麻醉剂如氯胺酮、地氮烧、异氛烧的用药剂量，减轻拟交感胺类药引起的血流动力学紊乱。常见不良反应是低血压与心动过缓。 中枢CX2受体激动药包括可乐定(clonidine)及甲基多巴(methyldopa)，见第二十五章抗高血压药早下。 第三节ex、B肾上腺素受体激动药肾上腺素 肾上腺素(adrenaline, epinephrine)是肾上腺髓质的主要激素，其生物合成主要是在髓质嗜铭细胞中首先形成去甲肾上腺素，然后进一步经苯乙胺-N－甲基转移酶(phenylethanolamine N-methyl transferase, PNMT)的作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。药用肾上腺素可从家畜肾上腺提取或人工合成，理化性质与去甲肾上腺素相似。肾上腺素化学性质不稳定，见光易失效；在中性尤其是碱性溶液中，易氧化变色失去活性。 【体内过程】口服后在碱性肠液、肠黏膜及肝内易被破坏氧化失效，不能达到有效血药浓度。皮下注射因能收缩血管，故吸收缓慢，作用维持时间长，为1小时左右。肌内注射的吸收速度远较皮下注射快，作用维持l0~30分钟。肾上腺素在体内的摄取及代谢途径与去甲肾上腺素相似。静脉注射或滴注肾上腺素96小时后主要以代谢产物和少量原形经肾排泄。 【药理作用】肾上腺素主要激动a和B受体。作用与机体的生理病理状态、靶器官中肾上腺素受体亚型的分布、整体的反射作用和神经末梢突触间隙的反馈调节等因素有关。 1.心脏作用千心肌、传导系统和窦房结的队及队受体，加强心肌收缩性，加速传导，加快心率，提高心肌的兴奋性。对离体心肌的B型作用特征是加速收缩性发展的速率（正性缩率作用，pos巾ve klinotropic effect）。由于心肌收缩力增强，心率加快，故心排出量增加。肾上腺素舒张冠状血管，改善心肌的血液供应，且作用迅速。肾上腺素兴奋心脏，提高心肌代谢，使心肌耗氧量增加，剂量过大或静脉注射过快，可引起心律失常，出现期前收缩，甚至引起心室纤颤；当患者处于心肌缺血、缺氧及心力衰竭时，肾上腺素有可能使病情加重或引起快速型心律失常，如期前收缩、心动过速，甚至心室纤颤。 2.血管激动血管平滑肌上的a受体，血管收缩；激动队受体，血管舒张。体内各部位血管的肾上腺素受体的种类和密度各不相同，所以肾上腺素对血管的作用取决于各器官血管平滑肌上a及队受体的分布密度以及给药剂量的大小。小动脉及毛细血管前括约肌血管壁的肾上腺素受体密度高，血管收缩较明显；皮肤、黏膜、肾和胃肠道等器官的血管平滑肌a受体在数量上占优势，故以皮肤、黏膜血管收缩为最强烈；内脏血管，尤其是肾血管也显著收缩；对脑和肺血管收缩作用十分微弱，有时由于血压升高而被动地舒张；而静脉和大动脉的肾上腺素受体密度低，故收缩作用较弱。而在骨骼肌和肝脏的血管平滑肌上队受体占优势，故小剂量的肾上腺素往往使这些血管舒张。肾上腺素也能舒张冠状血管，此作用可在不增加主动脉血压时发生，其机制有三：心兴奋冠脉血管队受体，血管舒张；＠心脏的收缩期缩短，相对延长舒张期；＠肾上腺素引起心肌收缩力增强和心肌耗氧最增加，从而促使心肌细胞释放扩血管的代谢产物腺昔(adenosine)。 3血压在皮下注射治疗量肾上腺素或低浓度静脉滴注时，由于心脏兴奋，皮肤黏膜血管收缩，使收缩压和舒张压升高（见图10-1)；由千骨骼肌血管的舒张作用，抵消或超过了皮肤黏膜血管收缩作用的影响，故舒张压不变或下降；此时脉压加大，身体各部位血液重新分配，有利于紧急状态下机体能量供应的需要。较大剂量静脉注射时，由于缩血管反应使收缩压和舒张压均升高。肾上腺素的典型血压改变多为双相反应，即给药后迅速出现明显的升压作用，而后出现微弱的降压反应，后者持续作用时间较长。如预先给予a受体阻断药，肾上腺素的升压作用可被翻转，呈现明显的降压反应，表现出肾上腺素对血管队受体的激动作用。 4平滑肌肾上腺素对平滑肌的作用主要取决于器官组织上的肾上腺素受体类型。激动支气管平滑肌的队受体，发挥强大的舒张支气管作用，并能抑制肥大细胞释放组胺等过敏性物质。激动门{i}支气管黏膜血管的a受体，使其收缩，降低毛细血管的通透性，有利于消除支气管黏膜水肿。使队受体占优势的胃肠平滑肌张力降低、自发性收缩频率和幅度减少；对子宫平滑肌的作用与性周期、充盈状态和给药剂量有关，妊娠末期能抑制子宫张力和收缩。肾上腺素的B受体激动作用可使膀胱逼尿肌舒张，a受体激动作用使三角肌和括约肌收缩，由此引起排尿困难和尿湘留。 5.代谢肾上腺素能提高机体代谢。治疗剂量下，可使耗氧量升高20%-30%；在人体，由于a受体和队受体的激动都可能致肝糖原分解，而肾上腺素兼具a、B作用，故其升高血糖作用较去甲肾上腺素显著。此外，肾上腺素降低外周组织对葡萄糖的摄取，部分原因与抑制胰岛素的释放有关。肾上腺素激活甘油三酷酶加速脂肪分解，使血液中游离脂肪酸升高，可能与激动队、队受体有关。 6.中枢神经系统肾上腺素不易透过血脑屏障，治疗量时一般无明显中枢兴奋现象，大剂量时出现中枢兴奋症状，如激动、呕吐、肌强直，甚至惊厥等。［临床应用】 4.治疗青光眼通过促进房水流出以及使B受体介导的眼内反应脱敏感化，降低眼压。 【不良反应及禁忌证］主要不良反应为心厗、烦躁、头痛和血压升高等。剂量过大时，a受体过度兴奋使血压骤升，有发生脑出血的危险，故老年人慎用。当B受体兴奋过强时，可使心肌耗氧量增加，引起心肌缺血和心律失常甚至心室纤颤，故应严格掌握剂量。禁用于高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病和甲状腺功能亢进症等。 多巴胺 多巴胺(dopamine, DA)是去甲肾上腺素生物合成的前体，药用的多巴胺是人工合成品。【体内过程】口服后易在肠和肝中被破坏而失效。一般用静脉滴注给药，在体内迅速经MAO和COMT代谢灭活，故作用时间短暂。因为多巴胺不易透过血脑屏障，所以外源性多巴胺无中枢作用。［药理作用】多巴胺主要激动a心和外周的多巴胺受体，并促进神经末梢释放NA。1.心血管多巴胺对心血管的作用与用药浓度有关，低浓度时主要与位于肾脏、肠系膜和冠脉的多巴胺受体(D,)结合，通过激活腺甘酸环化酶，使细胞内cAMP水平提高而导致血管舒张。高浓度的多巴胺激动心脏队受体，使心肌收缩力增强，心排出量增加。 2.血压多巴胺在高剂量可增加收缩压，但对舒张压无明显影响或轻微增加，脉压增大。由千心排出量增加，而肾和肠系膜血管阻力下降，其他血管阻力基本不变，总外周阻力变化不大。继续增妇,,加给药浓度，多巴胺可激动血管的a受体，导致血管收缩，引起总外周阻力增加，使血压升高，这一作用可被a受体阻断药所拈抗。 3.肾脏多巴胺在低浓度时作用于D1受体，舒张肾血管，使肾血流量增加，肾小球的滤过率也增加。同时多巴胺具有排钠利尿作用，可能是多巴胺直接对肾小管且受体的作用。大剂量时兴奋肾血管的a受体，可便肾血管明显收缩。 【临床应用】用千各种休克，如感染中毒性休克、心源性休克及出血性休克等。多巴胺作用时间短，需静脉滴注，可根据需要逐渐增加剂量。滴注给药时必须适当补充血容量，纠正酸中毒。用药时应监测心功能改变。 多巴胺与利尿药联合应用于急性肾衰竭。对急性心功能不全，具有改善血流动力学的作用。 ［不良反应】一般较轻，偶见恶心、呕吐。如剂量过大或滴注太快可出现心动过速、心律失常和肾血管收缩导致肾功能下降等，一旦发生，应减慢滴注速度或停药。如仍不消失，可用酚妥拉明拈抗。 与单胺氧化酶抑制药或三环类抗抑郁药合用时，多巴胺剂量应酌减。室性心律失常、闭塞性血管病、心肌梗死、动脉硬化和高血压患者慎用。嗜辂细胞瘤患者禁用。 麻黄碱 麻黄碱(ephedrine)是从中药麻黄中提取的生物碱。两于年前的《神衣本草经》即有麻黄能“止咳逆上气＇的记载，麻黄碱现已人工合成，药用其左旋体或消旋体。【体内过程】口服易吸收，可通过血脑屏障。小部分在体内经脱胺氧化而被代谢，大部分以原形经肾排泄，消除缓慢，故作用较肾上腺素持久。tl/2为3~6小时。 【药理作用】麻黄碱可直接和间接激动肾上腺素受体，它的直接作用在不同组织可表现为激动m、a2、B和队受体，另外可促进肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素而发挥间接作用。与肾上腺素比较，麻黄碱具有下列特点：心化学性质稳定，口服有效；＠拟肾上腺素作用弱而持久；＠中枢兴奋作用较显著；＠易产生快速耐受性。 1.心血管兴奋心脏，使心肌收缩力加强、心排出量增加。在整体情况下由于血压升高，反射性减慢心率，此作用可抵消其直接加快心率的作用，故心率变化不大。麻黄碱的升压作用出现缓慢，但维待时间较长。 2支气管平滑肌松弛支气管平滑肌作用较肾上腺素弱，起效慢，作用持久。3中枢神经系统具有较显著的中枢兴奋作用，较大剂量可兴奋大脑和皮质下中枢，引起精神兴奋、不安和失眠等。 4快速耐受性麻黄碱短期内反复给药，作用逐渐减弱，称为快速耐受性(tachyphylaxis)，也称脱敏(desensitization)。停药后可以恢复。每日用药小于3次则快速耐受性一般不明显。麻黄碱的快速耐受性产生的机制，一般认为有受体逐渐饱和与递质逐渐耗损两种因素。通过放射性配体结合实验证明，离体豚鼠肺组织在连续给予麻黄碱后，其与B受体的亲和力显著下降。 ［临床应用】 l.用于预防支气管哮喘发作和轻症的治疗，对千重症急性发作疗效较差。 2消除鼻黏膜充血所引起的鼻塞，常用0.5%-1.0％溶液滴鼻，可明显改善黏膜肿胀。 3防治某些低血压状态，如用于防治硬膜外和蛛网膜下腔麻醉所引起的低血压。 4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤黏膜症状。 【不良反应］有时出现中枢兴奋所致的不安、失眠等，晚间服用宜加镇静催眠药防止失眠。连续滴鼻治疗过久，可产生反跳性鼻黏膜充血或萎缩。禁忌证同肾上腺素。 美芬丁胺 美芬丁胺(mephenterrnine)为a、B受体激动药，药理作用与麻黄碱相似，通过直接作用于肾上腺素受体和间接促进递质释放两种机制发挥作用。本药能加强心肌收缩力，增加心排出量，略增加外周血管阻力，使收缩压和舒张压升高。其兴奋心脏的作用比异丙肾上腺素弱而持久。加快心率的作用不明显，较少引起心律失常。与麻黄碱相似，也具有中枢兴奋作用。进入体内的美芬丁胺经甲基化和胫基化后，最后以原形和代谢产物经肾排出，在酸性尿中排泄较快。 主要用于腰麻时预防血压下降，也可用于心源性休克或其他低血压，此外尚可用0.5％溶液滴鼻治疗鼻炎。本药可产生中枢兴奋症状，特别是过量时，可出现焦虑、精神兴奋；也可致血压过高和心律失常等。甲状腺功能亢进患者禁用，失血性休克慎用。 第四节B肾上腺素受体激动药异丙肾上腺素 异丙肾上腺素(isoprenaline, isoproterenol)是人工合成品，药用其盐酸盐，化学结构是去甲肾上腺素氨基上的氢原子被异丙基所取代，是经典的队、队受体激动药。 ［体内过程】口服易在肠黏膜与硫酸基结合而失效；气雾剂吸入给药，吸收较快；舌下含服因能舒张局部血管，少量可从黏膜下的舌下静脉丛迅速吸收。吸收后主要在肝及其他组织中被COMT所代谢。异丙肾上腺素较少被MAO代谢，也较少被去甲肾上腺素能神经所摄取，因此其作用维持时间较肾上腺素略长。 【药理作用】主要激动B受体，对队和队受体选择性很低。对a受体几乎无作用。 3.支气管平滑肌可激动队受体，舒张支气管平滑肌，作用比肾上腺素略强，并具有抑制组胺等过敏性物质释放的作用。但对支气管黏膜的血管无收缩作用，故消除黏膜水肿的作用不如肾上腺素。久用可产生耐受性。 4.其他能增加肝糖原、肌糖原分解，增加组织耗氧量。其升高血中游离脂肪酸作用与肾上腺素相似，而升高血糖作用较弱。［临床应用］ 【不良反应】常见的是心悸、头晕。用药过程中应注意控制心率。在支气管哮喘患者，已处于缺氧状态，加之气雾剂剂量不易掌握，如剂量过大，可致心肌耗氧量增加，引起心律失常，甚至产生危险的心动过速及心室颤动。禁用千冠心病、心肌炎和甲状腺功能亢进症等。 多巴酚丁胺 多巴酚丁胺(dobutamine)为人工合成品，其化学结构和体内过程与多巴胺相似，口服无效，仅供静脉注射给药。 【药理作用】主要激动队受体。 多巴酚丁胺是含有右旋多巴酚丁胺和左旋多巴酚丁胺的消旋体。前者阻断m受体，后者激动o受体，对a受体的作用因此而抵消。两者都激动B受体，但前者激动B受体作用为后者的10倍。消旋多巴酚丁胺的作用是两者的综合结果，主要表现激动13I受体。 与异丙肾上腺素比较，本品的正性肌力作用比正性频率作用显著。很少增加心肌耗氧量，也较少引起心动过速；静滴速度过快或浓度过高时，则引起心率加快。这可能由于外周阻力变化不大和心脏B受体激动时正性肌力作用的参与。而外周阻力的稳定又可能是因为0'.1受体介导的血管收缩作用与队受体介导的血管舒张作用相抵消所致。 ［临床应用】主要用于治疗心肌梗死并发心力衰竭，多巴酚丁胺可增加心肌收缩力，增加心排出量和降低肺毛细血管樱压，并使左室充盈压明显降低，使心功能改善，继发地促进排钠、排水、增加尿量，有利千消除水肿。 【不良反应】用药期间可引起血压升高、心悸、头痛、气短等不良反应。偶致室性心律失常。梗阻性肥厚型心肌病患者禁用，因其可促进房室传导。心房纤颤、心肌梗死和高血压患者慎用。其他队受体激动药有普瑞特罗(prenalterol)、扎莫特罗(xamolerol)等，主要用于慢性充血性心力衰竭的治疗。 B受体激动药还包括选择性激动队受体的药物，常用的药物有：沙丁胺醇(salbutamol，轻甲叔丁肾上腺素）、特布他林(terbutaline，间胫叔丁肾上腺素）、克仑特罗(clenbuterol，双氯醇胺）、奥西那林(orciprenaline，间轻异丙肾上腺素）、沙美特罗(salmeterol)等，临床主要用千支气管哮喘的治疗。 米拉贝隆 米拉贝隆(mirabegron)是一种选择性队肾上腺素受体激动药，目前上市药品为缓释片剂，用于治疗膀胱过度活动症，伴有急迫性尿失禁，尿急和尿频者。高血压患者慎用。近年来，选择性激动队受体的药物开发主要集中在抗肥胖、抗糖尿病、解除胃肠道平滑肌痉挛及抗炎等方面。 Epinephrine increases the blood pressure by stimulating the rate force of the heart beat(131receptor). Stimulation of vascu l釭a-receptors causes vasoconstriction, bu t化－stimulation causesvasodilatation and the total perip heral resistance may actually decrease. Epinephrine by injectionhas an important use in the treatment of anaphylactic shock. Noradrenaline has little or no effect on the vascular!32-recep tors, and so the a-mediate dvasoconstriction is unopposed. Noradrenaline is used by intravenlricular injection for rescue ofcard iac arrest. lsoprenaline stimulates all!3-receptors, increasing the rate and force of the heartbeat扣1dcausing vasodilatation. It is sometimes used to control acute attack of bronchial asthma. Dobutamine, a队－adre n oceptor agonist, is sometimes used to stimul ate the force of hea1tcontrac tion in severe low-output heru·t failure. Salbutamol, a132-adrenoceplor agonist, produces bronchodilatation at doses that cause minimal effects on the h e釭t and is used in the treatment of asthma. 制剂及用法 重酒石酸去甲肾上腺素(noradrenal in e bitarlrate)注射剂，2mg相当于去甲肾上腺素1mg，一般以本品2mg加千5％葡萄糖注射液500ml中，静脉滴注，每分钟滴入0.004-0.008mg。 重酒石酸间轻胺(me tara minol bitartrate)注射剂，19mg相当于间经胺10mg，肌内注射，间胫胺每次10mg；或10-20mg以葡萄糖注射液100ml稀释后静脉滴注。极量静脉滴注每次IOOmg(O.2-0.4mg/min)。盐酸去氧肾上腺素(phenylephrine hydrochloride)注射剂，肌内注射，每次2-5mg；或10mg以葡萄糖注射液100ml稀释后静脉滴注。极量：肌内注射，每次10mg，静脉滴注0.18mg/min。 盐酸甲氧明(methoxamine hydrochloride)注射剂，肌内注射，每次10-20mg；或缓慢静脉注射，每次5~10mg；或每次20mg，用葡萄糖注射液稀释，缓慢静脉滴注。极量：肌内注射，每次20mg,60mg/d；静脉注射，每次10mg。 轻甲陛淋(oxymetazoline)滴鼻，成人和6岁以上儿童一次1~3滴，早晨和睡前各1次。阿可乐定(apraclonidin e)滴眼，0.5％滴眼剂，2次／天。盐酸右美托咪定(dexmedetomidine hy山och loride)注射剂，给药前本品需使用0.9％氯化钠溶液稀释。连续输注不可超过24小时。成人开始10分钟内静脉输注负荷剂量l mg/kg，随后以每小时0.2-0.7mg/kg输注维持剂僵。维持剂量的输注速率应调整至获得期望的镇静效果。盐酸肾上腺素(adrenaline hydrochloride)注射剂，皮下或肌内注射，每次0.25-0.5mg。必要时可心室内注射，每次0.25-0.5mg，用生理盐水稀释10倍。极最：皮下注射，每次1mg。盐酸多巴胺(dopamine hydrochloride)注射剂，20mg加入5％葡萄糖注射液200-500ml内，静脉滴注，75~lOOµg/min。极量：静脉滴注每分钟20µg/kg。盐酸麻黄碱(ephedrine hydrochloride)口服，每次25mg,3次／天。皮下或肌内注射，每次15-30mg。极量：口服、皮下或肌内注射，每次0.06g,0.15g/d。硫酸异丙肾上腺素(isoprenaline sulfate)注射剂，静脉滴注，以0.1-0.2mg加于5％葡萄糖注射液100~200ml中，每分钟滴入0.5-2ml或按需要而定。盐酸异丙肾上腺素(isoprenaline hydrochloride)气雾剂，0.25％气务剂喷雾吸入，每次0.1-0.4mg。舌下含服，每次lOmg,3次／天。极量：喷雾吸入，每次0.4mg,2.4mg/d，舌下含服，每次20mg,60mg/d。 硫酸美芬丁胺注射液(mephen termine sulfate)注射剂，肌内注射或静脉注射：一次15-20mg，每隔30~60分钟可重复注射。静脉滴注：15-30mg加入5%～10％葡萄糖注射液100ml中，以30~50滴／分的速度滴入，视血压情况调整滴速及用量。 米拉贝隆(mirabegron)缓释片，每次25mg或50mg，每日1次。（陈立） 肾上腺素受体阻断药又称肾上腺素受体拈抗药，能阻断肾上腺素受体从而桔抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用。 第一节o肾上腺素受体阻断药 a受体阻断药能选择性地与a肾上腺素受体结合，其本身不激动或较弱激动肾上腺素受体，却能阻碍去甲肾上腺素能神经递质及肾上腺素受体激动药与a受体结合，从而产生抗肾上腺素作用。它们能将肾上腺素的升压作用翻转为降压作用，这个现象称为＂肾上腺素作用的翻转”(adrenaline reversal)。这可解释为a受体阻断药选择性地阻断了与血管收缩有关的a受体，与血管舒张有关的B受体未被阻断，所以肾上腺素的血管收缩作用被取消，而血管舒张作用得以充分地表现出来。对于主要作用于血管a受体的去甲肾上腺素，它们只取消或减弱其升压效应而无＂翻转作用”。对于主要作用于B受体的异丙肾上腺素的降压作用则无影响（图11-1)。 儿茶酚胺对照给a受体阻断药后给B受体阻断药后 肾上腺素~100 去甲肾上腺素 异丙肾上腺素 Q受体阻断药具有较广泛的药理作用，根据这类药物对m、0'.2受体的选择性不同，可将其分为＝类·1非选择性a受体阻断药(1)短效类：酚妥拉明、妥拉挫林(2)长效类：酚茉明2.选择性01受体阻断药眽嗤唉(prazosin)3.选择性02受体阻断药育亨宾(yohimbine)酚妥拉明(phen tolamine)和妥拉嗤林(tolazoline)［体内过程】酚妥拉明生物利用度低，口服效果仅为注射给药的20%。口服后30分钟血药浓度达峰值，作用维持3~6小时；肌内注射作用维持30~45分钟。大多以无活性的代谢物从尿中排泄。妥拉嗤林口服吸收缓慢，排泄较快，以注射给药为主。 ［药理作用］酚妥拉明和妥拉嗤林与Q受体以氢键、离子键结合，较为疏松，易于解离，故能竞争性地阻断a受体，对纠心2受体具有相似的亲和力，可拈抗肾上腺素的Q型作用，使激动药的量－效曲线平行右移，但增加激动药的剂量仍可达到最大效应。妥拉嗤林作用稍弱。 1.血管酚妥拉明具有阻断血管平滑肌Ci1受体和直接扩张血管作用。静脉注射能使血管舒张，血压下降，静脉和小静脉扩张明显，舒张小动脉使肺动脉压下降，外周血管阻力降低。 2.心脏酚妥拉明可兴奋心脏，使心肌收缩力增强，心率加快，心排出量增加。这种兴奋作用部分由血管舒张、血压下降，反射性兴奋交感神经引起；部分是阻断神经末梢突触前膜Ci2受体，从而促进去甲肾上腺素释放，激动心脏队受体的结果。偶致心律失常。此外，酚妥拉明尚具有阻滞钾通道的作用。 3.其他本药也能阻断5-HT受体，激动M胆碱受体和H I、儿受体，促进肥大细胞释放组胺。其兴奋胃肠道平滑肌的作用可被阿托品拈抗。酚妥拉明可引起皮肤潮红等。妥拉嗤林可增加唾液腺、汗腺等分泌。 ［临床应用］1治疗外周血管痉挛性疾病如肢端动脉痉挛的雷诺综合征、血栓闭塞性脉管炎及冻伤后遗症。 2去甲肾上腺素滴注外漏长期过量静脉滴注去甲肾上腺素或静脉滴注去甲肾上腺素外涌时，可致皮肤缺血、苍白和剧烈疼痛，甚至坏死，此时可用酚妥拉明10mg或妥拉嗤林25mg溶于10~20ml生理盐水中做皮下浸润注射。 3.治疗顽固性充血性心力衰竭和急性心肌梗死心力衰竭时，由于心排出量不足，导致交感张力增加、外周阻力增高、肺充血以及肺动脉压力升高，易产生肺水肿。应用酚妥拉明可扩张血管、降低外周阻力，使心脏后负荷明显降低、左室舒张末压与肺动脉压下降、心排出量增加，心力衰竭得以减轻。用酚妥拉明等血管扩张药治疗其他药物无效的急性心肌梗死及充血性心脏病所致的心力衰竭。 4.抗休克酚妥拉明舒张血管，降低外周阻力，使心排出量增加，并能降低肺循环阻力，防止肺水肿的发生，从而改善休克状态时的内脏血液灌注，解除微循环障碍。尤其对休克症状改善不佳而左心室充盈压增高者疗效好。适用于感染性、心源性和神经源性休克。但给药前必须补足血容温。有人主张合用去甲肾上腺素，目的是对抗去甲肾上腺素强大的m受体激动作用，使血管收缩作用不致过分剧烈，并保留对心脏队受体的激动作用，使心收缩力增加，提高其抗休克的疗效，减少毒性反应。 5肾上腺嗜铭细胞瘤酚妥拉明降低嗜铭细胞瘤所致的高血压，用千肾上腺嗜铭细胞瘤的鉴别诊断骤发高血压危象以及手术前的准备。作鉴别诊断试验时，可引起严重低血压，曾有致死的报道，故应特别慎重。6药物引起的高血压用于肾上腺素等拟交感胺药物过撤所致的高血压。亦可用于突然停用可乐定或应用单胺氧化酶抑制药患者食用富含酪胺食物后出现的高血压危象。 彸y,,7其他妥拉1座林可用千治疗新生儿的持续性肺动脉高压症，酚妥拉明口服或直接阴茎海绵体第十—章肾上腺素受体阻断药89内注射用于诊断或治疗阳痰。 （不良反应］常见的反应有低血压，胃肠平滑肌兴奋所致的腹痛、腹泻、呕吐和诱发溃疡病。静脉给药可能引起严重的心律失常和心绞痛，因此需缓慢注射或滴注。胃炎、胃十二指肠溃疡病、冠心病患者慎用。 酚茉明 酚茉明(ph enoxybenzamine，苯苯胺，dibenzyline)。 【体内过程］口服吸收达20%-30%。因局部刺激性强，不作肌内或皮下注射。静脉注射酚茉明后，其分子中的氯乙胺基需环化形成乙撑亚胺基，才能与a受体牢固结合，阻断a受体，故起效慢，l小时后达到最大效应，但作用强大；本品的脂溶性高，大剂量用药可蓄积千脂肪组织中，然后缓慢释放，故作用持久。主要经肝代谢，经肾及胆汁排泄。一次用药，12小时排泄50%,24小时排泄80%,作用可维持3~4天。 ［药理作用】酚苯明可与a受体形成牢固的共价键。在离体实验时，即使应用大剂量去甲肾上腺素也难以完全对抗其作用，需待药物从体内清除后，a受体阻断作用才能消失，属千长效非竞争性a受体阻断药。酚苯明具有起效慢、作用强而持久的特点。 酚茉明能舒张血管，降低外周阻力，降低血压，其作用强度与交感神经兴奋性有关。对于静卧的正常人，酚茉明的降压作用不明显。但当伴有代偿性交感性血管收缩，如血容量减少或直立时，就会引起显著的血压下降。由于血压下降所引起反射作用，以及阻断突触前膜a2受体作用和对摄取－L摄取－2的抑制作用，可使心率加快。酚苯明除阻断a受体外，在高浓度应用时，还具有抗5-HT及抗组胺作用。 ［临床应用］ 1．用千外周血管痉挛性疾病。 2.抗休克适用于治疗感染性休克。 3.治疗嗜铭细胞瘤对不宜手术或恶性嗜辂细胞瘤的患者，可持续应用。也用于嗜铭细胞瘤术前准备。4.治疗良性前列腺增生用千前列腺增生引起的阻塞性排尿困难，可明显改善症状，可能与阻断前列腺和膀胱底部的a受体有关。【不良反应］常见直立性低血压、反射性心动过速、心律失常及鼻塞；口服可致恶心、呕吐、嗜睡及疲乏等。静脉注射或用千休克时必须缓慢给药并且密切监护。 Local vasoconstrictor excess:phentolamine is useful to reverse the intense local vasoconstriction caused by inadvertent infiltration of NA into subcutaneous tissue during intravenous administration. Pheochromocytoma:phenoxybenzamine is used in conjunction with~-receptor antagonists inprepara tion for surgery. 二、选择性m受体阻断药 选择性a受体阻断药对动脉和静脉的0'.1受体有较高的选择性阻断作用，对去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜a2受体无明显作用，因此在拈抗去甲肾上腺素和肾上腺素的升压作用同时，无促进神经末梢释放去甲肾上腺素及明显加快心率的作用。亿0?}第十一章肾上腺素受体阻断药坦洛新(tamsulosin）对a凶受体的阻断作用明显强于对a18受体阻断作用，生物利用度高，tl/2为9~15小时，对良性前列腺肥大疗效好，由此认为(X I A受体亚型可能是控制前列腺平滑肌最重要的a受体亚型。研究表明(XIA受体主要存在千前列腺，而Qll受体主要存在于血管，所以尽管非选择性a受体阻断药酚苯明、选择性lOmg/d)亦可抑制MAO-A，应避免使用。司来吉兰代谢产物为苯丙胺和甲基苯丙胺，可引起焦虑、失眠、幻觉等精神症状。慎与眽替唗、三环类抗抑郁药或其他MAO抑制药合用。 3. COMT抑制药L-DOPA代谢有两条途径：由AADC脱狻转化为多巴胺，经COMT代谢转化成3-0－甲基多巴(3-0-MD)，后者又可与L-DOPA竞争转运载体而影响L-DOPA的吸收和进入脑组织。因此，抑制COMT就显得尤为重要：既可降低L-DOPA的降解，又可减少3-0-MD对其转运入脑的竞争性抑制作用，提高L-DOPA的生物利用度和在纹状体中的浓度。近来发现3种COMT抑制药：硝替卡朋托卡朋、恩他卡朋，它们的抑制作用强，毒性低。 悄替卡朋 硝替卡朋(nitecapone)增加纹状体中L-DOPA和多巴胺。因其不易通过血脑屏障，当与卡比多巴合用时，它只抑制外周的COMT，而不影响脑内COMT，增加纹状体中L-DOPA的生物利用度。 托卡朋和恩他卡朋 托卡朋(tolcapone)和恩他卡朋(entacapone)为新型COMT抑制药，能延长L-DOPA半衰期，稳定血浆浓度，使更多的L-DOPA进入脑组织，安全而有效地延长症状波动患者”开”的时间。其中托卡朋是唯一能同时抑制外周和中枢COMT的药物，比恩他卡朋生物利用度高，半衰期长，COMT抑制作用也更强，而恩他卡朋仅抑制外周COMT。两者均可明显改善病清稳定的PD患者日常生活能力和运动功能，尤适用于伴有症状波动的患者。托卡朋的主要不良反应为肝损害，甚至出现暴发性肝衰竭，因此仅适用于其他抗PD药物无效时，且应用时需严密监测肝功能。 （三）多巴胺受体激动药 澳隐亭 澳隐亭(bromocriptine)又称澳麦角隐亭、澳麦亭，为队类受体（含D2、队、队受体）强激动剂，对D I类受体（含队、队受体）具有部分拈抗作用；对外周多巴胺受体、a受体也有较弱的激动作用。小剂量澳隐亭首先激动结节－漏斗通路队受体，抑制催乳素和生长激素分泌，用于治疗乳溢－闭经综合征和肢端肥大症；增大剂量可激动黑质－纹状体多巴胺通路的队受体，与L-DOPA合用治疗PD取得较好疗效，能减少症状波动。 不良反应较多，消化系统常见食欲减低、恶心、呕吐、便秘，对消化性溃疡患者可诱发出血。用药初期，心血管系统常见直立性低血压。长期用药可出现无痛性手指血管痉挛，减少药量可缓解；也可诱发心律失常，一旦出现应立即停药。运动功能障碍方面的不良反应类似于左旋多巴。精神系统症状比左旋多巴更常见且严重，如幻觉、错觉和思维混乱等，停药后可消失。其他不良反应包括头痛、鼻塞腹膜和胸膜纤维化、红斑性肢痛。 利舒脤 利舒脉(l isuride)为队类受体激动药、D类受体弱拈抗药，激动作用比漠隐亭强1000倍，用千治疗PD的优点有改善运动功能障碍、减少严重的“开－关反应”和L-DOPA引起的运动过多症（即异常动作舞蹈症）。 罗匹尼罗和曾拉克索 罗匹尼罗(ropinirole)和普拉克索(pramipexole)均为非麦角生物碱类新型DA受体激动药，能选择第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药137性地激动队类受体（特别是D心趴受体），而对且类受体几乎没有作用。相对漠隐亭而言，本类药物患者耐受性好，用药剂量可很快增加，一周以内即可达治疗浓度，虽也可引起恶心和乏力，但胃肠道反应较小。本类药物的出现给多巴胺受体激动药的临床应用带来了新的方向。由千患者对其耐受性较好，临床上越来越多地作为PD的早期治疗药物，而不是仅仅作为L-DOPA的辅助药物。其主要原因是：少由于其作用时间相对较长，较L-DOPA更不易引起“开－关反应”和运动障碍；＠有观点认为LDOPA会促进氧化应激，因而会加快多巴胺能神经元的丢失。最近的大样本对照试验表明，本类药物作为早期治疗用药较L-DOPA更少引起症状波动，如果该结论被进一步证实，将极大地提高本类药物在PD治疗中的地位。但罗匹尼罗和普拉克索仍具有拟多巴胺类药共有的不良反应，如恶心、直立性低血压和运动功能障碍等。作为辅助用药可引起幻觉和精神错乱。已证实服用罗匹尼罗和普拉克索的患者在驾车时出现突发性睡眠(sudden sleep attac k)，酿成交通事故，故服药期间禁止从事驾驶和高警觉性工作。 阿扑吗啡 阿扑吗啡(apomorphin e)又称去水吗啡，为多巴胺受体激动药，可用千治疗PD，改善严重的“开－关反应”，但长期用药会引起QT间期延长，肾功能损害和精神症状。仅用于其他药物如多巴胺受体激动药或COMT抑制药对“开－关反应“无效时。 （四）促多巴胺释放药 金刚院胺 金刚烧胺(amantadine)又称金刚烧。可能通过多种方式加强多巴胺的功能，如促进L-DOPA进入脑循环，增加多巴胺合成、释放和减少多巴胺重摄取、较弱的抗胆碱作用等，表现出多巴胺受体激动药的作用。近年来认为其作用机制与拈抗NMDA受体有关。其抗帕金森病的特点为：用药后显效快，作用持续时间短，应用数天即可获得最大疗效，但连用6~8周后疗效逐渐减弱，对PD的肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解作用较强，优千抗胆碱药物，但不及L-DOPA。长期用药时常见下肢皮肤出现网状青斑，可能与儿茶酚胺释放引起外周血管收缩有关。此外，可引起精神不安、失眠和运动失调等。偶致惊厥，癫痛患者禁用。 三、抗胆碱药 M受体阻断药对早期PD患者有较好的治疗效果，对晚期严重PD患者的疗效差，可与L-DOPA合用。阿托品、东茛若碱是最早用于治疗PD的M胆碱受体阻断药，但因外周抗胆碱作用引起的副作用大，因此现主要使用合成的中枢性M胆碱受体阻断药。 苯海索 苯海索(benzhexol，安坦）口服易吸收，通过桔抗胆碱受体而减弱黑质－纹状体通路中ACh的作用，抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直；外周抗胆碱作用为阿托品的1/10~1/3，对少数不能接受L-DOPA或多巴胺受体激动药的PD患者，可用本药治疗。副作用与阿托品相同，但症状较轻。禁用于青光眼和前列腺肥大患者。对PD疗效有限，副作用较多，现已少用。 本类药物可阻断中枢M受体，抑制黑质－纹状体通路中AC h的作用，对帕金森病的震颤和僵直有效，但对动作迟缓无效。其疗效不如左旋多巴，临床上主要用于早期轻症患者、不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者、抗精神病药所致的帕金森综合征。此外，有报道认为本类药物可能加重帕金森病患者伴有的痴呆症状。因此，伴有明显痴呆症状的帕金森病患者应慎用本类药物。 苯扎托品 苯扎托品(benzatropine，苯托品），作用近似阿托品，具有抗胆碱作用，同时还有抗组胺、局部麻醉和大脑皮质抑制作用。临床应用及不良反应同苯海索。 第二节治疗阿尔茨海默病药—、阿尔茨海默病发病机制老年性痴呆症可分为原发性痴呆症、血管性痴呆症(vascular dementia)和两者的混合型，前者又称阿尔茨海默病(Alzheime1小sease,AD)，是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。痴呆是一类综合征，患者除了存在上述认知障碍外，还表现出精神行为的改变。AD占老年性痴呆症患者总数的70％左右，其发病率在65岁人群为5%，在95岁人群则高达90％以上，我国65岁以上老人的患病率为4％左右。该病总病程为3~20年，确诊后平均存活时间为10年左右。本病要经历两种死亡，首先是精神死亡，然后是肉体死亡，给患者本人、家庭和社会带来相当沉重的负担。随着人类寿命的延长和社会老龄化问题的日益突出，AD患者的数量和比例将持续增高。 AD与老化有关，但与正常老化又有本质区别，其发病机制目前尚未完全明确，学术界提出的假说有十余种，但目前研究较多、比较被认可的主要有胆碱能学说、神经兴奋毒性假说、B－淀粉样蛋白毒性学说和Tau蛋白过度磷酸化学说等。在AD患者的大脑中发现胆碱能神经元明显减少，胆碱能活性和乙酰胆碱含量降低，这些被认为与AD的认知症状有关。该胆碱能神经的活性下降与大脑中5孚圣色胺能6型(5-HT6)受体和组胺3型(H3)受体的功能减低有关。AD的病理机制还与谷氨酸的兴奋毒性所致的NMDA受体过度激活有关。此外，AD患者最具特征的两大病理学变化为B－淀粉样蛋白(A l3)沉积形成的老年斑(SP)和细胞内异常磷酸化的tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结(NFfs)。最近的研究表明，淀粉样蛋白沉积与淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein, APP)的变异及其转化过程发生改变有关。APP由位于第21号染色体上的APP基因编码，可经B和丫－分泌酶(B,-y-secretase)依次水解生成AB，敲除6－分泌酶的编码基因BACEl(!3-site APP cleaving enzyme1)可使AB缺失。近年来也有人提出细胞内可溶性的AB可能是AD发病的早期诱因，但AB沉积为何导致神经元退行性变则不清楚，有证据提示是通过炎症反应、氧化应激或诱导Tau蛋白过度磷酸化实现的。Tau蛋白是一种神经元微管结合相关蛋白，具有调节和维持微管稳定性的作用。正常状态下人体内Ta u蛋白的磷酸化／去磷酸化水平保持平衡，从而促进微管蛋白聚集成微管并增强其稳定性。在AD患者脑中，Tau蛋白过度磷酸化，失去与微管结合的能力，聚集形成的NIT沉积千脑中则导致神经元变性，引起神经元细胞的凋亡。此外，氧化应激和神经炎症等假说亦受到重视。上述关于AD发病机制的研究进展将为AD的药物治疗提供新的靶点。 尽管有关AD的研究进展很快，但迄今尚无十分有效的治疗方法。现有的药物治疗基于以下理由：AD主要表现为认知和记忆障碍，而认知和记忆障碍的主要解剖基础为海马组织结构的萎缩，功能基础主要为胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内胆碱能神经元数目减少等。目前采用的两种比较特异性的治疗策略分别是增加中枢胆碱能神经功能和拈抗谷氨酸能神经的功能，其中胆碱酷酶(AChE)抑制药和NMDA受体拈抗药效果相对肯定，能有效地缓解认知功能下降的症状，但不能从根本上消除病因。其他如B或丫－分泌酶抑制剂、抑制Tau蛋白过度磷酸化制剂、小胶质细胞激活抑制剂、AD疫苗、5-H兀和H3受体的拈抗剂等也正在研究开发中。 此外，改善AD认知功能的药物均有一定改善精神症状的作用。如果非药物治疗和改善认知的药物治疗后患者仍有较严重的精神症状，可根据症状分别给予抗精神病药、抗抑郁药和苯二氮革类药物进行治疗。 第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药 二、胆碱酷酶抑制药 本类药物中的他克林(tacrine)是美国FDA批准的第一个治疗AD的药物，为第一代可逆性中枢AChE抑制药，因有严重不良反应，特别是肝毒性，现已撤市。 多奈眽齐 多奈眽齐(donepezil)为第二代可逆性中枢AChE抑制药。 【体内过程】多奈眽齐口服后吸收良好，进食和服药时间对药物吸收无影响，生物利用度为100%，达峰时间3~4小时，半衰期长，tl/2约为70小时，故可每天服用1次。药物主要由肝药酶代谢，代谢产物中6-0－脱甲基衍生物的体外抗AChE活性与母体药物相同，主要经肾脏排泄，少量以原药形式随尿排出。与他克林相比，外周不良反应很少，患者耐受性较好。 ［药理作用】通过抑制AChE来增加中枢ACh的含量，对丁酰胆碱酷酶无作用。与第一代他克林相比，多奈眽齐对中枢AChE有更高的选择性和专属性，半衰期较长，能改善轻至中度AD患者的认知能力和其他临床症状。 ［临床应用】用于改善患者的认知功能，延缓病情发展。用千轻至中度AD患者。具有剂量小、毒性低和价格相对较低等优点。 ［不良反应】肝毒性及外周抗胆碱副作用，较同类药物他克林轻。不良反应有：心全身反应，较常见的有流感样胸痛、牙痛等；＠心血管系统反应，如高血压，血管扩张、低血压，心房颤动等；＠大便失禁、胃肠道出血、腹部胀痛等；＠神经系统反应，如澹妄、震颤、眩晕、易怒、感觉异常等；＠其他，如脱水、尿失禁、呼吸困难、视物模糊等。 ［药物相互作用］当蛋白结合浓度小于300ng/ml时，与洋地黄、华法林联用会影响后两者的蛋白结合率和疗效。治疗剂量时并不影响其他药物的代谢。 利斯的明 利斯的明(rivastigmine，卡巴拉汀）属于第二代AChE抑制药，能选择性地抑制大鼠大脑皮质和海马中的AChE活性，而对纹状体、脑桥以及心脏的AChE活性抑制力很小。本品可改善AD患者胆碱能神经介导的认知功能障碍，提高认知能力，如记忆力、注意力和方位感，尚可减慢淀粉样蛋白前体(APP)的形成。利斯的明口服迅速吸收，约1小时达到cmax，血浆蛋白结合率约为40%，易透过血脑屏障。临床试验表明，本品具有安全、耐受性好、不良反应轻等优点，且无外周活性，尤其适用于伴有心脏、肝脏以及肾脏等疾病的AD患者，是极有前途的AD治疗药。主要不良反应有恶心、呕吐、乏力、眩晕、精神混乱、嗜睡、腹痛和腹泻等，继续服用一段时间或减量一般可消失。国内临床试验资料显示，除消化道不良反应发生率略高于多奈眽齐，其他不良反应与多奈眽齐相似。禁用于严重肝、肾损害患者及哺乳期妇女。病态窦房结综合征、房室传导阻滞、消化性溃疡、哮喘、癫病、肝或肾功能中度受损患者慎用。 加兰他敏 加兰他敏(galantamine)属于第二代AChE抑制药，对神经元中的AChE有高度选择性，抑制神经元中AChE的能力比抑制血液中丁酰胆碱酷酶的能力强50倍，是AChE竞争性抑制药。在胆碱能高度不足的区域（如突触后区域）活性最大。用于治疗轻、中度AD，临床有效率为50%-60%，疗效与他克林相当，但无肝毒性。用药后6~8周治疗效果开始明显。本品可能成为AD治疗的首选药。主要不良反应表现为治疗早期(2~3周）患者可有恶心、呕吐及腹泻等胃肠道反应，稍后即消失。 石杉碱甲 石杉碱甲(huperzine A，哈伯因）是我国学者于1982年从石杉科植物千层塔(Huperzia serrata)中`”“分离得到的一种新生物碱。【体内过程】口服吸收迅速、完全，生物利用度为96.9%，易通过血脑屏障。原形药物及代谢产物经肾排出。 ［药理作用】为强效、可逆性胆碱酷酶抑制药，有很强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉接头递质传递。对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用；在改善认知功能方面，与高压氧治疗相比效果显著。 【临床应用］用于老年性记忆功能减退及AD患者，改善其记忆和认知能力。【不良反应】常见不良反应有恶心、头晕、多汗、腹痛、视物模糊等，一般可自行消失，严重者可用阿托品拈抗。有严重心动过缓、低血压及心绞痛、哮喘、肠梗阻患者慎用。 三、NMDA受体非竞争性桔抗药 美金刚 美金刚(memantine，美金刚胺）是使用依赖性的NMDA受体非竞争性拈抗药，可与NMDA受体上的环苯已眽唗(phencyclidine)结合位点结合。当谷氨酸以病理量释放时，美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时，美金刚可改善记忆过程所需谷氨酸的传递。临床研究表明，该药能显著改善轻度至中度血管性痴呆症患者的认知能力，而且对较严重的患者效果更好；对中度至重度的老年痴呆症患者，还可显著改善其动作能力、认知障碍和社会行为。美金刚是第一个用千治疗晚期AD的NMDA受体非竞争性桔抗药，将美金刚与AChE抑制药同时使用效果更好。 不良反应及注意事项：心服后有轻微眩晕、不安、头重、口干等。饮酒可能加重不良反应。＠肝功能不良、意识紊乱患者以及孕妇、哺乳期妇女禁用。＠肾功能不良时减量。 四、AD治疗药物的新进展 基千AD发病机制的各种假说，目前AD治疗的策略主要包括如下5种：增加乙酰胆碱能神经的活性抑制谷氨酸的兴奋毒性、促进Al3的清除、减少Tau蛋白过度磷酸化和神经炎症反应。本章第二节中的药物分别是采用前两种治疗策略来发挥作用的。 但是，开发AD治疗新药物的成功率非常低。尽管自2003年以来，进入II期临床试验的化合物多达200多个，但是这些化合物中还没有任何一个获得批准成为新药用千AD的治疗。围绕AD的新药开发成功率目前被认为是最低的。多数通过了II期临床试验的化合物都因为在川期临床试验中缺乏疗效或因严重的不良反应而被中止了临床试验。这让人们重新审视围绕这一疾病的现有药物干预靶点是否准确，并致力于寻找AD的客观诊断指标和生物标记物。尽管如此，目前全球正在开展的AD治疗药物的临床试验仍多达2085个。除药物外，许多营养制品和植物也有望改善AD的症状。 制剂及用法 左旋多巴(L-DOPA)口服每次0.25g,2-3次／天，以后每隔3~7天每天增加100-750mg，维持量3~5g/d，分3～4次饭后服。卡比多巴(carbidopa)与左旋多巴混合制成胶痪称心宁美(sinemet)。治疗应以小剂量为妥，3次／天，隔2~3天增加l/2~1片，每日剂佩不超过750mg（即卡比多巴75mg，左旋多巴750mg)。盐酸茉丝阱(benserazide hydrochloride)与左旋多巴组成复方胶襄制剂即美多巴(medopar)。开始时本品25mg，左旋多巴lOOmg,3次／天，每日剂量本品不超过250mg，左旋多巴不超过1000mg。盐酸司来吉兰(selegiline hydrochloride)开始每日清晨口服5mg。需要时增加至一日2次，上午及中午各5mg。托卡朋(tolcapone)每次lOOmg,3次／天。首次与L-DOPA同服，其后分别千6小时和12小时后服第二次、第三次，同时L-DOPA剂量需视病情调整。 第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药141 甲磺酸浪隐亭(lergotrile mesylate)从小剂量开始，0.625mg/d[(1/4片）／天］，后每2~4周增加2.5mg,10~25mg/d。甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)开始0.05~O. lmg/d，逐渐增加剂量，平均可达2.4mg/d。罗匹尼罗(ropinirole)3~24mg/d，分3次服，起始剂量每次0.25mg,3次／天，然后每周加倍。可与食物同服，以减少恶心。普拉克索(pramipexole)4.5mg/d，分3次服。起始剂量每次0.375mg,3次／天，逐渐加量，7周内达推荐剂量。盐酸金刚烧胺(amantadine hydrochloride)1~2次／天，每日最大蜇为400mg。盐酸苯海索(trihexyphenidyl hydrochloride)开始每次1~2mg,3次／天，以后递增，每日不超过20mg。甲磺酸苯扎托品(benzatropine mesylate)从小剂量开始，3mg/d，分次口服。紧急时可以静脉注射或肌内注射1~2mg。多奈眽齐(donepezil)口服0.03mg/d、0. lmg/d或0.3mg/d，每晚l次，3~6个月为一疗程。利斯的明(rivastigmine)胶毅1mg、I.5mg、3mg、4.5mg、6mg。起始剂量每次I.5mg,2周后，剂掀增加，最大剂量12mg/d。加兰他敏(galantamine)口服30~60mg/d，分3~4次服，8~10周为一疗程。石杉碱甲(huperzine A)每次0.15~O.25mg,3次／天，剂量超过0.25mg时记忆功能反而减退。美金刚(memantine)每日最大剂量20mg，为减少副作用的发生，治疗第1周的剂量为5mg/d，第2周lOmg/d，第3周15mg/d第4周开始以后20mg/d。（陈建国） /-．于一节如 ~｀衣、范 精神失常(psychiatric disorders)是由多种病理因素导致的精神活动障碍的一大类疾病，包括精神分裂症、躁狂症、抑郁症和焦虑症。治疗这些疾病的药物统称为抗精神失常药(agents against psychiatric di sorders)。根据其临床用途分为抗精神分裂症药物(antischizophrenia drugs)、抗躁狂症药物(antimanic drugs)、抗抑郁药物(antidepressants)和抗焦虑症药物(anxiolytics)。常用的抗焦虑症药苯二氮革类已在镇静催眠药章节述及。 第一节抗精神分裂症药 精神分裂症(schizophrenia)是一组以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为主要特征的最常见的一类精神分裂症。根据临床症状，将精神分裂症分为I型和Il型，前者以阳性症状（幻觉和妄想）为主，后者则以阴性症状（情感淡漠、主动性缺乏等）为主。本节述及的药物大多对I型治疗效果好，对Il型则效果较差甚至无效。抗精神分裂症药也称作神经安定药(neuroleptic drug)，主要用千治疗精神分裂症，对其他精神分裂症的躁狂症状也有效。这类药物大多是强效多巴胺受体桔抗剂，在发挥治疗作用的同时，大多数药物可引起情绪冷漠、精神运动迟缓和运动障碍等不良反应。本类药物可分为经典抗精神分裂症药(classical antipsychotics)和非典型抗精神分裂症药(atypical antipsychotics)两大类，经典抗精神分裂症药根据化学结构又分为4类：吩嗟唉类(phenothiazines汃硫杂蔥类(thioxanthenes)、丁酰苯类(butyrophenones)及其他。这些抗精神分裂症药大多具有相似的药理作用机制，故在此一并阐述。 【作用机制】 1.阻断中脑－边缘系统和中脑－皮质系统多巴胺受体对精神分裂症的病因先后已提出过许多假说，但迄今为止，只有中脑－边缘通路和中脑－皮质通路DA系统功能亢进的学说得到了广泛的认可。该假说认为精神分裂症是由千中枢DA系统功能亢进所致。许多研究资料支持该病因学说，如：促进DA释放的苯丙胺可致急性或慢性妄想型精神分裂症，加剧精神分裂症的症状；减少DA的合成和储存能改善病情；未经治疗的I型患者，死后病理检查发现其壳核和伏隔核DA受体（尤其是凡样受体）数目显著增加；目前临床使用的各种高效价抗精神分裂症药物大多是强效DA受体桔抗剂，对I型精神分裂症均有较好的疗效。 DA是中枢神经系统内最重要的神经递质之一，其通过与脑内DA受体结合后参与人类神经精神活动的调节（详见第十二章），其功能亢进或减弱均可导致严重的神经精神疾病。目前认为，吩嗟唉类等抗精神分裂症药主要通过阻断中脑－边缘通路和中脑－皮质通路的队样受体而发挥疗效。值得指出的是，目前临床使用的大多抗精神分裂症药物并不是选择性凡样受体桔抗剂，因此，在发挥疗效的同时，均引起不同程度的锥体外系副作用，这是由千这些药物非特异性桔抗黑质－纹状体通路的DA受体所致。 2.阻断5-HT受体一些目前临床常用的非经典抗精神分裂症药物如氯氮平(clozapine)和利培酮(risperidone)的抗精神分裂症作用主要是通过阻断5-HT受体而实现的。其中，氯氮平是选择性D4亚型受体拈抗剂，对其他DA亚型受体几无亲和力，对M胆碱受体和a肾上腺素受体也有较高的亲和力；氯氮平和利培酮通过拈抗0.2肾上腺素受体而改善精神分裂症的阴性症状。利培酮拈抗5-HT2亚型受体的作用显著强于其拈抗队亚型受体的作用。因此，即使长期应用氯氮平和利培酮几无锥体外系反应发生。 —、经典抗精神分裂症药 （一）吩唾嗓类 吩嗟嗦是由硫、氮联结两个苯环的一种三环结构，其2,l0位被不同基团取代则获得本节述及的吩嗟唉类抗精神分裂症药物。 氯丙唉(chlorpromazine)是吩嗟唉类药物的典型代表，也是应用最广泛的抗精神分裂症药物。氯丙唉始于1952年在法国治疗兴奋性躁动患者获得成功，它不仅控制了患者的兴奋，而且对其他精神症状也有效。其后，又相继发现了对精神分裂症具有治疗作用的多个衍生物，这类药物统称为吩嗟嗦类抗精神分裂症药物。根据伈侧链不同，又被分为二甲胺类、眽唉类和眽唗类。 氯丙嗓 氯丙嗓又名冬眠灵(wintermine)，主要桔抗脑内边缘系统多巴胺(dopamine, DA)受体，这是其抗精神分裂症作用的主要机制。氯丙唉也能拈抗肾上腺素a受体和M胆碱受体，因此其药理作用广泛，这是其长期应用产生严重不良反应的基础。DA能神经元并不只存在千边缘系统，如凡样受体也分布在黑质－纹状体系统（锥体外系）以及其他区域（如下丘脑控制激素释放因子处）。因此，DA受体桔抗剂氯丙唉虽可改善精神分裂症症状，但长期应用也可导致锥体外系运动障碍和内分泌改变。尽管氯丙唉选择性较低，但作为第一个精神安定药及抗精神失常药，目前在临床治疗中仍发挥着巨大的作用。 【体内过程］氯丙嗓口服后吸收慢而不规则，到达血药浓度峰值的时间为2~4小时。肌内注射吸收迅速，到达血液后，90％以上与血浆蛋白结合。氯丙唉分布于全身，在脑、肺、肝、脾、肾中较多，其中脑内浓度可达血浆浓度的10倍。主要在肝经p450系统代谢为多种产物，经肾排泄。因其脂溶性高，易蓄积于脂肪组织，停药后数周乃至半年后，尿中仍可检出其代谢物。不同个体口服相同剂量的氯丙唉后血药浓度可差10倍以上，故给药剂量应个体化。氯丙唉在体内的消除和代谢随年龄而递减，故老年患者须减量。 ［药理作用及机制】 1.对中枢神经系统的作用 (1)抗精神分裂症作用：氯丙唉对中枢神经系统有较强的抑制作用，也称神经安定作用(neuroleptic effect)。氯丙唉能显著控制活动状态和躁狂状态而又不损伤感觉能力；能显著减少动物自发活动，易诱导入睡，但动物对刺激有良好的觉醒反应；与巴比妥类催眠药不同，加大剂量也不引起麻醉。正常人口服治疗量氯丙嗓后，出现安静、活动减少、感情淡漠和注意力下降、对周围事物不感兴趣、答话缓滞，而理智正常，在安静环境下易入睡，但易唤醒，醒后神态清楚，随后又易入睡。精神分裂症患者服用氯丙嗦后则显现良好的抗精神分裂症作用，能迅速控制兴奋躁动状态，大剂量连续用药能消除患者的幻觉和妄想等症状，减轻思维障碍，使患者恢复理智，情绪安定，生活自理。对抑郁无效，甚至可使之加剧。 氯丙唉等吩噢唉类药物主要是通过拈抗中脑－边缘系统和中脑－皮质系统的队样受体而发挥疗效的。但是，由千氯丙唉对这两个通路和黑质－纹状体通路的队样受体的亲和力几无差异，因此，在长期应用氯丙唉的患者中，锥体外系反应的发生率较高。 (2)镇吐作用：氯丙唉具有较强的镇吐作用。小剂量时即可对抗DA受体激动剂阿扑吗啡(apomorphine)引起的呕吐反应，这是其拈抗了延髓第四脑室底部的催吐化学感受区的队受体的结果。大剂翟的氯丙唉直接抑制呕吐中枢。但是，氯丙唉不能对抗前庭刺激引起的呕吐。对顽固性呃逆有效，其机制是氯丙唉抑制位于延髓与催吐化学感受区旁呃逆的中枢调节部位。＼”[商(3)对体温调节的作用：氯丙唉对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，与解热镇痛药不同，氯丙唉不仅降低发热机体的体温，也能降低正常体温。氯丙嗓的降温作用随外界环境温度而变化，环境温度愈低其降温作用愈显著，与物理降温同时应用，则有协同降温作用；在炎热天气，氯丙唉却可使体温升高，这是其干扰了机体正常散热机制的结果。 2对自主神经系统的作用氯丙嗓能拈抗肾上腺素a受体和M胆碱受体。拈抗a受体可致血管扩张、血压下降，但由千连续用药可产生耐受性，且有较多副作用，故不适合于高血压的治疗。桔抗M胆碱受体作用较弱，引起口干、便秘、视物模糊。 3.对内分泌系统的影响结节－漏斗系统中的队亚型受体可促使下丘脑分泌多种激素，如催乳素释放抑制因子、卵泡刺激素释放因子、黄体生成素释放因子和ACTH等。氯丙唉拈抗队亚型受体，增加催乳素的分泌，抑制促性腺激素和糖皮质激素的分泌。氯丙嗦也可抑制垂体生长激素的分泌，可试用于巨人症的治疗。 ［临床应用】 1.精神分裂症氯丙唉能够显著缓解阳性症状，如进攻、亢进、妄想、幻觉等，但对冷漠等阴性症状效果不显著。急性期时药物起效较快。氯丙啖主要用于I型精神分裂症（精神运动性兴奋和幻觉妄想为主）的治疗，尤其对急性患者效果显著，但不能根治，需长期用药，甚至终身治疗；对慢性精神分裂症患者疗效较差。对II型精神分裂症患者无效甚至加重病情。氯丙嗓对其他精神分裂症伴有的兴奋、躁动、紧张、幻觉和妄想等症状也有显著疗效。对各种器质性精神分裂症（如脑动脉硬化性精神分裂症、感染中毒性精神分裂症等）和症状性精神分裂症的兴奋、幻觉和妄想症状也有效，但剂量要小，症状控制后须立即停药。 氯丙唉已在临床使用50多年，证明该药治疗精神分裂症安全有效，至今国内许多精神科医师仍将其列为治疗精神分裂症的首选药。主要用于治疗具有精神分裂症性症状如幻觉、妄想、思维、行为障碍（如紧张症、刻板症等）的各种精神分裂症，特别是急性发作和具有明显阳性症状的精神分裂症患者。由于氯丙唉具有较强的神经安定作用，对兴奋、激越、焦虑、攻击、躁狂等症状均有良好疗效。用千临床急诊或急性期治疗，可首先采用25-50mg氯丙嗓与等量异丙唉混合，深部肌内注射或静脉滴注，快速有效地控制兴奋和急性精神分裂症性症状，然后视病情制订进一步的治疗方案。 2.呕吐和顽固性呃逆氯丙唉对多种药物（如洋地黄、吗啡、四环素等）和疾病（如尿毒症和恶性肿瘤）引起的呕吐具有显著的镇吐作用。对顽固性呃逆具有显著疗效。对晕动症无效。 3.低温麻醉与人工冬眠物理降温（冰袋、冰浴）配合氯丙唉应用可降低患者体温，因而可用千低温麻醉。氯丙唉与其他中枢抑制药（眽替唗、异丙唉）合用，则可使患者深睡，体温、基础代谢及组织耗氧量均降低，增强患者对缺氧的耐受力，减轻机体对伤害性刺激的反应，并可使自主神经传导阻滞及中枢神经系统反应性降低，机体处千这种状态，称为“人工冬眠＂，有利于机体度过危险的缺氧缺能阶段，为进行其他有效的对因治疗争取时间。入工冬眠多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等病症的辅助治疗。 【不良反应】由千氯丙唉的药理作用广泛，所以不良反应也较多。 1常见不良反应中枢抑制症状（嗜睡、淡漠、无力等）、M受体桔抗症状（视物模糊、口干、无汗、便秘、眼压升高等）和a受体拈抗症状（鼻塞、血压下降、直立性低血压及反射性心悸等）。由千局部刺激性较强，可用深部肌内注射。静脉注射可致血栓性静脉炎，应以生理盐水或葡萄糖注射液稀释后缓慢注射。为防止直立性低血压，注射给药后立即卧床休息2小时左右，然后缓慢起立。 2.锥体外系反应长期大量服用氯丙唉可出现3种反应：O帕金森综合征(Parkinsonism)：表现为肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等；＠静坐不能(akathisia)：患者表现坐立不安、反复徘徊；＠急性肌张力障碍(acute dystonia)：多出现在用药后第1天至第5天。由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛，患者可出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难。以上3种反应是由于氯丙唉拈抗了黑质－纹状体通路的队样受体，使纹状体中的DA功能减弱、ACh的功能增强而引起的，可用减少药量、停药来减轻或消除，也可用抗胆碱药以缓解。 此外，长期服用氯丙唉后，部分患者还可引起一种特殊而持久的运动障碍，称为迟发性运动障碍(tardive dyskinesia, TD)，表现为口－面部不自主的刻板运动，广泛性舞蹈样手足徐动症，停药后仍长期不消失。其机制可能是因DA受体长期被拈抗、受体敏感性增加或反馈性促进突触前膜DA释放增加所致。此反应难以治疗，用抗胆碱药反而使症状加重，抗DA药使此反应减轻。TD尤易侵袭那些器质性脑疾患者，因此，老年患者应尽量避免使用这类药物。约有20％的患者服用氯丙唉后出现TD，病程长的可高达40%。尽管TD症状通常较轻，但一旦发展为严重病例，则进一步恶化患者的生活质量。 3.精神异常氯丙唉本身可以引起精神异常，如意识障碍、萎靡、淡漠、兴奋、躁动、消极、抑郁、幻觉、妄想等，应与原有疾病加以鉴别，一旦发生应立即减量或停药。4惊厥与癫病少数患者用药过程中出现局部或全身抽擂，脑电有癫病样放电，有惊厥或癫病史者更易发生，应慎用，必要时加用抗癫病药物。5过敏反应常见症状有皮疹、接触性皮炎。少数患者出现肝损害、黄疽，也可出现粒细胞减少、溶血性贫血和再生障碍性贫血等。 6.心血管和内分泌系统反应直立性低血压，持续性低血压休克，多见于年老伴动脉硬化、高血压患者；心电图异常，心律失常。长期用药还会引起内分泌系统紊乱，如乳腺增大、泌乳、月经停止、抑制儿童生长等。主要是由于氯丙唉桔抗了DA介导的下丘脑催乳素释放抑制途径，引起高催乳素血症，导致乳涌、闭经及妊娠试验假阳性；正常的男性激素向雌激素转变受到影响时会导致性欲的增强。性功能障碍（阳痪、闭经）的出现可能会使得患者不合作。 7.急性中毒一次吞服大剂量氯丙嗓后，可致急性中毒，患者出现昏睡、血压下降至休克水平，并出现心肌损害，如心动过速、心电图异常(P-R间期或Q-T间期延长，T波低平或倒置），此时应立即对症治疗。 【药物相互作用及禁忌证］氯丙嗓能增强其他一些药物的中枢抑制作用，如乙醇、镇静催眠药、抗组胺药、镇痛药等，联合使用时注意调整剂量。特别是当与吗啡、眽替唗（度冷丁）等合用时要注意呼吸抑制和降低血压的问题。此类药物抑制DA受体激动剂、左旋多巴的作用。氯丙唉的去甲基代谢物可以桔抗肌乙哫的降压作用，可能是阻止后者被摄入神经末梢。某些肝药酶诱导剂如苯妥英钠、卡马西平等可加速氯丙唉的代谢，应注意适当调整剂量。 氯丙嗓能降低惊厥阙，诱发癫病，故有癫病及惊厥史者禁用；氯丙唉能升高眼压，青光眼患者禁用；乳腺增生症和乳腺癌患者禁用；对冠心病患者易致猝死，应慎用。 其他盼哩噪类药物 吩嗟嗟中侧链为眽嗟环者有奋乃静(perphenazine)、氮奋乃静(flu phenazi ne)及三氪拉唉(trifluoperazine)。奋乃静作用较氯丙嗦缓和，对心血管系统、肝脏及造血系统的副作用较氯丙喽小。除镇静作用、控制精神运动兴奋作用次于氯丙唉外，其他同氯丙唉。奋乃静对慢性精神分裂症的疗效则高于氯丙唉。三颌拉唉和氮奋乃静的中枢镇静作用较弱，且具有兴奋和激活作用。除有明显的抗幻觉妄想作用外，此两药对行为退缩、情感淡漠等症状有较好疗效，适用于精神分裂症偏执型和慢性精神分裂症。硫利达啖(thioridazine，甲硫达唉）的侧链为眽唗环，此药有明显的镇静作用，抗幻觉妄想作用不如氯丙唉，锥体外系副作用小，老年人易耐受，作用缓和为其优点。各药特点见表18-1。 （二）硫杂蔥类 硫杂蔥类(thioxanthenes)的基本结构与吩嗟嗦类相似，但在吩嗟嗓环上第10位的氮原子被碳原子取代，所以此类药物的基本药理作用与吩嗟唉类也极为相似。沁9t;剂量(mg/d)镇静作用锥体外系反应降压作用氯丙唉25~300+++++++＋（肌内注射）＋＋（口服）颓奋乃静2~20++++++三氯拉喽5~20+++++奋乃静8~32++++++硫利达嗦150-300+++++++抓眽唗醇10~80++++++氯氮平12.5-300+++++利培酮1~8++++注：＋＋＋强；＋＋次强；＋弱氯普嗟吨(c hlorprothixene)，也称泰尔登(tard an)，又名氯丙硫蔥，是该类药的代表，其结构与三环类抗抑郁药相似，故有较弱的抗抑郁作用。其调整情绪、控制焦虑抑郁的作用较氯丙嗟强，但抗幻觉妄想作用不及氯丙嗦。氯普嗟吨适用于带有强迫状态或焦虑抑郁情绪的精神分裂症、焦虑性神经官能症以及更年期抑郁症患者。由于其抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱，故不良反应较轻，锥体外系症状也较少。 氪眽哩吨 氮眽嗟吨(flupenthixol)也称三氮嗟吨，抗精神分裂症作用与氯丙嗓相似，但具有特殊的激动效应，故禁用千躁狂症患者。氛眽嗟吨也用于治疗抑郁症或伴焦虑的抑郁症。血浆蛋白结合率＞95%,血浆t口为35小时，凡为141/kg。 治疗精神分裂症的剂量，口服其盐酸盐每次3-9mg,2次／天，最大剂量18mg/d。长效制剂氮眽嗟吨癸酸酣，可深部肌内注射，第一次20mg，隔2～4周根据患者的反应给予20~40mg。该药低剂量具有一定的抗抑郁焦虑的效果，口服0.5-3mg可用于治疗焦虑和轻度抑郁，每天最后一次用药不得迟于午后4点，用药一周无效应停药。 氮眽嗟吨镇静作用弱，但锥体外系反应常见。偶有猝死报道。 （三）丁酰苯类 尽管丁酰苯类(butyrophenones)的化学结构与吩嗟嗦类完全不同，但其药理作用和临床应用与吩嗟嗓类相似。 氪眽唗醇 氮眽唗醇(haloperidol)是第一个合成的丁酰苯类药物，是这类药物的典型代表。其化学结构与氯丙唉完全不同，却能选择性拈抗队样受体，有很强的抗精神分裂症作用。口服后2~6小时血药浓度达高峰，作用可持续3天。氮眽唗醇不仅可显著控制各种精神运动兴奋的作用，同时对慢性症状有较好疗效。其锥体外系副作用发生率高、程度严重，但由千其对心血管系统的副作用较轻、对肝功能影响小而保留其临床应用价值。 氪眽利多 氮眽利多(droperidol)也称氛眽唗。氮眽利多在体内代谢快，作用维持时间短，作用时间6小时左右，知觉的改变约12小时，作用与氮眽唗醇相似。临床上主要用于增强镇痛药的作用，如与芬太尼配合使用，使患者处于一种特殊的麻醉状态：痛觉消失、精神恍惚、对环境淡漠，被称为神经阻滞镇痛术(neuroleptanalgesia)，作为一种外科麻醉，可以进行小的手术如烧伤清创、内镜检查、造影等，其特点是集镇痛、安定、镇吐、抗休克作用于一体。也用于麻醉前给药、镇吐、控制精神患者的攻击行为。 氮眽利多吸收快，肌内注射后起效时间几乎与静脉注射相同，在体内广泛代谢，75％从尿中排除，其余从粪便中排泄。血浆tl/2分两部分，开始为10分钟，最终为2.2小时。因为其作用时间比芬太尼长，故第二次重复给药一般只给芬太尼，避免氮眽利多蓄积。 匹莫齐特 匹莫齐特(pimozide)为氪眽利多的双氛苯衍生物，临床上用于治疗精神分裂症、躁狂症和秽语综合征。此药有较好的抗幻觉、妄想作用，并使慢性退缩被动的患者活跃起来。与氯丙嗦相比，其镇静、降压、抗胆碱等副作用较弱，而锥体外系反应则较强。匹莫齐特易引起室性心律失常和心电图异常（如Q-T间期延长、T波改变），故对伴有心脏病的患者禁用。 （四）其他抗精神分裂症药物 五氪利多 五氮利多(penfluridol)属二苯基丁酰眽唗类（diphenylbutylpiperidines)，是口服长效抗精神分裂症药，一次用药疗效可维持1周。其长效的原因可能与贮存于脂肪组织，从而缓慢释放入血有关。五氛利多能阻断见样受体，有较强的抗精神分裂症作用，亦可镇吐。对精神分裂症的疗效与瓶眽唗醇相似，镇静作用较弱，适用于急慢性精神分裂症，尤其适用于慢性患者，对幻觉、妄想、退缩均有较好疗效。五氪利多的副作用以锥体外系反应最常见。 舒必利 舒必利(sulpiride)属苯甲酰胺类，选择性地桔抗中脑－边缘系统队受体。对紧张型精神分裂症疗效高奏效也较快，有药物电休克之称。此药有改善患者与周围的接触、活跃情绪、减轻幻觉和妄想的作用，对情绪低落、抑郁等症状也有治疗作用，对长期用其他药物无效的难治性病例也有一定疗效。舒必利对中脑-边缘系统的队受体有高度亲和力，对纹状体的亲和力较低，因此其锥体外系不良反应较少。 二、非典型抗精神分裂症药 非典型抗精神分裂症药(atypical anti psychotics)，又称非经典抗精神分裂症药(non-classical antip sychotics)，与经典的抗精神分裂症药相比有明确的优点：心耐受性好，依从性好，很少发生包括锥体外系反应和高催乳素血症等不良反应；＠几乎所有的本类药在改善精神分裂症状尤其是阴性症状方面均较经典抗精神分裂症药强。本类药物被推荐为首发精神分裂症患者的“一线治疗药”，代表药包括氯氮平、奥氮平、嗤硫平、利培酮、齐拉西酮、阿立眽哩等。可引起代谢性疾病如高脂血症、体重增加等。 氯氮平 氯氮平(clozapine)属于二苯二氮罩类，为新型抗精神分裂症药。目前在我国许多地区已将其作为治疗精神分裂症的首选药。 氯氮平为一广谱神经安定药，对精神分裂症的疗效与氯丙嗦相当，但起效迅速，多在一周内见效；抗精神分裂症作用强，也适用千慢性患者；氯氮平对其他抗精神分裂症药无效的精神分裂症的阴性和阳性症状都有治疗作用。氯氮平是选择性凡亚型受体拈抗药，其特别的优点是几乎无锥体外系反应，与其特异性拈抗中脑边缘系统和中脑皮质系统的D4亚型受体、对黑质纹状体系统的D2和队亚型受体几无亲和力有关。氯氮平主要用千其他抗精神分裂症药无效或锥体外系反应过强的患者。新近也有报道氯氮平抗精神分裂症的治疗机制涉及阻断5-HT2A和DA受体、协调5-HT与DA系统的相互作用和平衡，因此，氯氮平也被称为5-HT-DA受体阻断剂(serotonin-dopamine antagonists, SDA)，并由此提出了精神分裂症的DA与5-HT平衡障碍的病因学说。 氯氮平也可用于长期给予氯丙嗦等抗精神分裂症药物引起的迟发运动障碍，可获明显改善，原有精神疾病也得到控制。氯氮平对情感淡漠和逻辑思维障碍的改善较差。 氯氮平具有抗胆碱、抗组胺、抗a肾上腺素能作用，几乎无锥体外系反应和内分泌紊乱等不良反应，但可引起粒细胞减少，严重者可致粒细胞缺乏（女性多千男性），可能由于免疫反应引起，因此，用药前及用药期间须做白细胞计数检查。亦有引起染色体畸变的报道。 利培酮 利培酮(risperidone)是第二代非典型抗精神分裂症药物。利培酮对5-HT受体和队亚型受体均有桔抗作用，但对前者的作用显著强于后者。利培酮对精神分裂症阳性症状如幻觉、妄想、思维障碍等以及阴性症状均有疗效。适于治疗首发急性和慢性患者。不同千其他药物的是该药对精神分裂症患者的认知功能障碍和继发性抑郁亦具治疗作用。由于利培酮有效剂量小，用药方便、见效快，锥体外系反应轻，且抗胆碱样作用及镇静作用弱，易被患者耐受，治疗依从性优于其他抗精神分裂症药。自20世纪90年代推广应用于临床以来，已成为治疗精神分裂症的一线药物。 齐拉西酮 齐拉西酮(ziprasidone)是继氯氮平、利培酮、奥氮平和哩硫平之后，全球上市的第5个非典型抗精神分裂症药物。对D心队、5HT2A、5HT2C、5HTI.A、5HTI I)、a肾上腺素受体具有较高的亲和力，对组胺H I受体具有中等亲和力，对M受体无亲和力。也是目前唯一对NA、5-HT再摄取都有抑制作用的非典型抗精神分裂症药。齐拉西酮对急性或慢性、初发或复发精神分裂症均有很好疗效；对精神分裂症阳性症状（视听幻觉、妄想）、阴性症状（动机缺乏和逃避社会）有效。常见不良反应有头痛、嗜睡、异常活动、恶心便秘消化不良和心血管反应。 阿立眽膛 阿立眽嗤(aripiprazole)是一种新型的非典型抗精神分裂症药物，对DA能神经系统具有双向调节作用，是DA递质的稳定剂。与D心队、5-HTIA和5-HT2A受体有很高的亲和力。通过对队和5-HT I A受体的部分激动作用及对5-HT2A受体的拈抗作用来产生抗精神分裂症作用。口服阿立眽嗤后血药浓度达峰时间为3~5小时，ti/248~68小时。临床用千治疗各类型的精神分裂症，对精神分裂症的阳性和阴性症状均有明显疗效。 •Schizophrenia is associated with increased dopaminergic activity in the limbic structures of the brain. There is an increased number of dopamine-D2-like receptors in the brain and there may be receptor supersensitivity and ove1-production of dopamine, or reduced destruction due to enzyme abnormalities or deficiencies. Atypical antipsychotics have advantages in two areas:(1)Tolerab山ty, and compliance,appe釭s to be better, in particular with less likelihood of inducing extrapyi·amidal effects andhyperprolactinemia.(2)Regarding efficacy it was originally thought that all atypicals had anadvantage over classical agents at least for negative symptoms. •Chlorpromazine, the prototype of the neurolepti c agents, is used infrequently because of its high incidence of serious side effects. Neuroleptic山ugs are not curative and do not eliminate the fundamental thinking disorder, but often do permit the psychotic patient to function in a supportive environment. 第二节抗躁狂症药 抗躁狂症药(antimanic drugs)主要用千治疗躁狂症，上述抗精神分裂症药物也常用于治疗躁狂症，此外，一些抗癫病药如卡马西平和丙戊酸钠抗躁狂也有效。目前临床最常用的是碳酸锥，也有袧橡酸盐，在此仅以碳酸锥为代表加以介绍。 碳酸锥 碳酸锥(lithium carbonate)于1949年介绍到临床，用于治疗躁狂症。躁狂症的特征是情绪高涨、烦躁不安、活动过度和思维、言语不能自制。临床主要应用抗精神分裂症药和碳酸锥控制与治疗这些症状。 碳酸锤主要是锥离子发挥药理作用，治疗剂量对正常人的精神行为没有明显的影响。尽管研究已经发现悝离子在细胞水平具有多方面的作用，但其情绪安定作用的确切机制目前仍不清楚。目前认为其治疗机制主要在于：CD在治疗浓度抑制去极化和Ca2+依赖的NA和DA从神经末梢释放，而不影响或促进5-HT的释放；＠摄取突触间隙中儿茶酚胺，并增加其灭活；＠抑制腺昔酸环化酶和磷脂酶C所介导的反应；＠影响Na+, Ca2+,M忙的分布，影响葡萄糖的代谢。 锥盐对躁狂症患者有显著疗效，特别是对急性躁狂和轻度躁狂疗效显著，有效率为80%。碳酸锥主要用于抗躁狂，但有时对抑郁症也有效，故有情绪稳定药(mood-stabilizing)之称。碳酸锤还可用于治疗躁狂抑郁症(manic-depressive psychosis)，该症的特点是躁狂和抑郁的双向循环发生。长期重复使用碳酸悝不仅可以减少躁狂复发，对预防抑郁复发也有效，但对抑郁的作用不如躁狂显著。 碳酸锥口服吸收快，血药浓度高峰出现于服药后2~4小时。锥离子先分布于细胞外液，然后逐渐蓄积千细胞内。不与血浆蛋白结合，t1/2为18~36小时。锥虽吸收快，但通过血脑屏障进入脑组织和神经细胞需要一定时间，因此，锥盐显效较慢。碳酸锥主要自肾排泄，约80％由肾小球滤过的锥在近曲小管与Na十竞争重吸收，故增加钠摄入可促进其排泄，而缺钠或肾小球滤出减少时，可导致体内锥湘留，引起中毒。 锥盐不良反应较多，安全范刚窄，最适浓度为0.8-1.5mmoVL，超过2mmoVL即出现中毒症状。轻度的毒性症状包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻和细微震颤；较严重的毒性反应涉及神经系统，包括精神紊乱、反射亢进、明显震颤、发音困难、惊厥，直至昏迷与死亡。由千该药治疗指数很低，测定血药浓度至关重要。当血药浓度升至I.6mmoVL时，应立即停药。 第三节抗抑郁药 抗抑郁药(antidepressant drngs)是主要用千治疗情绪低落、抑郁消极的一类药物。各种抗抑郁药均可使70％左右的抑郁患者病情显著改善，长期治疗可使反复发作的抑郁减少复发。抗抑郁药对焦虑性障碍惊恐发作、强迫性障碍及恐惧症也有效。丙米唉和选择性5-HT重摄取抑制剂对非情感性，，飞0岔}障碍如遗尿症、贪食症等也有效。 临床目前使用的抗抑郁药大多以单胺学说作为抑郁症发病机制并在此基础上建立动物模型研发获得的，其机制可通过：心非选择性抑制去甲肾上腺素(NA)、5－胫色胺(5-HT)再摄取，如丙米唉；＠选择性抑制NA再摄取，如地昔帕明；＠选择性抑制5-HT再摄取，如氝西汀；＠抑制单胺氧化酶，如吗氯贝胺；＠阻断突触前0'.2肾上腺素受体而增加NA的释放，如米氮平。通过这些机制最终使突触间隙中NA、5-HT含量增加，改善抑郁症状。所以抗抑郁药在药理作用、临床应用和不良反应等方面具有许多相似之处。就不良反应而论，因增加5-HT和阻断a受体而影响睡眠和血压，因阻断M受体引起口干、便秘、视物模糊，NA增加和M受体的阻断可致心律失常，中枢和外周自主神经功能的失衡也会诱发惊厥、性功能障碍和摄食、体重的改变等。药物分类包括三环抗抑郁药、NA再摄取抑制药、5-HT再摄取抑制药及其他抗抑郁药。 —、三环类抗抑郁药 由于这些药物结构中都有2个苯环和1个杂环，故统称为三环类抗抑郁药(tricycl i c antidepressants, TCAs)，在结构上与吩嗟唉类有一定相关性。常用的有丙米唉(imipramine)、阿米替林多塞平等。 在作用机制上，三环类抗抑郁药属于非选择性单胺摄取抑制剂，主要抑制NA和5-HT的再摄取，从而增加突触间隙这两种递质的浓度。TCAs以及文拉法辛(venlafaxine)具有阻断上述神经递质再摄取的作用，使突触间隙的5-HT和NA增加而发挥抗抑郁作用。大多数TCAs具有抗胆碱作用，引起口干、便秘、排尿困难等副作用。此外，TCAs还阻断0'.1肾上腺素受体和H!（组胺）受体而引起过度镇静。 丙米嗓 丙米嗦(imipramine)，又称米帕明。 【体内过程】丙米嗓口服吸收良好，2～8小时血药浓度达高峰，血浆ti/2为10~20小时。在体内丙米嗦广泛分布于各组织，以脑、肝、肾及心脏分布较多。丙米嗓主要在肝内经药酶代谢，通过氧化变成2轻基代谢物，并与葡萄糖醋酸结合，自尿排出。 ［药理作用及机制］ 1．对中枢神经系统的作用正常人服用后出现安静、嗜睡、血压稍降、头晕、目眩，并常出现口干、视物模糊等抗胆碱反应，连用数天后这些症状可能加重，甚至出现注意力不集中和思维能力下降。但抑郁症患者连续服药后，出现精神振奋现象，连续2~3周后疗效才显著，使情绪高涨，症状减轻。 目前认为，丙米嗓抗抑郁作用的主要机制是阻断NA、5-HT在神经末梢的再摄取，从而使突触间隙的递质浓度增高，促进突触传递功能。 2.对自主神经系统的作用治疗量丙米唉有显著阻断M胆碱受体的作用，表现为视物模糊、口干、便秘和尿游留等。 3．对心血管系统的作用治疗最丙米唉可降低血压，致心律失常，其中心动过速较常见。心电图可出现T波倒置或低平。这些不良反应可能与该药阻断单胺类再摄取从而引起心肌中NA浓度增高有关。另外，丙米噤对心肌有奎尼丁样直接抑制效应，故心血管病患者慎用。 ［临床应用】 1.治疗抑郁症用于各种原因引起的抑郁症，对内源性抑郁症、更年期抑郁症效果较好。对反应性抑郁症次之，对精神分裂症的抑郁成分效果较差。此外，抗抑郁药也可用于强迫症的治疗。 2.治疗遗尿症对于儿童遗尿可试用丙米噤治疗，剂量依年龄而定，睡前口服，疗程以3个月为限。 3.焦虑和恐惧症对伴有焦虑的抑郁症患者疗效显著，对恐惧症也有效。【不良反应】常见的不良反应有口干、扩瞳、视物模糊、便秘、排尿困难和心动过速等抗胆碱作用，还出现多汗、无力、头晕、失眠、皮疹直立性低血压、反射亢进、共济失调、肝功能异常、粒细胞缺乏症等。因抗抑郁药易致尿游留和升高眼压，故前列腺肥大、青光眼患者禁用。 ［药物相互作用】三环类与血浆蛋白的结合能被苯妥英钠、保泰松、阿司匹林、东茛若碱和吩嗟唉竞争而减少。如与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)合用，可引起血压明显升高、高热和惊厥。这是由于三环类抑制NA再摄取、MAOI减少NA灭活、使NA浓度增高所致。三环类还能增强中枢抑制药的作用，如与抗精神分裂症药、抗帕金森病药合用时，其抗胆碱作用可相互增强。此外，抗抑郁药还能对抗肌乙唗及可乐定的降压作用。 阿米替林 阿米替林(a皿triptyline)又名依拉维，是临床上常用的三环类抗抑郁药，其药理学特性及临床应用与丙米唉极为相似，与后者相比，阿米替林对5-HT再摄取的抑制作用明显强于对NA再摄取的抑制；镇静作用和抗胆碱作用也较强。鉴于阿米替林有较强的镇静催眠作用，主张每天口服1次，从25mg开始逐渐增加剂量，甚至用到150mg，睡前口服。口服后可稳定地从胃肠道吸收，但剂量过大可延缓吸收。在肝脏生成活性代谢物去甲替林，最终代谢物以游离型或结合型从尿中排除。在体内与蛋白质广泛结合，ti/2为9~36小时。 阿米替林的不良反应与丙米唉相似，但比丙米嗓严重，偶有加重糖尿病症状的报道。禁忌证与丙米唉相同。 氯米帕明 氯米帕明(clomipra皿ne)又名氯丙米嗓，药理作用和应用类似于丙米唉，但对5-HT再摄取有较强的抑制作用，而其体内活性代谢物去甲氯米帕明则对NA再摄取有相对强的抑制作用。临床上用千抑郁症、强迫症、恐惧症和发作性睡眠引起的肌肉松弛。不良反应及注意事项与丙米嗓相同。 多塞平 多塞平(doxepin)又名多虑平，作用与丙米嗦类似，抗抑郁作用比后者弱，抗焦虑作用强，镇静作用和对血压的影响也比丙米唉强，但对心脏影响较小。对伴有焦虑症状的抑郁症疗效最佳，焦虑、紧张、情绪低落、行动迟缓等症状数日后即可缓解，达显效需2~3周。也可用于治疗消化性溃疡。不良反应和注意事项与丙米嗓类似。慎用于儿童和孕妇，老年患者应适当减量。 二、NA摄取抑制药 NA摄取抑制药(noradrenaline reuptake inhibitors, NRis)可选择性抑制NA的再摄取，主要用于以脑内NA缺乏为主的抑郁症，尤其适用于尿检MH-PG(NA的代谢物）显著减少的患者。这类药物的特点是奏效快，而镇静作用抗胆碱作用和降压作用均比TCAs弱。常用的药物：地昔帕明、马普替林、去甲替林、瑞波西汀等。 地昔帕明 地昔帕明(desipramine)又名去甲丙米嗦。［体内过程］口服快速吸收，2~6小时达血药浓度峰值，血浆蛋白结合率为90%，在肝脏代谢生成具有活性的去甲丙米嗦，主要在尿中排泄，少量经胆汁排泄，其中原形占5%。 ［药理作用及机制】地昔帕明在去甲肾上腺能神经末梢是一强NA摄取抑制剂，其效率为抑制5-HT摄取的100倍以上。对DA的摄取亦有一定的抑制作用。对凡受体有强桔抗作用。对a受体和M受体桔抗作用较弱。对轻、中度的抑郁症疗效好。有轻度镇静作用，缩短REM睡眠，但延长了深睡眠。血压和心率轻度增加，有时也会出现直立性低血压，可能是由于抑制NA再摄取、阻断a受体作用所致。 【临床应用】治疗抑郁症开始口服剂量每次25mg,3次／天，逐渐增加到每次50mg,3~4次／天，需要时最大可用到300mg/d。老年人应适当减量。【不良反应】与丙米唉相比，不良反应较小，但对心脏影响与丙米唉相似。过噩则导致血压降低、心律失常、震颤、惊厥、口于、便秘等。 ［药物相互作用】不能与拟交感胺类药物合用，因会明显增强后者的作用；同样，与MAO抑制剂合用也要慎重；与肌乙哫及作用于肾上腺素能神经末梢的降压药合用会明显降低降压效果，因为抑制了药物经胺泵摄取进入末梢。 马普替林 马普替林(maproti lin e)为选择性NA再摄取抑制剂，对5-HT再摄取几无影响。［体内过程】马普替林口服后吸收缓慢但能完全吸收，9~16小时达血浆药物峰浓度，广泛分布于全身组织，肺、肾、心脏、脑和肾上腺的药物浓度均高于血液，血浆蛋白结合率约90%。 【药理作用及机制】抗胆碱作用与丙米嗦类似，远比阿米替林弱。其镇静作用和对血压的影响与丙米嗦类似。与其他三环类抗抑郁药一样，用药2~3周后才充分发挥疗效。对睡眠的影响与丙米唉不同，延长REM睡眠时间。对心脏的影响也与三环类抗抑郁药一样，延长Q-T间期，增加心率。 ［临床应用】治疗抑郁症与丙米唉相似。【不良反应】治疗剂量可见口干、便秘、眩晕、头痛、心悸等。也有用药后出现皮炎和皮疹的报道。能增强拟交感胺药物作用，减弱降压药物反应等。 去甲替林 去甲替林(nortriptyline)的药理作用与阿米替林相似。［体内过程】口服后完全从胃肠道吸收，血浆蛋白结合率为90%~95%，凡为14~401/kg,62％以代谢物形式从尿中排泄，肾衰竭患者也可安全使用本药，血浆t1/2为18~60小时。 【药理作用及机制】本药抑制NA摄取远强于对5-HT的摄取。与母药阿米替林相比，其镇静、抗胆碱、降低血压作用及对心脏的影响和诱发惊厥作用均较弱。有助于抑郁症患者入睡，但缩短REM睡眠时间。由于阻断Q1受体可致直立性低血压，由千抗胆碱作用可致心率加快。 去甲替林治疗内源性抑郁症效果优于反应性抑郁症，比其他三环类抗抑郁药治疗显效快。 ［不良反应】其镇静作用、抗胆碱作用、降低血压作用、对心脏的影响等虽均比丙米唉弱，但仍要注意过量引起的心律失常，尤其是心肌梗死的恢复期、传导阻滞或原有心律失常的患者，用药不慎会加重病情。双相抑郁症患者可引起躁狂症发作，应注意。本药像三环类抗抑郁药物一样，可降低惊厥发作阙，癫病患者应慎用。 湍波西汀 瑞波西汀(reboxetine)为选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，提高中枢内NA的活性，从而改善患者的情绪。对5-HT亦有较弱的抑制作用，对M受体无明显的亲和力。口服瑞波西汀后易于吸收，2小时可达血药峰值。蛋白结合率约为97%。本品通过脱甲基化、轻基化和氧化作用进行代谢，继而与葡萄糖醋酸和硫酸结合，经肾脏排泄。血浆t1/2为13小时。临床主要用于成人抑郁症。常见不良反应为失眠、口干、便秘、头晕、心率加快等。服用本药可能出现自残或自杀想法，尤其是18岁以下患者。禁忌证：妊娠、分挽、哺乳期妇女；有惊厥史者；严重心血管病患者。 文拉法辛和度洛西汀 文拉法辛(venlafaxine)和度洛西汀(duloxeline)为5-HT和NA再摄取抑制药(serotonin and noradrenaline reuptake inh屾ors,SNRis)。文拉法辛为前药，其活性代谢产物能有效地拈抗5-HT和NA的再摄取，对DA的再摄取也有一定的作用，发挥抗抑郁作用。文拉法辛可用千各种抑郁症和广泛性焦虑症。度洛西汀主要用于重症抑郁或伴有糖尿病周圉神经炎的抑郁患者。不良反应与三环类抗抑郁药相似。 三、5-HT再摄取抑制药 虽然三环类抗抑郁药疗效确切，但仍有20%-30％的患者无效，副作用较多，患者对药物的耐受性差，过翟易引起中毒甚至死亡。从20世纪70年代起开始研制的选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin reuptakeinh加tors,SSRis)与TCAs的结构迥然不同，对5-HT再摄取的抑制作用选择性更强，对其他递质和受体作用甚微，既保留了TCAs相似的疗效，也克服了TCAs的诸多不良反应。这类药物包括临床常用的氮西汀、帕罗西汀、舍曲林等，很少引起镇静作用，也不损害精神运动功能。对心血管和自主神经系统功能影响很小。这类药物还具有抗抑郁和抗焦虑双重作用，其抗抑郁效果需要2~3周才显现出来。 这类药物多用于脑内5-HT减少所致的抑郁症，也可用于病因不清但其他药物疗效不佳或不能耐受其他药物的抑郁症患者。常用的药物：氝西汀、帕罗西汀、舍曲林等。 氪西汀 氮西汀(fluoxetine)又名百忧解。 【体内过程】口服吸收良好，达峰值时间6~8小时，血浆蛋白结合率80%~95%；给予单个剂乱时队为48~72小时，在肝脏经P450-2D6代谢生成去甲基活性代谢物去甲掀西汀，其活性与母体相同，但半衰期较长。 ［药理作用及机制］是一种强效选择性5-HT再摄取抑制剂，比抑制NA摄取作用强200倍。氮西汀对肾上腺素受体、组胺受体、GAB伈受体、M受体、5-HT受体几乎没有亲和力。对抑郁症的疗效与TCAs相当，耐受性与安全性优千TCAs。此外，该药对强迫症、贪食症亦有效。 ［临床应用］ 1治疗抑郁症因药物在肝脏代谢，肝功能不好时可采取隔日疗法。 2.治疗神经性贪食症剂批60mg/d可有效控制摄食量。 【不良反应】偶有恶心呕吐、头痛头晕、乏力失眠、厌食、体重下降、震颤、惊厥、性欲降低等。肝病患者服用后半衰期延长，须慎用。肾功能不全者长期用药须减量，延长服药间隔时间。氮西汀与MAO抑制剂合用时须警惕“血清素综合征”的发生，初期主要表现为不安、激越、恶心、呕吐或腹泻，随后高热、强直、肌阵挛或震颤、自主神经功能紊乱、心动过速、高血压、意识障碍，最后可引起痉挛和昏迷，严重者可致死，应引起临床重视。心血管疾病、糖尿病者应慎用。 帕罗西汀 帕罗西汀(paroxetine)又名赛洛特，为强效5-HT再摄取抑制剂，增高突触间隙递质浓度而发挥治疗抑郁症的作用。口服吸收良好，t112为21小时。抗抑郁疗效与TCAs相当，而抗胆碱、体重增加、对心脏影响及镇静等副作用均较TCAs弱。 常见不良反应为口干、便秘、视物模糊、震颤、头痛、恶心等。禁与MAO抑制剂联用，避免显著升高脑内5-HT水平而致“血清素综合征”。 舍曲林 舍曲林(sertraline)又名郁乐复，是一选择性抑制5-HT再摄取的抗抑郁药，可用于各类抑郁症的治疗，并对强迫症有效。主要不良反应为口干、恶心、腹泻、男性射精延迟、店额、出汗等。该药与其他药物的相互作用临床经验不多，借鉴氪西汀的经验，禁与MAO抑制剂合用。 四、其他抗抑郁药 曲膛酮 曲嗤酮(trazodone)口服后吸收快速、完全，2小时血药浓度达高峰，血浆蛋白结合率为89%~95%。在肝脏代谢，其中间代谢物氯苯眽唉在动物实验仍显示抗抑郁活性，主要以代谢物的形式从尿中排泄。 曲嗤酮不增强L-DAPA的行为效应，不具抑制单胺氧化酶的活性和抗胆碱效应，也不增强5-HT前体物质5HTP的行为效应。但在不影响非条件反应的剂量时就可减少小鼠的条件性回避反应，保护小鼠减轻苯丙胺基团毒性等。曲嗤酮有镇静作用，但抑制REM睡眠。 曲嗤酮具有抗精神失常药物的一些特点，但又与之不完全相同。其抗抑郁的作用机制可能与抑制5-HT再摄取有关，但目前还不清楚。具有a2受体阻断剂的特点，可翻转可乐定的中枢性心血管效应。 曲嗤酮用于治疗抑郁症，具有镇静作用，适于夜间给药。无M受体阻断作用，也不影响NA的再摄取，所以对心血管系统无显著影响。少见口干、便秘等不良反应，是一个较安全的抗抑郁药。不良反应较少，偶有恶心、呕吐、体重下降、心悸、直立性低血压等，过量中毒会出现惊厥、呼吸停止等。 米安舍林 米安舍林(mianserin)为一种四环类抗抑郁药。对突触前a2肾上腺素受体有阻断作用。其治疗抑郁症的作用机制是通过抑制负反馈而使突触前NA释放增多。疗效与TCAs相当，而较少抗胆碱能样副作用。常见头晕、嗜睡等。 米氮平 米氮平(mirtazapine)通过阻断突触前a2肾上腺素受体而增加NA的释放，间接提高5-HT的更新率而发挥抗抑郁作用，抗抑郁效果与阿米替林相当，其抗胆碱样不良反应及5-HT样不良反应（恶心、头痛、性功能障碍等）较轻。主要不良反应为食欲增加及嗜睡。 吗氯贝胺 吗氯贝胺(moclobemide)属于单胺氧化酶抑制药(monoamine oxidase in h加tors, MAOis)，通过可逆性抑制脑内A型单胺氧化酶，抑制突触前膜内埏泡内或突触间隙中儿茶酚胺降解，从而提高脑内去甲肾上腺素、多巴胺和5轻色胺的水平，起到抗抑郁作用，具有作用快，停药后单胺氧化酶活性恢复快的特点。常见不良反应：头痛、头晕、出汗｝心悸、失眠直立性低血压和体重增加等。MAOls禁止与其他抗抑郁药合用，以免引起“血清素综合征”。 All clinically useful antidepressant drugs(also called thymoleptics)potentiate, either directly or indirectl y, the actions of norepinephrin e, and/or serotonin in the brain. Tricyclic/polycyclic Antidepressants:The tricyclic and polycyclic antidepressan ts block norepinephrin e, and serotonin uptake into the neuron. The important drugs in Lhis group are imipramine, amitriptylin e, desipramine(a demethylaLed de1ivative of imipramin e), nortriptyline, protriptylin e, and doxepin. Amoxapine and maprotilin e are termed"second generation"to distingui sh them from the older tricyclic antidepressants. All the tricyclic antidepressants(TCAs)have similar therapeutic efficacy, and the choice of drug depends on tolerance of side effects and duration of action. Selective Serotonin-reuptake Inhibitors:The selective serotonin-reuptake inhibitors(SSRI)are a new group of che皿ca1ly umque antldepressant drugs that spec1fica1ly mhibu serotonin reuptak e. Compared with tricyclic antidepressants, the SSRis cause fewer antichol inergic effects and lower cardiotoxicity. SSRis are recognized as first-line drug treatmenl for panic小sorder, generalized anxiety disorder, post-traumati c stress disorder, obsessive-compulsive disorder and social phobia. 制剂及用法 盐酸氯丙唉(chlorpromazine hydrochloride)口服量每次12.5-50mg,3次／天。肌内注射，每次25-50mg。治疗精神分裂症宜从小剂盘开始，轻症300mg/d，重症600-800mg/d，好转后逐渐减用维持蜇(50-lOOmg/d)。拒服药者每次用50-lOOmg，加于25％葡萄糖注射液20ml内，缓慢静脉注射。 奋乃静(perphenazine)每次2-4mg,3次／天。每次5~10mg，肌内注射。治疗精神分裂症：轻症20~30mg/d。重症40-60m驴d，分2次肌内注射。盐酸三氮拉唉(trifluperazine hydrochloride)IO-30m驴d，分3次服。 盐酸颌奋乃静(fluphenazine hydrochloride)2~20mg/d。 氝奋乃静癸酸酷(fluphenazine decanoate)每2周25mg，肌内注射。 眽泊嗟唉(pipotiazine)注射剂。深部肌注，一周后根据情况再注射50~100mg。一般每4周l次，每次lOOmg,8~16周为一疗程。 氮普嗟吨(chlorprothixene)轻症150mg/.d，重症300~600mg/d，口服。 颌眽唗醇(haloperidol)口服每次2~lOmg,3次／天。肌内注射，每次5mg。 氪眽利多(droperidol)治疗精神分裂症：10~30mg/d，分1~2次，肌内注射。神经安定镇静术：每次5mg,加入芬太尼0.1mg，在2~3分钟内缓慢静脉注入，5~6分钟内如未达一级浅麻状态，可追加半量至一倍量。麻醉前给药：手术前半小时肌内注射2.5~5mg。 齐拉西酮(ziprasidone)口服20mg/d，每天2次，与食物同服。继而根据需要和效应，最大剂量可调至80mg，每天2次。 盐酸丙米唉(imipramine hydrochloride)每次25~75mg,3次／天。年老体弱者每天自12.5mg开始，逐渐增量。 阿米替林(amitriptyline)75~150mg/d，分3次口服。 氯米帕明(clomipramine)治疗抑郁症，开始口服剂量50~lOOm g/d，逐渐增加到200mg/d，最大用量为250mg/d，分次服用，也有人主张睡前一次性口服。 马普替林(maprotiline)开始25~75mg/d，分次服，至少2周，然后根据病情每天增加25mg，有效治疗量一般为150mg/d。 氛西汀(fluoxetine)开始20mg/d，早餐后服。有效治疗量20~40m g/d,1次／天。 瑞波西汀(reboxetine)8mg/d，分2次服，如有必要，3~4周后可加量至每天10mg，最大日剂量不可超过12mg。 文拉法辛(venlafaxine)开始75mg/d，分2~3次服，以后随病情可迅速增至225~375mg/d。 碳酸锤(lithium carbonate)由小剂量开始，0.5g/d，递增至0.9~1.8g/d，分3~4次口服。 丁螺环酮(buspirone)口服，每次5~lOmg,3次／天。 （胡刚） 药痛镇 镇痛药包括麻醉性镇痛药和非麻醉性镇痛药。麻醉性镇痛药，通过激动中枢神经系统特定部位的阿片受体而产生镇痛作用，又称阿片类镇痛药。阿片类药物用于治疗疼痛已有几千年历史，至今仍是主要的镇痛药物之一，但易产生药物成瘾性，易导致药物滥用，故本类药物的绝大多数都被归入管制药品之列。 第一节概述 疼痛是一种因实际的或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸方面的变化。它既是机体的一种保护性反应，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状。剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。 根据痛觉冲动的发生部位，疼痛可分为躯体痛、内脏痛和神经性痛3种类型。躯体痛是由于身体表面和深层组织的痛觉感受器受到各类伤害性刺激所致，又可分为急性痛（亦称锐痛）和慢性痛（亦称钝痛）两种。前者为尖锐而定位清楚的刺痛，伤害性剌激达到闾值后立即发生，刺激撤除后很快消失；后者为强烈而定位模糊的＂烧灼痛",发生较慢，持续时间较长。内脏痛是由千内脏器官、体腔壁浆膜及盆腔器官组织的痛觉感受器受到炎症、压力、摩擦或牵拉等刺激所致。神经性痛是由千神经系统损伤或受到肿瘤压迫或浸润所致。 疼痛的调控是一个非常复杂的过程。一般认为，谷氨酸和神经肤类是伤害性感觉传入神经末梢释放的主要递质，两者同时释放，对突触后神经元产生不同的生理作用。谷氨酸被释放后仅局限于该突触间隙内，作用于突触后膜的NMDA受体和AMPA受体而将痛觉信号传递给下一级神经元。因其作用发生和消除均很快，故称快递质。P物质(SP)等神经肤被释放后则扩散到一定范围且同时持续影响多个神经元的兴奋性而使疼痛信号扩散。因其作用缓慢而持久，故称慢递质。但谷氨酸和神经肤类可协同调节突触后神经元放电特性，这可能与神经肤类增加和延长谷氨酸的作用有关。目前有关疼痛调控机制的主导学说是Wall和Melzack于1965年提出的＂闸门学说＂。该学说认为脊髓胶质区感觉神经元同时接受外周感觉神经末梢的感觉信号和中枢下行抑制系统的调节信号，形成痛觉控制的＂闸门＇勹当感觉信号强度超过闸门阙值，即产生痛觉。近年亦提出痛觉过敏(hyperalgesia)和痛觉超敏(allod ynia)的发生机制与外周伤害性感受器增敏和中枢突触传递长时程增强(long-term potentiation)现象有关，后者是一种近年发现的突触传递效能的可塑性改变现象，即突触传递在某种因素的作用下，同样强度的突触前刺激可以引起更大的突触后信号，且可长时间维持。 阿片(opium)为罄粟科植物罄粟未成熟朔果浆汁的干燥物，其药理功效早在公元前3世纪即有文献记载，在公元16世纪已被广泛地用千镇痛、止咳、止泻、镇静催眠。现已知阿片含有20余种生物碱，其中仅有吗啡、可待因和罄粟碱(papaverine)具有临床药用价值。阿片类药物(opiates)是源自阿片的天然药物及其半合成衍生物的总称。机体内能与阿片类药物结合的受体称之为阿片受体(op i o id receptor)。 本章介绍的镇痛药是指通过激动中枢神经系统特定部位的阿片受体，从而产生镇痛作用，并同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。因其镇痛作用与激动阿片受体有关，且易产生药物依赖性(dependence)或成瘾性易导致药物滥用(drng abuse)及戒断综合征(withdrawal syndrome)，故称阿片类镇痛药(opi oid analgesics)或麻醉性镇痛药（n扣colic analgesics)、成瘾性镇痛药(addictive analgesics)。本类药中的绝大多数被归入管制药品之列，其生产、运输、销售和使用必须严格遵守“国际禁毒公约”和我国的有关法规如《中华人民共和国药品管理法》(2015)、《麻醉药品和精神药品管理条例(2005)》等。非麻醉性镇痛药的镇痛作用则与阿片受体无关，如解热镇痛抗炎药。 由千疼痛是很多疾病的重要表现，其特点可作为疾病诊断依据，故在诊断未明确之前应慎用镇痛药，以免掩盖病情，贻误诊断和治疗。此外，因其反复应用易成瘾，故即使有用药指征，亦应尽量减少用药次数和剂量。 第二节阿片受体和内源性阿片肤 1962年，我国学者邹刚、张昌绍等证明吗啡镇痛作用部位在中枢第三脑室周围灰质。1973年，Snyder及其同事首先找到了阿片类药物能被特异性受体识别的直接证据，其后的药理学实验结果提示，阿片受体类型不止一种，这一推论在1992年通过受体分子克隆技术得到证实。现有结果表明，机体内主要由队包括比斗2)受体(MOR)、8（包括81、82)受体(DOR)、K（包括凡、K2、K3)受体(KOR)3类阿片受体介导阿片类药物的药理效应，其相应的编码基因为Oprml、Oprdl和Oprkl。1976年，Mmtin等提出G受体也是阿片受体的一种亚型，后来发现G受体产生的药理作用不能被阿片受体拈抗药纳洛酮所桔抗，因而将其从阿片受体中分离出去。阿片受体中，µ受体是介导吗啡镇痛效应的主要受体，也有镇静、呼吸抑制、缩瞳、欣快及依赖性等效应；K受体主要介导脊髓镇痛效应，也能引起镇静作用；8受体介导的镇痛效应不明显，但能引起抗焦虑和抗抑郁作用，成瘾性较小。 氨基酸序列分析表明，µ、8和k受体均有7个跨膜区，分别由372、380和400个氨基酸残基组成，3种阿片受体氨基酸序列同源性高达60%，属千G蛋白偶联受体。阿片受体C末端至半胱氨酸残基区域高度保守，通过与百日咳毒素(pertussis toxin)敏感型G蛋白偶联而抑制腺昔酸环化酶活性，激活配体门控k十通道和抑制电压门控Ca2•通道，从而减少神经递质释放和阻断痛觉传递。 阿片受体主要存在于下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角区，强烈提示机体内存在内源性的阿片样物质。1975年，Hughes和Kosterlitz成功地从脑内分离出两种五肤，即甲硫氨酸脑啡肤(met-enkephalin汃亮氨酸脑啡肤(leu-enkephalin)，并证明它们能与吗啡类药物竞争受体且具有吗啡样药理作用，这一杰出的工作对阿片类镇痛药作用机制的研究具有划时代的意义。其后又陆续发现B－内啡肤(!3-endorphin汃强啡肤A和B(dynorphin A、B)以及内吗啡肤I和[(endomorphin I、II)等与阿片类药物作用相似的肤，统称为内源性阿片肤(endoge nous opioid peptides)。到目前为止，内源性阿片肤共有12种，分属千脑啡肤、内啡肤、强啡肤、孤啡肤和内吗啡肤五大家族。阿片肤在体内分布广泛，除中枢神经系统外，也分布于自主神经节、肾上腺、消化道等组织和器官。在脑内，阿片肤的分布与阿片受体分布近似，广泛分布于纹状体、杏仁核、下丘脑、中脑导水管周围灰质、低位脑干、脊髓胶质区等许多核区。虽然阿片肤由不同前体经蛋白酶切降解而成，但多数在N端有相同氨基酸序列(Tyr-Gly-Gly-Phe)。阿片肤起着神经递质或神经调质（调节神经递质释放）或神经激素的作用，往往与其他神经递质共存，对痛觉、神经内分泌、心血管活动和免疫反应起重要调节作用。阿片肤与阿片受体特异性结合产'，『; ot}｝生吗啡样作用，其效应可被阿片受体拈抗药纳洛酮所阻断。此外，自20世纪80年代开始，巳人工合成许多阿片肤类物质，其中有些能特异性地激动某种受体，如DAMGO激动µ受体，DPDPE激动8受体，U-50488和U-69593激动k受体。相应的桔抗药分别为：CTOP、natrindole、binaltorphimine，这些工具药的出现为阿片受体的研究提供了有力的手段。根据阿片类药物对不同亚型阿片受体亲和力及内在活性的不同，将药物分为阿片受体激动药、部分激动药和桔抗药（表19-1)。 阿片肤或药物阿片受体亚型k 阿片肤类 B－内啡肤+++++++++亮氨酸脑啡肤++++甲硫氨酸脑啡肤+++++强啡肤++++++内吗啡肤+++激动药吗啡++++++++可待因++眽替唗+++美沙酮+++芬太尼+++++二氢埃托啡++++部分激动药喷他佐辛p++++布托洛啡p+++丁丙诺啡p纳布啡++注：＂＋”：激动药；＂－“：桔抗药；“P'勹部分激动药1994年，Bunzow和Mollereau两个实验室同时克隆出阿片受体样受体(opioid receptor-like receptor, ORL-R),因该受体与当时巳知的阿片受体激动药的亲和力极低，故又称孤儿阿片受体(orphan opioid receptor)。1995年，Meunier和Reinscheid实验室分别克隆出内源性配体(17肤），其化学结构与强啡肤高度相似，能选择性激活孤儿受体，称为孤啡肤(orphanin FQ)或痛敏肤(nociceptin)。因此ORL-R又称痛敏肤／孤啡肤受体(nociceptin/orphanin FQ receptor, N/OFQ-R)。痛敏肤／孤啡肤受体广泛分布于中枢神经系统如下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角等部位，特别是在中枢下行痛觉控制环路有高表达，从而参与痛觉的感受和调控过程。但其效应似乎与机体疼痛的状态有关，如内源性镇痛环路可以被痛敏肤／孤啡肤阻断，而痛觉过敏也可被痛敏肤／孤啡肤阻断。此外，孤啡肤受体也参与阿片类药物耐受和药物依赖性的形成，也与机体应激反应、摄食行为和学习记忆过程有关。 根据药理作用机制，阿片类镇痛药可分为3类：心吗啡及其相关阿片受体激动药；＠阿片受体部分激动药和激动－桔抗药；＠其他镇痛药。 第三节吗啡及其相关阿片受体激动药 阿片受体激动药包括阿片生物碱类镇痛药和人工合成类镇痛药，前者包括吗啡和可待因，后者包括眽替唗、美沙酮、芬太尼等。 第十九章镇痛药159 吗啡 吗啡(morphine)属于菲类生物碱，由德国学者Sertiirner千1803年首次从阿片中分离出来，以希腊梦神Morpheus的名字命名。可待因是1832年Robique t发现的阿片中另一重要菲类生物碱，也能产生阿片样作用，但镇痛作用较吗啡弱。罄粟碱由Merck于1848年发现，属于茉基异嗤啾类生物碱，具有松弛平滑肌、舒张血管作用。 【化学结构］吗啡是阿片中的主要生物碱，含量高达10%，其化学结构于1902年确定，基本骨架是以A、B、C、D环构成的氢化菲核。其中环A与环C间以氧桥形式连接，环B与环D相稠合（图19l)。环A上的酚轻基和环C上的醇轻基具有重要的药理作用。当环A上酚轻基的氢原子被甲基取代，成为可待因，其镇痛作用减弱；当环A和环C上的经基均被甲氧基取代，成为蒂巴因(thebaine),无镇痛作用，但经结构修饰可产生具有强大镇痛作用的药物如埃托啡(etorphin e)；叔胺氮上甲基被烯丙基取代，则变成吗啡的拈抗药如烯丙吗啡(nalorphine)和纳洛酮；破坏氧桥以及17位无侧链形成阿扑吗啡(apomorphine)，成为多巴胺激动药，失去镇痛作用而产生很强的催吐作用。3位和6位胫基被取代可改变药动学特性，如可待因生物利用度高千吗啡，二醋吗啡(diamorphine，海洛因）易通过血脑屏障（表19-2)。 【体内过程］口服后易从胃肠道吸收，但首过消除强，生物利用度约为25%。常注射给药，皮下注射30分钟后吸收60%，硬膜外或椎管内注射可快速渗入脊髓发挥作用。本品吸收后约1/3与血浆蛋白结合，游离型吗啡迅速分布于全身各组织器官，尤以肺、肝、肾和脾等血流丰富的组织中浓度最高。该药在组织滞留时间短，一次用药N-CH324小时后组织药物浓度几乎检测不到。本品脂溶性较低，仅有少扯通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。吗啡在肝内与葡萄糖醋酸结合，代谢产物吗啡-6－葡萄糖醋酸具有药理活性，且活性比吗图19-1菲核化学结构啡强。动物静脉注射等量吗啡－6－葡萄糖醋酸，其镇痛强度是吗啡的2倍，而直接脑内或椎管内注射，作用强度为吗啡的100倍。吗啡主要以吗啡-6-葡萄糖睦酸的形式经肾排泄，肾功能减退者和老年患者排泄缓慢，易致蓄积效应，少量经乳腺排泄，也可通过胎盘进入胎儿体内。吗啡血浆ti/2为2~3小时，而吗啡－6-葡萄糖醋酸血浆ti/2稍长千吗啡。 【药理作用】 1.中枢神经系统 (1)镇痛作用：吗啡具有强大的镇痛作用，对绝大多数急性痛和慢性痛的镇痛效果良好，对持续性慢性钝痛作用大于间断性锐痛，对神经性疼痛的效果较差。皮下注射5~10mg能明显减轻或消除疼痛。椎管内注射可产生节段性镇痛，不影响意识和其他感觉。一次给药，镇痛作用可持续4~6小时，主要与其激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体有关。 (2)镇静、致欣快作用：吗啡能改善由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静作用，提高对疼痛的耐受力。给药后，患者常出现嗜睡、精神朦胧、理智障碍等，在安静环境易诱导入睡，但易被唤醒。吗啡还可引起欣快症(euphoria)，表现为满足感和飘然欲仙等，且对正处于疼痛折磨的患者十分明显，而对巳适应慢性疼痛的患者则不显著或引起烦躁不安，这也是吗啡镇痛效果良好的重要因素，同时也是造成强迫用药的重要原因。吗啡改变情绪的作用机制尚未明了，可能与激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体，以及中脑－边缘叶的中脑腹侧背盖区－伏隔核多巴胺能神经通路与阿片受体／肤系统的相互作用有关。 (3)抑制呼吸：治疗量即可抑制呼吸，使呼吸频率减慢、潮气量降低、每分通气量减少，其中呼吸频率减慢尤为突出，并随剂量增加而作用增强，急性中毒时呼吸频率可减慢至3~4次／分。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。呼吸抑制发生的快慢及程度与给药途径密切相关，静脉注射吗啡5~10分钟或肌内注射30~90分钟时呼吸抑制最为明显。与麻醉药、镇静催眠药及酒精等合用，加重其呼吸抑制，但与全麻药和其他中枢抑制药不同，吗啡抑制呼吸的同时，不伴有对延髓心血管中枢的抑制。该作用与其降低脑干呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性，以及抑制脑桥呼吸调节中枢有关。 (4)镇咳：直接抑制延髓咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，产生镇咳作用。该作用与其镇痛和呼吸抑制作用无关，可能与激动延髓孤束核阿片受体有关，具体机制尚不清楚。 (5)缩瞳：吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔括约肌收缩，使瞳孔缩小。吗啡中毒时瞳孔极度缩小，针尖样瞳孔为其中毒特征。吗啡缩瞳作用不产生耐受性，治疗量尚可降低正常人和青光眼患者的眼压。 (6)其他中枢作用：吗啡作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点，使体温略有降低，但长期大剂量应用，体温反而升高；兴奋延髓催吐化学感受区，引起恶心和呕吐；抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素(GnRH)和促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，从而降低血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)的浓度。 2.平滑肌 (1)胃肠道平滑肌：吗啡减慢胃蠕动，使胃排空延迟，提高胃窦部及十二指肠上部的张力，易致食物反流，减少其他药物吸收；提高小肠及大肠平滑肌张力，减弱推进性蠕动，延缓肠内容物通过，促使水分吸收增加，并抑制消化腺的分泌；提高回盲瓣及肛门括约肌张力，加之对中枢的抑制作用，使便意和排便反射减弱，因而易引起便秘。 (2)胆道平滑肌：治疗量吗啡引起胆道奥迪括约肌痉挛性收缩，使胆总管压15分钟内升高10倍，并持续2小时以上。胆痰内压亦明显提高，可致上腹不适甚至胆绞痛，阿托品可部分缓解。 (3)其他平滑肌：吗啡降低子宫张力、收缩频率和收缩幅度，延长产妇分挽时程；提高膀胱外括约肌张力和膀胱容积，可引起尿滞留；治疗矗对支气管平滑肌兴奋作用不明显，但大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进柱状细胞释放组胺有关。 3.心血管系统吗啡对心率及节律均无明显影响，能扩张血管，降低外周阻力，当患者由仰卧位转为直立时可发生直立性低血压，部分与其促进组胺释放有关。治疗量吗啡仅轻度降低心肌氧耗量和左心室舒张末压。此外，吗啡类药物能模拟缺血性预适应(ischemic preconditioning, IPC)对心肌缺血性损伤的保护作用，减小梗死病灶，减少心肌细胞死亡，其机制可能与吗啡类药物作用于51受体而激活线粒体KATP通道有关。吗啡对脑循环影响很小，但因抑制呼吸使体内CO2蓄积，引起脑血管扩张和阻力降低，导致脑血流增加和颅内压增高。 4.免疫系统吗啡对免疫系统有抑制作用，包括抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，减弱自然杀伤细胞的细胞毒作用，这主要与激动µ受体有关。也可抑制人类免疫缺陷病毒(human irnmunodeficiency virus, HIV)蛋白诱导的免疫反应，这可能是吗啡吸食者易感HIV的主要原因。 【作用机制］现认为内源性阿片肤和阿片受体共同组成机体的抗痛系统，阿片类药物的镇痛作＠位用是同时通过直接抑制源自脊髓背角的痛觉上行传入通路和激活源自中脑的痛觉下行控制环路来实现的。痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸、SP等递质而将痛觉冲动传向中枢，内源性阿片肤由特定的神经元释放后可激动脊髓感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过百日咳毒素敏感的G蛋白偶联机制，抑制腺甘酸环化酶、促进k十外流、减少Ca2＋内流，使突触前膜递质释放减少、突触后膜超极化，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。同时内源性阿片肤还可通过增加中枢下行抑制系统对脊髓背角感觉神经元的抑制作用而产生镇痛作用（图19-2)。吗啡的镇痛作用是通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体，主要是µ受体，模拟内源性阿片肤对痛觉的调制功能而产生镇痛作用。其缓解疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快的药理作用则与其激活中脑－边缘系统和蓝斑核的阿片受体而影响多巴胺能神经功能有关。 图19-2吗啡镇痛作用机制示意图A.脊髓背角痛觉传入。谷氨酸和神经肤是伤害性感觉传入末梢释放的主要神经递质，突触前、后膜均接受含脑啡肤的中间神经元调控，后者受中枢下行抑制通路控制。B.内源性脑啡肤或外源性吗啡作用于突触前、后膜的阿片受体，导致Ca2＋内流减少，k＋外流增加，使突触前膜神经递质释放减少、突触后膜超极化，从而抑制痛觉传入。右上角插图：阿片类缩短突触前末梢动作电位时程(APD)；右下角插图：阿片类导致突触后膜超极化和减弱兴奋性突触后电位(EPSP)［临床应用］ 1疼痛吗啡对多种原因引起的疼痛均有效，可缓解或消除严重创伤、烧伤、手术等引起的剧痛和晚期癌症疼痛；对内脏平滑肌痉挛引起的绞痛，如胆绞痛和肾绞痛加用M胆碱受体阻断药如阿托品可有效缓解；对心肌梗死引起的剧痛，除能缓解疼痛和减轻焦虑外，其扩血管作用可减轻患者心脏负担，但对神经压迫性疼痛疗效较差。吗啡镇痛效果与个体对药物的敏感性以及疼痛程度有关，应根据不同患者对药物的反应性来调整用量。久用易成瘾，除癌症剧痛外，一般仅短期应用于其他镇痛药无效时。诊断未明前慎用，以免掩盖病情而延误诊断。 2心源性哮喘对于左心衰竭突发急性肺水肿所致呼吸困难（心源性哮喘），静脉注射吗啡可迅速缓解患者的气促和窒息感，促进肺水肿液的吸收。其机制可能是由于吗啡扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏前、后负荷，有利于肺水肿的消除；其镇静作用又有利千消除患者的焦虑、恐惧情绪。此外，吗啡降低呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，使急促浅表的呼吸得以缓解，也有利于心源性哮喘的治疗。但伴有休克、昏迷、严重肺部疾患或痰液过多时禁用。对其他原因引起的肺水肿，如尿毒症所致肺水肿，也可应用吗啡。 3.腹泻适用于减轻急、慢性消耗性腹泻症状，可选用阿片酐或复方樟脑酐。如伴有细菌感染，应同时服用抗生素。【不良反应】1治疗量吗啡可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难（老年多见）、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性低血压（低血容量者易发生）和免疫抑制等。偶见烦躁不安等情绪改变。 2.耐受性及依赖性长期反复应用阿片类药物易产生耐受性(tolerance)和药物依赖性。前者是指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的药效。其原因可能与血脑屏障中P－糖蛋白表达增加，使吗啡难以通过血脑屏障，以及孤啡肤生成增加拈抗阿片类药物作用有关。吗啡按常规剂量连用2~3周即可产生耐受性。剂量越大，给药间隔越短，耐受发生越快越强，且与其他阿片类药物有交叉耐受性。后者表现为生理依赖性(physical dependence)，停药后出现戒断症状(wi thdrawal syndrome)，甚至意识丧失，患者出现病态人格，有明显强迫性觅药行为(compulsive drugseeking behavi or)，即出现成瘾性(addiction)。 3.急性中毒吗啡过量可引起急性中毒，主要表现为昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小（针尖样瞳孔），常伴有血压下降、严重缺氧以及尿湘留。呼吸麻痹是致死的主要原因。抢救措施为人工呼吸、适量给氧以及静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮。 ［禁忌证）吗啡对抗缩宫素对子宫的兴奋作用而延长产程，且能通过胎盘屏障或经乳汁分泌，抑制新生儿和婴儿呼吸，故禁用于分挽止痛和哺乳期妇女止痛。因抑制呼吸、抑制咳嗽反射以及促组胺释放可致支气管收缩，禁用于支气管哮喘及肺源性心脏病患者。颅脑损伤所致颅内压增高的患者、肝功能严重减退患者及新生儿和婴儿禁用。 可待因 可待因(codeine)又称甲基吗啡。口服易吸收，生物利用度为60%，血浆tl/2为2~4小时，过量时可延长至6小时。大部分在肝内代谢，约10％脱甲基为吗啡。代谢产物及少量原形(10%）经肾排泄。可待因与阿片受体亲和力低，药理作用与吗啡相似，但作用较吗啡弱，镇痛作用为吗啡的1/l0~1/12，镇咳作用为吗啡的1/4，对呼吸中枢抑制也较轻，无明显的镇静作用。临床上用千中等程度疼痛和剧烈干咳。无明显便秘、尿游留及直立性低血压等副作用，欣快及成瘾性也低于吗啡，但仍属限制性应用的精神药品。 眽替锭 眽替唗(pethidine)又名度冷丁(dolantin)、麦唗(meperidine)，为苯基眽唗衍生物，于1937年在人工合成阿托品类似物时发现其具有吗啡样作用，是目前临床常用的人工合成镇痛药。 ［体内过程］口服易吸收，口服生物利用度为40%~60%，皮下或肌内注射吸收更迅速，起效更快，故临床常用注射给药。血浆蛋白结合率为60%，可通过胎盘屏障，进入胎儿体内。血浆t1/2为3小时，肝硬化患者tl/2显著延长。眽替唗在肝内代谢为眽替唗酸和去甲眽替唗，两者再以结合形式经肾排泄，仅少量以原形排出。去甲眽替唗血浆t112为15~20小时，肾功能不良或反复大剂量应用可能引起其蓄积。此外，去甲眽替唗有中枢兴奋作用，因此反复大量使用眽替唗可引起肌肉震颤、抽描甚至惊厥。 【药理作用】眽替唗主要激动µ型阿片受体，药理作用与吗啡基本相同，镇痛作用弱千吗啡，其效价强度为吗啡的1/10~1/7，作用持续时间较短，为2~4小时。镇静、呼吸抑制、致欣快和扩血管作用与吗啡相当。本品也能提高平滑肌和括约肌的张力，但因作用时间短，较少引起便秘和尿猪留。大剂量眽替唗也可引起支气管平滑肌收缩，无明显中枢性镇咳作用；有轻微的子宫兴奋作用，但对妊娠末期子宫收缩无影响，也不对抗缩宫素的作用，故不延缓产程。 ［临床应用］ 1.镇痛眽替唗镇痛作用虽较吗啡弱，但成瘾性较吗啡轻，产生也较慢，现已取代吗啡用千创伲手术后及晚期癌症等各种原因引起的剧痛，用千内脏绞痛须加用阿托品。鉴千新生儿对眽替唗的呼吸抑制作用极为敏感，因此产妇临产前2~4小时内不宜使用。 2.心源性哮喘眽替唗可替代吗啡作为心源性哮喘的辅助治疗，且效果良好。其机制与吗啡相同。 3.麻醉前给药及人工冬眠麻醉前给予眽替唗，能使患者安静，消除患者术前紧张和恐惧情绪，减少麻醉药用量并缩短诱导期。本品与氯丙喽、异丙唉组成冬眠合剂，以降低需人工冬眠患者的基础代谢。 【不良反应］治疗趾时不良反应与吗啡相似，可致眩晕、出汗、口干、恶心、呕吐、心悸和直立性低血压等。剂量过大可明显抑制呼吸。偶可致震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥，中毒解救时可配合抗惊厥药。久用产生耐受性和依赖性。禁忌证与吗啡相同。 【药物相互作用］本品与单胺氧化酶抑制药合用可引起澹妄、高热、多汗、惊厥、严重呼吸抑制、昏迷甚至死亡。氯丙唉、异丙唉和三环类抗抑郁药加重眽替唗的呼吸抑制作用；可加强双香豆素等抗凝血药的作用，合用时应酌情减量。与氨茶碱、肝素钠、磺胺瞪唗、吠塞米、头抱眽酮等药配伍，易产生混浊或沉淀。 美沙酮 美沙酮(methadone)为µ受体激动药，是左、右旋异构体各半的消旋体，镇痛作用主要为左旋美沙酮，作用强度为右旋美沙酮的50倍。 【体内过程】口服吸收良好，30分钟起效，4小时达血药高峰，皮下或肌内注射达峰更快，为1~2小时。血浆蛋白结合率为90%，血浆tl/2为15~40小时，主要在肝脏代谢为去甲美沙酮，随尿、胆汁或粪便排泄。酸化尿液可增加其排泄。美沙酮与各种组织包括脑组织中蛋白结合，反复给予美沙酮可在组织中蓄积，停药后组织中药物再缓慢释放入血。 【药理作用］美沙酮镇痛作用强度与吗啡相当，但持续时间较长，镇静、抑制呼吸、缩瞳、引起便秘及升高胆道内压等作用较吗啡弱。由千本品先与各种组织中蛋白结合，再缓慢释放入血，因此与吗啡等短效药物相比，耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。口服美沙酮后再注射吗啡不能引起原有的欣快感，亦不出现戒断症状，因而使吗啡等的成瘾性减弱，并能减少吗啡或海洛因成瘾者自我注射带来的血液传播性疾病的危险，因此被广泛用千治疗吗啡和海洛因成瘾。 【临床应用】适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛，亦可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。 【不良反应】一般为恶心、呕吐、便秘、头晕、口干和抑郁等。长期用药易致多汗、淋巴细胞数增多、血浆白蛋白和糖蛋白以及催乳素含量升高。皮下注射有局部刺激作用，可致疼痛和硬结。禁用于分挽止痛，以免影响产程和抑制胎儿呼吸。用于阿片成瘾者的替代治疗时，肺水肿是过量中毒的主要死因。 芬太尼及其同系物 芬太尼(fentanyl)为µ受体激动药，属短效镇痛药。作用与吗啡相似，镇痛效力为吗啡的100倍。起效快，静脉注射后1分钟起效，5分钟达高峰，维持约10分钟；肌内注射15分钟起效，维持l~2小时。血浆蛋白结合率为84%，经肝脏代谢而失活，血浆t1/2为3~4小时。主要用千麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与颌眽利多(droperidol)合用产生神经阻滞镇痛，适用千外科小手术。亦可通过硬膜外或蛛网膜下腔给药治疗急性手术后痛和慢性痛。此外，芬太尼透皮贴可使血药浓度维持72小时，镇痛效果稳定，使用方便，适用于中至重度癌痛的患者。不良反应有眩晕、恶心、呕吐及胆道括约肌痉挛。大剂量可产生明显肌肉僵直（与抑制纹状体多巴胺能神经功能有关，可用纳洛酮桔抗）。静脉注射过快可致呼吸抑制。反复用药能产生依赖性，不宜与单胺氧化酶抑制药合用。禁用于支气管哮喘、重症肌无力、颅脑肿瘤或外伤引起昏迷的患者以及2岁以下儿童。 舒芬太尼(sufentanil)和阿芬太尼(alfentanil)均为芬太尼的类似物，主要作用于µ受体，对8和K受舒芬太尼的镇痛作用强于芬太尼，是吗啡的1000倍，阿芬太尼的镇痛作用弱千芬太尼，｀'::~岔}是吗啡的40~50倍。两药起效快，作用时间短，尤以阿芬太尼突出，故称为超短效镇痛药。两药血浆蛋白结合率为90%，阿芬太尼血浆t1/2为1~2小时，舒芬太尼血浆ll/2为2~3小时。两药均在肝脏代谢失活后经肾排泄，约1％以原形经尿排出。对心血管系统影响小，常用于心血管手术麻醉。阿芬太尼由于其药动学特点，很少蓄积，短时间手术可采用分次静脉注射，长时间手术可采用持续静脉滴注。 瑞芬太尼(remifentanil)为新型芬太尼衍生物，µ受体激动药，镇痛作用为吗啡的100~200倍。注射后起效快，被体内的酣酶快速水解，作用时间短，为短效镇痛药。瑞芬太尼与芬太尼的镇痛作用相似，重复和持续输注无体内蓄积，主要用于全麻诱导及静脉全身麻醉，也可用千术后镇痛和分挽镇痛。 二氢埃托啡 二氢埃托啡(dihydroetorphine)为我国研制的强效镇痛药，主要激动µ受体，对8、K受体也有弱激动作用。本品是迄今临床应用中镇痛效应最强的药物，镇痛强度为吗啡的6000-10000倍。起效快，维持时间短，用于各种急性重度疼痛的镇痛，如重度创伤性疼痛和眽替唗、吗啡等无效的顽固性疼痛与晚期癌症疼痛。因其依赖性强，目前临床已很少使用。 第四节阿片受体部分激动药和激动才吉抗药 阿片受体部分激动药在小剂量或单独使用时，可激动某型阿片受体，呈现镇痛等作用；当剂量加大或与激动药合用时，又可拈抗该受体。此外，某些阿片类药物对某一亚型的阿片受体起激动作用，而对另一亚型的阿片受体则起拈抗作用，因此被称为阿片受体混合型激动－拈抗药(mixed agonists/antagoni s ts)。本类药物以镇痛作用为主，呼吸抑制作用较弱，成瘾性较小，但有拟精神失常等副作用。 喷他佐辛 喷他佐辛(pentazocine)又名镇痛新，为阿片受体部分激动药，可激动k受体和拈抗µ受体。 【体内过程】口服、皮下和肌内注射均吸收良好，口服首过消除明显，仅20％药物进入体循环，血药浓度与其镇痛作用强度、持续时间相一致。肌内注射l5~60分钟、口服后1~3小时镇痛作用最明显。血浆蛋白结合率为60%，血浆t l/2为4~5小时，可通过胎盘屏障，但较眽替唗少。主要经肝脏代谢，代谢速率个体差异较大，是其镇痛效果个体差异大的主要原因。60%-70％以代谢物形式和少量以原形经肾排泄。 ［药理作用】镇痛作用为吗啡的1/3，呼吸抑制作用为吗啡的1/2，但剂量超过30mg时，呼吸抑制程度并不随剂量增加而加重，故相对较安全。大剂量(60-90mg)则可产生烦躁不安、梦魔、幻觉等精神症状，可用纳洛酮桔抗。对胃肠道平滑肌的兴奋作用比吗啡弱。对心血管系统的作用与吗啡不同，大剂量可加快心率和升高血压，这与其升高血中儿荼酚胺浓度有关。冠心病患者静脉注射本药能提高平均主动脉压、左室舒张末压，增加心脏做功。 【临床应用］喷他佐辛有轻度µ受体拈抗作用，成瘾性小，在药政管理上已列入非麻醉品。适用千各种慢性疼痛，对剧痛的止痛效果不及吗啡。口服用药可减少不良反应的发生。由于本品仍有产生依赖性的倾向，不能作为理想的吗啡替代品。 【不良反应】常见有镇静、嗜睡、眩晕、出汗、轻微头痛，恶心、呕吐少见。剂量增大能引起烦躁、幻觉、噩梦、血压升高、心率增快、思维障碍和发音困难等。局部反复注射，可使局部组织产生无菌性脓肿、溃疡和瘢痕形成，应常更换注射部位。经常或反复使用，可产生吗啡样生理依赖性，但戒断症状比吗啡轻，此时应逐渐减量至停药，与吗啡合用可加重其戒断症状。因能增加心脏负荷，故不适用于心肌梗死时的疼痛。 布托啡诺 布托啡诺(butorphanol)常用其酒石酸盐。 第十九窒镇痛药165 【体内过程］口服可吸收，首过消除明显，生物利用度低(<17%）。肌内注射吸收迅速而完全，10分钟起效，30~60分钟血药浓度达高峰，持续时间为4~6小时，血浆t I/2为4~5小时，老年人或肾功能减退患者血浆ti/2延长。血浆蛋白结合率为80%，主要经肝脏代谢，大部分代谢产物和少量原形药物(5%）随尿排出。 【药理作用］布托啡诺为阿片受体部分激动药，即激动K受体，对µ受体有弱的竞争性拈抗作用。镇痛效力和呼吸抑制作用为吗啡的3.5~7倍，但呼吸抑制程度不随剂量增加而加重。对胃肠道平滑肌兴奋作用较吗啡弱。本品可增加外周血管阻力和肺血管阻力，因而增加心脏做功。 【临床应用】用于缓解中、重度疼痛，如术后、外伤和癌症疼痛以及肾或胆绞痛等，对急性疼痛的止痛效果好于慢性疼痛。也可作麻醉前用药。【不良反应］常见有镇静、乏力、出汗，个别出现嗜睡、头痛、眩晕、飘浮感、精神错乱等。久用产生依赖性。 丁丙诺啡 丁丙诺啡(buprenorphin e)是一种半合成、高脂溶性的阿片受体部分激动药。对µ,受体和k受体具有较高的亲和力，与8受体的亲和力相对较小，同时也能结合ORL受体。以激动µ,受体为主，对k受体有拈抗作用，大剂量时也有拈抗8受体的作用。其镇痛效力为吗啡的25倍，作用时间长，但因为存在封顶效应(ceili n g effect)，其呼吸抑制作用较轻。与喷他佐辛相比，较少引起烦躁等精神症状。成瘾性比吗啡小，海洛因成瘾者服用后，能较好地控制毒瘾。临床主要用于各种术后疼痛、癌性疼痛等中到重度疼痛，常制成透皮贴剂或舌下含服制剂，也可单独或与纳洛酮组成复方制剂用于吗啡或海洛因成瘾的脱毒治疗。 纳布啡 纳布啡(nalbuphine)对µ,受体的拈抗作用比布托啡诺强，对k受体的激动作用比布托啡诺弱。镇痛作用稍弱千吗啡，呼吸抑制作用较轻，依赖性小，戒断症状轻。不增加心脏负荷，可用于心肌梗死和心绞痛患者的止痛。纳洛酮可括抗本品的镇痛及呼吸抑制作用。临床应用同布托啡诺。 第五节其他镇痛药 曲马多 曲马多(tramadol)为合成的可待因类似物，具有较弱的µ受体激动作用，与µ受体的亲和力为吗啡的1/6000，并能抑制去甲肾上腺素和5－轻色胺再摄取。镇痛效力与喷他佐辛相当，镇咳效力为可待因的1/2，呼吸抑制作用弱，对胃肠道无影响，也无明显的心血管作用。镇痛作用机制尚未阐明，本药的代谢物0－去甲基曲马多对µ受体的亲和力比原形药高4倍，但其镇痛效应并不被纳洛酮完全拈员提示尚有其他机制参与其镇痛作用。口服生物利用度为68%，主要经肝代谢和肾排泄。血浆t,12为6小时，代谢物半衰期为7.5小时。口服后1小时起效，2~3小时血药浓度达峰值，作用维持6小时，推荐的最大剂量为400mg。本品适用千中、重度急、慢性疼痛，如手术、创伤、分挽及晚期癌症疼痛等。不良反应有多汗、头晕、恶心、呕吐、口干、疲劳等，可引起癫痛，静脉注射过快可有颜面潮红、一过性心动过速。长期应用也可成瘾。抗癫病药卡马西平可降低曲马多的血药浓度，减弱其镇痛作用。安定类药可增强其镇痛作用，合用时应调整剂量。不能与单胺氧化酶抑制药合用。 布桂噪 布桂唉(bucinnazine)又名强痛定(fortanodyn, AP-273)，其镇痛效力约为吗啡的1/3。口服l0~30分钟后或皮下注射10分钟后起效，作用持续3~6小时。呼吸抑制和胃肠道作用较轻。临床多用于，m＄商偏头痛、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及晚期癌症疼痛。偶有恶心、头晕、困倦等神经系统反应，停药后症状即消失，有一定的成瘾性。 延胡索乙素及罗通定 延胡索乙素(tetrahydropalmatine)为我国学者从中药延胡索中提取的生物碱，即消旋四氢巴马汀，有效部分为左旋体，即罗通定(rotundine)。本类药物有镇静、安定、镇痛和中枢性肌肉松弛作用。镇痛作用较眽替唗弱，但较解热镇痛药作用强，无明显的成瘾性。镇痛作用与脑内阿片受体及前列腺素系统无关，它能阻断脑内多巴胺受体，亦增加与痛觉有关的特定脑区脑啡肤原和内啡肤原的mRNA表达，促进脑啡肤和内啡肤释放，过量可致帕金森病。口服吸收后，l0~30分钟起效，作用维持2~5小时。对慢性待续性钝痛效果较好，对创伤或手术后疼痛或晚期癌症的止痛效果较差。可用于治疗胃肠及肝胆系统疾病等引起的钝痛、一般性头痛以及脑震荡后头痛，也可用于痛经及分挽止痛。本类药物对产程及胎儿均无不良影响。 第六节阿片受体桔抗药纳洛酮 纳洛酮(naloxone)为阿片受体竞争性桔抗药。 【体内过程】纳洛酮口服易吸收，但首过消除明显，故常静脉给药。静脉注射2分钟后起效，作用持续30~60分钟。血浆tl/2为40~55分钟，在肝脏与葡萄糖醋酸结合而失活。巴比妥类药物或长期饮酒诱导肝微粒体酶，可缩短其血浆t112O【药理作用］纳洛酮对各型阿片受体均有竞争性桔抗作用，作用强度依次为：µ>K>8受体。（临床应用］1.阿片类药物急性中毒首选用于已知或疑为阿片类药物过量引起的呼吸抑制和昏迷等，可迅速改善呼吸，使意识清醒；对阿片类药物的其他效应均能对抗。亦能解除喷他佐辛引起的焦虑、幻觉等精神症状。对阿片类药物依赖者，可同时促进戒断症状产生，应注意区别。 2.解除阿片类药物麻醉的术后呼吸抑制及其他中枢抑制症状芬太尼、眽替唗等作静脉复合麻醉或麻醉辅助用药时，术后呼吸抑制仍明显者，纳洛酮可反转呼吸抑制。用量过大或给药过快，可同时取消或显著减弱阿片类药物的镇痛作用，故应注意掌握用量和给药速度。 3.阿片类药物成瘾者的鉴别诊断对阿片类药物依赖者，肌内注射本品可诱发严重戒断症状，结合用药史和尿检结果，可确认为阿片类药物成瘾。但纳洛酮鉴别试验阴性者，不能排除阿片类药物依赖性。 4.试用于急性酒精中毒、休克、脊髓损伤、脑卒中以及脑外伤的救治。5.研究疼痛与镇痛的重要工具药。【不良反应】纳洛酮无内在活性，本身不产生药理效应，不良反应少，大剂量偶见轻度烦躁不安。 纳曲酮 纳曲酮(naltrexone)与纳洛酮相似，但对过受体的拈抗作用强于纳洛酮，具有更高的口服生物利用度(30%）和更长的作用时间。临床应用同纳洛酮。 制剂及用法 盐酸吗啡(morphine hydrochloride)注射剂，lOmg/ml；片剂，5mg。口服每次5~10mg；皮下注射每次10mg。极量：口服每次30mg, IOOmg/d；皮下注射每次20mg,60mg/d。磷酸可待因(codeine phosphate)片剂，15mg。口服每次15-30mg,3次／天。极量：口服每次100mg,250mg/d。阿片酐(opium tincture)含吗啡1%，乙醇3%。口服每次0.3-lml,3次／天。极量：口服每次2ml,6mVd。复方樟脑酐(tincture camphor co)阿片酐，5ml/100ml。口服，每次2~5ml,3次／天。盐酸眽替唗(pethidine hydrochloride)注射剂，50mg/I ml,100mg/2ml。肌注，每次50-IOOmg。极量：肌注，每次150mg,600mg/d。盐酸美沙酮(methadone hydrochloride)片剂，2.5mg；注射剂，5mg/1ml。口服，每次5~10mg,2~3次／天。 肌注，每次5-lOmg。袧橡酸芬太尼(fentanyl citJ·ate)注射剂，0.1mg/2ml。皮下或肌注，每次0.05-0.1mg。盐酸二氢埃托啡(dihydroelorphine hydrochloride)舌下含片，20µg、40µg；注射剂，20µg/lml, lOµg/lml。舌下含服，每次20-40µg,180µg/d。肌注，每次10-20µg,90µg/d。盐酸喷他佐辛(pentazocine hydrochloride)片剂，25mg。口服，每次50mg。乳酸喷他佐辛(pentazocine lactate)注射剂，30mg/1ml。皮下注射或肌内注射，每次30mg。酒石酸布托啡诺(butorphanol tartrate, stadol)注射剂，2mg/1ml、1mg/1ml。肌注，每次1~4mg；静脉注射，每次0.5-2mg。盐酸丁丙诺啡(buprenorphine hydrochloride)舌下含片，0.2mg；注射剂，0.3mg/1ml。舌下含服04~0.8mg,6-8小时后可重复用药；肌注或缓慢静注，每次0.15-0.4mg。盐酸纳布啡(nalbuphine hydrochloride)注射剂，10mg/1ml、20mg/2ml。肌注或静注，每次l0mg,3~6小时后可重复用药。极量每次20mg,160mg/d。盐酸曲马多(trarnadol hydrochloride)胶痪剂，每粒50mg；注射剂，50mg/2ml。口服，每次50mg,3次／天。缓慢静滴，50-200mg/d。布桂唉（强痛定，fortanodyn)片剂，30mg,60mg；注射剂，50mg/2ml,100mg/2ml。口服，每次60mg,3-4次／天。皮下注射，每次50mg。盐酸罗通定(rotundin e hydrochloride)片剂，30mg。口服，每次60-IOOmg,3次／天。硫酸罗通定(rotundine sulfate)注射剂，60m g/2ml。肌内注射，每次60mg。纳洛酮(naloxone)注射剂，0.4mg/1ml。肌内注射或静脉注射，每次0.4-0.8mg。 （陈建国） 解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesic and anti一inflarnmato可drugs)是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同，故这类药又称为非笛体抗炎药(non-steroidal anti一inflamrnat01-y drugs, NSAIDs)。其药理机制与抑制体内环氧化酶(cycloxygenase, COX)活性而减少局部组织前列腺素(prostaglandin, PG)的生物合成有关。作为这类药物的代表，阿司匹林等传统药物存在明显的毒副作用，因此高效、低毒的解热镇痛抗炎药始终是药物研发的热点之一。 第一节概述 根据NSAIDs化学结构的不同，解热镇痛抗炎药通常可分为水杨酸类、苯胺类、时1啋类、芳基乙酸类、芳基丙酸类、烯醇酸类、I比挫酮类、烧酮类、异丁芬酸类等。尽管这些药物结构各异，但均具有相似的药理作用、作用机制和不良反应。根据其对COX作用的选择性，NSAIDs可被分为非选择性COX抑制药和选择性的COX-2抑制药。目前市场上共有50多种NSAIDs类药物，但是没有一种是非常理想的药物。实际上现有可用的NSAIDs，特别是经典的NSAIDs，都有比较明显的副作用，对于老年群体更为明显。而新型NSAIDs的副作用较轻。 —、药理作用与机制 炎症反应中，细胞膜磷脂在磷脂酶A2(phospholipase A2, PLA2)的作用下释放出花生四烯酸(arachidonic acid, AA)。AA经环氧化酶作用生成前列腺素和血栓素(thromboxane Ai,TXA2)；经脂氧化酶(Iipoxygenase, LO)作用则产生白三烯(leukotriene, LT)、脂氧素(lipoxin)和轻基环氧素(hepoxilin, HX)。 PG是炎症反应中一类活性很强的炎症介质，纳克水平的PG凡就能引起炎症反应。可扩张小血管，增加微血管通透性，还有致热、吸引中性粒细胞及与其他炎症介质的协同作用。PG对血管、神经末梢、炎症细胞和其他组织具有多种作用。LT是花生四烯酸5-LO代谢途径中具有生物活性的产物，是一类重要的炎症介质。在各种诱发因素作用下，体内多种炎症细胞，如肥大细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞能产生并释放LTB4、LTC4、LTD4和LTE4，对嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞有极强的趋化作用，使这些炎症细胞聚集在炎症局部，释放炎症介质（包括细胞因子等），诱导免疫系统产生瀑布式连锁反应，收缩支气管，增加血管通透性。HX除了诱导炎症细胞聚集外，可能具有信使样作用。细胞膜磷脂代谢的各种产物均参与了细胞的炎症反应，抗炎药物通过抑制膜磷脂代谢的各个环节从而发挥抗炎作用（图20-1)。 •An anti-infl ammatory action:the decrease in vasodilator prostaglandins(PGE2, PGl2)means less vasodilation and indirectly less edema. 膜磷脂 口三l.....e－糖皮质激素-` 花生四烯酸PAF拈抗剂PAF A i e血管舒张剂；血 匠E三巨/TXA2三~5-HPETE管通透性t；支 环内过氧化物合成酶e气管收缩剂；趋抑制剂化性t/,,,,,,,5～脂氧酶`抑制剂LTA4（血管舒张剂；（血栓形成；LTB4（趋化性）痛敏感；血小血管收缩剂）板解聚） PG桔抗剂LTC4吱气管收缩LT抑制剂PGF2PGD2PG比i剂；血管通透l_e一（支气管（致痉原）（血管舒张LTD4性t)1-----e-」图20-1自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图PLA2一磷脂酶A2;NSAIDs—非肖体抗炎药；PAF—血小板活化因子；5-HPETE—5－氢过氧化二十碳四烯酸；LX—脂氧素(lipoxin); HX—轻基环氧素(hepoxilin); PGI2—前列环索；PG—前列腺素；TXA2一血栓素A让NSAIDs在化学结构上虽属不同类别，但这类药物均有3种主要作用：1.抗炎作用大多数解热镇痛药都具有抗炎作用。其作用机制是抑制体内COX的生物合成。COX有COX-1和COX-2两种同工酶。前者为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节，其功能与保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管阻力和调节肾血流量分布有关。后者为诱导型，各种损伤性化学、物理和生物因子激活磷脂酶A2(PLA2)水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸；后者经COX-2催化加氧生成前列腺素。损伤性因子也诱导多种细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF等的合成，这些因子又能诱导COX-2表达，增加PG合成。在炎症反应过程中，PG可致血管扩张和组织水肿，与缓激肤等协同致炎。来自循环血液中的血管内皮细胞的黏附分子(E-selectin,P-selectin和L-selectin)、细胞间黏附分子(intracellular adhesion molecule1, ICAM-1)血管细胞黏附分子－I(vascular cell adhesion molecule1, VCAM-1)和白细胞整合素(leukocyte integrins)，是炎症反应初期的关键性因素。NSAIDs的抗炎作用与抑制PG合成，同时抑制某些细胞黏膜分子的活性表达有关。大部分传统的NSAIDs可同时抑制两类酶，有时因剂量不同对不同亚型酶的抑制情况不同。 目前认为，NSAIDs对COX-I的抑制构成了此类药物不良反应的毒理学基础，对COX-2的抑制被认为是其发挥药效的基础。选择性抑制COX-2认为是治疗炎症的新途径，目前临床常用的COX抑制剂的相关选择性见表20-1。近年来研究发现，还存在其他的COX亚型并猜想存在7种COX同工酶。新的COX亚型C OX-3已被发现，其作用还有待进一步研究。 分类主要特点非选择性COX抑制药 水杨酸类阿司匹林解热、镇痛、抗炎等作用；有胃肠反应及出血倾向苯胺类对乙酰氨基酚有解热镇痛作用，抗炎作用极弱，胃肠反应常见时1啋类时杻朵美辛强效抗炎镇痛作用，不良反应发生率高芳基乙酸类双氯芬酸中等强抗炎镇痛药，不良反应发生率低芳基丙酸类布洛芬一线药，不良反应发生率低烯醇酸类咄罗昔康胃肠系统不良反应发生约20%，耳鸣、皮疹等美洛昔康与其他非选择性COX抑制药比较，胃肠系统反应轻烧酮类蔡丁美酮前体药，肝脏激活，不良反应较少，解热作用显著异丁芬酸类舒林酸前体药，体内转化为磺基代谢物，不良反应中等程度二芳基咙嗤类塞来昔布胃肠系统毒性显著降低二芳基味喃酮类罗非昔布胃肠系统毒性显著降低2.镇痛作用NSAIDs对千炎症和组织损伤引起的疼痛尤其有效，通过抑制PG的合成从而使局部痛觉感受器对缓激肤等致痛物质的敏感性降低，其本身也有一定的致痛作用。对临床常见的慢性钝痛如关节炎、黏液痰炎、肌肉和血管起源的疼痛、牙痛、痛经、产后疼痛及癌症骨转移痛等具有较好的镇痛作用。而对尖锐的一过性刺痛（直接刺激感觉神经末梢引起）无效。其与阿片样物质联用可抑制术后疼痛，且可以减少阿片样物质的用量。NSAIDs能进入脂质双层，阻断信号转导，从而抑制疼痛。部分NSAIDs能在中枢神经系统产生镇痛作用，主要作用于脊髓，可能与其阻碍中枢神经系统PG的合成或干扰伤害感受系统的介质和调质的产生及释放有关。 3.解热作用正常体温的调节是由下丘脑支配的，下丘脑的体温调节中枢使散热和产热之间保持动态平衡。当体温升高时，NSAIDs能促使升高的体温恢复到正常水平，而NSAIDs对正常的体温没有明显的影响。在炎症反应中，细菌内毒素可引起巨噬细胞中IL-1~、IL-6、IFN-a、IFN-[3和TNF-a等细胞因子的释放，这些细胞因子又促使下丘脑视前区附近合成PGE2，通过cAMP触发下丘脑的体温调节中枢，导致体温调定点的上移，增加产热，使体温升高。NSAIDs主要通过抑制下丘脑PG的生成而发挥解热作用。COX-3也可能与发热有关。研究显示，前列腺素并非发热的唯一介质，因而NSAIDs可能存在其他未被发现的降温机制。 4.其他NSAIDs可通过抑制环氧化酶而对血小板聚集发挥强大的、不可逆的抑制作用。NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PG的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖以及抗新生血管形成等有关。此外，NSAIDs尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化以及防止早产等作用。 NSAIDs的抗炎作用主要与其抑制COX的活性，抑制PG的生成有关。有研究发现，NSAIDs还可通过抑制转录因子NF-KB及AP-1产生抗炎作用。除此之外，尚有其他作用机制参与。中性粒细胞和巨噬细胞生成的氧自由基可引起组织损伤，NSAIDs不仅可以抑制COX的活性，且可以清除过量的氧自由基从而抑制组织损伤。阿司匹林已被证实可抑制转录因子表达，从而抑制炎症介质基因的转录。 二、常见不良反应 NSAIDs抑制COX可产生抗炎镇痛作用，但不能消除炎症产生的根本原因。同时由千前列腺素具有抑制胃酸分泌、保护胃黏膜、调节肾血流、增加肾小球滤过率、抑制血小板聚集及促进钠排泄、降徐，，低血压等作用，因此使用NSAIDs会产生胃肠道副反应（胃肠黏膜糜烂、溃疡、出血、穿孔或胃肠道梗阻），引起肾脏损害（急性肾功能不全、间质性肾炎及肾坏死等），还可引起血液系统、中枢神经系统、皮肤和肝脏等处的副作用，其中以胃肠道副反应最常见。当NSAIDs被用千治疗关节炎时，由于其往往需要长期大量给药，不良反应的发生率很高。而新型的选择性COX-2抑制剂则有较小的胃肠毒性。 1.胃肠道反应胃肠功能紊乱是最常见的应用NSAIDs的不良反应，其原因主要是COX-1的阻断而经COX-1生成的PG对于抑制胃酸分泌、保护胃黏膜有重要的作用。通常的胃肠道反应包括上腹不适、恶心、呕吐、出血和溃疡等。在非选择性NSAIDs的长期服用者中，约1/5的患者有胃肠损害，尽管有些患者没有症状，但是仍然有大出血的可能。口服前列腺类似物如袧掾酸柲钾可以减轻这类药物对胃肠的损害。 2.皮肤反应皮肤反应是NSAIDs药物应用的第二大常见不良反应，以舒林酸、蔡普生、甲氯芬酸和咄罗昔康为多见。皮肤损害包括皮疹、荨麻疹、痛痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，有时尚可发生一些非常罕见的、严重甚至致命的不良反应。 为了降低NSAIDs不良反应的发生，临床采取多种措施，众多剂型纷纷出台，寻找安全而有效的NSAIDs引起人们的广泛关注。NO作为一种信使物质，发挥着与PG相似的调节黏膜完整性和黏膜血流量的作用。由阿司匹林衍生得到的NO-Aspirin具有良好的抗炎和抗血栓作用，且对胃肠道的损害较原药明显减小，因此NO-NSAIDs将可能成为治疗风湿性、类风湿关节炎等疾病的理想药物。除此之外，选择性COX-2抑制剂、COX/5-LO双重抑制剂、特异性5-LO抑制剂也将是未来抗炎药物研发的第二节非选择性环氧化酶抑制药非选择性环氧化酶抑制药从最早人工合成阿司匹林（乙酰水杨酸）起，已历经100多年。现已发展成结构不同、种类繁多的一大类药物。尽管化学结构各异，但均具有解热、镇痛作用而其抗炎作用却各具特点，如阿司匹林和时1啋美辛的抗炎作用较强，某些有机酸的抗炎作用中等，而苯胺类几乎无抗炎作用。 一、水杨酸类 水杨酸类药物包括阿司匹林和水杨酸钠(sodium sali cylate)。 阿司匹林结构式 水杨酸钠结构式 阿司匹林 阿司匹林(aspirin)又称乙酰水杨酸(acetyls alicylic acid)。 【体内过程】本药口服后迅速被胃肠道黏膜吸收，小部分在胃、大部分在小肠中吸收，1～2小时达到血药浓度峰值。在吸收过程中与吸收后，迅速被胃黏膜、血浆、红细胞及肝中的酷酶水解为水杨酸。因此阿司匹林血药浓度低，血浆t l/2约为15分钟。水解后以水杨酸盐的形式可分布到全身组织包括关节腔、脑脊液和胎盘。水杨酸盐与血浆蛋白结合率高达80%-90%，白蛋白与阿司匹林的结合点基本处于饱和状态，增加剂量易迅速增加游离药物浓度，并与其他药物竞争蛋白结合位点，发生药物相互作用。 大部分水杨酸在肝内氧化代谢，其代谢产物与甘氨酸或葡萄糖醋酸结合后从尿排出。尿液pH的变化对水杨酸盐的排泄量影响很大，在碱性尿时可排出85%，而在酸性尿时则仅为5%。口服小剂量阿司匹林(l g以下）时，水解产生的水杨酸量较少，按一级动力学消除，水杨酸血浆t l/2为2~3小时，但当阿司匹林剂量达lg以上时，水杨酸生成量增多，其代谢从一级动力学消除转变为零级动力学消除，水杨酸血浆t I/2延长为15~30小时，如剂量再增大，血中游离水杨酸浓度将急剧上升，可出现中毒症状。【药理作用与临床应用］阿司匹林及其代谢物水杨酸对COX-1和COX-2的抑制作用基本相当，具有相似的解热、镇痛、抗炎作用。 1.解热镇痛及抗风湿阿司匹林有较强的解热、镇痛作用。用于头痛、牙痛、肌肉痛、痛经及感冒发热等，能减轻炎症引起的红、肿、热、痛等症状，迅速缓解风湿性关节炎的症状，大剂量阿司匹林能使风湿热症状在用药后24~48小时明显好转，故可作为急性风湿热的鉴别诊断依据，用于抗风湿最好用至最大耐受剂量，一般成人3~5g/d，分4次于饭后服用。 2.影响血小板的功能低浓度阿司匹林能使PG合成酶(COX)活性中心的丝氨酸乙酰化失活，不可逆地抑制血小板环氧化酶，减少血小板中血栓素A2(TXA2)的生成，进而影响血小板的聚集及抗血栓形成，达到抗凝作用。高浓度阿司匹林能直接抑制血管壁中PG合成酶，减少了前列环素(prostacyclin, PGI2)合成。PGI2是TXA2的生理对抗剂，它的合成减少可能促进血栓形成。血小板中PG合成酶对阿司匹林的敏感性远较血管中的PG合成酶为高，因此，临床上采用小剂量(50~100mg)阿司匹林治疗缺血性心脏病、脑缺血病、房颤、人工心脏瓣膜、动静脉喽或其他手术后的血栓形成。 3.儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征（川崎病）的治疗。［不良反应］阿司匹林用千解热镇痛时所用剂量较小，短期应用时不良反应较轻，抗风湿剂量大，长期应用不良反应多且较重。 1.胃肠道反应最为常见。口服可直接刺激胃黏膜，引起上腹不适、恶心、呕吐。血药浓度高则刺激延髓催吐化学感应区(CTZ)，也可致恶心及呕吐。较大剂量口服（抗风湿治疗）可引起胃溃疡及无痛性胃出血，原有溃疡病者症状加重。餐后服药或同服止酸药可减轻胃肠道反应，阿司匹林引起的胃肠道反应与直接刺激局部胃黏膜细胞和抑制胃壁组织COX-1生成前列腺素如PG凡有关，胃壁前列腺素对胃黏膜细胞有保护作用。合用PGE,的衍生物米索前列醇(misoprostol)可减少溃疡的发生率。 2.加重出血倾向阿司匹林能不可逆地抑制环氧化酶，对血小板合成血栓素A2(TXA2)有强大而待久的抑制作用，合成TXA2能力恢复则需等到新生血小板补充，需7~8天。但血管内皮有合成环氧化酶的能力，对前列环素的合成抑制弱而短暂。结果血液中TXA2/PGI2比率下降，血小板凝集受到抑制，使血液不易凝固，出血时间延长。大剂量阿司匹林可以抑制凝血酶原的形成，引起凝血障碍，加重出血倾向，使用维生素K可以预防。严重肝病、有出血倾向的疾病如血友病患者、产妇和孕妇禁用。如需手术患者，术前1周应停用阿司匹林。 3水杨酸反应阿司匹林剂量过大(5g/d)时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣和视力、听力减退，总称为水杨酸反应，是水杨酸类中毒的表现，严重者可出现过度呼吸、高热、脱水、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。严重中毒者应立即停药，静脉滴注碳酸氢钠溶液以碱化尿液，加速水杨酸盐自尿液排泄。 4.过敏反应少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解热镇痛药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘＂。它不是以抗原－抗体反应为基础的过敏反应，而是与它们抑制PG生物合成有关，因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多，内源性支气管收缩物质居千优势，导致支气管痉挛，进而诱发哮喘。肾上腺素治疗“阿司匹林哮喘“无效，可用抗组胺药和糖皮质激素治疗。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用阿司匹林。5瑞夷综合征(Reye syndrome)在儿童感染病毒性疾病如流感、水癌、麻疹、流行性腮腺炎等使用阿司匹林退热时，偶可引起急性肝脂肪变性－脑病综合征（瑞夷综合征），以肝衰竭合并脑病为突出表现，虽少见，但预后恶劣。病毒感染患儿不宜用阿司匹林，可用对乙酰氨基酚代替。 6.对肾脏的影响阿司匹林对正常肾功能并无明显影响。但在少数人，特别是老年人及伴IiJ许，奇飞｝分上沮动中极对对药出大日礼作组由贫者对乙酰氨基酚(acetaminophen)，又名扑热息痛(paracetamol)，是非那西汀(phenacetin)的体内代。 肾用织千 绝剂亚 曰比 下高酉(量较苯 炎周 抗外痛 症缺有 肤形 剂床 乙胱价才作退本 与 寸 为 可体司热 间阿 谷共林痛于用夕／ 以匹 镇用适、是要疹其 解主者 皮 ， 中与生床见， 司性用 热禺药 式浓出中，化—临七用构排氧谢毒作，。成止痛吐量，混有耗用匹恶酰0至物寸体个被＼管列药前作司见。。 乙达害劂 、代微是甘、处抑抗用 ，肝性 胱胞非酚显使起轻 干胺 ｀环亚谷细为 宜应 药氨无不 反弓 为物 夕二或内肝 良可镇 ，打？之，酰， 毒弓 苯体起本酰其对 吸结 后乙中合 匕匕，用衰 可过性 豆＂这畔醴 ＂硫和对量结 ）过逆际 反或 敏竭ln510 害急 用刺应 酸酶醒谢 ne或可 导用应 程过内体［ 药不 糖代用子．l 神作肠枢的胃中显显在明明为有无 作理药 反良 萄的 葡应m 长白 与反脏 蛋［和认没酚损 合毒 肝结be解酶常酶 基膜痛 174第二十章解热镇涌抗炎药 有心、肝、肾功能损害的患者，即便用药前肾功能正常，也可引起水肿、多尿等肾小管功能受损的症状。其发病原因可能是由于存在隐性肾损害或肾小球灌注不足，由千阿司匹林抑制PG，取消了前列腺素的代偿机制，而出现水肿等症状。偶见间质性肾炎、肾病综合征，甚至肾衰竭，其机制未明。 ［药物相互作用］阿司匹林可通过竞争与白蛋白结合提高游离血药浓度，而引起药物相互作用。当与口服抗凝血药双香豆素合用时易引起出血；与肾上腺皮质激素合用时，不但能竞争性地与白蛋白结合，又有药效学协同作用，更易诱发溃疡及出血；与磺酰脉类口服降糖药合用可引起低血糖反应；当与丙戊酸、吠塞米、青霉素、甲氨蝶呤等弱碱性药物合用时，由于竞争肾小管主动分泌的载体而增加各自的游离血药浓度。 双水杨酷 本品属非乙酰化水杨酸。口服后不溶于胃酸，但溶千小肠液中，并在肠道中分解出2分子水杨酸而起治疗作用。本品抗炎镇痛作用类似阿司匹林，但不具有抑制血小板聚集的作用。可用于缓解各类疼痛，包括头痛、牙痛及神经痛等中等度疼痛，对各类急、慢性关节炎和软组织风湿具有一定的疗效。对胃肠道刺激较阿司匹林小，与其他非笛体抗炎药发生交叉过敏反应较阿司匹林轻。 二、苯胺类 对乙酰氨基酚 谢产物，化学结构为苯胺类。 辛美跺 时1啋美辛(indometacin，消炎痛）为人工合成的时1啋衍生物。 时1啋美辛结构式 ［体内过程】口服吸收迅速而完全，3小时血药浓度达峰值。吸收后90％与血浆蛋白结合。直肠给药较口服更易吸收。本品在肝脏代谢为去甲基化物和去氯苯甲酰化物，代谢物从尿、胆汁、粪便排泄；l0%～20％以原形从尿中排泄。血浆tl/2为2~3小时。 【药理作用与临床应用】时1啋美辛是最强的PG合成酶抑制药之一。对COX-1和COX-2均有强大的抑制作用，也能抑制磷脂酶A2和磷脂酶C，减少粒细胞游走和淋巴细胞增殖，其抗炎作用比阿司匹林强l0~40倍，故有显著的抗炎及解热作用，对炎性疼痛有明显镇痛效果。但不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著的病例。对急性风湿性及类风湿关节炎，约2/3患者可得到明显改善。如果连用2~4周仍不见效者，应改用其他药。对强直性脊柱炎、骨关节炎也有效；对癌性发热及其他不易控制的发热常能见效。 ［不良反应】30%-50％患者用治疗量时1啋美辛后发生不良反应；约20％患者必须停药。大多数反应与剂量过大有关。 1.胃肠反应有食欲减退、恶心、腹痛、上消化道溃疡；偶可穿孔、出血、腹泻（有时因溃疡引起）；还可引起急性胰腺炎。2.中枢神经系统25%～50％患者有前额头痛、眩晕，偶有精神失常。 四、芳基乙酸类 双氯芬酸 双氯芬酸（如lofenac)为邻氨基苯甲酸（灭酸）类衍生物，是环氧化酶抑制药。 双氯芬酸钠结构式 ［体内过程】口服吸收迅速，有首过消除，其口服生物利用度约50%，血浆蛋白结合率99%，口服l~2小时血药浓度达峰值。可在关节滑液中积聚，经肝广泛代谢后与葡萄糖睦酸或硫酸结合迅速排出体外，t112为1. l~1.8小时，长期应用无蓄积作用。 【药理作用与临床应用】本品为强效抗炎镇痛药，解热、镇痛、抗炎效应强千时1啋美辛、萦普生等。此外，可以通过改变脂肪酸的释放或摄取，降低白细胞间游离花生四烯酸的浓度。临床适用于各种中等程度疼痛、类风湿关节炎、粘连性脊椎炎、非炎性关节痛、椎关节炎等引起的疼痛，各种神经痛、手术及创伤后疼痛，以及各种疼痛所致发热等。 【不良反应］不良反应轻，除与阿司匹林相同外，偶见肝功能异常，白细胞减少。 五、芳基丙酸类 (oxaprozin，噫丙嗟）。 布洛芬结构式 晕及视力障碍等不良反应。勹一 及健）的慢性变性疾病及轻至中度疼痛如痛经等均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、时1啋美辛等消炎镇痛药的患者，用本药常可获满意效果。可安全地与皮质激素合用，但与皮质激素合用时，疗效并不比单用皮质激素时好。该品与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。此外，阿司匹林可加速该药的排出。 酮洛芬(ketoprofen)为芳基烧酸类化合物。具有镇痛、消炎及解热作用。消炎作用较布洛芬为强，副作用小，毒性低。口服易自胃肠道吸收。1次给药后，0．5~2小时可达血浆峰浓度。t1/2为1.6~布洛芬(ibuprofen)是第一个应用到临床的丙酸类NSAIDs。以后又相继出现了禁普生(naproxen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氮比洛芬(flurbiprofen)和奥沙普秦【体内过程】本类药物口服吸收迅速而完全，吸收量较少受食物和药物影响。1~2小时达峰值，血浆蛋白结合率高，主要经肝脏代谢，肾脏排泄。布洛芬与酮洛芬的血浆tI/2均为2小时，非诺洛芬与氛比洛芬为3~6小时，蔡普生为13小时，而奥沙普秦的tl/2最长，达40~60小时。［药理作用与临床应用】本类药物为非选择性COX抑制剂有明显的抗炎、解热、镇痛作用。各药除效价存在差别外，其他药理学性质非常相似。临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腿炎、滑液艇炎等，也可用于痛经的治疗。其机制主要是通过抑制环氧化酶来抑制PG的产生。【不良反应］胃肠道反应是最常见的不良反应，主要有恶心、上腹部不适，长期使用可引起胃出血，头痛、耳鸣、眩晕等中枢神经系统症状也有报道。少数患者有皮肤黏膜过敏、血小板减少、头痛、头祡普生(naproxen)有抗炎、解热、镇痛作用，为PG合成酶抑制剂。口服吸收迅速而完全，1次给药后2~4小时血浆浓度达峰值，在血中99％以上与血浆蛋白结合，I/2为1314小时。约95%自尿中t-以原形及代谢产物排出。对千类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统（如关节、肌肉9小时。在血中与血浆蛋白结合力极强。在24小时内自尿中的排出率为30%-90%。主要以葡1.炫O. 萄糖醋酸结合物形式排出。用千类风湿关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎及痛风等。本品耐受性良好、副作用低，一般为肠胃部不适或皮疹、头痛、耳鸣。 六、烯醇酸类 阰罗昔康 咄罗昔康(p订oxicam)为烯醇酸类衍生物。 咄罗昔康结构式【体内过程】口服吸收完全，2～4小时后血药浓度达峰值，血浆t112为36~45小时，血浆蛋白结合率高。大部分药物在肝脏被代谢，代谢产物及少量原形药物自尿和粪便中排泄。一次服药后可多次出现血药峰值，提示本品存在肠肝循环，作用迅速而持久，且不会在血中聚积。在老年关节炎患者中无显著药动学变化。 ［药理作用与临床应用】主要用于治疗风湿性及类风湿关节炎；对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、原发性痛经也有一定疗效，其疗效与阿司匹林、时1啋美辛及蔡普生相似。本品还可抑制软骨中的黏多糖酶和胶原酶活性，减轻炎症反应及对软骨的破坏。但本品只能缓解疼痛及炎症，不能改变各种关节炎病程的进展，所以必要时还须联用糖皮质激素进行治疗。 【不良反应］偶见头晕、水肿、胃部不适、腹泻或便秘、粒细胞减少、再生障碍性贫血等，停药后一般可自行消失。本品不宜长期服用，长期服用可引起胃溃疡及大出血。如需长期服药，应注意血象及肝、肾功能，并注意大便色泽有无变化，必要时进行大便隐血试验。 美洛昔康 美洛昔康(meloxicam)对COX-2的选择性抑制作用比COX-1高10倍。血浆蛋白结合率99%,t112为20小时，每日1次给药。其适应证与P比罗昔康相同。在较低治疗量时胃肠道不良反应少，剂量过大或长期服用可致消化道出血、溃疡，应予以注意。 氯诺昔康 氯诺昔康(l ornoxicam，劳诺昔康）作用与美洛昔康相似，对COX-2具有高度选择性抑制作用和很强的镇痛抗炎作用，但解热作用弱。口服4mg血浆峰浓度可达270µg/L，食物能明显延缓和减少吸收。与其他昔康类药物不同，本品t l/2仅为3~5小时，且个体差异较大。 该药镇痛作用强大，可用于缓解术后疼痛、剧烈坐骨神经痛及强直性脊柱炎的慢性疼痛，其疗效与吗啡、曲马多相当，本品可激活中枢性镇痛系统，诱导体内强啡肤和B－内啡肤的释放而产生强大镇痛效应，可替代或辅助阿片类药物用千中度至剧烈疼痛时的镇痛，且不产生镇静、呼吸抑制和依赖性等阿片类药物常见的不良反应。也可替代其他非肖体类抗炎药用于关节炎的治疗，氯诺昔康8mg/d相当于双氯芬酸150mg/d的疗效。 七、0比陛酮类 保泰松(phenylbutazone)及其代谢产物胫布宗(oxyphenbutazone)为咄陛酮类衍生物。具有很强的抗炎、抗风湿作用，而解热作用较弱。口服保泰松吸收完全迅速，2小时达峰值，蛋白结合率达90%,血浆tI/2为50~65小时。主要经肝脏代谢，肾脏排泄，轻化物为其活性代谢产物，血浆结合率也很高，血浆tl/2长达几天，故长期服用保泰松时，轻化物可在体内蓄积，产生毒性。临床主要用千治疗风湿性及类风湿关节炎、强直性脊柱炎。由千不良反应较多，已少用。 保泰松结构式 八、院酮类 蔡丁美酮 祡丁美酮(nabumetone)是一个非酸性的2,6位双取代萦基链烧的可溶性酷质酮，是一种前体药，｀，召i}物。该药吸收后被迅速代谢成主要活性物质6－甲氧基－2－萦乙酸(6-methoxy-2-naphthylacetic acid,6MNA)，这种代谢产物为强效的环氧化酶抑制药。6-MNA的血浆蛋白结合率大于99%，在肝脏代谢为非活性产物，80％经肾脏排泄，10％从粪便排出，tl/2为24小时，临床用于治疗类风湿关节炎，疗效较好，不良反应较轻。 『叩:丿CH2CH2CCH3 萦丁美酮结构式 九、异丁芬酸类 舒林酸 舒林酸(sulindac)是时1啋乙酸类衍生物。在体内转化为磺基代谢物才有解热、镇痛、抗炎活性，效应强度不及时1啋美辛，但强千阿司匹林。活性代谢产物tl/2为18小时。适应证与时1啋美辛相似。因舒林酸在吸收入血前较少被胃肠黏膜转化成活性代谢产物，故胃肠反应发生率较低，肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于时1啋美辛。 F'、、/、CH2COOH舒林酸结构式 第三节选择性环氧化酶－2抑制药 鉴于解热、镇痛和抗炎药物治疗作用的主要机制与抑制COX-2有关，而传统的这类药物大多为非选择性的COX抑制药，抑制COX-1常涉及临床常见的不良反应，如胃肠道反应、肾功能损害、消化道出血等。为此，近年来选择性的COX-2抑制药相继出现。 然而，随着基础和临床研究的发展，越来越多的证据表明两种COX在生理病理上的差别并不明显，其活性在很大程度上交错重叠。COX-1不仅是结构酶，也是诱导酶，在发挥生理作用的同时也发挥病理作用；而COX-2不仅是诱导酶，也是结构酶，具有一定的生理作用。选择性COX-2抑制剂在减少胃肠道不良反应的同时，可能带来心血管系统等更严重不良反应的发生。多项研究结果表明，患者服用罗非昔布、塞来昔布等选择性COX-2抑制剂后出现心脏病发作、卒中及其他严重后果的可能性成倍增加，这使得对选择性COX-2抑制剂的研究陷入了困境。近年来对选择性COX-2抑制剂临床应用的利弊问题争论不休，数项大规模前瞻性研究都对COX-2抑制剂的风险－效益比提出了质疑。目前，COX-2抑制剂的效果与实际安全性仍有待进一步确定。因此，综合考虑每种药物给患者带来的利益和风险，权衡利弊后用药，以减少不良反应的发生。 塞来昔布 塞来昔布(celecoxib)是选择性的COX-2抑制药。 第二十童解热镇痛抗炎药179 塞来昔布结构式 【体内过程】口服易吸收，血浆蛋白结合率高，3小时达峰浓度，tI/2为11小时，主要在肝脏通过CYP2C9代谢，随尿和粪便排泄。 ［药理作用与临床应用］具有抗炎、镇痛和解热作用。塞来昔布抑制COX-2的作用较COX-1高375倍，是选择性的COX-2抑制药。在治疗剂量时对人体内COX-1无明显影响，也不影响TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。用千风湿性、类风湿关节炎和骨关节炎的治疗，也可用于手术后镇痛、牙痛、痛经，同时还可以用来治疗家族性腺瘤性息肉。 【不良反应】胃肠道不良反应、出血和溃疡发生率均较其他非选择性非肖体抗炎药低。但其他非肖体抗炎药能引起的水肿、多尿和肾损害也有可能发生；心血管系统不良反应较为严重，长期使用塞来昔布可能增加严重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中的风险，有血栓形成倾向的患者需慎用；磺胺类过敏的患者禁用。 【注意事项】 1禁用于已知对阿司匹林或其他NASIDs过敏的患者，也不推荐用千对磺胺类过敏的患者。 2.对高血压控制不好的患者禁用塞来昔布。 3.白三烯拈抗剂扎鲁司特、抗真菌药氛康挫及他汀类调血脂药氛伐他汀等细胞色素CYP2C9的抑制剂，与塞来昔布同服时可使塞来昔布代谢减慢而升高血药浓度。4.塞来昔布又可抑制CYP2D6的活性，因而可使通过此酶代谢的B受体阻断药、抗抑郁药及抗精神药的血药浓度升高。因此塞来昔布与上述药物合用时应予以注意。 罗非昔布 罗非昔布(rofecoxib)为果糖的衍生物。其对COX-2有高度的选择性抑制作用，具有解热、镇痛和抗炎作用，但不抑制血小板聚集。治疗剂量时口服吸收良好，但其溶解度可限制高剂量药物的吸收，血浆蛋白结合率仅为87%,t,12为17小时。可在肝和肠壁经细胞色素CYP3A4代谢。主要用于治疗骨关节炎。除胃肠道不良反应轻外，其他不良反应和非肖体抗炎药类似。但是，近年来已有证据证实，罗非昔布有心血管不良反应，主要是增加心肌梗死和心脏猝死发病的危险，现已宣布全球召回罗非昔布。在COX-2抑制剂安全性评估的听证会上，由千多数专家认为心血管危险是COX-2抑制剂的＂类效应”，但危险的大小则因具体药物和剂量而异，现已着手进行罗非昔布重返市场的工作。 尼美舒利 尼美舒利(nimesulide)是一种新型非笛体抗炎药。其具有抗炎、镇痛和解热作用，对COX-2的选择性抑制作用较强。因而相比布洛芬、对乙酰氨基酚其抗炎作用强，副作用较小。但是在儿童发热用药的选择上需慎用尼美舒利，并禁止其口服制剂用于12岁以下儿童。尼美舒利口服后吸收迅速完全，其蛋白结合率高达99%, t112为2~3小时，生物利用度高。常用千类风湿关节炎和骨关节炎、腰腿痛牙痛痛经的治疗。胃肠道不良反应少而轻微。 ［附】抗痛风药 痛风是体内嗦呤代谢紊乱所引起的疾病，表现为高尿酸血症，尿酸盐在关节、肾及结缔组织中析出结晶。急邓性发作时尿酸盐微结晶沉积于关节而引起局部粒细胞浸润及炎症反应；如未及时治疗则可发展为慢性痛风性关节炎或肾病变。急性痛风的治疗在于迅速缓解急性关节炎、纠正高尿酸血症等，可用秋水仙碱；慢性痛风的治疗旨在降低血中尿酸浓度，可用别嗦醇和丙磺舒等。抗痛风药物按药理作用分为以下几类：心抑制尿酸合成的药物，如别嗦醇；＠增加尿酸排泄的药物，如丙磺舒、苯磺咄酮、苯淏马隆等；＠抑制白细胞游走进入关节的药物，如秋水仙碱等；＠一般的解热镇痛抗炎药物，如NSAIDs等。 别膘醇 别嗦醇(allopuri nol，别嗦呤醇）为次黄膘呤的异构体。次黄嗦呤及黄嗦呤可被黄嗦呤氧化酶催化而生成尿酸，别嗦醇在低浓度时是酶的竞争性抑制剂，而在高浓度时则为非竞争性抑制剂。别噤醇在肝脏与代谢产物奥昔嗦醇也是酶的非竞争性抑制剂，且在组织中停留时间较长，使尿酸生物合成受阻，血浆中尿酸浓度降低，尿中排出减少，并能使痛风患者组织内的尿酸结晶重新溶解，使痛风症状得到缓解，多用于慢性痛风。 口服易吸收，0.5~1小时达血浆峰浓度，tI/2为2~3小时，其代谢产物奥昔嗦醇tl/2为14~28小时。不良反应较少，偶见皮疹、胃肠反应、转氨酶升高和白细胞减少。 丙磺舒 丙磺舒(probenecid)通过竞争性抑制肾小管对有机酸的转运、抑制肾小管对尿酸的再吸收，来增加尿酸排泄。因没有镇痛及抗炎作用，不适用于急性痛风。口服吸收完全，血浆蛋白结合率85%-95%，大部分通过肾近曲小管主动分泌排泄。因脂溶性大，易被再吸收，排泄慢。尿液碱性时排泄增加，血浆t112的长短取决于剂量的大小，在治疗剂量时t112为6~12小时，不良反应少见。 磺阰酮 磺阰酮(sulfinpyrazone)又名硫氧嗤酮、苯磺保泰松。可抑制肾小管对尿酸的再吸收，促进尿酸的排泄，降低血尿酸水平。此外，尚可抑制血小板聚集，增加血小板存活时间，并有微弱的抗炎和镇痛作用。用于慢性痛风性关节炎和高尿酸血症，动脉血栓性疾病的防治。减缓或预防痛风结节的形成和关节的痛风病变。常见不良反应有恶心、呕吐腹痛、皮疹咽痛、肝损害。 苯淏马隆 苯淏马隆(benzbromarone，苯澳香豆素）为白色或淡黄色结晶性粉末，无味。易溶于丙酮及三氯甲烧，微溶于乙醇，不溶于水。本品是苯并吠喃衍生物，能抑制肾小管对尿酸的再吸收，促进尿酸排泄，从而降低血中尿酸的浓度。因其不会阻挠嗦呤核昔酸代谢，适用于长期治疗高尿酸血症及痛风病。 口服易吸收，在肝内去淏离子后以游离型或结合型从胆汁中排出。其代谢产物有活性。服药后24小时血中尿酸为服药前的66.5%。本品不良反应较少。少数患者可出现粒细胞减少，故应定期检查血象。极个别病例出现抗药性及持续性腹泻。 秋水仙碱 秋水仙碱(colchicine)对急性痛风性关节炎有选择性抗炎作用。秋水仙碱可缓解急性期疼痛，但该药既不是促尿酸排泄药，也不是镇痛药，其作用可能是该药与微管蛋白结合，引起微管蛋白的解聚，中断了粒细胞迁移，抑制了急性发作局部的粒细胞浸润，与有丝分裂纺锤体结合阻断细胞的分裂；此外，还抑制白三烯的合成与释放。口服吸收迅速，可从胆汁分泌形成肠肝循环。用药后可在12小时内缓解关节红、肿、热、痛，对一般性疼痛及其他类型关节炎无效。不良反应多见，主要是胃肠道反应如恶心、呕吐、腹痛、腹泻。中毒时出现水样腹泻及血便、脱水、休克；对肾及骨髓也有损害作用。 制剂及用法 阿司匹林(aspirin)解热镇痛：每次0.3-0.6g,3次／天，饭后服。抗风湿：3～5g/d，分4次服，症状控制后逐渐减量。 水杨酸钠(sodium salicylate)抗风湿：4~8g/d，分4~6次服，症状控制后逐渐减量。 对乙酰氨基酚(acetaminophen)每次0.5g,3次／天。 保泰松(phenylbutazone)每次0.1~O.2g,3次／天；症状改善后改为1次／天。 胫布宗(oxyphenbutazone)每次0. l g,3次／天。餐中服，一周后递减0.1~O.2g/d。 咄朵美辛(indomethacin)每次25mg,2~3次／天。餐中服，以后每周可递增25mg,至每日总量为100~150mg。舒林酸(sulindac)每次150~200mg,2次／天。每日最大剂量400mg。甲芬那酸(mefenamic acid)首次0.5g，以后每次0.25g。用药不宜超过一周。氯芬那酸(clofenamic acid)每次0.2g,3次／天。双氯芬酸（如lofenac)口服，每次25mg,3次／天。深臀部肌注，每次75mg, l次／天。布洛芬(ibuprofen)每次0.2~O.4g,3次／天。餐中服。酮布芬(ketoprofen)每次50mg,3~4次／天。萦普生(naproxen)每次0.25g,2次／天。咄罗昔康(p订oxicam)20mg/d，分1~2次服。美洛昔康(meloxicam)每次7.5mg,1~2次／天。尼美舒利(nimes ulid e)每次lOOmg,2次／天。秋水仙碱(colchicine)每次0.5mg, l~2次／天，一日总最不超过4mg。丙磺舒(probenecid)治疗痛风，开始每次0.25g,2次／天，一周后增至每次0.5g。别嗦醇(allopurinol)第1周0. l g/d，第2周0.2g/d，第3周以后0.3g/d，分2~3次服。苯淏马隆(benzbromarone)每次50mg,1次／天，每日早餐后服用。3日后增至80mg/d，服药1~3周内查血清中尿酸浓度，视病情而定维持量，连用3~6个月。 塞来昔布(celecoxib)治疗骨关节炎，200mg/d,1~2次／天。 罗非昔布(rofecoxib)每次12.5mg,l次／天，需要时，可25mg,l次／天。 萦丁美酮(nabumetone)每次1. Og, l次／天。 （李俊） 第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药 离子通道(ion channels)是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层中构成具有高度选择性的亲水性孔道，能选择性通透某些离子，其功能是细胞生物电活动的基础。离子通道是药物作用的重要靶点，离子通道基因缺陷及功能改变与多种先天性和获得性疾病发生、发展有密切关系，即近年来提出的离子通道病。随着电生理学和分子生物学的迅速发展，特别是膜片钳(patch clamp)技术和分子克隆技术的应用，人类已有能力从分子水平解释离子通道的结构和功能以及与疾病的关系。 第一节离子通道概论 —、离子通道研究简史 1949年，Cole和Marmont设计了电压钳(voltage clamp)技术，直接测定细胞膜对离子的通透性。后经Hodgkin、Huxley和Katz等加以改进，成功地应用于枪乌贼巨轴突动作电位离子电流的研究，1955年，Hodgkin和Keens在研究神经轴突膜对钾离子通透性时发现，放射性钾跨轴突膜的运动很像是通过许多狭窄孔洞的运动，并提出了“通道”的概念。Hodgkin、Huxley提出了描述电压门控动力学的Hodgkin-Huxley模型，由于对通道研究的出色成果，他们荣获1963年度诺贝尔生理学或医学奖。 电压钳技术存在许多技术上的局限性，如无法记录单个通道的电活动和无法应用于直径较小的细胞。1976年，Neher和Sakmann建立了膜片钳技术，它利用一个玻璃微电极同时完成膜片（或全细胞）电位的钳制和膜电流的记录，圆满地解决了上述问题。1991年，膜片钳技术的创始人荣获诺贝尔生理学或医学奖。 二、离子诵道的特性 离子通道具有两大共同特征，即离子选择性及门控特性。离子选择性包括通道对离子大小的选择性及电荷选择性，在一定条件下，某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散。另一特征是离子通道的门控特性，离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控(gating)。正常情况下，通道大多处于关闭状态，只有在特定的条件下，通道的闸门才能开启，引起离子跨膜转运。一般认为通道可表现为3种状态：心激活(activation)是指在外界因素作用下，通道允许某种或某些离子顺浓度差和电位差通过膜，相当于通道开放。＠通道的失活(inactivation)是与通道关闭不完全相同的功能状态。此时不仅是通道处于关闭状态，而且即使有外来刺激也不能使之进入开放状态。＠通道关闭(close)状态是静息时通道所处状态，此时如遇到适当刺激，通道即可进入激活状态。通道的激活、失活及关闭均有其特定条件，使通道蛋白质发生不同的分子构象变化，从而表现出不同的功能状态。 三、离子通道的分类 离子通道按激活方式分为3类： 1.电压门控离子通道(voltage gated channels)即膜电压变化激活的离子通道。通道开放和关闭一方面与膜电位有关，即电压依赖性(voltage-dependent)；另一方面与电位变化的时间有关，即时间依赖性(time-dependent)。按通过的离子命名，包括电压依赖性钠通道、钙通道、钾通道和氯通道等。 根据对离子的选择性，离子通道分为： (—)钠通道 钠通道(sodium channels)是选择性允许Na十跨膜通过的离子通道，属电压门控离子通道，其功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。在心脏、神经和肌肉细胞，动作电位始千快钠通道的激活，钠离子内流引起动作电位的0期去极化。现已克隆出9种人类钠通道基因。 根据对钠通道阻滞剂河豚毒素(tetrodotoxin, TIX)和苹螺毒素(µ.-conotoxin,µ.CTX)的敏感性不同分为3类：即神经类（对TTX敏感性高，而对µ.CTX敏感性低）；骨骼肌类（对TTX和正TX敏感性均高）；心肌类（对TTX和µ.CTX敏感性均低）。 （二）钙通道 钙通道(calcium channels)在正常情况下为细胞外C汒内流的离子通道。它存在于机体各种组织细胞，是调节细胞内Ca2＋浓度的主要途径。一般认为，膜上存在两大类钙离子通道，即电压门控钙通道和配体门控钙通道。 1．电压门控钙通道(voltage-gated Ca2+channels)目前已克隆出L、N、T、P、Q和R六种亚型的电压依赖性钙通道，其中L亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径，分布于各种兴奋细胞，是心肌细胞动作电位2相平台期形成的主要离子流。表21-1列出几种电压依赖性钙通道亚型的特性。 亚型存在部位钙电流特性阻滞剂 心脏，神经作用持续时间长，激活电压高，电导较大维拉帕米，DHPs, Cd2+T心脏，神经作用持续时间短，电导小，激活电压低且迅速失活氮桂利嗦，sITX,N产N神经作用待续时间短，激活电压高w-CTX-GVIA, Cd2•p小脑浦氏细胞作用持续时间长，激活电压高w-CTX-MVIIC, w-Aga-IV A注：DHPs：二氢咄唗类，s门X合成的蜘蛛哥素；w-CTX：研宇螺毒素；Aga-fVA：一种蜘蛛毒素2.配体门控钙通道(receptor-operated Ca2+channels)这类通道存在千细胞器如肌质网(sarcop lasmic reticulum, SR)和内质网(endoplasmic reticulum, ER)膜上，是内钙释放进入胞质的途径。由于三磷酸肌醇(inositol triphosphate, IP3)或Ca2＋等第二信使激活细胞器上相应受体而引起通道开放，故称为细胞内配体门控离子通道。当细胞膜去极化时，电压门控钙通道开放，C店内流使细胞内Ca2＋突然增加而触发Ca2＋释放，从而引起细胞兴奋－收缩偶联等生理活动，这一过程称为Ca"诱导Ca2+释放。现主要有下述两种钙释放通道：心Ryanodine受体钙释放通道：Ryanodine受体(ryanod i ne rece ptors,RyRs)分布在骨骼肌、心肌、平滑肌、脑、内分泌细胞、肝和成纤维细胞等。现已克隆出RyR1、RyR2和Ry凡三种亚型，分别称为骨骼肌、心肌和脑RyR。咖啡因为这类受体激动剂，激动RyRs，促进储Ca2＋释放而使[Ca2+］，升高。＠I凡受体通道：I凡作用于细胞器如ER或SR膜上的IP3受体引起储Ca2•释放，称为IP3受体(IP3Rs)通道。经cDNA克隆已确定IP3凡、IP3R2和IP3凡通道3种亚型。IP3凡是主要的Ca2＋释放通道，在心脏，IP3凡与药物和激素引起心肌收缩反应有关。 （三）钾通道 钾通道(potassium channels)是选择性允许k十跨膜通过的离子通道，是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体等细胞。自1987年成功地克隆出第一个钾通道基因后，现已克隆出几十种亚型。其中，钾通道在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活性中起重要作用。 钾通道按其电生理特性不同分为电压依赖性钾通道、钙依赖性钾通道及内向整流钾通道。1电压依赖性钾通道(vo ltage-dependent K飞hannels)这类钾通道的活性受膜电位变化调控，包括：(I)外向延迟整流钾通道(delayed rectifier K•ch邸nels)：其产生的电流为IK，此类通道在去极化时激活而产生外向电流，与膜的复极化有关。 在心肌细胞，K主要由两种成分组成，快速激活整流钾电流Ikr和缓慢激活整流钾电流I心，为心肌细胞动作电位复极3期的主要离子流。皿类抗心律失常药物选择性阻滞I K,，使动作电位时程延长。在人心房肌细胞存在一种超快速延迟整流钾电流，称为I知，激活时间仅50毫秒，其成分为外向钾电流。该电流在调控心房复极中起重要作用，与房性心律失常的发生有密切关系。 2钙依赖性钾通道(Ca2+-dependent K+channels, Kea)是一类具有电压和Ca2•依赖性的钾通道。细胞膜去极化和胞质[Ca“]，升高均可激活而使其开放，K+外流，使膜复极化或超极化，是调节血管平滑肌肌源性张力的主要离子通道之一。根据其电导大小分为高(BK)、中(IK)和低(SK)电导钙依赖性钾通道3个亚型。 (2)ATP敏感的钾通道(ATP-sens山ve K•channels)：该通道被称为KATP(Kir6.2)通道，其电流为I K(ATP), KATP为代谢性调节k十外流通道。骨骼肌、心肌、血管平滑肌、胰岛B细胞、神经、内分泌细胞及肾上腺皮质细胞等均有分布。在正常生理情况下，该通道处在失活状态，只有在缺氧、能械耗竭及ATP减少时，通道才被激活而开放，该通道与心肌缺血预适应及胰岛素分泌有密切关系。通常所称的钾通道开放剂就是指激活KATP通道的药物，代表药物有克罗卡林(cromakalim)、二氮嗦(diazoxide)等；阻滞药有格列本脉(glybu ride)和甲苯磺丁脉4`.)1(tolbutamide)等。 (3)乙酰胆碱激活的钾通道(acetylcholine-activated K+channels)：该类通道称为KACI,（凡r3. X)通道，其电流为IK(ACh)a K,,ch是一种电导大、门控过程快的钾通道。它存在于心脏的窦房结、房室结和心房肌细胞。主要由ACh和GTP激活，亦可被超极化激活。ACh作用于M受体而激活此通道，增加舒张电位而导致负性频率作用。ACh浓度升高增加其开放概率，但不影响其开放时间。 （四）氯通道(chloride channels) 氯离子是机体细胞最富于生理意义的阴离子，它在细胞内外的转运，除了Cl--HC03一交换及Na+－K+－2C1一和Na•-Cl一共同转运外，还可经过氯通道进行转运。氯通道包括电压依赖性氯通道、痰性纤维化跨膜转导调节的氯通道、容蜇调节性氯通道和钙激活的氯通道。机体的兴奋性和非兴奋性细胞膜及溶酶体、线粒体、内质网等细胞器的质膜均分布有这类通道。氯通道的生理作用是：在兴奋性细胞稳定膜电位和抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其负的膜电位，为膜外Ca2＋进入细胞内提供驱动力；该通道还在调节细胞体积、维持细胞内环境稳定起重要作用。当氯通道功能异常时可引起肌强直、小儿Dent病以及巴特综合征等疾病。 四、离子通道的生理功能 生命的最小形态机能单位是细胞，离子通道则是细胞活性至关重要的成分，通过调节离子流的动力学，完成信号的跨膜传递。离子通道具有众多的生理功能，概括起来有如下几方面：(-）决定细胞的兴奋性、不应性和传导性在神经、肌肉等兴奋性细胞，离子通道主要以生物电活动形式表现兴奋的产生及传导。由千细胞膜内外各种离子的分布不均匀性，造成膜两侧离子浓度差和电位差，从而形成膜电位。膜内外离子的跨膜运动，引起膜电位的变化。因此，离子通道的主要功能是形成动作电位、传递信号，从而调节机能活动。钠和钙通道主要调控去极化，而钾通道主要是调控复极化和维持静息膜电位，从而共同决定兴奋细胞的兴奋性、不应性和传导性等。 （二）介导兴奋－收缩偶联和兴奋－分泌偶联 在肌肉及腺体等可兴奋细胞发挥其生理功能时，首先产生的生理效应是细胞产生动作电位（兴奋），然后才出现肌肉收缩或腺体分泌的反应表现，其中，钙离子通道的开放导致Ca2＋内流是偶联的关键环节。提高细胞内钙浓度可触发各种生理效应，如肌肉的收缩（包括心肌及骨骼肌的收缩等）、腺体分泌（包括胰腺、唾液腺等）、钙依赖性离子通道的开放、蛋白激酶（如PKC)的激活及基因表达等。 （三）调节血管平滑肌的舒缩活动 血管平滑肌有钙通道、钾通道、氯通道和非选择性阳离子通道，它们都调节血管平滑肌的舒缩活性。 （四）参与细胞跨膜信号转导过程 在细胞间信息传递的过程中，离子通道发挥重要作用。在神经－肌肉接头的信号转导中，神经末梢释放递质需电压门控钙通道参与。在中枢神经系统的突触传递过程中，参与突触传递的离子通道有电压门控的钙通道、钾通道、钠通道、氯通道和配体门控离子通道。一般由对Na＋和K＋都通透的NMDA和非NMDA受体离子通道开放引起突触后膜去极化，形成兴奋性突触后电位(excitatory postsynaptic potential, EPSP)；由对Cl通透的GAB凡受体通道开放引起突触后膜超极化，形成抑制性突触.后电位(inh心tory postsynaptic potential, IPSP)，进而产生突触后兴奋或抑制状态以致出现中枢的兴奋或抑制过程。 （五）维持细胞正常形态和功能完整性 细胞正常结构和形态的完整性，有赖于细胞所处环境的渗透压及水的跨膜转运。细胞正常体积的维持与离子通道及细胞膜上Na+－K+－2C l-、Na•-Cl一等转运体有关，如当细胞肿胀时，钾离子通道被激活，K＋外流增多，Cl一外流增多。 五、离子通道的调控 细胞膜上离子通道蛋白表达水平和功能状态影响离子电流的幅度与特性，也直接决定了心脏、神经、肌肉等兴奋性细胞电活动的正常与否。当心肌离子通道功能或蛋白表达失常时，往往会造成心脏电活动的失常，表现为心律失常，这不仅会造成心脏机械活动和泵血功能异常，而且会导致心脏猝死。离子通道的表达与功能受到细胞膜受体蛋白如肾上腺索受体、胆碱能受体、血管紧张索受体及兰尼碱受体(ryanodine receptor, RyR)以及多种内分泌、体液等因素的调节。离子通道的表达还受表观遗传学的精细调节，其中miRNA就在这种调控模式中扮演着关键的角色。miR-1通过与儿电流编码基因KCNJ2和缝隙连接蛋白编码基因GJAl信使RNA的3'-UTR相结合，进而抑制其蛋白表达，使心脏传导减慢参与室性缺血性心律失常。miR-328通过抑制L型钙通道a亚单位和B亚单位蛋白的翻译，使L型钙电流减小，动作电位时程缩短，促进房颤的发生。另外，经典抗心律失常药物如普荼洛尔可通过直接抑制miR-1的表达而减少心律失常的发生。 第二节作用千钠通道和钾通道的药物—、作用于钠通道的药物作用于钠通道的药物临床常用的有I类抗心律失常药、局部麻醉药、抗癫病药。其中I类抗心律失常药主要作用千钠通道，见第二十二章抗心律失常药。 二、作用于钾通道的药物 作用于钾通道的药物常被称为钾通道调控剂(potassium channel modulators)，包括钾通道阻滞药和钾通道开放药，它们通过阻滞或促进细胞内K十外流而产生各种药理作用。钾通道开放时，K外流，膜超极化，动作电位时程缩短，继而降低钠通道和钙通道的开放概率，降低膜的兴奋性。钾通道阻滞时，k+外流受到抑制，动作电位时程和有效不应期延长。作用千钾通道的药物，通过影响钾通道闸门的启闭而发挥药理作用。 (-）钾通道阻滞药 钾通道阻滞药(potassium chann el blockers, PCBs)是一类可抑制K十通过膜通道的药物，种类很多，有无机离子（如Cs•,Ba2＋等）、有机化合物（如TEA、4-AP等）、多种毒素（如蝎毒、蛇毒、蜂毒等）以及目前临床治疗用药物，见第二十二章和第三十七章。 （二）钾通道开放药钾通道开放药(potassium channel openers, PCOs)是选择性作用于钾通道，增加细胞膜对钾离子的通透性，促进钾离子外流的一类药物。目前合成的钾通道开放药都是作用千KATP通道的。 PCOs的研究始于20世纪80年代中期，当时发现一新型化合物Cromakalim通过激活血管平滑肌钾通道，产生降压和平滑肌舒张作用。PCOs舒张血管平滑肌的作用通过以下几个过程实现：心细胞膜电位更负，电压依赖性钙通道不易开放；＠k+待续外流，可对抗神经递质及激素所致去极化；＠超极化可阻止胞内C汒储存部位对Ca2•的重摄取、储存和释放；＠促Na+－Ca2＋交换，排出Ca2+，从而细胞内Ca2＋浓度下降。PCOs目前临床已用于高血压、心绞痛和心肌梗死等的治疗。 第三节钙通道阻滞药 钙离子作为生物细胞的重要信使，参与细胞多种重要功能的调节，包括心脏起搏、心肌细胞和骨骼肌以及血管平滑肌的兴奋－收缩偶联、神经递质释放、腺体分泌及基因表达等。因此，钙通道在维持细胞和器官的正常生理功能上起到极为重要的作用。 钙通道阻滞药(calcium chann el blockers)又称钙拈抗药(calcium antagonists)，是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外C汒内流，降低细胞内Ca"浓度的药物。在20世纪60年代初，Fleckenstein及@飞Godframd在离体豚鼠乳头肌实验中发现普尼拉明(prenylamine)和维拉帕米(verapamil)降低心肌收缩力而不影响其动作电位，类似心肌细胞脱钙现象，使兴奋－收缩脱偶联，这种抑制作用可被Ca2＋逆转，从而首先提出钙通道阻滞药的概念。 —、钙通道阻滞药分类 目前应用千临床的钙通道阻滞药主要是选择性作用于电压依赖性Ca2＋通道L亚型的药物，作用于T、N、P、R、Q亚型的阻滞药仍在研发中。选择性作用千L型钙通道的药物，根据其化学结构特点，分为3亚类：二氢咄唗类(dihydropyridines, DHPs)：硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)等。 苯并嗟氮革类(benzothiazepines, BTZs)：地尔硫革（中ltiazem)、克仑硫革(clentiazem)、二氯吠利(diclofurine)等。 苯烧胺类(phenylalkylamines, PAAs)：维拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、嗟帕米(tiapamil)等。 非选择性钙通道阻滞药主要有普尼拉明(prenylamine)、茉普地尔(bepridil)、卡罗维林(caroverine)和氮桂利唉(flunarizine)等。 二、钙通道阻滞药的药动学特性 钙通道阻滞药口服均能吸收，但因首过效应强，生物利用度均较低。其中以氨氯地平为最高，生物利用度65%-90%。钙通道阻滞药与血浆蛋白结合率高。几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质，然后经肾脏排出。3种钙通道阻滞药的药动学参数见表212。维拉帕米、硝苯地平与地尔硫革的tl/2较短，约为4小时，但其缓释制剂和第二代二氢咄唗类药物如非洛地平、尼群地平等的t l/2较长，药效可保持24小时。 口服生物利用度起效时间t1/2分布消除维拉帕米20%~35%30min(口服）浆蛋白结合三、钙递道阻滞药的作用机制L型钙通道至少含有3种不同类的钙通道阻滞药（二氢咄唗类，硫氮革类及苯烧胺类）的结合位点，其中苯烧胺类（如维拉帕米）及硫氮革类结合位点在细胞膜内侧，它们从细胞膜内侧阻滞钙通道。二氢阰唗类与L型钙通道细胞膜外侧端相结合，它从细胞膜外侧阻滞钙通道。 钙通道阻滞药与通道上的相应位点结合后，通过降低通道的开放概率来减少外C汒内流量。近来还发现钙通道阻滞药与钙通道的结合力和膜去极化呈正比，即通道开放概率越高，钙通道阻滞药与通道结合力越强。例如钙通道在单位时间内开放的次数越多，维拉帕米越容易进入细胞，因而它对钙通道的阻滞作用也越强。药物与离子通道的相互作用及亲和性与通道所处的状态和药物的理化性质关系密切。亲水性分子，如维拉帕米和地尔硫革易与激活状态或失活状态的通道相结合，钙通道阻滞药与开放状态钙通道、＼＂房补结合后，可促使通道向失活状态转化；如与失活状态的钙通道或静息状态通道结合，则阻止这两种状态向激活开放状态转化。具有疏水性的二氢咄唗类药物，如硝苯地平则与失活状态的通道相结合，延长失活后恢复所需要的时间。因而这一类药物的使用依赖性较弱，对心脏的自主活动、心率和心脏传导的影响都较小。但该药的电压依赖性作用有利于它们的血管选择性，特别是对病变血管。已证明在相同的治疗剂量下，可使高血压患者的血压下降，而对正常血压的影响较小。 Calcium channel blockers reduce cardiac contractility in a dose-dependent fashion. Verapamil, dilt iazem, and bepridil block Ca2•channels in car小ac cells, reduce heart rate, decrease AV nodal conduction velocity, and increase PR interval; Ca2•chann el blockers inh加t the voltagedependent Ca2•channels in vascular smooth muscle. The dihydropyridines have a greater ratio of vascular smooth muscle effects relative to cru·diac effects than verapamil and diltiazem. All Ca2•channel blockers relax arterial smooth muscle, decrease corona1-y vascular resistance and increase coronary blood flow. The clinical uses include hyperte nsion, angina pectoris, arrhythmias, cerebrovascular diseases, hypertrophic cardiomyopathy, migraine and raynaud's phenomenon. 四、钙通道阻滞药的药理作用 1对心肌的作用 (1)负性肌力作用：钙通道阻滞药使心肌细胞内Ca2＋量减少，因而呈现负性肌力作用。它可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩性，使心肌兴奋－收缩脱偶联，降低心肌耗氧量。钙通道阻滞药还能舒张血管平滑肌降低血压，继而使整体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显，可能超过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。 (2)负性频率和负性传导作用窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极均是由Ca2＋内流所引起，它们的传导速度和自律性由Ca2＋内流所决定，因而钙通道阻滞药能减慢房室结的传导速度，降低窦房结自律性，而减慢心率。此作用是钙通道阻滞药治疗室上性心动过速的理论基础。对心脏的负性频率和负性传导作用以维拉帕米和地尔硫革的作用最强；而硝苯地平扩张血管作用强，对窦房结和房室结的作用弱，还能反射性加快心率。 2.对平滑肌的作用 (1)血管平滑肌：因血管平滑肌肌浆网的发育较差，血管收缩时所需要的Ca2＋主要来自细胞外，故血管平滑肌对钙通道阻滞药的作用很敏感。该类药物能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧支循环量，治疗心绞痛有效。 脑血管也较敏感，尼莫地平舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。钙通道阻滞药也舒张外周血管，解除其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病。3种钙通道阻滞药对心血管作用的比较见表21-3。 负性肌力负性频率，＂一百冠脉扩张外周血管扩张注：＋～＋＋＋为作用的强弱，－为无作用(2)其他平滑肌：钙通道阻滞药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。扣l.3．抗动脉粥样硬化作用钙参与动脉粥样硬化的病理过程，如平滑肌增生、脂质沉积和纤维化，钙通道阻滞药可干扰这些过程，包括以下几点：(1)对红细胞影响：与其他组织细胞一样，红细胞具有完整的钙转运系统，红细胞膜的稳定性与Ca“有密切关系，C汒增加，膜的脆性增加，在外界因素作用下容易发生溶血，由于红细胞膜富含磷脂成分，Ca2十能激活磷脂酶使磷脂降解，破坏膜的结构。钙通道阻滞药抑制C汒内流，减轻Ca2十超负荷对红细胞的损伤。 (2)对血小板活化的抑制作用：实验证明，地尔硫革能抑制血栓素(TXA2)的产生和由ADP、肾上腺素以及5-HT等所引起的血小板聚集。 5.对肾脏功能的影响钙通道阻滞药的舒张血管和降低血压的作用，与已知的舒张血管药物不同，不伴有水、钠游留作用。在高血压患者，二氢阰哫类药物如尼卡地平和非洛地平在降低血压的同时，能明显增加肾血流，但对肾小球滤过作用影响小。现研究证实，钙通道阻滞药有排钠利尿作用，而且这种作用与影响肾小管对电解质的转运有关。钙通道阻滞药对肾脏的这种保护作用，在伴有肾功能障碍的高血压病和心功能不全的治疗中都有重要意义。 五、钙通道阻滞药的临床应用 钙通道阻滞药的临床应用主要是防治心血管系统疾病，近年也试用于其他系统疾病。 1.高血压应用钙通道阻滞药治疗高血压已得到肯定。其中二氢咄唗类药物如硝苯地平、氨氯地平、尼卡地平、尼莫地平等扩张外周血管作用较强，为控制高血压的常用药物，长期用药后，全身外周阻力下降30%-40%，肺循环阻力也下降。后一作用特别适合于并发心源性哮喘的高血压危象患者。维拉帕米和地尔硫革可用于轻度及中度高血压。 临床应用时应根据具体病情选用适当的药物，如对兼有冠心病的患者，以选用硝苯地平为宜；伴有脑血管病的应用尼莫地平；伴有快速型心律失常者最好选用维拉帕米。这些药物可以单用，也可以与其他药物合用，如与B受体阻断药普萦洛尔合用，以消除硝苯地平因扩血管作用所产生的反射性心动过速。也可与利尿药合用以消除扩血管药可能引起的水钠游留，并加强其降压效果。 2.心绞痛钙通道阻滞药对各型心绞痛都有不同程度的疗效。(1)变异型心绞痛：常在休息时如夜间或早晨发作，由冠状动脉痉挛所引起。硝苯地平疗效最佳。 (2)稳定型（劳累型）心绞痛：常见千冠状动脉粥样硬化患者，休息时并无症状，此时心脏血液供求关系是平衡的。劳累时心脏做功增加，血液供不应求，导致心绞痛发作。钙通道阻滞药通过舒张冠脉、减慢心率、降低血压及心收缩性而发挥治疗效果。三类钙通道阻滞药均可使用。 (3)不稳定型心绞痛：较为严重，昼夜均可发作，由动脉粥样硬化斑块形成或破裂及冠脉张力增高所引起。维拉帕米和地尔硫革疗效较好，硝苯地平宜与B受体阻断药合用。 3.心律失常钙通道阻滞药治疗室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良好效果。三类钙通道阻滞药减慢心率的作用程度有差异，维拉帕米和地尔硫革减慢心率作用较明显。硝苯地平较差，甚至反射性加快心率，因而不用千治疗心律失常。 4.脑血管疾病尼莫地平、娠桂利嗦等可预防由蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛及脑栓塞。 5.其他钙通道阻滞药用于外周血管痉挛性疾病，硝苯地平和地尔硫革可改善大多数雷诺病患者的症状，还用千预防动脉粥样硬化的发生。此外，钙通道阻滞药还可用于支气管哮喘值头痛等。沿飞＄}现证实维拉帕米可减缓肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性，临床上用做肿瘤耐药性逆转剂。 六、钙通道阻滞药的不良反应及相互作用 钙通道阻滞药相对比较安全，但由于这类药物的作用广泛，选择性相对较低。不良反应与其阻滞钙通道、扩张血管以及抑制心肌等作用有关。常见颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘等。维拉帕米及地尔硫革严重不良反应有低血压及心功能抑制等。 钙通道阻滞药与血浆蛋白结合率高，用药应注意药物间的相互作用。钙通道阻滞药能提高地高辛浓度，延长西咪替丁的ti/2，而硝苯地平可降低奎尼丁的血药浓度。维拉帕米与地高辛合用时，可使地高辛的血药浓度升高70%，引起心率减慢，因为维拉帕米能抑制地高辛经肾小管分泌，减少消除，故二药合用时宜减少地高辛用量。 制剂及用法 硝苯地平(n让edipine)片剂，每片5mg,10mg；控释片，20mg；胶丸剂，5mg；胶痰剂，5mg,10mg。口服每次5~lOmg,3次／天，急用时可舌下含服。缓释片，每12小时1次，每次20mg。尼卡地平(nicardipine)片剂，10mg,20mg,40mg。口服每次20mg,3次／天。尼群地平(nitrendipine)片剂，10mg。口服每次10-20mg,2次／天。尼莫地平(nimoldipine)口服，一日剂量40-60mg，分2～3次服。氨氯地平(amlodipine)片剂，2.5mg,5mg,10mg。口服开始时5mg/d，以后可根据情况增加剂戴，最大剂量lOmg/d。非洛地平(felodipine)缓释片，1次／天。开始时2.5-5mg/d，两周后调整剂最，最大剂量20mg/d。地尔硫革（中ltiazem)片剂，30mg；缓释片剂，30mg。口服常用量，每次30-60mg,3次／天；用于心律失常，每次30-60mg,4次／天；用于心绞痛，每6~8小时30-60mg；用于高血压，每日剂量120-240mg，分3～4次服。维拉帕米(verapamil)片剂，40mg；注射剂，5mg/2ml。口服每次40-120mg,3-4次／天；稀释后缓慢静脉注射或静脉滴注，每次5~l0mg，症状控制后改用片剂口服维持。氮桂利唉(flunarizine)胶埏剂，5mg。口服每次5-lOmg,I次／天。（杨宝峰） 心律失常(arrhythmia)主要是心动节律和频率异常。心律正常时心脏协调而有规律地收缩、舒张，顺利地完成泵血功能。心律失常时心脏泵血功能发生障碍，影响全身器官的供血。某些类型的心律失常如心室颤动，可危及生命，必须及时纠正。心律失常的治疗方式有药物治疗和非药物治疗（起搏器、电复律、导管消融和手术等）两种。药物治疗在抗心律失常方面发挥了重要作用，但抗心律失常药又存在致心律失常(proarrhythmia)的毒副作用。要做到正确合理应用抗心律失常药，必须掌握心脏电生理特征、心律失常发生机制和药物作用机制。 第一节心律失常的电生理学基础一、正常心脏电生理特性正常的心脏冲动起自窦房结，顺序经过心房、房室结、房室束及浦肯野纤维，最后到达心室肌，引起心脏的节律性收缩。心脏活动依赖于心肌正常电活动，而心肌细胞动作电位(action potential, AP)的整体协调平衡是心脏电活动正常的基础。单个心肌细胞动作电位特性又取决于各种跨膜电流的平衡状态。不同部位的心肌细胞其动作电位不完全一样（图22-1)。按动作电位特征可将心肌细胞分为快反应细胞和慢反应细胞两大类。参与两类细胞动作电位的跨膜电流不同，导致其动作电位特征亦不同。 快反应细胞：快反应细胞包括心房肌细胞、心室肌细胞和希－浦细胞。其动作电位0相除极由钠电流介导，除极速度快振幅大。多种内向和外向电流参与快反应细胞的动作电位整个时程。浦肯野细胞动作电位时程中的参与电流见图22-2。 窦房结］：＼上 外内 电电｛向向从 流流1I I血^皇酝 呾ECG~比 图22-1心脏不同部位细胞的动作电位特征与心电图关系图22-2浦肯野细胞动作电位时程中的主要参与电流图22-3窦房结细胞动作电位时程中的参与电流前一动作电位复极过程中，内向Na./Ca“交换电流逐渐减小，延迟整流钾电流至舒张期也逐渐减小，电位变化引起起搏电流激活。当膜除极至－SOmV时，T型钙电流激活，至舒张末期时L型钙电流亦激活，进而引起新的动作电位肌细胞传导。传导速度由动作电位0相去极化速率和幅度决定，因此I凶、I ca{L)分别对快反应细胞和慢反应细胞的传导性起决定作用，抑制I凡，可降低快反应细胞的传导速度，抑制I Ca(I)可降低慢反应细胞的传导速度。 二、心律失常的发生机制 冲动形成异常和（或）冲动传导异常均可导致心律失常发生。心肌组织内形成折返、心肌细胞自律性增高和出现后除极是心律失常发生的主要机制。此外，遗传性长Q-T间期综合征也是临床常见的心律失常类型。 1.折返(reentry)是指一次冲动下传后，又沿另一环形通路折回，再次兴奋已兴奋过的心肌，是引发快速型心律失常的重要机制之一，其形成过程见图22-4。心肌传导功能障碍是诱发折返的重要原因。折返环路中通常存在单向传导阻滞区，冲动不能正常通过该区域从近端下传，却可使周围正常心肌顺序去极化当冲动到达单向传导阻滞区远端时可缓慢逆向通过该区并到达其近端，此时相邻心肌已恢复其反应性并可在该冲动作用下再次兴奋，从而形成折返。发生于房室结或房室之间的折返表现为阵发性室上性心动过速；发生于心房内，则可表现为心房扑动或心房颤动；若心室中存在多个折返环路，则可诱发心室扑动或颤动。若心脏存在房室连接旁路，在心房、房室结和心室间形成折返，则可引起预激综合征(Wolff-Parkinson-Whi te syndrome, WPW syndrome)。 2.自律性升高交感神经活性增高、低血钾、心肌细胞受到机械牵张均可使动作电位4相斜率增加，导致自律细胞自律性升高。而缺血缺氧则可使非自律心肌细胞如心室肌细胞出现异常自律性，这种异常兴奋向周围组织扩布可引起心律失常。 3.后除极某些情况下，心肌细胞在一个动作电位后产生一个提前的去极化，称为后除极(afterdepolarization)，后除极的扩布可诱发心律失常。后除极有两种类型：(1)早后除极(early afterdepolar ization, EAD)：是一种发生在完全复极之前的后除极，常发生千复极2期或3期，动作电位时程过度延长时易于发生。延长动作电位时程的因素如药物、胞外低钾等都可能诱发早后除极。早后除极所致心律失常以尖端扭转型室性心动过速(torsades de pointes)启／常见。 心室壁 反向导通 A.正常传导过程；B传导减慢并发生单向传导阻滞；C.传导阻滞区反向导通；D折返形成(2)迟后除极(delayed afterdepolarization,DAD)：是细胞内钙超载时发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。细胞内钙超载时，激活钠～钙交换电流(Na•-ca2•exchanger),泵出1个Ca气泵入3个Na十，表现为内向电流，引起膜去极化，当达到钠通道激活电位时，引起新的动作电位。强心昔中毒、心肌缺血、细胞外高钙等均可诱发迟后除极。 长Q-T间期综合征(long Q-T syndrome, LQTS):LQTS是以突发晕厥、惊厥甚至猝死为特征的心脏病，出现尖端扭转型室速(torsad e de pointes)，易致猝死，体表心电图上表现为Q-T间期延长。LQTS分为遗传性LQTS(congenital LQTS)和获得性LQTS(acquired LQTS)两类。遗传性LQTS是由基因缺陷引起的心肌复极异常疾病，迄今为止，已明确有13个基因的突变可致心肌细胞离子通道功能异常而引起LQTS:KCNQJ（影响IKs)、KCNH2（影响Ikr)、SCN5A（影响从）、ANK2（影响钠、钾、钙电流）、KCNEJ（景乡I向IK.)、KCNE2（影响IK,）、KCNJ2(影响IKI)、CACNAIC(影响lea(L))、CAV3(影响IN.)、SCN4{3（影响INa)、AKAP9（影响Iks)、SNTAI（影响INa)和KCNJ5（影响IK,Ach)。获得性LQTS主要由某些药物的副作用或体内电解质失衡引起。临床上使用延长Q-T间期的药物可能致获得性LQTS，其原因与药物直接或间接过度抑制hERG通道相关。其他非心血管系统的药物也可引起获得性LQTS，如治疗急性早幼粒细胞白血病的有效药物三氧化二珅(As203)可产生心血管系统毒性。As203对hERG通道具有明显抑制作用，还可影响I c.(L)和IKI，从而使心肌复极减慢，Q-T间期延长，引起严重心律失常。 心律失常发生的离子靶点假说：心肌细胞膜上存在多种离子通道，产生如I岛、l e.、IK/hERG、Iks、IK ur、IKI、IKM3等电流，这些通道蛋白表达和功能的彼此平衡是心脏正常功能的基础。当某种通道的功能或蛋白表达异常时，通道间平衡被打破，将出现心律失常。如对凡抑制过强，易出现传导阻滞；Ikur主要存在于心房，与房颤等房性心律失常发生密切相关。I阳、l e.、IK/hERG、儿、I kur、儿等与心律失常发生、发展及消除关系密切，是抗心律失常药物作用的有效靶点。一个理想的抗心律失常药物应对上述靶点有调控作用，能使失衡的通道恢复平衡，并使过度延长或缩短的动作电位趋近正常。 第二节抗心律失常药的基本作用机制和分类—、抗心律失常药的基本作用机制目前治疗心律失常的主要策略是降低心肌组织的异常自律性、减少后除极、调节传导性或有效不应期以消除折返。达到上述目的的主要方式包括：心阻滞钠通道；＠拈抗心脏的交感效应；＠阻滞钾通道；＠阻滞钙通道。抗心律失常药影响心脏的多种离子通道，故具有潜在致心律失常霆qi失常。 抗心律失常药物的基本作用机制如下：（一）降低自律性抗心律失常药物可通过降低动作电位4相斜率、提高动作电位的发生阙值、增加静息膜电位绝对值、延长动作电位时程等方式降低异常自律性（图22-5)。 滞药通过抑制细胞内钙超载而减少迟后除极发生，钠通道阻滞药可抑制迟后除极的0相去极化；动作电位时程过度延长可引起早后除极，缩短动作电位时程的药物能减少早后除极发生。（三）延长有效不应期药物改变传导性或延长有效不应期可消除折返。钙通道阻滞药和B肾上腺素受体阻断药可减慢房室结传导，从而消除房室结折返所致的室上性心动过速；钠通道阻滞药和钾通道阻滞药可延长快反应细胞的有效不应期，钙通道阻滞药如维拉帕米和钾通道阻滞药可延长慢反应细胞的有效不应期。 二、抗心律失常药的分类 根据药物的主要作用通道和电生理特点，Vaughan Williams分类法将众多抗快速型心律失常药物归纳成四大类：I类钠通道阻滞药；Il类B肾上腺素受体阻断药；III类延长动作电位时程药（钾通道阻滞药）；W类钙通道阻滞药。 抗快速型心律失常药的分类和作用特点如下：(-)I类钠通道阻滞药根据对钠通道阻滞强度和阻滞后通道的复活时间常数(T reco,cry)将其分为3个亚类，即I a、I b、I C。 1. I a类Treco,cry1-10秒，适度阻滞钠通道，降低动作电位0期除极速率，不同程度地抑制心肌细胞钾及钙通道，延长复极过程，尤其显著延长有效不应期。代表药物是奎尼丁、普鲁卡因胺等。 2. I b类T reco,ery<1秒，轻度阻滞钠通道，轻度降低动作电位0期除极速率，降低自律性，缩短或不影响动作电位时程。代表药是利多卡因、苯妥英钠等。3. I c类Trccover>l0秒，明显阻滞钠通道，显著降低动作电位0期除极速率及幅度，明显减慢传导。代表药是普罗拍酮佩卡尼等。（二）Il类B肾上腺素受体阻断药药物通过桔抗心肌细胞B受体，抑制交感神经兴奋所致的起搏电流、钠电流和L型钙电流增加，减慢4相舒张期自动除极速率，降低自律性；还减慢动作电位0相除极速率，减慢传导速度。代表药是普蔡洛尔等。 （三）皿类延长动作电位时程药 阻滞多种钾通道，延长动作电位时程和有效不应期。代表药是胺映酮，属典型的多靶点单组分药物，除阻滞钾通道外，还阻滞起搏细胞的钠、钙通道等。（四）N类钙通道阻滞药主要抑制L型钙电流，降低窦房结自律性，减慢房室结传导性，抑制细胞内钙超载。本类药物有维拉帕米和地尔硫革。 第三节常用抗心律失常药 、I类钠通道阻滞药 奎尼丁 奎尼丁(quinidine)是金鸡纳树的提取物，为I a类代表药。 【体内过程】奎尼丁口服后几乎全部被胃肠道吸收，1~2小时血药浓度达高峰，生物利用度为70%-80%。血浆蛋白结合率约80%，组织中药物浓度较血药浓度高10~20倍，心肌浓度尤高。t I/2为5~7小时。主要经过CYP4so氧化代谢，其轻化代谢物仍有药理活性，20％以原形随尿液排出。［药理作用］奎尼丁低浓度(lµmoVL)时即可阻滞IN.、I灼，较高浓度尚可阻滞IK,、IK I、I!。及Ic.(L)作用。此外，本药还具有明显的抗胆碱作用和拈抗外周血管a受体作用。奎尼丁阻滞激活状态的钠通道，并使通道复活减慢，因此显著抑制异位起搏和除极化组织的兴奋性和传导性，并延长除极化组织的不应期。奎尼丁阻滞多种钾通道，延长心房、心室和浦肯野细胞的动作电位时程，该作用使奎尼丁在心率减慢和细胞外低钾时易诱发早后除极。奎尼丁还减少Ca2＋内流，具有负性肌力作用。 ［临床应用】奎尼丁为广谱抗心律失常药，适用千心房纤颤、心房扑动、室上性和室性心动过速的转复与预防，还用于频发室上性和室性期前收缩的治疗。心房纤颤和心房扑动目前虽多采用电转律法，但奎尼丁仍可用千转律后防止复发。 【不良反应及药物相互作用】30%～50％患者使用奎尼丁后会发生腹泻，最常见；腹泻引起低血钾可加重奎尼丁所致尖端扭转型心动过速。血浆奎尼丁水平过高可引起“金鸡纳反应(cinchonic reaction)＂，表现为头痛、头晕、耳鸣腹泻、恶心、视物模糊等症状。奎尼丁心脏毒性较严重，中毒浓度可致房室及室内传导阻滞，2%～8％患者用药后可出现Q-T间期延长和尖端扭转型心动过速。奎尼丁桔抗a受体，可使血管扩张、心肌收缩力减弱、血压下降。奎尼丁拈抗胆碱作用，可增加窦性频率、加快房室传导，治疗心房扑动时能加快心室率，因此应先给予钙通道阻滞药、p肾上腺素受体阻断药或地高辛以减慢房室传导、降低心室率。奎尼丁可使地高辛的肾清除率降低而增加其血药浓度；奎尼丁江@与双香豆素、华法林竞争与血浆蛋白的结合，合用时使后者抗凝血作用增强；肝药酶诱导剂苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代谢。 普鲁卡因胺 普鲁卡因胺(procainamide)为I a类抗心律失常药。 【体内过程］口服吸收迅速而完全，l小时血药浓度达高峰。肌内注射0.5-1小时或静脉注射4分钟血药浓度即达峰值。生物利用度约80%,t1/2为3~4小时。该药在肝脏代谢为仍具活性的N-乙酰普鲁卡因胺。N－乙酰普鲁卡因胺也具有抗心律失常作用，其延长动作电位时程的作用与普鲁卡因胺相当；与母药不同，该药基本不阻滞钠通道。 ［药理作用】普鲁卡因胺心脏电生理作用与奎尼丁相似，但无明显拈抗胆碱及a肾上腺素受体作用。普鲁卡因胺阻滞开放状态的钠通道，降低心肌自律性，减慢传导，延长大部分心脏组织的动作电位时程和有效不应期。 【临床应用】对房性、室性心律失常均有效。静脉注射或静脉滴注用于室上性和室性心律失常急性发作的治疗，但对于急性心肌梗死所致的持续性室性心律失常，普鲁卡因胺不作为首选。 【不良反应】口服可引起胃肠道反应，静脉给药（血药浓度＞lOµg/ml)可引起低血压和传导减慢。N－乙酰普鲁卡因胺的血浆药物浓度＞30µg/ml时可发生尖端扭转型心动过速。过敏反应较常见，如皮疹、药热、白细胞减少、肌痛等。还可出现幻觉、精神失常等。长期应用，少数患者出现红斑狼疮综合征。 （二）Ib类 利多卡因 利多卡因(lidocaine)为I b类代表药物。【体内过程】利多卡因首过消除明显，生物利用度低，只能肠道外用药。与血浆蛋白结合率约70%，体内分布广泛。主要肝内代谢，tl/2为2小时。 【药理作用】利多卡因阻滞钠通道的激活状态和失活状态，通道恢复至静息态时阻滞作用迅速解除，因此利多卡因对除极化组织（如缺血区）作用强，对缺血或强心昔中毒所致的除极化型心律失常有较强抑制作用。心房肌细胞动作电位时程短，钠通道失活态时间短，利多卡因作用弱，因此对房性心律失常疗效差。利多卡因抑制参与动作电位复极2期的少量钠内流，缩短或不影响浦肯野纤维和心室肌的动作电位时程。减小动作电位4相去极斜率，提高兴奋阙值，降低自律性。对正常心肌组织的电生理特性影响小。 ［临床应用】主要治疗室性心律失常，如心脏手术、心导管术、急性心肌梗死或强心昔中毒所致的室性心动过速或心室纤颤。 ［不良反应及注意事项】肝功能不良患者静脉注射过快，可出现头晕、嗜睡或激动不安、感觉异常等。剂量过大可引起心率减慢、房室传导阻滞和低血压，二、三度房室传导阻滞患者禁用。眼球震颤是利多卡因中毒的早期信号。心力衰竭、肝功能不全者长期滴注后可致药物蓄积，儿童或老年入应减量。 苯妥英钠 苯妥英钠(phenytoin sodium)与利多卡因相似，抑制钠通道失活态，减小部分除极的浦肯野纤维4相自动除极速率，降低其自律性。与强心昔竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心昔中毒所致的迟后除极。本药主要用千治疗室性心律失常，特别对强心甘中毒所致室性心律失常有效，亦可用于心肌梗死、心脏手术、心导管术等所致室性心律失常。苯妥英钠快速静注易引起低血压，高浓度可致心动过缓。常1..记，见中枢不良反应有头晕、眩晕、震颤、共济失调等，严重者出现呼吸抑制，低血压时慎用，窦性心动过缓及二、三度房室传导阻滞者禁用。苯妥英钠能加速奎尼丁、美西律、地高辛、茶碱、雌激素和维生素D的肝脏代谢。有致畸作用，孕妇禁用。 美西律 美西律(mexiletine)电生理作用与利多卡因相似。口服吸收迅速、完全，口服后3小时血药浓度达峰值，作用维待8小时，生物利用度为90%,t1/2约12小时。用于治疗室性心律失常，特别对心肌梗死后急性室性心律失常有效。不良反应与剂量相关，早期可见胃肠道不适，长期口服可致神经症状，如震颤、共济失调、复视、精神失常等。房室传导阻滞、窦房结功能不全、心室内传导阻滞、有癫病史、低血压和肝病者慎用。 （三）IC类 普罗帕酮 普罗帕酮(propafenone)化学结构与普萦洛尔相似，具有弱的B肾上腺素受体拈抗作用。普罗帕酮明显阻滞钠通道开放态和失活态。普罗帕酮减慢心房、心室和浦肯野纤维的传导；抑制钾通道，延长心肌细胞动作电位时程和有效不应期，但对复极过程的影响弱于奎尼丁。长期口服用于维持室上性心动过速（包括心房颤动）的窦性心率，也用于治疗室性心律失常。 口服吸收良好，经肝脏和肾脏消除，肝脏首过消除后的代谢产物5－胫基普罗帕酮的钠通道阻滞作用与普罗怕酮相近，但B受体拈抗作用减弱。心血管系统不良反应常见为折返性室性心动过速、充血性心力衰竭加重。其B肾上腺素受体拈抗作用可致窦性心动过缓和支气管痉挛。肝、肾功能不全时应减量。心电图QRS延长超过20％以上或Q-T间期明显延长者，宜减僵或停药。本药一般不宜与其他抗心律失常药合用，以避免心脏抑制。消化道不良反应常见为恶心、呕吐、味觉改变等。 二、II类B肾上腺素受体阻断药 用于抗心律失常的B肾上腺素受体阻断药主要有普萦洛尔(propranolol)、美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、纳多洛尔(nadolol)、醋丁洛尔(acebutolol)、嗟吗洛尔(timolol汃阿普洛尔(alprenolol)、艾司洛尔(esmolol)、比索洛尔(bisoprolol)等，拈抗B肾上腺素受体是其治疗心律失常的基本机制。 激动B肾上腺素受体可使L型钙电流、起搏电流(Ir)增加，病理条件下可触发早后除极和迟后除极。 因此，B肾上腺素受体阻断药可通过减慢心率、抑制细胞内钙超载、减少后除极等作用治疗心律失常。 普萦洛尔 普萦洛尔(propranolol)为肾上腺素B受体阻断药。 【体内过程】普蔡洛尔口服吸收完全，首过效应明显，生物利用度约30%，口服后约2小时血药浓度达峰值，但个体差异大。血浆蛋白结合率达93%。主要在肝脏代谢，tl/2为3~4小时，肝功能受损时明显延长。90％以上经肾排泄，尿中原形药不足1%。 【药理作用】普祡洛尔降低窦房结、心房和浦肯野纤维自律性，减少儿茶酚胺所致的迟后除极发生，减慢房室结传导，延长房室交界细胞的有效不应期。在运动及情绪激动时作用明显。 【临床应用】主要治疗室上性心律失常，尤其治疗交感神经兴奋性过高、甲状腺功能亢进及嗜辂细胞瘤等引起的窦性心动过速效果良好。合用强心背或地尔硫革，控制心房扑动、心房颤动及阵发性室上性心动过速时的心室率过快效果较好。可减少心肌梗死患者心律失常发生，缩小其心肌梗死范围并降低病死率。还可治疗运动或情绪变动所致室性心律失常，减少肥厚型心肌病所致的心律失常。 ［不良反应］该药可引起窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、精神抑郁、记忆力减退等，并可诱发心力衰竭和哮喘。长期应用可使脂质代谢和糖代谢异常，故血脂异常及糖尿病患者慎用。突然口停药可致反跳现象。 阿替洛尔 阿替洛尔(atenolol)是长效队肾上腺素受体阻断药，抑制窦房结及房室结自律性，减慢房室结传导，也抑制希－浦系统。用于治疗室上性心律失常，降低心房颤动和心房扑动时的心室率。治疗室性心律失常亦有效。口服后2~3小时血药浓度达峰值，ti/2为7小时。不良反应与普蔡洛尔相似。因对心脏选择性强，可用于糖尿病和哮喘患者，但剂量不宜过大。 艾司洛尔 艾司洛尔(esmolol)是短效队肾上腺素受体阻断药，具有心脏选择性，抑制窦房结及房室结的自律性、传导性。主要治疗室上性心律失常，降低心房扑动、心房颤动时的心室率。本药静脉注射后数秒钟起效，tl/2为9分钟。不良反应有低血压、心肌收缩力减弱等。 三、Ill类延长动作电位时程药 胺懊酮 胺碟酮（a皿odarone)药理作用广泛，结构与甲状腺素相似，其抗心律失常作用及毒性反应与其作用于细胞核甲状腺素受体有关。 ［体内过程】胺殡酮脂溶性高，口服、静脉注射均可，生物利用度35%-65%。该药在肝脏代谢，主要代谢物去乙胺碟酮仍有生物活性。消除半衰期较复杂，快速消除相3~10天（消除50％药物），缓慢消除相约数周。停药后作用维持1~3个月。 【药理作用】胺碟酮抑制心脏多种离子通道如I N.、l ca(L)、\IKI、L等，降低窦房结、浦肯野纤维的自律性和传导性，明显延长心肌细胞动作电位时程和有效不应期，延长Q-T间期和QRS波。胺碟酮无翻转使用依赖性(reverse use-dependence)。翻转使用依赖性是指心率快时药物延长动作电位时程的作用不明显，而心率慢时却使动作电位时程明显延长，该作用易诱发尖端扭转型室性心动过速。此外，胺碳酮尚有非竞争性拈抗a凡肾上腺素受体和舒张血管平滑肌作用，能扩张冠状动脉、增加冠脉流量、降低心肌耗氧量。 ［临床应用】胺殡酮是广谱抗心律失常药，对心房扑动、心房颤动、室上性心动过速和室性心动过速有效。 【不良反应及注意事项］窦性心动过缓、房室传导阻滞及Q-T间期延长常见，尖端扭转型室性心动过速偶见。静脉给药低血压常见，窦房结和房室结病变患者使用会出现明显心动过缓和传导阻滞。房室传导阻滞及Q-T间期延长者禁用。 长期应用可见角膜褐色微粒沉着，不影响视力，停药后可逐渐消失。胺殡酮抑制外周兀向飞转化，少数患者发生甲状腺功能亢进或减退及肝坏死。个别患者出现间质性肺炎或肺纤维化。长期应用必须定期监测肺功能和血清T"兀。 胺碳酮是肝药酶CYP3A4的代谢底物。西咪替丁抑制CYP3A4，增加胺殡酮血药浓度；利福平诱导CYP3A4，降低胺殡酮血药浓度。胺殡酮也抑制其他肝脏代谢酶，故能增加相应底物如地高辛、华法林等的血药浓度。 决奈达隆 决奈达隆(dronedarone)是新型抗心律失常药物，主要用千心房颤动和心房扑动患者维持窦性节律。结构与胺殡酮类似，但不含碳，对甲状腺等器官的毒性明显降低。决奈达隆可能增加严重心力衰`竭和左心收缩功能不全患者的死亡风险。 索他洛尔 索他洛尔(sotalol)是非选择性B肾上腺素受体阻断药，并能抑制延迟整流钾电流。拈抗B受体，可降低自律性、减慢房室结传导；阻滞I K，可延长心房、心室及浦肯野纤维的动作电位时程和有效不应期。口服吸收快，无首过消除，生物利用度达90%～l00%。与血浆蛋白结合少，在心、肝、肾浓度高。在体内不被代谢，几乎全部以原形经肾排出，tl/2为l2~15小时，老年人、肾功能不全者tl/2明显延长。临床治疗各种严重室性心律失常，维持心房颤动患者的窦性心率。对小儿室上性和室性心律失常也有效。不良反应较少，少数Q-T间期延长者偶可出现尖端扭转型室性心动过速。 多非利特 多非利特(dofetilide)是特异性I灼钾通道阻滞药，可维持或恢复心房颤动患者的窦性心率。口服吸收良好，生物利用度约100%。主要以原形经肾排泄，肾功能不良者应减量，肾衰竭患者禁用。主要毒性反应是诱发尖端扭转型室性心动过速。 四、W类钙通道阻滞药 维拉帕米 维拉帕米(verapamil)为钙通道阻滞药。【体内过程】口服吸收迅速而完全，2～3小时血药浓度达峰值。首过效应明显，生物利用度仅l0%～30%，肝功能异常患者慎用。在肝脏代谢，其代谢物去甲维拉帕米仍有活性，t112为3~7小时。 【药理作用】维拉帕米对激活状态和失活状态的L型钙通道均有阻滞作用，也抑制IK，钾通道。可降低窦房结自律性，降低缺血时心房、心室和浦肯野纤维的异常自律性，减少或消除后除极所致触发活动；减慢房室结传导，可终止房室结折返，减慢心房扑动、心房颤动时加快的心室率；延长窦房结、房室结的有效不应期。 ［临床应用】治疗室上性和房室结折返性心律失常效果好，是阵发性室上性心动过速的首选药。 【不良反应】口服较安全，可出现便秘、腹胀、腹泻、头痛、痛痒等不良反应。静脉给药可引起血压下降、暂时窦性停搏。二、三度房室传导阻滞，心功能不全，心源性休克患者禁用此药，老年人、肾功能低下者慎用。 五、其他类 腺昔 腺昔(adenosine)为内源性嗦呤核昔酸，作用于G蛋白偶联的腺昔受体，激活心房、窦房结、房室结的乙酰胆碱敏感性钾通道，引起动作电位时程缩短和自律性降低。也抑制L型钙电流并延长房室结的有效不应期，抑制交感神经兴奋所致迟后除极。静脉注射后迅速降低窦性频率、减慢房室结传导、延长房室结有效不应期。可被体内大多数组织细胞摄取，并被腺昔脱氨酶灭活，tl/2仅为数秒，临床需静脉快速注射给药。主要用千迅速终止折返性室上性心律失常。静脉注射速度过快可致短暂心脏停搏。治疗剂量时多数患者会出现胸闷、呼吸困难。 制剂及用法 硫酸奎尼丁(quin汕ne sulfate)片剂：0.2g。用于心房扑动或心房颤动时，先试服硫酸奎尼丁0. lg，如无不良反应，次日每2~4小时一次，每次0.2g，连续5次。如第一日未转为窦性心律，又无毒性反应，第二日用每次0.3g，每2小时一次，共5次，仍未转为窦性心律可再服一日，然后改为每次0.4g，每日量不超过2g；转为窦性心律后，用维持量，每次0.2g，每6小时一次，2～3次／天。用于频发室性期前收缩，每次02g,3~4次／天。极量：，，西g}口服每次0.6g,3次／天。用本药复律时患者必须住院，每次服药前要检查血压、心率和心电图，如收缩压90mmHg、心率减慢(60次／分）、QRS延长25%～50％或发生其他不良反应时，均应停药观察。 盐酸普鲁卡因胺(procainamide hydrochloride)片剂：0.125g、0.25g。口服每次0.25-0.5g，每4～6小时一次。缓释剂每12小时一次。注射剂：0. lg/lml、0.2g/2ml、0.5g/5ml。紧急复律时，每5分钟静脉注入100mg或20分钟内注入200mg，直至有效或剂量达1~2g。有效后用静脉滴注维持，速度为l-4mg/min。 盐酸利多卡因(lid oca ine hydrochloride)注射剂：0.1g/5ml、0.4g/20ml。转复室性心律失常时，可一次静脉注射50-IOOmg(1-1.5mg/kg)，如10分钟内无效，可再静脉注射1次，但累积最不宜超过300mg，有效后，以l~4mg/min的速度静脉滴注，以补充消除量，但每小时药量不宜超过100mg。 苯妥英钠(phenyto in sodium)片剂：50mg、100mg。口服，第1日500-lOOOmg，第2、3日500mg/d，分3~4次服，之后300-400mg/d维持。静脉注射125-250mg，用注射用水溶解后缓慢注射，不超过500mg/d。注射剂呈强碱性，对组织刺激性大，不宜静脉滴注或肌内注射。 美西律(mexileti ne)片剂：50mg、100mg。口服每次50-200mg，每6～8小时一次，维持量每次lOOmg,3次／天。注射剂：100mg/2ml，紧急复律时，静脉注射100-250mg（溶于25％葡萄糖溶液20ml中），10-15分钟内注完。 普罗帕酮(propafenone)片剂：100mg、150mg。口服150mg,3次／天，3～4天后剂噩可增至每次300mg,2次／天。注射剂：35mg/10ml，静脉注射每次70mg，稀释后在3~5分钟内注完；如无效，20分钟后可再注射1次，l日总量不超过350mg。 盐酸普蔡洛尔(propranolol hydrochloride)片剂：10mg。口服每次从10~20mg开始，3～4次／天，根据疗效增加至最佳剂量。注射剂：5mg/5ntl，静脉注射每次1-3mg，一般2~3分钟内给1mg，注射时应密切注意心率、血压及心功能情况。 胺碳酮(amiodarone)片剂：100mg、200mg。口服，一般200mg,3次／天（最大剂握可达1000-1500mg/d)，有效后用维待量100-400mg/d。注射剂：150mg/3ml，对快速型心律失常并需要立即复律者，可静脉注射，也可600-lOOOmg溶于葡萄糖溶液中静脉滴注。 维拉帕米(verapamil)片剂：40mg。口服每次40-80mg,3次／天，根据需要可增至240-320mg/d。缓释剂240mg, I-2次／天；静脉注射每次5~10mg，缓慢注射。地尔硫雄(d如azem)片剂：30mg。口服每次30mg,3次／天，注射剂：每支10mg、50mg。静脉注射每次5~10mg，稀释后缓慢注射。腺背(adenosine)治疗阵发性室上性心动过速（包括WPW综合征），静注后，可使患者恢复窦性节律。静脉注射开始3mg，迅速注射，如在1~2分钟内无效，可给予6mg，必要时在1~2分钟之后给予12mg。（杨宝峰） 第二十三章作用千肾素－血管紧张素系统的药物 肾素－血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)是重要的体液系统，既存在于循环系统中，也存在千血管壁、心脏、中枢、肾脏和肾上腺等组织中，共同参与对靶器官的调节。在正常情况下，RAS对于维待心血管系统的正常发育、心血管功能稳态、电解质和体液平衡发挥重要作用，但待续过度的RAS激活可诱导高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等病理过程。目前有多种影响肾素－血管紧张素系统的药物在治疗心血管疾病中广泛应用。 第一节肾素血管紧张素系统 肾素血管紧张素系统主要由血管紧张素原(angiotensinogen)、肾素(renin)、血管紧张素转化酶(an伊otensinconverting enzyme, ACE)血管紧张素(angiotensin, Ang)及其相应的受体构成，不仅存在于体液系统，而且在肾脏、心脏、血管与脑组织中也有RAS，协同激肤系统调节局部的生理病理过程（图23-1)。 血管紧张素原 肾素,非ACE依赖途径，如糜酶ACE抑制药 \AT受体拈抗药 血管收缩 交感刺激 NO三细胞肥大 前列环素肾血管作用 血管紧张索原在肾素的作用下转化成10肤的血管紧张素I(a ngiotensin I, Ang I)，后者在血管紧张素转化酶的作用下切去两个氨基酸转化为血管紧张素II(angio tensin II, Ang II)。Ang II作用于血管紧张素受体(angiotensin receptor,AT)亚型1，即A飞受体，产生收缩血管、促进肾上腺皮质释放醒固酮、增加血容量、升高血压等作用，长期刺激具有生长激素样作用，促进心肌肥大与纤维化、血管增生及动脉粥样硬化等病理过程。Ang II也作用于血管紧张素受体亚型2(AT2)，激活缓激肤队受体与一氧化氮(nitric oxide, NO)合酶，产生NO，进而舒张血管，降低血压，促进细胞凋亡，能部分桔抗A飞受体的作用。除ACE能转化Ang I成Ang II外，人的心脏与血管局部的糜蛋白样丝氨酸蛋白酶即糜酶(chymase, Chy)也可将Ang I转化为Ang II。心脏糜酶在心血管疾病的病理生理过程中具有重要作用，主要由心脏肥大细胞合成，内皮细胞和间质细胞也可分泌少量糜酶；血管糜酶主要位于血管外膜，其介导产生的Ang II参与高血压慢性期的血压调节。 1肾素肾素是一种酸性蛋白水解酶，主要来自肾脏。它水解血管紧张素原，生成Ang I。2002年肾素受体被发现，其能增加肾素及肾素前体肾素原的活性并诱导自身分化。肾素／肾素原结合肾素受体可催化产生血管紧张素，激活RAS。肾素的合成和释放受以下因素影响：(1)交感神经张力：球旁细胞受交感神经支配，效应器上的受体为B1受体。交感神经兴奋时，激活队受体，肾素释放增加。B受体阻断药能减少肾素释放。(2)肾内压力感受器：当肾动脉灌注压低于85mmHg时或NO释放增加导致肾内压力降低时，球旁细胞的压力感受器被激活，肾素释放增加。 (3)致密斑机制：远曲小管中的Na十浓度降低时（如利尿药引起），致密斑被激活，肾素分泌增加。 3血管紧张素及其受体血管紧张素原在多种酶的催化下，生成一系列血管紧张素，有十肤的Ang I、八肤的Ang II、七肤的Ang III及Angl-7等。Ang I是Ang II的前体，它无特异性受体，生物活性很低。Ang II是RAS的主要活性肤，其受体有1型(AT1)与2型(AT2)两种。 AT受体由359个氨基酸组成，分布于心、血管、肾、肾上腺、肝、脑、肺等多种器官和组织。A兀受体被激活时，对心脏产生正性肌力作用，血管收缩，血压升高。其升压机制为：心兴奋血管平滑肌的AT1受体，直接收缩血管；＠兴奋肾上腺髓质的A飞受体，促进儿茶酚胺的释放；＠激活肾上腺皮质的AT1受体，促进醋固酮的释放，增加水钠游留与血容量；＠兴奋交感神经末梢突触前膜A兀受体，促进去甲肾上腺素释放。 Ang II通过AT1受体对肾脏的血流动力学与肾小球滤过发挥重要的调节作用。在高血压或心力衰竭时，RAS功能亢进，Ang II产生过多，作用于肾小球血管AT1受体，收缩出球小动脉，升高灌注压，增加肾小球的滤过分数与肾小管对盐和水的重吸收。A兀受体又能收缩入球小动脉，减少肾小球血流量与尿量。 A飞受体由363个氨基酸组成，其功能尚未完全阐明。它广泛分布于胎儿组织，出生后表达迅速衰减，故认为与胎儿发育有关。它能激活缓激肤B2受体与NO合酶，促进NO合成、舒张血管、降低血压。它也参与促细胞凋亡，对抗A飞受体的促心血管增殖与重构作用。其病理学意义尚无定论。 The rennin-angiotensin system is an important participant in both the sh,ort-and long-term regulation of arterial blood pressure. Renin is an enzyme that acts on an伊otensinogen to catalyze the formation of the decapep tide angiotensin I.This decape ptide is then cleaved by ACE to yield the octapeptide angiotensin II This peptide acts in several ways to increase total peripheral resistance and thereby contributes to the shortterm regulation of arte1ial blood pressure. Perhaps the more important is the ab山ty of angiotensin II to inh加t excretion of Na+and water by the kidneys. Angiotensin II-induced changes in renal function play an impo1tant role in long-term stabilization of arterial blood pressure. 第二节肾素抑制药 肾素是RAS系统起始的第1个特异性限速酶，它的作用底物是血管紧张素原，作用有高度特异性。肾素抑制药通过结合肾素作用于肾素血管紧张素系统，阻止血管紧张素原转化为血管紧张素I，降低血浆肾素活性，降低血管紧张素I及血管紧张素II的水平，从而抑制整个RAS的功能。 第二十三章作用于肾素－血管紧张素系统的药物 阿利吉仑 阿利吉仑(aliskiren)是一种可口服、非蛋白、低分子量的肾素抑制药，口服给药后1~3小时达到血药浓度峰值，绝对生物利用度为2.6%，食物对药效学影响极小。静脉给药后，稳态平均分布容积约为135L，提示阿利吉仑广泛分布于血管以外的组织中。阿利吉仑的血浆蛋白结合率为47%~51%，消除ti/2约为40小时，主要以原形经粪便清除。 第三节血管紧张素转化酶抑制药 从1981年第一个口服有效的ACE抑制药卡托普利被批准应用以来，ACE抑制药发展很快，现已被批准上市的ACE抑制药有20种左右。不同的ACE抑制药有共同的药理学作用，目前已成为临床上治疗高血压、慢性心功能不全等心血管疾病的重要药物。由于化学结构的差异，它们在药动学、临床应用与作用效能方面有所不同。 —、化学结构与分类 1. ACE抑制药的化学结构与构效关系ACE的活性部位有两个结合位点，其中含Zn2•的结合位点是ACE抑制药有效基团的必需结合位点。一旦结合，ACE的活性消失。现有的ACE抑制药与Zn2•结合的基团有3类：ACE抑制药与Z汒结合的亲和力及与“附加结合点”结合的数目决定ACE抑制药的作用强度和作用待续时间。一般来说，含狻基的ACE抑制药比其他两类与Z汒结合牢固，故作用也更强、更久。 2.活性药与前药许多ACE抑制药为前药(prodrug)，如依那普利含有一cooc2凡，它必须在体内转化为—COOH，成为依那普利酸，才能与Z汒结合起作用。同理，福辛普利的—POOR必须转化为含—POOH的福辛普利酸才能起作用。故利用ACE抑制药进行体外试验必须用活性型。 二、药理作用与应用 1．基本药理作用 2临床应用 (3)治疗糖尿病肾病和其他肾病：因肾小球燧内压升高可致肾小球与肾功能损伤。糖尿病患者常并发肾脏病变。ACE抑制药对1型和2型糖尿病，无论有无高血压均能改善或阻止肾功能恶化。除多袋肾外，对其他原因引起的肾功能障碍如高血压、肾小球病变、间质性肾炎等也有一定疗效，且能减轻蛋白尿。其肾脏保护作用与降压作用无关，而是它舒张肾小球出球小动脉的结果，但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACE抑制药能加重肾功能损伤（详见不良反应）。 三、不良反应 ACE抑制药的不良反应轻微，患者一般耐受良好。除偶有恶心、腹泻等消化道反应或头晕、头痛、疲倦等中枢神经系统反应外，主要的其他不良反应如下：1首剂低血压口服吸收快、生物利用度高的ACE抑制药，首剂低血压副作用多见。以卡托普利为例，约3.3％的患者首次服用5mg后平均动脉压降低30％以上。口服吸收慢、生物利用度低的ACE抑制药，如赖诺普利此反应较少见。 2咳嗽无痰干咳是ACE抑制药较常见的不良反应，也是患者不能耐受而被迫停药的主要原因。偶尔有支气管痉挛性呼吸困难，可不伴有咳嗽。吸入色甘酸钠可以缓解。咳嗽与支气管痉挛的原因可能是ACE抑制药使缓激肤和（或）前列腺素、P物质在肺内蓄积的结果，不同ACE抑制药引起咳嗽有交叉性，但发生率稍有不同。依那普利与赖诺普利咳嗽的发生率比卡托普利高，而福辛普利则较低。 3.高血钾由于ACE抑制药能抑制Ang I[生成，使依赖Ang I[的醒固酮分泌减少，因此血钾升高，在肾功能障碍患者与同时服用保钾利尿药的患者更多见。不同的ACE抑制药对血钾的影响大同小异。 4.低血糖由于ACE抑制药特别是卡托普利能增强机体对胰岛素的敏感性，因此常伴有降低血糖的作用。在1型与2型糖尿病患者均有此作用。 5.肾功能损伤对千肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者，ACE抑制药能加重肾功能损伤，升高血浆肌酐浓度，甚至产生氮质血症，偶有不可逆性肾功能减退发展为持续性肾衰竭者，应予注意。这是因为Ang I[可通过收缩出球小动脉维持肾灌注压，ACE抑制药舒张出球小动脉，降低肾灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，停药后常可恢复。 6.对妊娠与哺乳的影响ACE抑制药用于妊娠的第2期与第3期时，可引起胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎，故一旦证实妊娠应立即停药。亲脂性强的ACE抑制药如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌，故哺乳期妇女忌用。 7.血管神经性水肿可发生于嘴唇、舌头、口腔、鼻部与面部其他部位。偶可发生于喉头，威胁生命。血管神经性水肿发生的机制与缓激肤或其代谢产物有关。多发于用药的第1个月，一旦发生应停药。 8.含SH结构的ACE抑制药的不良反应含有－SH基团的卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等与其他含－SH药物（如青霉胺）相似的反应。皮疹多为痛痒性丘疹，常发生千用药几周纷t内急性服药常可自行消退。服用卡托普利的皮疹发生率比其他ACE抑制药要高，且不交叉发生。 第二十三章作用千肾素～血管紧张素系统的药物205白细胞缺乏症仅见于肾功能障碍患者，特别是有免疫障碍或用免疫抑制药的患者。 第二十三章作用于肾素－血管紧张素系统的药物207EXP3174均不易透过血脑屏障。大部分药物在体内被肝细胞色素p450系统代谢，仅少量氯沙坦与EXP3174以原形随尿排泄。 【药理作用】氯沙坦对A兀受体有选择性阻断作用，其对AT1受体的亲和力比对A飞受体的亲和力高20000-30000倍。EXP3174为氯沙坦的活性代谢物，其阻断A兀受体的作用比氯沙坦强l0~40倍。 氯沙坦对肾脏血流动力学的影响与ACE抑制药相似，能拈抗Ang II对肾脏入球小动脉与出球小动脉的收缩作用。氯沙坦对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有保护作用，在肾脏还有促进尿酸排泄作用。氯沙坦长期用药还能抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。 【临床应用］可用于高血压的治疗。 【不良反应】氯沙坦的不良反应较少。少数患者用药后出现眩晕，较少发生干咳，对血脂及葡萄糖含量无影响，也不引起直立性低血压。禁用于孕妇、哺乳期妇女及肾动脉狭窄者。低血压及严重肾功能不全、肝病患者慎用。应避免与补钾或留钾利尿药合用。 绷沙坦 绸沙坦(valsartan)对AT1受体的亲和力比A飞受体强24000倍。原发性高血压患者口服缎沙坦80mg后，4～6小时可获最大降压效果，降压作用可持续24小时。缅沙坦长期给药也能减轻左心室肥厚和血管壁增厚。绷沙坦可单用或与其他抗高血压药物合用治疗高血压。不良反应发生率较低，主要有头痛、头晕、疲乏等。低钠或血容量不足、肾动脉狭窄、严重肾功能不全、胆汁性肝硬化或胆道梗阻患者，服用缎沙坦可引起低血压。用药期间应慎用留钾利尿药与补钾药。孕妇与哺乳期妇女禁用。 厄贝沙坦 厄贝沙坦(irbesartan)是强效、长效的A兀受体阻断药，其对AT1受体的选择性比A飞受体高8500-10000倍，比氯沙坦对AT受体的亲和力强约10倍。原发性高血压患者一次口服150mg后，3~4小时降压作用达峰值，效果可持效24小时以上。口服易吸收，生物利用度为60%-80%，其吸收不受食物影响。血浆蛋白结合率为90%。消除tl/2较长，可达11~15小时。在体内主要经肝脏代谢，部分药物随尿及粪便排出体外。厄贝沙坦可单用或与其他抗高血压药物合用治疗高血压。厄贝沙坦用千高血压合并糖尿病肾病患者，能减轻肾损害，减少尿蛋白，增加肌酐清除率。 坎地沙坦 坎地沙坦(candesartan)是坎地沙坦酷(candesartan cilexetil)的活性代谢物，对A兀受体具有强效、长效、选择性较高等特点。它对AT受体的亲和力比氯沙坦高50~80倍。口服生物利用度为42%,食物不影响其吸收。血浆蛋白结合率为99.5%。坎地沙坦酷口服后在体内迅速水解为坎地沙坦，后者的血浆t112为3~11小时。坎地沙坦经肾及胆汁排出体外。坎地沙坦可用于高血压的治疗。长期应用能减轻左心室肥厚，对肾脏也有保护作用。不良反应较少。禁忌证同其他A兀受体阻断药。 制剂及用法 阿利吉仑(aliskiren)片剂：每片300mg。常用量：口服，每次150-300mg,1次／天；本品可单独使用，或者联合其他降压药物使用。卡托普利(captopril)片剂：每片12.5mg、25mg。常用量：口服，每次25~50mg,2~3次／天，以后可根据患者具体情况适当增加剂量，但最大剂量不超过150mg/d。用千高血压首次剂量为25mg；用于心衰患者，首次剂量为6.25mg。因食物能影响吸收，因此需在进餐前1小时服用。 依那普利(enalapril)片剂：每片5mg、10mg。常用量：口服，每次5-20mg,1次／天。用于抗高血压首次剂量为5mg，以后可根据病情递增至每次10~20mg,1次／天。肾功能不全者或与利尿药合用时剂量应适当减少。用于心衰患者，首次剂量为2.5mg。 赖诺普利(lisinopril)片剂：每片10mg、20mg。常用量：口服，每次10-40mg,l次／天。用于抗高血压治疗开始剂量为5~10mg，逐渐增量。用于心衰患者开始剂董为2.5mg，逐渐增盘至每次20mg。贝那普利(benazepril)片剂：每片5mg。口服，每次10mg,1次／天。用千抗高血压和充血性心力衰竭治疗剂量为5-lOmg/d。.福辛普利(fosinopril)片剂：每片10mg、20mg。口服，初始剂量lOmg/d，维持剂量20-40mg，个别病例可增至80mg,1次／天。用于抗高血压治疗剂量为每次l0~20mg。 氯沙坦(losartan)片剂：每片50mg。用于抗高血压的常用量为：口服，每次50mg,1-2次／天。将1日剂量增加至100mg以上，并不相应增加其降压作用，如未达到满意的降压效果，可合用氢氯嗟唉(12. Smg/d)或改用其他作用类型的抗高血压药。对已用大剂量利尿药或血容量减少者，应适当减少氯沙坦的剂量（每次25mg,1次／天）。 颌沙坦(valsartan)胶襄剂：每胶埏80mg、160mg。常用量：口服，每次80mg,1次／天。如降压疗效不满意，可将剂量增至每次160mg,l次／天或合用其他降压药（如利尿药氢氯嗟唉）。 厄贝沙坦(irbesartan)片剂：每片75mg、150mg、300mg。常用量：口服，每次150mg,1次／天；最高剂量为300mg/d。对因使用利尿药或因血液透析而引起低钠与低血容量者，初用最应降为每次75mg,1次／天。如降压疗效不满意，可合用氢氯嗟嗓(12. Smg/d)。 坎地沙坦酷(candesartan cilexetil)片剂：每片4mg、8mg、16mg。常用量：每次8~16mg, l次／天；中度或重度肝、肾功能不全者应适当调整给药剂量。（季勇） 利尿药(diuret ics)作用于肾脏，增加溶质和水的排出，产生利尿作用。临床上主要用于治疗心衰、肾衰竭、肾病综合征、肝硬化等各种原因引起的水肿；也可用于某些非水肿性疾病，如高血压、肾结石、高钙血症等的治疗。常用利尿药可以按它们的作用部位、化学结构或作用机制分类，本章按它们利尿作用部位分为以下5类：1.拌利尿药(loop diuretics)为高效能利尿药(high efficacy d iu re ti cs)。主要作用于髓拌升支粗段，抑制Na+-K+-2Cl一同向转运子，利尿作用强，代表药为吠塞米。 2哩嗓类及类哩嗓类利尿药(thiazide and thiazide-like diuretics)为中效能利尿药(moderate efficacy diuretics)，主要作用于远曲小管近端，抑制Na+-Cl同向转运子，如氢氯嗟唉等。 3.保钾利尿药(potassium-reta吓ng diuretics)为低效能利尿药(low efficacy diuretics)。主要作用于远曲小管远端和集合管，桔抗醒固酮受体或抑制N旷通道，利尿作用弱，减少K排出，如螺内酷、氨苯蝶唗等。 第一节利尿药作用的生理学基础 尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管和集合管的重吸收及分泌而实现的，利尿药通过作用于肾单位的不同部位而产生利尿作用（图24-1)。 (—)肾小球滤过 血液中的成分除蛋白质和血细胞外，均可经肾小球滤过而形成原尿。正常人每日原尿量可达180L，但排出的终尿仅为1~2L，表明约99％的原尿在肾小管被重吸收。强心昔、氨茶碱、多巴胺等药物可通过加强心肌收缩力、扩张肾血管、增加肾血流量和肾小球滤过率，使原尿生成增加，但由千肾脏存在球－管平衡的调节机制，这些药物并不能使终尿量明显增多，利尿作用很弱。 （二）肾小管重吸收 1近曲小管原尿中约85%NaHC03、40%NaCl、葡萄糖、氨基酸和其他所有可滤过的有机溶质通过近曲小管特定的转运系统被重吸收，60％的水被动重吸收以维持近曲小管液体渗透压的稳定。与利尿药作用关系最密切的是NaHC03和NaCl的重吸收。在目前应用的利尿药中，只有碳酸酐酶抑制药主要在近曲小管中起作用。 近曲小管重吸收NaHC03是由近曲小管顶质膜（管腔面）的Na+-W交换子(Na+-H•exchanger)所触发的。该转运系统促进管腔内的Na十进入细胞，交换细胞内的H+。基侧质膜的Na•-K•-ATP酶(Na+-K•-ATPase)将吸收进入细胞内的N旷泵出细胞，进入间质。W分泌进入管腔与HC03一形成H2C03。后者进一步脱水成为CO2和水，然后迅速进入细胞，在细胞内再水化成为H2C03。H2C03在细胞内分解后，W用于Na+－W交换，HC03一经一种特殊的转运子转运通过基侧质膜入血。管腔内的脱水反应和细胞内的再水化反应均由碳酸酐酶(carbonic anhydrase, CA)催化（图24-2)。碳酸酐酶的活性可以被碳酸酐酶抑制药所抑制。NaHC03Ca2+NaCl(＋甲状旁腺激索） 皮质部近曲小管Na令----髓质部---·----------------（＋醒固酮） 利尿药K+(D碳酸酐酶抑制药H+ ＠渗透性利尿药（脱水药）降支细段＠拌利尿药＠嗟唉类利尿药@©集合管H20@升支细段＠）醒固酮拈抗药图24-2近曲小管上皮细胞的Na飞干交换和HC03一的重吸收以及碳酸酐酶(CA)的作用a+－K+-ATP酶表达于基侧质膜，以维持细胞内的Na十与K+在正常水平在近曲小管远端，HC03一和有机溶质被小管液带走，此时小管液中主要含有NaCl。N旷被待续重吸收，但Na+－W交换子驱动的W的分泌则不再继续与HC03一结合，游离W导致管腔pH降低，激活Cl-－碱交换子(Cl二base exchanger)，最终净吸收NaCl。目前尚无利尿药影响该过程。 由于近曲小管对水有高度通透性，管腔液的渗透压和Na十浓度在整个近曲小管液保持恒定。 2.髓拌降支细段降支细段只吸收水。由于此段髓质高渗，水被渗透压驱动而重吸收。 近曲小管和髓拌降支细段上皮细胞顶质膜存 渗透压差的作用下高度选择性通透水。 升支粗段管腔在水通道蛋白(aquaporin,AQP)，其在细胞膜两侧\3髓拌升支粗段髓质和皮质部原尿中约. Na+35％的N旷在此段被重吸收。髓拌升支粗段对K十扩散返回管腔，形成K的再循环造成管腔内正电Mg2+Ca2+·，,、(位，驱动M忙和Ca"的重吸收。因此，抑制髓拌升支粗段的利尿药，不仅增加NaCl的排出，也增加胆24-3髓拌升支粗段的离子转运Ca气Mg"的排出（图24-3)。简拌升支粗段对NaCl重吸收依赖于管腔膜上的Na二k十-2Cl一共转运子。进入细胞内的N旷由基侧质膜上的此段不通透水，因而该段在尿液的稀释和浓Na+-KATP酶主动转运至细胞间质，K在细胞内蓄积+＋－缩机制中具有重要意义。不仅稀释了管腔液，而并扩散返回管腔，造成管腔内正电位，驱动Ca”和Mg2+且重吸收的Na十维持髓质的高渗，当尿液流经集合调节下，大量的水被再吸收，使尿液浓缩。拌利尿药抑制NaCl的重吸收，一方面降低了肾的稀释功能，另一方面由于髓质的高渗无法维持而降低了肾的浓缩功能，排出大量接近于等渗的尿液产生强大的利尿作用。，4远曲小管滤液中约10％的NaCl在远曲小管被重吸收，主要通过Na•-Cl一共同转运子(N•-Cr cotrans a.)。与升支粗段一样远曲小管相对不通透水，NaCl的重吸收进一步稀释了小管液。嗟嗦类利尿药通过阻断rtpoer-Cl一共同转运子而产生作用。另外，Ca2十通过顶质膜上的Ca2·通道和基侧质膜上的NaCa2十交换子(Na·-Ca让Na++-hanger)而被重吸收，甲状旁腺激素(parathidPTH)可以调节这个过程hormone,。excyr·o5集合管集合管重吸收原尿中2%~5％的NaCl重吸收的机制与其他节段不同。主细胞顶质膜通过分，离的通道转运N旷和排出K十，进入主细胞内的N旷通过基侧质膜的Na•-ATP酶转运进入血液循环。由于Na•-K•进入细胞的驱动力超过K的分泌，因而N旷的重吸收要超过K十的分泌，可产生显著的管腔负电位，该负电位驱由于集合管管腔Na十的浓度与K十的分泌有密切的联系。作用于集合管上游的利尿药如果增加N旷的排出，则将促进集合管K的分泌。而且如果N旷的排出是与离子结合的方式，如与HC03一结合，Cl一则不容易在集合管被重吸收，导致管腔的负电位增加，进一步促进K的分泌。酸固酮(aldoerone)通过对基因转录的影响，增加顶质膜N旷通道和K十通道的活性以及Na•-ATP酶的活性，促t-K•s进Na•的重吸收以及K十的分泌。酸固酮桔抗药螺内酣以及氨苯蝶唗等药物作用千此部位它们又称为保钾利尿药。，影响尿浓缩的最后关键是抗利尿激素（也称加压素vassopressin)。抗利尿激素通过调控集合管主细胞表达，NaCl的重吸收依赖千管腔膜上的Na•-K•-2C「共2cr K+转运子(Na•-K•-2Cl-cotra n sporte r)，拌利尿药(loopdiuretics)选择性阻断该转运子。进入细胞内的N旷由基侧质膜上的Na•-K仁(+)贰_＿K+ATP酶主动转运至细胞间质，在细胞内蓄积的K+管时在抗利尿激素(ant心ure ti c hormone, ADH)的动釭通过旁细胞途径吸收入血。 的水通道AQP2的向细胞膜的转移过程，即所谓的＂穿梭机制”，增加集合管主细胞对水的通透性。肾脏内髓组织的高尿素浓度主要是由表达于髓拌降支细段、集合管末端和直小血管降支的尿素通道(urea transporters)所介导的肾内尿素循环所决定的，其也受抗利尿激素调控。高浓度的尿素与NaCl共同形成的肾内髓组织高渗透压促使水在管内外渗透压差的作用下，通过集合管主细胞表达的水通道被重吸收。 ADH(or vasopress in)regulating the water reabsorption in the collecting duct by AQP water channe ls. Water reabso rption by the collecting duct is under hormonal control of vasopressin. Water permeability is primarily regulated by a cAMP dependent vesicular trafficking mechanism. Vasopressin binds to the V2receptor of the collecting duct cell that then initiates a series of cellular events involving cAMP. The PKA-mediat ed protein phosphorylation triggered an increased rate of aquaporin-2(AQP2)-containing vesicle into the apical membrane and the number of AQP2water channels incorporat ed into the membrane of principal cells of collecting duct is increased. Once, water permeab山ty of the luminal membrane increases, water enters the cell and can be reabso rbed across the basolateral membrane via AQP3and AQP4water channels. After cAMP level decreas ing, the AQP2water channel moves to the vesicles again by the endocytosis. 第二节常用利尿药—、拌利尿药 本类药物主要作用部位在髓拌升支粗段，选择性地抑制NaCl的重吸收。由于本类药物对NaCl的重吸收具有强大的抑制能力，而且不易导致酸中毒，因此是目前最强效的利尿药。常用药物有吹塞米(furosemide，速尿）、依他尼酸(ethacrynic acid，利尿酸）和布美他尼(bumetanide)。3种药物的化学结构各不相同，依他尼酸是一个苯氧基乙酸衍生物，吠塞米和布美他尼与碳酸酐酶抑制药一样是磺胺的衍生物，临床上应用的另一个药物托拉塞米(torasemide)是它们的活性代谢物，其tl/2比它的原形药长（图24-4)。 【体内过程］本类药物能被迅速吸收，吠塞米在口服30分钟内，静注5分钟后生效，维持2~3小时。消除主要通过肾脏近曲小管有机酸分泌机制排泌或肾小球滤过，随尿以原形排出。tl/2的长短受肾功能影响，正常为1小时左右，肾功能不全时可延长至10小时。由o于时1啋美辛和丙磺舒(probenecid)与拌利尿药相互竞争近曲小管有机酸分泌途径，因此若与拌利尿药同时使用，则影响后者的排泄和作用。由于拌利尿药作用千肾小管的管腔侧，其作用的发挥也与它们在尿中的排泄量有一定关系。 ［药理作用】拌利尿药能使肾小管对Na十的重吸收由原来的99.4％下降为70%-80%，使排尿量明显增布美他尼加，可达每分钟30~40ml。 利尿作用的分子机制是特异性地与Cl一结合位点结2c=。 合而抑制分布在髓拌升支管腔膜侧的Na•-K•-2Cl一共转运子，因而抑制NaCl的重吸收，降低肾的稀释与浓缩功能，排出大量接近于等渗的尿液。 同时，由于K十重吸收减少，降低了K的再循环导致图24-4三种拌利尿药的化学结构的管腔正电位（见图24-3)，减小了Ca2•, M忙重吸收的驱动力，使它们的重吸收减少，排泄增加。输送到远曲小管和集合管的Na十增加又促使Na•-K•交换增加，从而使K十的排泄进一步增加。 综上所述，拌利尿药可以使尿中Na\K\Cl-、Mg\C店排出增多，大剂量映塞米也可以抑制近曲小管的碳酸酐酶活性，使HC03一排出增加。 拌利尿药促进肾脏前列腺素的合成。因此，非肖体类抗炎药如时1啋美辛(indometacin)，通过抑制环氧化酶而减少肾脏前列腺素的合成，干扰利尿药的作用，特别是对千肾病综合征和肝硬化的患者，这种干扰作用更为明显。 拌利尿药通过对血管的调节作用影响血流动力学。对心力衰竭的患者，在其利尿作用发生前就能产生有效的血管扩张作用。吠塞米和依他尼酸能迅速增加全身静脉血容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。吠塞米还能增加肾血流量，改变肾皮质内血流分布，其作用机制可能与其降低血管对血管收缩因子（如血管紧张素I1和去甲肾上腺素）的反应性、增加引起血管舒张的前列腺素类生成，以及对动脉阻力血管产生钾离子通道开放的作用有关。 【临床应用】拌利尿药主要用千肺水肿和其他严重水肿以及急性高钙血症等。 1急性肺水肿和脑水肿静脉注射吠塞米能迅速扩张容量血管，使回心血量减少，在利尿作用发生之前即可缓解急性肺水肿，是急性肺水肿的迅速有效的治疗手段之一。同时由于利尿，使血液浓缩，血浆渗透压增高，也有利千消除脑水肿，对脑水肿合并心力衰竭者尤为适用。2其他严重水肿可治疗心、肝、肾性水肿等各类水肿。主要用于其他利尿药无效的严重水肿患者。 3.急、慢性肾衰竭急性肾衰竭时，拌利尿药可增加尿量和K十的排出，冲洗肾小管，减少肾小管的萎缩和坏死，但不延缓肾衰竭的进程。大剂量吠塞米可以治疗慢性肾衰竭，增加尿量，在其他药物无效时仍然能产生作用。其扩张肾血管，增加肾血流量和肾小球滤过率，对肾衰竭也有一定的好处。 物中毒的抢救，如长效巴比妥类、水杨酸类、澳剂、氯化物、殡化物等。 ［不良反应】 1.水与电解质紊乱常为过度利尿所引起，表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯性碱血症，长期应用还可引起低镁血症。 低氯性碱血症是由于该类药增加盐和水的排泄，因而加强集合管K和W的分泌所致。低血钾可增强强心昔对心脏的毒性，对肝硬化患者可能诱发肝性昏迷。故应注意及时补充钾盐或加服保钾利尿药。 二、哩喽类及类哩嗓类 人们在研究和开发更有效的碳酸酐酶抑制药时，发现了嗟嗓类(thiazides)，但碳酸酐酶抑制剂主要增加NaHC03的排泄，而嗟嗦类则主要促进NaCl的排泄。虽然部分嗟唉类药物仍然能够明显抑制碳酸酐酶的活性，但这并不是它们产生利尿作用的主要机制。 嗟嗟类是临床广泛应用的一类口服利尿药和降压药。它们是由杂环苯并嗟二唉与一个磺酰胺基组成。本类药物作用相似，仅所用剂量不同，但均能达到同样效果。氢氯嗟唉(hydrochlorothiazide)是本类药物的原形药物，常用的嗟嗟类尚有氯嗟噤(chlorothiazide)。其他类似嗟唉类的利尿药有时1达帕胺(indapamide)、氯嗟酮(chlortalidone，氯猷酮）、美托拉宗(metolazone)、哩乙宗(qu i nethazone)，它们虽无嗟唉环但有磺胺结构，它们的利尿作用与嗟嗓类相似（图24-5，表24-1)，故在本节一并介绍。 氢氯噬啖 氯噬酮 哇乙宗图24-5氢氯哩嗓及相关药物的化学结构 药物每日口服剂量(mg)药理特性（与氢氯嗟嗓比较）氢氯嗟唉50~100本类药的原形药物时1达帕胺2.5~10利尿强度相等，对碳酸酐酶抑制作用强氯嗟酮50~100利尿作用相等，作用持久，对K憬乡响小美托拉宗2.5~10利尿作用强，作用持久哩乙宗50~100与美托拉宗相似【体内过程】本类药脂溶性较高，口服吸收迅速而完全，口服后1~2小时起效，4～6小时血药浓度达高峰。所有的嗟唉类均以有机酸的形式从肾小管分泌，因而与尿酸的分泌产生竞争，可使尿酸的分泌速率降低。一般3~6小时排出体外。氯嗟唉相对脂溶性小，因此常采用相对大的剂量。氯嗟唉吸收缓慢，且作用时间较长。＂5|达帕胺主要经过胆汁排泄，但仍有足够的活性形式经过肾清除，从而发挥它在远曲小管的利尿作用。［药理作用及机制］ 1.利尿作用嗟唉类增强NaCl和水的排出，产生温和持久的利尿作用。其作用机制是抑制远曲小管近端Na•-Cl一共转运子，抑制NaCl的重吸收。由于转运至远曲小管的Na十增加，促进了K+-Na•交换。尿中除排出Na十和Cl一外，K的排泄也增多，长期服用可引起低血钾。本类药对碳酸酐酶有一定的抑制作用，故略增加HC03一的排泄。 与拌利尿药一样，嗟唉类的作用依赖千前列腺素的产生，而且也能被非肖体类抗炎药所抑制。 此外，与拌利尿药相反，本类药物还促进远曲小管由PTH调节的Ca2十重吸收过程，而减少尿Ca2•含量，减少C汒在管腔中的沉积。这可能是由于Na十重吸收减少，肾小管上皮细胞内Na十降低，促进基侧质膜的Na+－Ca2＋交换所致。 2.抗利尿作用嗟嗟类利尿药能明显减少尿崩症患者的尿量及口渴症状，主要因排Na十使血浆渗透压降低而减轻口渴感。其抗利尿作用机制不明。3.降压作用嗟嗟类利尿药是常用的降压药，用药早期通过利尿、减少血容量而降压，长期用药干。 则通过扩张外周血管而产生降压作用（见第二十五章）。【临床应用］1.水肿可用于各种原因引起的水肿。对轻、中度心源性水肿疗效较好，是慢性心功能不全的主要治疗药物之一（见第二十六章）。对肾性水肿的疗效与肾功能损害程度有关，受损较轻者效果较好；肝性水肿在应用时要注意防止低血钾诱发肝性昏迷。 2高血压本类药物是治疗高血压的基础药物之一，多与其他降压药合用，可减少后者的剂量，.此类药物为低效能利尿药，能够减少K排出。主要分为两类，一类为酸固酮（盐皮质激素）受体拈抗药（如螺内酷），另一类为肾小管上皮细胞N旷通道抑制药（如氨苯蝶唗、阿米洛利），它们均主要保钾利尿药在集合管和远曲小管产生拈抗睦固酮的作用。它们或者通过直接拈抗醒固酮受体，醒固酮通过与特异性盐皮质激素受体结合，发挥保Na•,H20,排k十和甘的作用。醒固酮受体桔抗剂则在远曲小管末端和集合管产生作用。目前可用作酪固酮拈抗剂的有螺内酉趴依普利酮、坎利酮(e)和坎利酸钾(iume)。pottcanrenonasscanrenoa『·o。洛利减少副作用。 3.其他可用于肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症。也可用于高尿钙伴有肾结石者，以抑制高尿钙引起的肾结石的形成。［不良反应】1电解质紊乱如低血钾、低血钠、低血镁、低氯血症、代谢性碱血症等，合用保钾利尿药可防治。2.高尿酸血症痛风者慎用。3.代谢变化可导致高血糖、高脂血症。可使糖尿病患者以及糖耐量中度异常的患者血糖升高，可能是因其抑制了胰岛素的分泌以及减少组织利用葡萄糖。纠正低血钾后可部分翻转高血糖效应。本类药物可使血清胆固醇增加5%~15%，并增加低密度脂蛋白。糖尿病、高脂血症患者慎用。 4.过敏反应本类药物为磺胺类药物，与磺胺类有交叉过敏反应。可见皮疹、皮炎（包括光敏性皮炎）等，偶见严重的过敏反应如溶血性贫血、血小板减少、坏死性胰腺炎等。 三、保钾利尿药 作用于远曲小管远端和集合管。 或者通过抑制管腔膜上的Na十通道而起作用。（一）醒固酮受体括抗药螺内酣螺内酣(spironolactone)又称安体舒通(antisterone)，是人工合成的肖体化合物，其化学结构与醒固酮相似，化学结构见图24-6。NH2~N'-../N~NH2【药理作用及机制】螺内酷是醋固酮的竞争性拈抗药。醋固酮从肾上腺皮质释放后，进入远曲小管细胞，并与胞质内盐皮NH2质激素的胞质受体结合成醒固酮－受体复合物，然后转位进入胞氨苯蝶唗核诱导特异DNA的转录、翻译，产生醒固酮诱导蛋白，进而调控NN CN NHNa＋和K＋转运。螺内酷及其代谢产物坎利酮(canrenone)的结构与醒固酮相似，结合到胞质中的盐皮质激素受体，阻止醒固酮－H受体复合物的核转位，而产生拈抗醒固酮的作用。 另外，该药也能干扰细胞内醋固酮活性代谢物的形成，影响醒固酮作用的充分发挥，表现出排Na十保k十的作用。 利尿 构结学化的 【临床应用】螺内酷的利尿作用弱，起效缓慢而持久，服药后1天起效，2～4天达最大效应。其利尿作用与体内醒固酮的浓度有关，仅在体内有醒固酮存在时才发挥作用。对切除肾上腺的动物则无利尿作用。 1.治疗与醒固酮升高有关的顽固性水肿对肝硬化和肾病综合征水肿患者较为有效。 2.充血性心力衰竭近年来认识到醒固酮在心力衰竭发生发展中起重要作用，因而螺内酷用于心力衰竭的治疗已经不仅仅限于通过排Na＼利尿消除水肿，而是通过抑制心肌纤维化等多方面的作用而改善患者的状况。 【不良反应］其不良反应较轻，少数患者可引起头痛、困倦与精神紊乱等。久用可引起高血钾，尤其当肾功能不良时，故肾功能不全者禁用。此外，还有性激素样副作用，可引起男子乳房女性化和性功能障碍、妇女多毛症等，停药可消失。 依普利酮 依普利酮(eplerenone)是选择性醋固酮受体桔抗剂。本品口服给药后约经1.5小时达到血药峰浓度，半衰期为4~6小时，吸收不受食物的影响。其副作用较小，对高血压、心力衰竭等的疗效较好，具有广阔的临床使用前景。依普利酮抗醒固酮受体的活性约为螺内酣的2倍。依普利酮可显著地降低实验性充血性心力衰竭大鼠的血管过氧化物形成，从而改善血管的收缩和舒张功能。另一方面它对醒固酮受体具有高度的选择性，而对肾上腺糖皮质激素、黄体酮和雄激素受体的亲和性较低，从而克服了螺内酷的促孕和抗雄激素等副作用。 （二）肾小管上皮细胞钠离子通道抑制药肾小管上皮细胞钠离子通道抑制药(inh曲tors of renal epithelial Na•channels)主要有氨苯蝶唗(triamterene)和阿米洛利(amiloride)。它们虽然化学结构不同（见图24-6)，却有相同的药理作用。 氨苯蝶锭和阿米洛利 【体内过程］氨苯蝶唗在肝脏代谢，但其活性形式及代谢物也从肾脏排泄。阿米洛利则主要以原形经肾脏排泄。由于氨苯蝶唗消除途径广泛，因此tl/2比阿米洛利短，前者为4.2小时，后者为6~9小时，氨苯蝶唗需频繁用药。 ［药理作用及机制】氨苯蝶唗和阿米洛利均作用于远曲小管末端和集合管，通过阻滞管腔Na十通道而减少Na十的重吸收。同时由于减少Na十的重吸收，使管腔的负电位降低，因此驱动k十分泌的动力减少，抑制了K十分泌，从而产生排Na＼利尿、保k十的作用。此二药的作用并非竞争性拈抗醋固酮，它们对肾上腺切除的动物仍有保钾利尿作用。 阿米洛利在高浓度时，阻滞Na+－W和Na+－Ca2＋反向转运子(antiporters)，可能抑制W和Ca2•的排泄。【临床应用】它们在临床上常与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿。 【不良反应】不良反应较少。长期服用可致高钾血症，严重肝、肾功能不全及有高钾血症倾向者禁用。偶见嗜睡、恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。另外，有报道氨苯蝶唗和时1啋美辛合用可引起急性肾衰竭。 四、碳酸酐酶抑制药 乙酰膛胺 乙酰挫胺(acetazolamide)又称醋嗤磺胺(diamox)，是碳酸酐酶抑制药的原形药。碳酸酐酶抑制药是现代利尿药发展的先驱，是磺胺的衍生物，在应用磺胺抗菌时，发现它能造成碱利尿和高氯性酸中毒，进而开发出碳酸酐酶抑制药。乙酰嗤胺的化学结构中有磺胺基，是其活性必需基团。 ［药理作用及机制】乙酰嗤胺通过抑制碳酸酐酶的活性而抑制HC03一的重吸收，治疗量时乙酰嗤胺抑制近曲小管约85％的HC03一的重吸收。由千N旷在近曲小管可与HC03一结合排出，近曲小管Na+重吸收会减少，水的重吸收减少。但集合管N旷重吸收会大大增加，使K十的分泌相应增多(Na•-K•交换增多）。因而碳酸酐酶抑制药主要造成尿中HC03-,K十和水的排出增多。由于碳酸酐酶还参与集合管酸的分泌，因此集合管也是这类药物利尿的另一个次要部位。 乙酰哩胺还抑制肾脏以外部位碳酸酐酶依赖的HC03一的转运。如眼睫状体向房水中分泌HC03一，以及脉络丛向脑脊液分泌HC03一，因而减少房水和脑脊液的生成量以及pH。［临床应用】由千新的利尿药的不断涌现，加之其利尿作用较弱，本类药物现在很少作为利尿药使用。但它们仍有几种特殊的用途。 1.治疗青光眼减少房水的生成，降低眼压，对多种类型的青光眼有效，是乙酰嗤胺应用最广的适应证。 2.急性高山病登山者在急速登上3000m以上时会出现无力、头晕、头痛和失眠的症状。一般较轻，几天后可自然缓解。但严重时会出现肺水肿或脑水肿而危及生命。乙酰嗤胺可减少脑脊液的生成和降低脑脊液及脑组织的pH，减轻症状，改善机体功能。在开始攀登前24小时口服乙酰嗤胺可起到预防作用。 3.碱化尿液通过采用乙酰嗤胺碱化尿液可促进尿酸、胱氨酸和弱酸性物质（如阿司匹林）的排泄，但只在使用初期有效，长时间服用乙酰嗤胺要注意补充碳酸氢盐。 4.纠正代谢性碗中毒持续性代谢性碱中毒多数是因为体内K和血容量减少或是因为体内盐皮质激素水平过高所致，一般应针对这些病因治疗。但当心力衰竭患者在使用过多利尿药造成代谢性碱中毒时，由千补盐可能会增加心脏充盈压，因而可使用乙酰嗤胺。此外乙酰嗤胺在纠正碱中毒的同时，其微弱的利尿作用也对心衰有益。乙酰嗤胺还可用于迅速纠正呼吸性酸中毒继发的代谢性碱中毒。 5.其他乙酰嗤胺可用于癫病的辅助治疗、伴有低钾血症的周期性瘫痪，以及严重高磷酸盐血症，以增加磷酸盐的尿排泄等。［不良反应】严重不良反应少见。 1.过敏反应作为磺胺的衍生物，可能会造成骨髓抑制、皮肤毒性、磺胺样肾损害，对磺胺过敏的患者易对本药产生过敏反应。 2.代谢性酸中毒长时间用药后，体内贮存的HC03一减少可导致高氯性酸中毒。酸中毒和HC03一耗竭会引起其他肾小管节段对Na十重吸收增加，因此乙酰嗤胺在使用一段时间之后，其利尿作用会显著降低，一般有效利尿作用仅维持2~3天。 3.尿结石其减少HC03一的作用会导致磷酸盐尿和高钙尿症。长期用药也会引起肾脏排泄可溶性物质的能力下降，而且钙盐在碱性pH条件下相对难溶，易形成肾结石。 4失钾同时给予KCl补充可以纠正。 5其他毒性较大剂量可引起嗜睡和感觉异常；肾衰竭患者使用该类药物可引起蓄积而造成中枢神经系统毒性；过敏反应（如发热、皮疹、骨髓抑制、间质性肾炎等）也常发生，对磺胺高敏的患者易产生过敏反应。 五、渗透性利尿药 本类药又称脱水药，包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖、尿素等。静脉注射给药后，可以提高血浆渗透压，产生组织脱水作用。当这些药物通过肾脏时，不易被重吸收，使水在近曲小管和髓拌降支的重吸收减少，肾排水增加，产生渗透性利尿作用。该类药一般具备如下特点：O静脉注射后不易通过毛细血管进入组织；＠易经肾小球滤过；＠不易被肾小管再吸收。 甘露酵 甘露醇(mannitol)为己六醇结构，临床主要用20％的高渗溶液静脉注射或静脉滴注。 ［药理作用与临床应用】 1.脱水作用静脉注射后，能迅速提高血浆渗透压，使组织间液向血浆转移而产生组织脱水作用，可降低颅内压和眼压。甘露醇口服用药则造成渗透性腹泻，可用于从胃肠道消除毒性物质。甘露醇是治疗脑水肿、降低颅内压安全而有效的首选药物。也可用千青光眼急性发作和患者术前应用以降低眼压。 2.利尿作用静脉注射甘露醇后，血浆渗透压升高，血容量增加，血液黏滞度降低，并通过稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤过率。该药在肾小球滤过后不被重吸收，导致肾小管和集合管内渗透压升高，管内外渗透压差的改变使水在近曲小管、髓拌降支和集合管的重吸收减少，甚至可将肾间质的水吸入肾小管和集合管，产生利尿作用。 另外，由于排尿速率的增加，减少了尿液与肾小管上皮细胞接触的时间，使几乎所有电解质的重吸收减少。如抑制髓拌升支对N旷的重吸收，可以降低髓质高渗区的渗透压，进而抑制集合管水的重吸收。一般在l0~20分钟起效，2～3小时达高峰，持续6~8小时。 可用于预防急性肾衰竭。在少尿时，若及时应用甘露醇，通过脱水作用可减轻肾间质水肿。同时渗透性利尿效应可维持足够的尿量，稀释肾小管内有害物质，保护肾小管免于坏死。另外，还能改善急性肾衰竭早期的血流动力学变化，对肾衰竭伴有低血压者效果较好。 【不良反应】少见，注射过快时可引起一过性头痛、眩晕、畏寒和视物模糊。因可增加循环血量而增加心脏负荷，慢性心功能不全者禁用。另外，活动性颅内出血者禁用。 山梨醇 山梨醇(sorbitol)是甘露醇的同分异构体，作用与临床应用同甘露醇，进入人体内大部分在肝内转化为果糖，故作用较弱。易溶于水，价廉，一般可制成25％的高渗液使用。 高渗葡萄糖 50％的高渗葡萄糖(hypertonic glucose)也有脱水及渗透性利尿作用，但因其可部分地从血管弥散进入组织中，且易被代谢，故作用弱而不待久。停药后，可出现颅内压回升而引起反跳，临床上主要用千脑水肿和急性肺水肿，一般与甘露醇合用。 制剂及用法 吹塞米(furosemide)片剂：每片20mg。每次20mg,3次／天。为避免发生电解质紊乱，应从小量开始间歇给药，即服药l~3日，停药2~4日。注射剂：20mg/2ml。每次20mg，肌注或稀释后缓慢静注，每日或隔日一次。布美他尼(bumetanide)片剂：每片1mg、5mg。1~5m纠d。依他尼酸(etacrynic acid)片剂：每片25mg。每次25mg,1-3次／天。氢氯嗟嗓(hydrochloroth诅zide)片剂：每次25mg。每次25-50mg,2次／天，针对不同的疾病，用药次数可以有所变动。氯嗟酮(chlortalidone)片剂：每片50mg、100mg。每次100mg。1次／天或隔日1次。螺内酷(spironolactone)胶艇（微粒）：每胶艇20mg。口服，每次20mg,3-4次／天。氨苯蝶唗(triamterene)片剂：每片50mg。每次50-lOOmg,2次／天或3次／天。乙酰嗤胺(acetazolamide)片剂：每片0.25g。治疗青光眼每次0.25g,2次／天或3次／天；利尿，每次0.25g,1次／天或隔日一次。甘露醇(mannitol)注射液：20驴100ml、50g/250ml。1-2g/kg，静滴。必要时4~6小时重复使用一次。葡萄糖(glucose)注射液：50％溶液每支20ml。每次40-60ml，静注。 （杨宝学） 凡能降低血压，可用于高血压治疗的药物称为抗高血压药。收缩压／舒张压~140/90mmHg即为高血压。最近美国提出高血压诊断标准为收缩压／舒张压~130/80mmHg，可作参考。绝大部分高血压病因不明，称为原发性高血压或高血压病；少数高血压有因可查，称为继发性高血压或症状性高血压。高血压的并发症有脑血管意外（脑卒中）、肾衰竭、心力衰竭、冠心病、眼底病变等。且这些并发症大多可致死或致残。总体而言，高血压人群如不经合理治疗，平均寿命较正常人群缩短l5~20年。 原发性高血压的发病机制不明，但巳知体内有许多系统与血压的调节有关，其中最主要的有交感神经－肾上腺素系统及肾素－血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)。此外，血管舒缓肤－激肤前列腺素系统、血管内皮松弛因子－收缩因子系统等都参与了血压的调节。抗高血压药可分别作用于上述不同的环节，降低血压。 As arterial pressure is the product of cardiac output and peripheral vascular resistance, it can be lowered by actions of drugs on either the pe11pheral resistance or the cardiac output, or both. Drugs may reduce the cardiac output by either inhibiting myocardial contractility or decreasing ventricular filling pressure. Drugs can reduce peripheral resistance by acting on smooth muscle to cause relaxation of resistance vessels or by interfering with the activity of systems that produce constriction of resistance vessels. 第一节抗高血压药物分类 形成动脉血压的基本因素是心输出量和外周血管阻力。前者受心脏功能、回心血量和血容量的影响，后者主要受小动脉紧张度的影响。交感神经系统和RAS调节着上述两种因素，使血压维持在一定的范围内。根据各种药物的作用和作用部位，可将抗高血压药物分为下列几类：1．利尿药如氢氯嗟唉等。2.交感神经抑制药(1)中枢性降压药：如可乐定等。(2)神经节阻断药：如樟磺咪芬等。(3)去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：如利血平等。(4)肾上腺素受体阻断药：如普萦洛尔等。3.肾素血管紧张素系统抑制药管紧张素转化酶抑制药、ATI受体阻断药，统称为常用抗高血压药物。肾索抑制剂阿利吉仑是抗高血压新药。其他抗高血压药物如中枢性降压药和血管扩张药等较少单独应用。 第二节常用抗高血压药物一、利尿药 限制钠盐的摄入是治疗早期高血压的手段之一。随着20世纪50年代嗟嗟类利尿药的问世，以药物改变体内Na十平衡成为治疗高血压的主要方法之一。各类利尿药单用即有降压作用，并可增强其他降压药的作用。 利尿药降低血压的确切机制尚不十分明确。用药初期，利尿药可减少细胞外液容量及心输出量。长期给药后心输出量逐渐恢复至给药前水平而降压作用仍能维持，此时细胞外液容量仍有一定程度的减少。若维持有效的降压作用，血浆容量通常比治疗前减少约5%，伴有血浆肾素水平持续升高，说明体内N旷持续减少。利尿药长期使用可降低血管阻力，但该作用并非直接作用，因为利尿药在体外对血管平滑肌无作用，在肾切除的患者及动物使用利尿药也不能发挥降压作用。利尿药降低血管阻力最可能的机制是持续地降低体内Na十浓度及降低细胞外液容量。平滑肌细胞内Na十浓度降低可能导致细胞内Ca2•浓度降低，从而使血管平滑肌对缩血管物质的反应性减弱。 嗟唉类利尿药是利尿降压药中最常用的一类。大规模临床试验表明，嗟嗦类利尿药可降低高血压并发症如脑卒中和心力衰竭的发病率和死亡率。单独使用嗟唉类作降压治疗时，剂量应尽量小。研究发现许多患者使用小剂量(12.5mg)的氢氯嗟嗦或氯嗟酮即有降压作用，超过25mg时降压作用并不一定增强，反而可能使不良反应发生率增加。因此，建议单用利尿药降压时的剂量不宜超过25mg，若25mg仍不能有效地控制血压，则应合用或换用其他类型抗高血压药。单用嗟唉类降压药治疗，尤其是长期使用时，应合并使用留K利尿药或合用血管紧张素转化酶抑制药以减少K的排出。长期大量使用嗟嗓类除引起电解质改变外，尚对脂质代谢、糖代谢产生不良影响。对合并有氮质血症或尿毒症的高血压患者、高血压危象患者可选用高效利尿药味塞米。时1达帕胺(indapamide)不良反应少，不引起血脂改变，故伴有高脂血症的患者可用时1达帕胺代替嗟嗟类利尿药。 二、钙通道阻滞药 血管平滑肌细胞的收缩有赖于细胞内游离钙，若抑制了钙离子的跨膜转运，则可使细胞内游离钙浓度下降。钙通道阻滞药通过减少细胞内钙离子含量而松弛血管平滑肌，进而降低血压。钙通道阻滞药品种繁杂，结构各异。从化学结构上可将其分为二氢阰唗类和非二氢咄唗类。前者对血管平滑肌具有选择性，较少影响心脏，作为抗高血压药常用的有硝苯地平、尼群地平、氨氯地平等。非二氢咄唗类包括维拉帕米等，对心脏和血管均有作用。 硝苯地平 【药理作用］硝苯地平(nifedipine)作用千血管平滑肌细胞膜L型钙通道，通过抑制钙离子从细胞外进入细胞内，而使细胞内钙离子浓度降低，导致小动脉扩张，总外周血管阻力下降而降低血压。由千周围血管扩张，可引起交感神经活性反射性增强而引起心率加快。 ［临床应用】硝苯地平对轻、中、重度高血压均有降压作用，亦适用于合并有心绞痛或肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症及恶性高血压患者。目前多推荐使用缓释片剂，以减轻迅速降压造成的反射性交感活性增加。 ［不良反应及药物相互作用】见第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药。 尼群地平 尼群地平(nitrendipine)作用与硝苯地平相似，但对血管松弛作用较硝苯地平强，降压作用温和而持久，适用于各型高血压。每日口服l~2次。不良反应与硝苯地平相似，肝功能不良者宜慎用或减量，可增加地高辛血药浓度。 拉西地平 拉西地平(lac吐pine)血管选择性强，不易引起反射性心动过速和心输出量增加，用于轻、中度高血压。降压作用起效慢、持续时间长，每日口服1次。具有抗动脉粥样硬化作用。不良反应有心悸、头痛、面红、水肿等。 氨氯地平 氨氯地平(amlodipine)作用与硝苯地平相似，但降压作用较硝苯地平平缓，持续时间较硝苯地平显著延长。每日口服1次。不良反应同拉西地平。 以上各种钙通道阻滞药均有良好的降压作用。短效药硝苯地平等价格低廉，降压效果确实，最为常用。从保护高血压靶器官免受损伤的角度以长效类新药为佳，但价格较贵。中效类如尼群地平等效果确切、价格低廉。 三、B肾上腺素受体阻断药 不同的B受体阻断药在许多方面如脂溶性、对队受体的选择性、内在拟交感活性及膜稳定性等方面有所不同，但均为同样有效的降压药，广泛用于各种程度的高血压。长期应用一般不引起水钠湘留，亦无明显的耐受性。不具内在拟交感活性的B受体阻断药可增加血浆甘油三酷浓度，降低HDL胆固醇，而有内在拟交感活性者对血脂影响很小或无影响。 普萦洛尔 普萦洛尔(propranolol，心得安，蔡心安）［体内过程］普萦洛尔为高度亲脂性化合物，口服吸收完全，肝脏首过消除显著，生物利用度约为25%，且个体差异较大。t1/2约为4小时，但降压作用持续时间较长，可l~2次／天。 【药理作用】普蔡洛尔为非选择性B受体阻断药，对13I和队受体具有相同的亲和力，缺乏内在拟交感活性。可通过多种机制产生降压作用，即减少心输出量、抑制肾素释放、在不同水平抑制交感神经系统活性（中枢部位、压力感受性反射及外周神经水平）和增加前列环素的合成等。 【临床应用】用千各种程度的原发性高血压。可作为抗高血压的首选药单独应用，也可与其他抗高血压药合用。对心输出量及肾素活性偏高者疗效较好，高血压伴有心绞痛、偏头痛、焦虑症等选用B受体阻断药较为合适。 【不良反应及药物相互作用】见第十一章肾上腺素受体阻断药。 阿替洛尔 阿替洛尔(atenolol)降压机制与普蔡洛尔相同，但对心脏的队受体有较大的选择性，而对血管及支气管队受体的影响较小。但较大剂量时对血管及支气管平滑肌的队受体也有作用。无膜稳定作用，无内在拟交感活性。口服用于治疗各种程度高血压。降压作用持续时间较长，每日服用1次。 拉贝洛尔 拉贝洛尔(labetalol)在阻断p受体的同时也阻断a受体。其中阻断队和队受体的作用强度相似，对m受体作用较弱，对a2受体则无作用。本品适用于各种程度的高血压及高血压急症、妊娠期高血压、嗜铭细胞瘤、麻醉或手术时高血压。大剂量可致直立性低血压。, oij卡维地洛(carvedilol)为a、B受体阻断药，阻断B受体的同时具有舒张血管作用。口服首过消除显著，生物利用度22%，药效维持可达24小时。不良反应与普蔡洛尔相似，但不影响血脂代谢。用千治疗轻度及中度高血压或伴有肾功能不全、糖尿病的高血压患者。 四、血管紧张素转化酶抑制药 ACE抑制药的应用，是抗高血压药物治疗学上的一大进步。1981年，卡托普利作为首个ACE抑制剂获准治疗高血压，目前至少有18个ACE抑制剂应用于临床。该类药能抑制ACE活性，使血管紧张素II(Ang II)的生成减少以及缓激肤的降解减少，扩张血管，降低血压。该类药物不仅具有良好的降压效果，而且具有器官保护作用，对高血压患者的并发症及一些伴发疾病有良好治疗效果。该类药物亦作为伴有糖尿病、左心室肥厚、左心功能障碍及急性心肌梗死的高血压患者的首选药物。因阻断醒固酮，可以增强利尿药的作用。有轻度猪留K十的作用，这对有高血钾倾向的患者尤应注意。血管神经性水肿是该类药少见而严重的不良反应。服药后患者发生顽固性咳嗽（无痰干咳）往往是停药的原因之一。 卡托普利 【药理作用】卡托普利(captopril，琉甲丙脯酸，甲琉丙脯酸）具有轻至中等强度的降压作用，可降低外周阻力，增加肾血流量，不伴反射性心率加快。其降压机制如下：抑制ACE，使Ang I转变为Ang II减少，从而产生血管舒张；同时减少醒固酮分泌，以利于排钠；特异性肾血管扩张亦加强排钠作用；由千抑制缓激肤的水解，使缓激肤增多；卡托普利亦可抑制交感神经系统活性。 ［临床应用】适用千各型高血压。目前为抗高血压治疗的一线药物之一。60%～70％患者单用本品能使血压控制在理想水平，加用利尿药则95％患者有效。本品尤其适用于合并有糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、心力衰竭、急性心肌梗死的高血压患者，可明显改善生活质量且无耐受性，连续用药1年以上疗效不会下降，而且停药不反跳。卡托普利与利尿药合用于重型或顽固性高血压疗效较好。 【不良反应及药物相互作用】见第二十三章作用于肾素－血管紧张素系统的药物。 依那普利 依那普利(enalapril)为不含—SH的长效、高效ACE抑制剂。依那普利为前体药，在体内被肝脏酷酶水解转化为苯丁胫脯酸(enalaprilat，依那普利拉），后者能与ACE持久结合而发挥抑制作用。降压机制与卡托普利相似，但抑制ACE的作用较卡托普利强10倍。能降低总外周血管阻力，增加肾血流量。降压作用强而持久。口服后最大降压作用出现在服药后6~8小时，作用待续时间较长，可每日给药1次。剂量超过10mg后，增加剂量只延长作用持续时间。临床主要用于高血压的治疗。有报道其对心功能的有益影响优于卡托普利。不良反应、药物相互作用与卡托普利相似。因为其不含—SH，故无典型的青霉胺样反应（皮疹、嗜酸性粒细胞增多等）。因作用强，引起咳嗽等不良反应明显，合并有心力衰竭时低血压亦较多见，应适当控制剂量。 其他ACE抑制药还有赖诺普利(lisinopril)、贝那普利(benazepril)、福辛普利(fosinopril)、嗤那普利(quinapril)雷米普利(ramipril)、培啋普利(perindopril)和西拉普利(cilazapril)等。它们的共同特点是长效，每天只需服用1次。除了赖诺普利外，其余均为前体药。作用及临床应用同依那普利。 五、A兀受体阻断药 血管紧张素11可作用千两种受体，即血管紧张素1型和2型受体(AT,和A飞受体）。目前应用于炫。?临床的血管紧张素受体阻断药为AT1受体阻断药，具有良好的降压作用和器官保护作用。1995年，氯沙坦作为首个AT1受体阻断药获准治疗高血压，目前至少有9个A兀受体阻断药用于临床。这些沙坦类药物包括：氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、奥美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmis釭tan)、依普沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、细沙坦(valsartan)、阿奇沙坦(azilsartan)、阿利沙坦(allisartan)。有些药物是无活性前药(prodrug)，需经体内代谢转化为活性产物才能发挥作用。与ACE抑制剂比较，AT1受体阻断药对A飞受体的器官保护作用具有增强作用；可阻断ACE途径和非ACE途径（如糜酶途径）几乎所有血管紧张素II的有害作用；不影响缓激肤等物质的生化代谢，几乎不出现干咳、血管神经性水肿不良反应。 氯沙坦 【药理作用】氯沙坦(lo sartan)竞争性阻断AT,受体，为第一个用千临床的非肤类A兀受体阻断药。在体内转化成5－狻基酸性代谢产物EXP-3174，后者有非竞争性A兀受体阻断作用。它们都能与AT爰体选择性地结合，对抗Ang IT的绝大多数药理学作用，从而产生降压作用。 【临床应用】本品可用于各型高血压，若3~6周后血压下降仍不理想，可加用利尿药。 【不良反应及药物相互作用］见第二十三章作用于肾素－血管紧张素系统的药物。 第三节其他抗高血压药物—、中枢性降压药 中枢性降压药包括可乐定、甲基多巴、肌法辛、狐那茉、莫索尼定和利美尼定等。以往认为可乐定的降压作用主要通过作用于延髓背侧孤束核(n ucleus tractus solitaries, NTS)肾上腺素0'.2受体，后来发现其降压作用还与延髓嘴端腹外侧区(rostral ventrolateral medulla, RVLM)咪嗤啾I)受体有关。这两个核团的两种受体之间有协同作用，可乐定的降压作用是以上两种受体共同作用的结果。而莫索尼定等主要作用千咪嗤啾受体，甲基多巴则作用于孤束核0'.2受体（图25-1)。 a－甲基多巴可乐定 狐法辛 胚那节 a受体 抑制交感神经活性 抑制去甲肾上腺素释放 抑制血管收缩 曰巨_@ 定定尼尼｀索美莫利 可乐定 ［体内过程】可乐定(clonidine)口服易吸收，服后l.5~3小时血药浓度达峰值，tl/2为5.2~13小时，口服生物利用度为71%-82%。蛋白结合率为20%，约50％以原形药从尿中排出，能透过血脑屏障。 【药理作用】可乐定的降压作用中等偏强，并可抑制胃肠分泌及运动，对中枢神经系统有明显的抑制作用。以往认为其降压机制主要是通过兴奋延髓背侧孤束核突触后膜的也受体，抑制交感神经中枢的传出冲动，使外周血管扩张，血压下降。后来的研究表明，可乐定也作用千延髓嘴端腹外侧区的咪嗤啾I)受体，使交感神经张力下降，外周血管阻力降低，从而产生降压作用。可乐定引起的嗜睡等副作用主要由气受体介导。过大剂量的可乐定也可兴奋外周血管平滑肌上的气受体，引起血管收缩，使降压作用减弱。 ［临床应用］适于治疗中度高血压，常用于其他药无效时。不影响肾血流量和肾小球滤过率，可用千高血压的长期治疗。与利尿药合用有协同作用，可用于重度高血压。口服也用于预防偏头痛或作为治疗吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药，还可用于戒烟。其溶液剂滴眼用于治疗开角型青光眼。 【不良反应】常见的不良反应是口干和便秘。其他有嗜睡、抑郁、眩晕、血管性水肿、腮腺肿痛、恶心、心动过缓、食欲缺乏等。有停药反跳现象。可乐定不宜用于高空作业或驾驶机动车辆的人员，以免因精力不集中、嗜睡而导致事故发生。 ［药物相互作用】可乐定能加强其他中枢神经系统抑制药的作用，合用时应慎重。三环类化合物如丙米唉等药物在中枢可与可乐定发生竞争性桔抗，取消可乐定的降压作用，二者不宜合用。 莫索尼定 莫索尼定(moxonidine)为第二代中枢性降压药，作用与可乐定相似，但对咪嗤啾I)受体的选择性比可乐定高。降压效能略低于可乐定，这与其对气受体作用较弱有关，因为这两种受体在对血压的控制中有协同作用。由于选择性较高，莫索尼定的不良反应少，无明显镇静作用，亦无停药反跳现象。长期用药也有良好的降压效果，并能逆转高血压患者的心肌肥厚，适用于治疗轻、中度高血压。 二、血管平滑肌扩张药 血管平滑肌扩张药通过直接扩张血管而产生降压作用。其中有一些药如阱屈唉等，主要扩张小动脉，对容量血管无明显作用，由于小动脉扩张，外周阻力下降而降低血压；同时通过压力感受性反射兴奋交感神经，出现心率加快、心肌收缩力加强，心输出量增加，从而部分对抗了其降压效力；且有心悸、诱发心绞痛等不良反应；还反射性激活RAS，增加肾上腺醒固酮分泌，导致水钠游留；并可能增加高血压患者的心肌肥厚程度。另一些药如硝普钠对小动脉和静脉均有扩张作用，由于也扩张静脉，使回心血量减少，因此不增加心排出量，但也反射性兴奋交感神经。血管平滑肌扩张药不会引起直立性低血压及阳痰等。 由于直接扩张血管平滑肌的药物不良反应较多，一般不单独用于治疗高血压，仅在其他降压药无效时才加用该类药物。米诺地尔、二氮唉以往亦归属于血管平滑肌扩张药，后来发现它们的作用机制与钾通道开放有关，故现将它们归入钾通道开放药。 硝普钠 硝普钠(sodium nitroprusside)属硝基扩张血管药，也称一氧化氮(NO)供体药。【体内过程］口服不吸收，静脉滴注给药起效快。本品在体内产生的CW可被肝脏转化成SCN勹经肾排泄。 第二十五章抗高血压药225 ［药理作用】可直接松弛小动脉和静脉平滑肌，能在血管平滑肌内代谢产生具有强大的舒张血内皮依赖性血管扩张药（乙酰胆碱等）管平滑肌作用的NO。近年发现NO与内皮源性松弛因子(endothelium-derived relaxing factor, EDRF)在许多性能上相似，认为EDRF与NO是同一种内源性硝基扩血管药 血管舒张物质。NO可激活鸟甘酸环化酶，促进cGMP的形成，从而产生血管扩张作用（图25-2)。 \EQRF l本品属于非选择性血管扩张药，很少影响局部血流NO分布。一般不降低冠脉血流、肾血流及肾小球滤鸟昔酸环化酶＼血管平滑肌细胞过率。 【临床应用］适用于高血压急症的治疗和手术GTP---!.+-cGMP麻醉时的控制性低血压。也可用于高血压合并心力衰竭或嗜恪细胞瘤发作引起的血压升高。 【不良反应】静脉滴注时可出现恶心、呕吐、精神不安、肌肉痉挛、头痛、皮疹、出汗、发热等。大剂量或连续使用（特别在肝、肾功能损害的患者），可引起血浆氮化物或硫氮化物浓度升高而中毒，可导致甲状腺功能减退。用药时须严密监测血浆氝化物浓度。 三、神经节阻断药 神经节阻断药对交感神经节和副交感神经节均有阻断作用，它对效应器的具体效应则视两类神经对该器官的支配以何者占优势而定。由于交感神经对血管的支配占优势，用神经节阻断药后，则使血管特别是小动脉扩张，总外周阻力下降，加上静脉扩张，回心血量和心输出量减少，结果使血压显著下降。又因肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体以副交感神经占优势，因此用药后常出现便秘、扩瞳、口干、尿洈留等。 本类药物曾广泛用于高血压的治疗，但由于副作用较多，降压作用过强过快，现已仅限用于一些特殊情况，如高血压危象、主动脉夹层动脉瘤、外科手术中的控制性低血压等。本类药物有：樟磺咪芬(trimethaphan camsylate)、美卡拉明(mecamylamine)、六甲澳按(hexamethonium bromide)等。 四、01肾上腺素受体阻断药 用于抗高血压治疗的a受体阻断药主要为具有m受体阻断作用而不影响I OOOµg，分4次给予。维持吸入剂楹应根据能控制临床症状和气道炎症的最低吸入噩确定。 布地奈德(budesonide)成人和16岁以上儿童起始吸入剂揽：心轻度持续，200-400µg/d, I-2次／天；＠中度持续，400µg/d，分l～2次给予；＠重度持续，800µg/d, I-2次／天。维持吸入剂蜇应根据能控制临床症状和气道炎症的最低吸入量确定。 罗瓶司特(ro伽milasl)成人：片剂，每次0.5mg, l次／天。磷酸可待因(code in e phosphate)成人：片剂，每次15-30mg,3次／天。注射剂，每次15-30mg，皮下注射。氢漠酸右美沙芬(dexlromelhorphan hydrobromide)成人：片剂，每次l0~20mg,3~4次／天。拘橡酸喷托维林(pentoxyverine citrate)成人：片剂，每次25mg,3-4次／天。磷酸苯丙眽林(benproperine phosphate)成人：每次20-40mg,3次／天。喷雾用乙酰半胱氨酸(acetylcysteinum pro nebula)喷雾，临用前以10％氯化钠溶液溶解，喷雾吸入，每次l~3ml,2~3次／天。狻甲司坦(carbocisteine)成人：片剂口服，每次0.5g,3次／天；2％糖浆，每次25-30ml,3次／天；儿童：30mg/(kg·cl)。 脱氧核糖核酸酶(deoxyribonucl ease, ONAase)吸入或肌注给药，吸入，每次5万～10万U，溶于2~3ml丙二醇或生理盐水中，3～4次／天。肌注：每次100万U，每2日1次。局部脓肿、血肿、炎性渗出（如胸膜内有黏性渗出物）等可采用腔内注射，一次用蜇可达5万U。 盐酸澳己新(brom h ex in e hydrochloride)片剂，口服每次8-16mg,3次／天。喷雾剂，每次2mg,3次／天。盐酸氨淏索(ambroxol hydrochloride)片剂，口服每次30-60mg,3次／天。溶液剂一次IOmg,2次／天。澳凡克新(brovan exine)片剂，口服每次15-30mg,3次／天。 （吴希美） 第三十二章作用千消化系统的药物 消化系统主要由胃肠道、肝脏、胰腺和胆埏组成；其主要功能包括摄入、容纳和消化食物、吸收营养、排出废物；其分泌、吸收和运动的调节主要通过神经和激素体液系统的双重整合调控来实现；其常见疾病及症状有消化性溃疡、消化不良、恶心呕吐、腹泻、便秘等。本章主要介绍治疗消化性溃疡、消化系统功能障碍和胆痰疾病的药物。 Digestive system diseases have a high morb心ty rate. Medicines for treating the gastrointestinal disorders comprise about8%of all prescriptions. This chapter describes drugs used to treat the digestive system diseases such as peptic ulcers, dyspepsia, emesis, di印·hea, constipation and the peristaltic disorders. The functions of digestive system are controlled by both nervous system and endocrinal-humoral system. Many drugs described in other chapters may be also prescribed for the treatment of gastrointestinal disorders. For example, the morphine derivative diphenoxylate may be used in the treatment of severe d沺Thea, and chlorpromazine may be used as antiemetic. 第一节治疗消化性溃疡的药物 消化性溃疡(pep ti c ulcer)主要指发生千胃和十二指肠的慢性溃疡，俗称溃疡病，其发病机制复杂，尚未完全阐明。在胃壁和十二指肠壁内外和周围同时存在着致溃疡因素和防御因素。致溃疡因素包括胃酸、胃蛋白酶；防御因素包括胃黏膜、胃黏液、HC03一、保护性前列腺素等。消化性溃疡就是由于致溃疡因素强于防御保护因素所致。此外，感染幽门螺杆菌(Helicobacter pylori汃外源性胃损伤化学物质如非肖体类抗炎药物(NSAID s)和酒精等在溃疡病的发病与发展中占有重要地位；精神紧张、焦虑、吸烟和饮食不当有促进溃疡病发生的作用。因此，目前临床上治疗消化性溃疡的药物主要有4大类：心抗酸药；＠抑制胃酸分泌药；＠胃黏膜保护药；＠抗幽门螺杆菌感染药。 —、抗酸药 ［药理作用］抗酸药(antacids)为弱碱性物质，作用主要有两方面：心口服后在胃内直接中和胃酸，升高胃内容物pH;＠降低胃蛋白酶活性屑蛋白酶原在酸性环境(pH1.5-5.0)中变为胃蛋白酶，可消化各种蛋白质，包括胃组织自身的蛋白质。胃蛋白酶作用的最适pH为l.0~20，在pH4~5时几乎无活性。因此，抗酸药可解除胃酸和胃蛋白酶对胃黏膜和十二指肠黏膜的消化侵蚀和刺激作用，缓解溃疡病的疼痛。此外，有些抗酸药如氢氧化铝、三硅酸镁等还能形成胶状保护膜，覆盖千溃疡面和胃黏膜起保护作用。 抗酸药主要用千消化性溃疡和反流性食管炎，常用的抗酸药及其作用特点如下：碳酸钙(calcium carbonate)中和胃酸作用较强、作用快而持久。中和胃酸时产生CO2，可引起嗳气腹胀；加之进入小肠的C汒可促进胃泌素的分泌，因此，可引起反跳性的胃酸分泌增加。氢氧化镁(magnesium hydroxide)中和胃酸作用较强、起效较快。M忙有导泻作用。少量吸收后经肾排出，肾功能不良可引起血中M矿浓度升高。 三硅酸镁(magnesium tri silicate)抗酸作用较弱、作用慢而持久，在胃内生成胶状二氧化硅对溃疡面有保护作用。氢氧化铝(aluminum hydroxide)中和胃酸作用较强、起效缓慢、作用持久。作用后产生的氧化铝具有收敛、止血和致便秘作用。长期服用可影响肠道对磷酸盐的吸收。碳酸氢钠(sodium bicarbonate)俗称小苏打，作用强、起效快、作用持续时间短暂。中和胃酸时产生CO2，可引起嗳气、腹胀，继发性胃酸分泌增加。口服后可被肠道吸收，导致血液和尿液碱化。 由于抗酸药物仅仅是直接中和已经分泌的胃酸，而不能调节胃酸的分泌，有些甚至可能造成反跳性的胃酸分泌增加，所以抗酸药物并不是治疗消化性溃疡的首选药物。抗酸药大多制成复方制剂，以增强治疗效果，减少不良反应，如胃舒平（氢氧化铝、三硅酸镁、颠茄流浸裔）、三硅酸镁复方制剂（氢氧化铝、三硅酸镁、海藻酸）。 二、抑制胃酸分泌药 抑制胃酸分泌药包括：儿受体阻断药、W-K宁－ATP酶抑制药、M胆碱受体阻断药及胃泌素阻断药。 胃酸由胃壁中的壁细胞分泌，受神经和激素体液系统的复杂整合调控。其中迷走神经释放的乙酰胆碱(ACh)、旁分泌细胞（肠嗜铭样细胞enterochromaffin-like cell, ECL cell)释放的组胺、胃窦部的G细胞（内分泌细胞）释放的胃泌素对胃酸分泌起重要调控作用。中枢神经系统受到食物相关的刺激（如食物的形象和味道等）后，能通过迷走神经释放ACh激活壁细胞M受体；同时，ACh也能激活ECL细胞膜上的M受体，促使细胞释放组胺。ECL细胞与壁细胞紧密相邻，其释放的组胺通过旁分泌的方式激活壁细胞上的儿受体。胃窦部的G细胞能分泌一种多肤激素胃泌素，其分泌受多种因素的调控，其中包括中枢神经兴奋、胃内张力变化以及胃内容物成分变化等。胃泌素从G细胞分泌后，通过血液循环作用于ECL细胞膜上的CCK2受体，促使其释放组胺，进而激活壁细胞膜的H2受体。 ACh-M受体胃泌素－CCK2受体和组胺－H2受体存在于壁细胞的基底膜侧。此3种受体兴奋分别通过不同的途径，最终使壁细胞黏膜侧（胃腔侧）的W-K+-ATP酶活性增加。M受体和CC凡受体被激活后壁细胞内的游离Ca2＋浓度升高，从而激活W-K+-ATP酶。凡受体被激活后，通过升高细胞内的cAMP浓度，激活一系列蛋白磷酸化过程，最终导致W-K+-ATP酶的激活。W-K+-ATP酶作为一种质子泵，向胃黏膜腔排出H飞质子），作为交换，同时将K十泵入壁细胞。质子泵使胃液pH维待在09~l.8，而壁细胞内的pH为7.3。 大量的研究证明，虽然AC h和胃泌素直接作用也能促进壁细胞的胃酸分泌，但ECL细胞释放的组胺是促进胃酸分泌最重要的调节途径。因此，W-K+-ATP酶为比受体阻断药和W-K+-ATP阻断药抑制胃酸分泌的主要作用靶点。凡受体阻断药和W-K+-ATP酶抑制药是临床上最常用的抑制胃酸分泌药。 （一）比受体阻断药 西咪替丁(cimetidine，甲凯咪肌）、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)和尼扎替丁(nizatidine)为临床常用的比受体阻断药，各药的特点见表32-1。 西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁 生物利用度（％）805040>90 相对作用强度l5~10325~10 血浆半衰期（小时）l.5~2.3l.6~2.42.5~4l. l~1.6疗效持续时间（小时）66128抑制肝药酶相对强度0. I。。 【体内过程】口服吸收迅速，l～3小时后达到血药浓度峰值。与血浆蛋白结合率较低。仅小部分(l0%～35%）被肝脏代谢。以代谢产物或原形药物从肾脏滤过排出，部分经肾小管分泌排出，故肌酐清除率降低的患者应减少药量。血液透析只能排出少量药物，故晚期肝病合并肾功能不良的患者慎用。 【药理作用及机制】比受体阻断药竞争性地阻断壁细胞基底膜的比受体。对基础胃酸分泌的抑制作用最强，对进食、胃泌素、迷走兴奋以及低血糖等诱导的胃酸分泌也有抑制作用。因此本类药物对千基础胃酸分泌及夜间胃酸分泌都具有良好的抑制作用。此类药物可减少人夜间胃酸分泌，对十二指肠溃疡具有促进愈合作用，为治疗胃及十二指肠溃疡疾病的首选药物。 【临床应用】主要应用于胃和十二指肠溃疡，能减轻溃疡引起的疼痛，促进胃和十二指肠溃疡的愈合。此外，亦可应用于无并发症的胃食管反流综合征和预防应激性溃疡的发生。 【不良反应］不良反应发生率较低(<3%）。以轻微的腹泻、便秘、眩晕、乏力、肌肉痛、皮疹、皮肤干燥、脱发为主。中枢神经系统反应较为少见，可出现嗜睡、焦虑、幻觉、澹妄、语速加快、定向障碍等。长期大剂量使用西咪替丁，偶见男性出现精子数目减少、性功能减退、男性乳腺发育、女性溢乳等内分泌系统症状，原因为西咪替丁与雄性激素受体结合并括抗其作用。偶见心动过缓、肝肾功能损伤、白细胞减少等。 ［药物相互作用］西咪替丁是肝药酶抑制剂，可抑制苯二氮革类、华法林、苯妥英、普蔡洛尔、茶碱、奎尼丁等药物在体内转化，使上述药物血药浓度升高。（二）H+-K+-ATP酶抑制药（质子泵抑制药）本类药物疗效显著、确切，不良反应少，是目前世界上应用最广的抑制胃酸分泌的药物。目前临床常用的有奥美拉嗤(omeprazole)、兰索拉嗤(lansoprazole)、洋托拉嗤(pantoprazole，喷妥拉嗤）和雷贝拉嗤(rabeprazole)等。 【药理作用与作用机制］W-K+-ATP酶抑制药都属于弱酸性的苯并咪嗤类化合物，p及约为4。此类药物为前体药物（前药，prodrug)，其激活需要酸性环境。在酸性的壁细胞分泌小管内，转化为次磺酸(sulfenic acid)和亚磺酰胺(sulfonamide)。后者与W-K+-ATP酶a亚单位的琉基共价结合使酶失活，减少胃酸分泌。由千：心W-K+-ATP酶是胃酸分泌的最后环节，M胆碱受体、CCK2受体、儿受体和胃泌素受体兴奋最终都是通过激活W-K+-ATP酶而增加胃酸分泌，质子泵抑制药对各种因素引起的胃酸分泌均有抑制作用；＠质子泵抑制药体内活性代谢产物与质子泵的结合牢固不可逆。因此，质子泵抑制药抑制胃酸分泌的作用强大（可使胃酸分泌减少80%-95%）而持久(24~48小时），尽管它们的血浆半衰期仅为0.5~2小时。抑制W-K+-ATP酶是最直接最有效的抑制胃酸分泌的手段。本类药物使胃内pH升高，可反馈性地使胃黏膜中的G细胞分泌胃泌素，从而使血中胃泌素水平升高。由千本药对组胺、五肤胃泌素等刺激引起的胃酸分泌亦有明显抑制作用，所以继发性胃泌素水平升高并不显著影响其抑制胃酸分泌效果。此外，本类药物还使胃蛋白酶的产生减少，对胃黏膜有显著的保护作用；体内、外实验证明此类药物对幽门螺杆菌有抑制作用。 【临床应用］消化性溃疡、反流性食管炎、幽门螺杆菌感染、上消化道出血、卓－艾综合征(Zollinger-Ellison syndrome)和非肖体类抗炎药所致的胃溃疡。［不良反应】不良反应很少，偶见恶心、呕吐、腹胀、便秘、腹泻、头痛、皮疹等。［注意事项】心本类药物对肝药酶有一定抑制作用，与华法林、地西洋、苯妥英等药合用，可使上述药物体内代谢速率减慢；＠慢性肝病或肝功能减退者，用量宜酌减；＠长期服用者，应定期检查胃黏膜有无肿瘤样增生。 奥美拉膛 奥美拉挫(omeprazole)为第一代质子泵抑制剂。【体内过程】口服易吸收，单次用药的生物利用度为35%, Tpeak1-3小时，一次服用30mg或第三十二童作用于消化系统的药物30360mg的血药峰浓度分别为0.56mg/L或1.67mg/L。反复用药的生物利用度增加，可达60%。胃内食物充盈时，可减少吸收，故应餐前空腹口服。 【药理作用］奥美拉嗤具有强大而持久的抑制胃酸分泌作用。一次口服40mg,3天后胃酸分泌仍部分受抑制。连续服用的效果优千单次服用，每天口服40mg，连服8天，24小时胃液pH平均升高至5.3。动物实验证明，奥美拉嗤对阿司匹林、乙醇、应激所致的胃黏膜损伤有预防保护作用。体外试验证明，奥美拉嗤有抗幽门螺杆菌作用。 兰索拉挫 兰索拉嗤(lansoprazole)为第二代质子泵抑制药。抑制胃酸分泌作用与奥美拉嗤相同，同时也有保护胃黏膜、抗幽门螺杆菌及增加胃泌素分泌作用。其抑制胃酸分泌作用及抗幽门螺杆菌作用强于奥美拉挫。口服易吸收，生物利用度约85%。 洋多拉挫 洋托拉嗤(pantoprazole)与雷贝拉嗤(rabeprazole)属千第三代质子泵抑制药。口服后吸收迅速，半衰期较短。两药的抗溃疡病作用与奥美拉嗤相似，但洋托拉挫在pH3.5-7的条件下较稳定。研究显示，雷贝拉哩在抗胃酸分泌能力和缓解症状、治愈黏膜损害的临床效果方面远优于其他抗酸药物。两药对肝脏CYP450酶的亲和力弱于奥美拉嗤和兰索拉嗤，对其他药物代谢的影响大大降低，使药物治疗变得更加安全。不良反应轻微，发生率约2.5%。 （三）M胆碱受体阻断药和胃泌素受体阻断药 M胆碱受体阻断药抑制胃酸分泌的机制有三：心阻断壁细胞上的M受体，抑制胃酸分泌；＠阻断胃黏膜中嗜辂细胞上的M受体，减少组胺的释放；＠阻断胃窦G细胞上的M受体抑制胃泌素的分泌，而间接减少胃酸的分泌。此外，M受体阻断药还有解痉作用。在比受体阻断药和H+-K+－ATP酶抑制药出现之前，广泛用于治疗消化性溃疡。由千其抑制胃酸分泌的作用较弱，不良反应较多，目前已较少用千溃疡病的治疗。 阿托品和澳化丙胺太林可减少胃酸分泌，解除胃肠痉挛，但不良反应较多。 眽仑西平(pirenzepine)主要阻断M受体，同时也有M2受体阻断作用。能显著抑制胃酸分泌，对唾液腺、平滑肌和心房M受体亲和力低。能明显缓解溃疡病患者的症状，用于治疗胃、十二指肠溃疡。不良反应以消化道症状为主，表现为口干，此外有可能出现视物模糊、头痛、眩晕、嗜睡等。 替仑西平(telenzepine)与眽仑西平相似，作用较强，作用持续时间较长，tl/2约14小时，主要用千治疗溃疡病。不良反应相对较少而轻。胃泌素受体阻断药丙谷胺(proglumi de)抗溃疡病作用有二：心与胃泌素竞争胃泌素受体，抑制胃酸分泌；＠促进胃黏膜黏液合成，增强胃黏膜的黏液－HC03一保护屏障。 三、胃黏膜保护药 胃黏膜保护药指增强胃黏膜屏障功能的药物。胃黏膜屏障包括细胞屏障和黏液-HC03一屏障。细胞屏障由胃黏膜细胞顶部的细胞膜和细胞间的紧密连接组成，有抵抗胃酸和胃蛋白酶的作用。黏液HC03屏障是双层黏稠的胶冻状黏液，内含HC03一和不同分子量的糖蛋白，疏水层位千黏液下层，主要由磷脂组成。存在千胃液中的称为可溶性黏液，位千黏膜细胞表面的称可见性黏液。可见性黏液厚度0.2-0.6mm，覆盖于黏膜细胞表面而起保护作用。HC03一与可见性黏液相混合，在胃黏膜表面形成黏液不动层，构成黏液－HC03一屏障，黏液不动层形成pH梯度，接近胃腔面的pH为1~2，而近黏膜细胞面的pH为7，故能防止胃酸和胃蛋白酶损伤胃黏膜细胞。黏液和HC03一均由胃黏膜层的表浅上皮细胞分泌。在这些细胞的基底侧有前列腺素E2(PGE2)和PGI2受体，激动时能促进黏液和HC03的分泌，并且能增加胃黏膜的血流量，促进胃黏膜损伤创面的愈合。当胃黏膜屏障功能受损时，可导\卫所商致溃疡病发作。因此，增强胃黏膜屏障的药物通过增强胃黏膜的细胞屏障或（和）黏液－HC03一屏障而发挥抗溃疡病作用。 米索前列酵 米索前列醇(misoprostol)为人工合成的PGEI衍生物。进入血液后与壁细胞和胃黏膜浅表细胞基底侧的前列腺素受体结合。其胃黏膜保护作用体现在：心抑制壁细胞的胃酸分泌；＠促进浅表细胞分泌黏液和HCO卢＠抑制胃蛋白酶分泌；＠增加胃黏膜血流，促进胃黏膜上皮细胞增殖重建。其中抑制胃酸分泌作用最为切实可靠。对基础胃酸分泌，组胺、胃泌素等刺激引起的胃酸分泌均有抑制作用，一次应用200µg，对胃酸分泌的抑制率可达75%-95%，抑酸作用可持续3~5.5小时，因此每日需要给药4次。临床上用于治疗胃和十二指肠溃疡，并有预防复发作用。对长期应用非肖体抗炎药引起的消化性溃疡、胃出血，作为胃黏膜细胞保护药有特效。因能引起子宫收缩，尚可用于产后止血。 不良反应发生率较高，可达30%，主要表现为腹泻、腹痛、恶心、腹部不适；也有头痛、头晕等。孕妇及前列腺素类过敏者禁用。 恩前列素 恩前列素(enprostil)作用似米索前列醇，特点是作用持续时间较长，一次用药，抑制胃酸作用持续12小时。 硫糖铝 硫糖铝(su cralfa te)为八硫酸荒糖－Al(OH)3，口服后在胃酸中解离为Al(OH)3和硫酸庶糖复合离子。Al(OH)3中和胃酸。硫酸荒糖复合离子聚合成不溶性的带负电荷的胶体黏稠多聚体，能黏附于胃、十二指肠黏膜表面，增加黏膜表面不动层的厚度、黏性和疏水性；与病灶表面带正电荷蛋白质的亲和力高，与溃疡面的亲和力为正常黏膜的6倍，牢固地黏附于上皮细胞和溃疡基底部，在溃疡面形成保护屏障，阻止胃酸和消化酶的侵蚀。此外，硫糖铝还具有以下作用：心促进胃、十二指肠黏膜合成PGE2，从而增强胃、十二指肠黏膜的细胞屏障和黏液－HC03一屏障；＠增强表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子的作用，使之聚集于溃疡区，促进溃疡愈合；＠抑制幽门螺杆菌，阻止其蛋白酶、脂酶对黏膜的破坏。临床用于治疗消化性溃疡、反流性食管炎、慢性糜烂性胃炎及幽门螺杆菌感染。最常见的不良反应为便秘，其发生率约为2%。【注意事项】心硫糖铝在酸性环境中起保护胃、十二指肠黏膜的作用，故应在餐前1小时空腹服用，且不宜与抗酸药及抑制胃酸分泌药合用；＠因增厚胃黏液层，硫糖铝可降低苯妥英钠、地高辛、酮康嗤氯唯诺酮及甲状腺素的生物利用度；＠少量Al“可被吸收，肾衰竭患者禁用。其他具有胃、十二指肠黏膜保护作用的药物有：(3)麦滋林(marzulene)：由99％的谷氨酰胺(glutamine)和0.3％的水溶性萸(azulene)组成，前者增加胃黏膜PGE2合成，促进黏膜细胞增殖，增加黏液合成，增强黏膜屏障；后者有抗炎、抑制胃蛋白酶活性作用。可减轻溃疡病症状，促进溃疡愈合。不良反应发生率在0.55％以下，偶见恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛，极少数患者有面部潮红。 四、抗幽门螺杆菌药 消化性溃疡病的复发是一个非常棘手的问题，抑制胃酸药物虽然能促进溃疡愈合，但消化性溃疡病的复发率高达80%。1983年，Wan-en和Marshall从人的胃黏膜中分离出幽门螺杆菌(H. pylori)。幽门螺杆菌为革兰阴性厌氧菌，生长在胃、十二指肠的黏液层与黏膜细胞之间，可产生多种可致黏膜损伤的酶及细胞毒素。已证明幽门螺杆菌是慢性胃炎、消化性溃疡病、胃癌和胃黏膜相关性淋巴样组织样(MALT)恶性淋巴瘤4种胃肠道疾病的重要致病因子。80%-90％的消化性溃疡与幽门螺杆菌感染有关。因此，杀灭幽门螺杆菌对防治消化性溃疡病复发很重要。这一科学发现结束了胃溃疡病为一反复发作、难以根治的慢性病的历史。因此，二人共同分享2005年诺贝尔生理学或医学奖。 在体外实验中，幽门螺杆菌对多种抗生素都非常敏感，但实际上使用单一的抗生素很难在体内根除幽门螺杆菌感染，且易产生抗药性。杀灭幽门螺杆菌效果较好的抗菌药有克林霉素、阿莫西林、四环素和甲硝嗤。其中克林霉素、阿莫西林、四环素不能被其各自同类的其他抗生素所替代。如不能用多西环素代替四环素，不能用其他半合成青霉素代替阿莫西林，也不能用红霉素、阿奇霉素代替克拉霉素。根治幽门螺杆菌阳性的溃疡病临床常采用的联合用药有：抑制胃酸分泌药＋2个抗菌药、抑制胃酸分泌药＋2个抗菌药＋柲制剂。临床常用的具体药物搭配方案有：质子泵抑制剂＋克拉霉素＋阿莫西林（或甲硝嗤）、木旬橡酸柲钾＋四环素（或阿莫西林）＋甲硝嗤。疗程一般为14日。合理的联合用药对幽门螺杆菌阳性的溃疡病的根治率可达80%-90%。抗胃酸分泌药可增加抗菌药的稳定性或活性。 第二节消化系统功能调节药 本节介绍助消化药、止吐药、胃肠动力药、止泻药与吸附药、泻药、利胆药。 一、助消化药 助消化药多为消化液中成分或促进消化液分泌的药物，能促进食物消化，用于消化不良、消化道功能减弱等。胃蛋白酶(pepsin)来自动物胃黏膜。胃蛋白酶常与稀盐酸同服，辅助治疗胃酸及消化酶分泌不足引起的消化不良和其他胃肠疾病。本药不能与碱性药物配伍。 胰酶(pancreatin)含蛋白酶、淀粉酶、胰脂酶。口服用于消化不良。 乳酶生(biofermin)为干燥的活的乳酸杆菌制剂，能分解糖类产生乳酸，提高肠内容物的酸性，抑制肠内腐败菌繁殖，减少发酵和产气。用于消化不良、腹泻及小儿消化不良性腹泻。不宜与抗菌药或吸附药同时服用，以免降低疗效。 二、止吐药 呕吐是一种复杂的反射活动，可由多种因素引起，属于保护性反应。呕吐中枢和延髓催吐化学感受区(CTZ)参与呕吐反射。一些化学药物、放射病以及尿毒症时体内蓄积的有毒物质，直接刺激CTZ，产生恶心、呕吐。此外，一些外周刺激也能通过反射导致恶心、呕吐，例如胃及十二指肠等内脏的感受神经受刺激；咽部迷走神经的感觉神经末梢受刺激以及内耳前庭的位置感觉改变等。因此，治疗恶心、呕吐时应该针对原因选药。 1.凡受体阻断药苯海拉明、异丙唉、美可洛嗟有中枢镇静作用和止吐作用，可用千预防和治疗晕动病、内耳性眩晕病等（详见第三十章影响自体活性物质的药物）。 2. M胆碱受体阻断药东茛若碱、阿托品苯海索通过阻断呕吐中枢的和外周反射途径中的M，叩, fi}受体，降低迷路感受器的敏感性，抑制前庭小脑通路的传导。可用于抗晕动病和防治胃肠刺激所致的恶心、呕吐。其中以东茛若碱的疗效较好。 3多巴胺队受体阻断药氯丙唉、甲氧氯普胺(metoclopramide)和多潘立酮(domperidone)。 氯丙唉具有阻断CTZ的多巴胺几受体作用，降低呕吐中枢的神经活动。能有效地减轻化学治疗引起的轻度恶心、呕吐，但不能有效地控制化疗药物（如顺铅、多柔比星、氮芬等）引起的严重恶心、呕吐。 甲氧氯普胺具有中枢及外周双重作用。它阻断中枢CTZ多巴胺队受体发挥止吐作用，较大剂量时也作用千5-H兀受体，产生止吐作用。其外周作用表现为阻断胃肠多巴胺受体，增加胃肠运动，可引起从食管到近端小肠平滑肌运动，增加贲门括约肌张力，松弛幽门，加速胃的正向排空。临床用千治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运动障碍，如恶心、呕吐等症状。治疗剂量时，20％患者出现嗜睡、疲倦等轻微反应。大剂量时可引起明显的锥体外系症状、男性乳房发育等。 多潘立酮不易通过血脑屏障，为外周性多巴胺受体拈抗药。阻断胃肠队受体，具有促进胃肠蠕动加速胃肠排空、协调胃肠运动、防止食物反流和止吐的作用。该药对结肠影响很小。多潘立酮口服后吸收迅速，但生物利用度低，约15%,t,/2为7~8小时，主要经肝脏代谢，经肠道排出。临床应用：心胃肠运动障碍性疾病，尤其用于治疗慢性食后消化不良和胃游留的患者；＠放射治疗及肿瘤化疗药偏头痛、颅外伤、手术、胃镜检查等引起的恶心、呕吐；＠抗帕金森病药左旋多巴、澳隐亭、苯海索等引起的恶心、呕吐。不良反应包括头痛、溢乳、男性乳房发育。 4.5轻色胺受体阻断药昂丹司琼(ondansetron汃阿洛司琼(alosetron)和格拉司琼(granisetron)。它们均为高度选择性的5-H兀受体拈抗药。抗肿瘤化疗药物或放射治疗可诱发小肠嗜铭细胞释放5-HT，并通过5-H飞受体引起迷走传入神经兴奋从而导致呕吐反射，出现恶心、呕吐。此类药物选择性地抑制外周神经系统突触前和呕吐中枢的5-H兀受体，阻断呕吐反射，对肿瘤放疗和化疗导致的呕吐有良效，止吐作用迅速、强大、持久。但对晕动病及多巴胺受体激动药如阿扑吗啡引起的呕吐无效。本药不良反应少而轻，可出现便秘、腹泻、头晕、头痛。本类药物选择性高，无锥体外系反应、过度镇静等副作用。 三、胃肠动力药 很多药物可以增强胃肠动力，如表32-2所示。M胆碱受体激动药和胆碱酷酶抑制药增强胃肠动力，但不能产生胃与十二指肠的协调活动以增加有效胃排空，且同时还会增加涎液、胃液、胰液的分泌。多巴胺队受体桔抗药增加食管下部括约肌的张力，增加胃收缩力，改善胃十二指肠蠕动的协调性，促进胃排空。5-H兀受体激动药增加食管下部括约肌的张力，增强胃收缩力并且增加胃、十二指肠的协调性。 西沙必利(cisapride)属苯甲酰类药物，为5-H兀受体激动药。对胃和小肠作用类似甲氧氯普胺，但它也增加结肠运动，能引起腹泻。口服生物利用度30%-40%。用千胃运动减弱和各种胃轻瘫、胃肠反流性疾病、反流性食管炎、慢性自发性便秘和结肠运动减弱。不良反应少，但偶可引起心律失常，有心脏疾患者禁用。替加色罗(tegaserod)同属此类药物。 促胃动素(motilin)是一种胃肠激素，与胃和小肠快速运动相关。第二代大环内醋类抗生素能与胃肠道神经和平滑肌上的促胃动素受体结合，增强胃肠道收缩，促进胃排空。其促胃动力作用与大环内酷类的抗菌作用无关。 四、止泻药与吸附药 腹泻是常见的一种症状，由胃肠道感染造成的腹泻应对因使用抗感染药物治疗，但对腹泻剧烈而持久的患者，可适当给予止泻药对症处理以缓解腹泻症状。阿片制剂用千较严重的非细菌感染性腹泻，其作用和机制详见第十九章镇痛药。临床使用的制剂有：阿片酐(opium tincture)和阿片酐的复方制剂复方樟脑盯(tincture camphor compound)。 地芬诺酷(diphenoxylate，苯乙眽唗）是入工合成的眽替唗衍生物，对肠道运动的影响类似于阿片类通过激动µ阿片受体，减少胃肠推进性蠕动发挥其止泻作用。临床应用于急、慢性功能性腹泻，可减少排便的频率。不良反应轻而少见，可能有嗜睡、恶心、呕吐、腹胀和腹部不适。大剂量(40~60mg)和长期应用时可引起依赖性。过量时可导致严重中枢抑制甚至出现昏迷。 洛眽丁胺(loperamide)是氛眽唗醇衍生物，有类似眽唗的结构。主要作用于胃肠道的µ阿片受体，很少进入中枢，止泻作用比吗啡强40~50倍。洛眽丁胺还可与钙调蛋白结合，降低许多钙依赖酶的活性，还可阻止ACh和前列腺素释放，拈抗平滑肌收缩而抑制肠蠕动和分泌，止泻作用快、强、持久。不良反应较少，大剂量时对中枢有抑制作用，儿童更敏感。过蜇时可用纳洛酮对抗治疗。 鞣酸蛋白(tannalbin)属收敛剂(astringents)，含鞣酸50％左右，口服后在肠内分解释放鞣酸，与肠黏膜表面蛋白质形成沉淀，在肠黏膜表面形成保护膜，抑制炎性渗出，发挥收敛、止泻作用。临床上用于急性肠炎及非细菌性腹泻的治疗。次水杨酸柲(bismuth subsalicylate)、碱式碳酸柲(bismu th subcarbonate)有收敛作用，用于治疗非特异性腹泻。药用炭(medicinal charcoal)、白陶土(kaolin)、砂炭银(agysical)均为吸附药(adsorbents)，能吸附肠道内液体、毒物等而发挥止泻和阻止毒物吸收的作用。 五、泻药 泻药是刺激肠蠕动、软化粪便、润滑肠道促进排便的药物。临床主要用千治疗功能性便秘。按作用机制分为渗透性泻药、刺激性泻药和润滑性泻药。1渗透性泻药也称容积性泻药，口服后肠道吸收很少，增加肠容积而促进肠道推进性蠕动，产生泻下作用。 (1)硫酸镁(magnesium sulfate)和硫酸钠(sodium sulfate)：也称盐类泻药。大量口服硫酸镁后其SO42一和M忙在肠道难以被吸收，使肠内容物渗透压增高，高渗又可进一步抑制肠内水分的吸收，增加肠腔容积，扩张肠道，刺激肠道蠕动。此外，硫酸镁还有利胆作用。主要用于外科术前或结肠镜检查前排空肠内容物、辅助排出一些肠道寄生虫或肠内毒物。通常用10~15g加250ml温水服用，药后l~4小时即可发生剧烈的腹泻。大约20%Mg“可能被肠道吸收，肾功能障碍患者或中枢抑制的患者可能发生毒性反应。妊娠妇女、月经期妇女、体弱和老年人慎用。 2剌激性泻药也称接触性泻药，主要作用是刺激结肠推进性蠕动，产生泻下作用。y（,兀qil(1)酚猷(phenolphthalein)：又称果导，口服后与碱性肠液反应，形成可溶性钠盐，具有刺激肠壁的作用，同时也抑制水分的吸收。导泻作用溫和，用药后6~8小时排出软便。口服后约15％被吸收，主要由肾排出，尿液为碱性时呈红色。酚驮有肠肝循环，一次给药药效可维持3~4天，适用千习惯性便秘，临床治疗效果个体差异较大。不良反应包括偶致过敏反应，引起肠绞痛和心、肺、肾损害及出血倾向等。长期使用可致水、电解质丢失和结肠功能障碍。 3润滑性泻药通过局部润滑并软化粪便发挥作用。液体石蜡(liquid paraffin)为矿物油，胃肠道用药不被肠道消化吸收，同时妨碍水分的吸收，起到润滑肠壁和软化大便作用。适用千老人、幼儿便秘。长期应用干扰脂溶性维生素及钙、磷的吸收，故不宜久用。此外，甘油、纤维素类等也有类似作用。 六、利胆药 利胆药是具有促进胆汁分泌或胆痪排空的药物。胆汁的基本成分是胆汁酸，胆汁酸的主要成分是胆酸、鹅去氧胆酸和去氧胆酸，占95%。次要成分为石胆酸和熊去氧胆酸。胆汁酸具有多项生理功能：反馈性抑制胆汁酸合成；引起胆汁流动；调节胆固醇合成与消除；促进脂质和脂溶性维生素吸收等。 去氢胆酸(dehydrocholic acid)系半合成的胆酸氧化的衍生物，能增加胆汁中的水分含量，使胆汁稀释，数量增加，流动性提高，发挥胆道内冲洗作用。可用于胆石症、急慢性胆道感染、胆襄术。禁用于胆道空气梗阻和严重肝肾功能减退者。 鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid)为天然的二胫胆汁酸。可降低胆固醇分泌；抑制HMG-CoA还原酶，降低胆固醇合成，因而降低胆汁中胆固醇含量，促进胆固醇结石溶解。在有些患者中本品可增加其胆汁酸分泌。治疗剂量时常引起腹泻，可用半量。用药6个月期间，一些患者转氨酶活性可出现可逆性升高。该药禁用于胆管或肠炎症性疾病、梗阻性肝胆疾病。可能有致畸作用，故妊娠和哺乳期妇女禁用。 熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)为鹅去氧胆酸的异构体。作用与机制：心降低胆汁的胆固醇饱和指数：本药作用类似鹅去氧胆酸，降低胆汁中胆固醇含量，降低胆固醇在胆汁的相对浓度，促进胆固醇从结石表面溶解。本药溶胆石机制与鹅去氧胆酸不同，它不能有效地溶解微粒溶液中胆固醇或增加胆汁酸分泌，而是通过在结石表面形成卵磷脂－胆固醇液态层，促使结石溶解；＠抑制肠道吸收胆固醇：本药降低胆固醇分泌，进入胆汁中的胆固醇量减少，减弱胆固醇降低时正常补偿的合成。临床用千胆猴及胆管功能失调，胆汁淤滞的胆结石患者。不良反应较鹅去氧胆酸发生少且不严重，剂量相关的和过敏有关的血清转氨酶和碱性磷酸酶升高现象少见，少于5％的患者可发生明显的腹泻。 牛胆酸钠(sodium tauroglycocholate)自牛胆汁或猪胆汁提取制成，主要含牛磺胆酸钠和甘氨胆酸钠。口服能刺激肝细胞分泌胆汁（主要是分泌固体成分），能促进脂肪乳化和吸收，帮助脂溶性维生素的吸收。临床用千长期胆痰胆汁丧失的患者，可补充胆盐之不足，也可用千脂肪消化不良和慢性胆粪炎等。 硫酸镁(magnesium sulfate)口服或将硫酸镁溶液灌入十二指肠，药物刺激十二指肠黏膜，分泌缩胆襄素(cholecystokinin，有刺激分泌和运动作用），反射性引起胆总管括约肌松弛、胆痰收缩，促进胆道小结石排出。临床用于治疗胆痰炎、胆石症、十二指肠引流检查。 第三十二章作用于消化系统的药物309 桂美酸(cinametic acid)为苯丙酸型利胆剂，有显著而持久的利胆作用，能促进胆汁排泄，并能松弛胆总管括约肌，有解痉止痛作用。因能促进血中胆固醇分解成胆酸排出，故有降胆固醇作用。用于胆石症、慢性胆痰炎或作胆道感染的辅助用药。 茼三硫(anethol trithione)能增加胆酸、胆色素及胆固醇等固体成分的分泌，特别是增加胆色素分泌，还能兴奋肝细胞，改善肝脏解毒功能。此外，能促进尿素的生成和排泄，有明显的利尿作用。用于胆襄炎、胆石症、急慢性肝炎、肝硬化等。不良反应：有时可引起腹胀、腹泻、腹痛、恶心等胃肠反应及荨麻疹、发热等过敏反应，可引起尿变色，大剂量长期应用可引起甲亢。胆道阻塞者禁用。 制剂及用法 三硅酸镁(magnesium trisilicate)片剂，口服，成人常用量，每次l g,2~4次／天，饭前服。 氢氧化铝凝胶(aluminum hy由oxide gel)白色混悬液，口服，每次4~8ml,2~4次／天。病情严重时可加倍服用。碳酸氢钠(sodium bicarbonat e)口服，每次0.3~1.0g,7次／天。眽仑西平(p irenzepine)片剂，每次25mg,2次／天。早、晚饭前0.5小时服，疗程4~6周。严重者，可每次50mg,3次／天。 西咪替丁(cimetidine，甲领咪肌）片剂，口服每次200~400mg，每日800~1600mg。饭后和临睡前各服一次。亦可在睡前一次服用800mg。疗程一般为4~6周。对胃和十二指肠溃疡有良好疗效。 雷尼替丁(ranitidine)片剂，口服每次150mg，每日2次，或睡前一次服用300mg,4周为一疗程。 法莫替丁(famotidine)片剂，法莫替丁作用与西咪替丁相似，但抑制胃酸分泌作用较强，约为西咪替丁的40倍。口服每日2次，每次20mg,4~6周为一疗程。尼扎替丁(nizatidine)制剂为胶痰，睡前口服；一日两次，一次150mg，疗程可用至8周。奥美拉嗤(omeprazole)片剂，口服，不可咀嚼。O消化性溃疡：一次20mg（一次l片），一日1~2次。每日晨起吞服或早晚各一次，胃溃疡疗程通常为4~8周，十二指肠溃疡疗程通常2~4周。＠反流性食管炎：一次20~60mg（一次1~3片），一日1~2次。晨起吞服或早晚各一次，疗程通常为4~8周。＠卓－艾综合征：一次60mg（一次3粒），一日1次，以后每日总剂猛可根据病情调整为20~120mg(1~6粒），若一日总剂址需超过80mg(4粒）时，应分为两次服用。 兰索拉嗤(lansoprazole)治疗十二指肠溃疡，通常成人每日1次，15~30mg，连续服用4~6周；胃溃疡、反流性食管炎等通常成人每日1次，口服兰索拉嗤30mg，连续服用6~8周。洋托拉嗤(pantoprazol e)治疗十二指肠溃疡屑溃疡和反流性食管炎，每日早晨口服l片。疗程通常为2~4周，胃溃疡和反流性食管炎疗程通常为4~8周。丙谷胺(proglumide)片剂，每次0.4g,3次／天，4~6周一疗程。注射剂，静脉注射，每次0.4g，每6小时一次，用于急性胃黏膜病变及急性上消化道出血。 米索前列醇(misoprostol)片剂，口服，每次200µg,1次／天。 硫糖铝(sucralfa te)片剂，每次l g,2次／天。成人：口服，一次l g，一日4次，饭前1小时及睡前空腹嚼碎服用。小儿遵医嘱。 稀盐酸(dilute hydrochloric acid)每次0.5~2ml，用水稀释饭前服。 胃蛋白酶(pepsin)粉剂，每次0.2~0.6g,3次／天，饭前或饭时服。合剂，每10ml含胃蛋白酶0.2~O.3g,稀盐酸0.1ml，每次l01nl,3次／天，饭前服。胰酶(pancreatin)片剂，每次0.3~O. Sg,3次／天，饭前服。乳酶生(l actas in)片剂，成人：口服每次0.3~O.9g,3次／天。饭前服。儿童：5岁以下每次0. l~0.3g,5岁以上每次0.3~O.6g。甲氧氯普胺(metoclopramid e)片剂，每次5~!Omg,3次／天，饭前0.5小时服；注射剂每次10~20mg，每日不超过05mg/kg，肌注。多潘立酮(domperidone)片剂，每次10mg，饭前15~30分钟服。注射剂，每次8~10mg，注射或静脉滴注，3。 昂丹司琼(ondansetron)片剂，每次8mg，每8小时一次或1次／天；注射剂，0.15mg/kg，于化疗前30分钟静脉注射，后每4小时一次，共两次，再改口服给药。 硫酸镁(magnesium sulfate)粉剂，每次5~20g，同时服用大量温水。利胆时，每次2~5g,3次／天，饭前服，十二指肠引流，33％溶液30-50ml，导入十二指肠。 硫酸钠(sodium sulfate)每次5~20g，多饮水。 乳果糖(lactulose)糖浆剂(60%)，每次30~40ml,2~3次／天。 比沙可唗(bisacodyl)片剂，每次5-15mg，睡前服。 洛眽丁胺(loperamide)胶袋，每次2mg,3次／天，首剂加倍。 碱式碳酸柲(bismuth subcarbonate)片剂，每次0.3-1.0g,3次／天。 药用炭(medicinal charcoal)片剂，每次lg,3次／天。粉剂，每次I-3g,3次／天。 去氢胆酸(dehydrocholic acid)片剂，每次0.25g,3次／天。 熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)口服，每日0.5-0.75g，于早晚进餐时分两次服用，疗程为6~12个月，结石清除后每晚口服50mg，可防止胆石症复发。（张明升） 第三十三章子宫平滑肌兴奋药和抑制药 子宫平滑肌兴奋药是指可选择性地兴奋子宫平滑肌的药物，该类药物包括缩宫素、垂体后叶素、麦角生物碱和前列腺素类。它们的药理作用可因子宫的生理状态和用药剂量的不同而有差异，一方面可使子宫产生节律性收缩，另一方面也可使子宫产生强直性收缩。而子宫平滑肌抑制药则可抑制子宫平滑肌收缩，这类药物包括队肾上腺素受体激动药、钙通道阻滞药、硫酸镁、环氧化酶抑制药和催产素桔抗药等，临床上主要用于痛经和防治早产。 •Four classes of drugs are effective for stimulatin g uterine contractions:oxytocin, pituitrin, ergot and prostaglandins. 第一节子宫平滑肌兴奋药 子宫平滑肌兴奋药(oxytocics)在临床上可用千催产、引产、产后止血及产后子宫复原。例如，当用于催产或引产时，可以利用其能够引起近似分挽的节律性的收缩作用；当用于产后止血或子宫复原时，则可以利用其强直性收缩的药理作用。此类药物如果使用不当可造成子宫破裂、胎儿窒息等严重后果，故临床应用必须严格掌握其适应证。 一、缩宫素 缩宫素(oxyto cin；催产素，pito c in)是由下丘脑室旁核、视上核神经元产生的激素原裂解生成的神经垂体激素，并沿下丘脑垂体束转运至神经垂体后，与同时合成的神经垂体转运蛋白结合形成复合物，贮存千神经末梢。在适宜的刺激下，神经激素与转运蛋白被同时释放入血，随血液循环到达靶器官而发挥药理作用。目前临床应用的缩宫素多为人工合成品或者从牛、猪的神经垂体提取分离的药物制剂。从动物神经垂体提取的药物制剂中含有缩宫素和少量的加压素(vasopressin，又称抗利尿激索），但人工合成品内不含加压素。 【体内过程］缩宫素口服后在消化道易被消化酶破坏而失效，所以口服无效，通常采取其他途径给药。例如，缩宫素易经鼻腔和口腔黏膜吸收；肌内注射吸收良好，3～5分钟生效，作用可维持20~30分钟；静脉注射起效更快，但维待时间更短，故通常都以静脉滴注维持疗效。缩宫素可透过胎盘，大部分经肝脏及肾脏破坏，少部分以结合形式经肾脏排泄。在妊娠期间血浆中会出现缩宫素酶，可使缩宫素失活，这时缩宫素的tl/2为5~l2分钟。 【药理作用及机制］ 1.兴奋子宫平滑肌缩宫素能够直接兴奋子宫平滑肌，加强子宫平滑肌的收缩力和收缩频率。子宫平滑肌的收缩强度取决千缩宫素的剂量及子宫的生理状态。小剂量的缩宫素(2~5U)可加强子宫（特别是妊娠末期子宫）的节律性收缩作用，其收缩性质与正常分挽近似，使子宫底部产生节律性的收缩，对子宫颈则可产生松弛作用，这样便可促使胎儿顺利挽出。大剂量的缩宫素(5~lOU)则可使子宫平滑肌发生待续性的强直性收缩，这样不利于胎儿的挽出。子宫平滑肌对缩宫素的敏感性受性激素的影响，雌激素能够提高子宫平滑肌对缩宫素的敏感性，孕激素则可降低其对缩宫素的敏感性。在妊娠早期，孕激素的水平较高，子宫对缩宫素的敏感性低，可以保证胎儿的正常发育；在妊娠后期，雌激素的水平较高，特别是在临产时子宫对缩宫素的反应更加敏感，这样有利于胎儿的挽出，故此时只需小剂量的缩宫素即可达到引产和催产的目的。 人体子宫平滑肌胞质膜存在特异性的缩宫素受体，并且在妊娠期的不同阶段，缩宫素受体表达的密度会有所不同。缩宫素发挥宫缩作用的基础是由于其与缩宫素受体结合所致。缩宫素作用于其G蛋白偶联受体，可激活磷脂酶C(PLC)，使三磷酸肌醇(IP3)生成增多，随后C砫向子宫平滑肌细胞内大量转移，从而增强子宫平滑肌的收缩力，增加子宫平滑肌的收缩频率。此外，动物实验还证明，缩宫素可促使子宫内膜和蜕膜产生并释放前列腺素。这也可能影响其对子宫的收缩效应。 2.乳腺分泌乳腺小叶分支被具有收缩性的肌上皮细胞所包绕，缩宫素能使乳腺腺泡周围的肌上皮细胞（属平滑肌）收缩，从而促进乳汁分泌。3降压作用大剂量缩宫素还能短暂地松弛血管平滑肌，从而引起血压下降，但催产剂量的缩宫素不引起血压下降。［临床应用］1.催产、引产小剂量缩宫素对无产道障碍、胎位正常、头盆相称、宫缩乏力难产者具有促进分挽作用。对于死胎、过期妊娠或其他原因需提前终止妊娠者，可用缩宫素引产。 2.产后出血产后出血时，立即于皮下或肌内注射较大剂量的缩宫素，可迅速引起子宫平滑肌发生强直性收缩，压迫子宫肌层内的血管而起到止血作用。因其作用时间短，常需加用麦角制剂。 ［不良反应及注意事项］ 1.缩宫素过量可引起子宫高频率甚至持续性强直收缩，从而可能导致胎儿宫内窒息或子宫破裂等严重后果，因此在缩宫素被用作催产或引产时，必须注意以下两点：CD需严格掌握剂蜇，避免子宫强直性收缩的发生；＠严格掌握用药禁忌证，凡产道异常、胎位不正、头盆不称、前置胎盘以及3次妊娠以上的经产妇或有剖宫产史者禁用，以防止引起子宫破裂或胎儿宫内窒息。 2缩宫素的人工合成品不良反应较少，应用缩宫素的生物制剂偶见过敏反应。在大剂量使用缩宫素时，可导致抗利尿作用的发生。如果患者输液过多或过快，可出现水渚留和低钠血症。 二、垂体后叶素 垂体后叶素(pituitrin)是从牛、猪的垂体后叶中提取的粗制品，内含缩宫素和加压素两种成分，两者的化学结构基本相似。加压素具有抗利尿、收缩血管、升高血压和兴奋子宫的作用。临床上可以用于治疗尿崩症及肺出血。垂体后叶素中因加压素含量较多，现在产科多已不用。不良反应主要有面色苍白、心悸、胸闷、恶心、腹痛及过敏反应等。垂体后叶素与缩宫素的药理作用比较，见表33-1。 未孕++妊娠初期士 土土 妊娠末期++++排乳作用++++ 抗利尿作用+++血压（人）,-.++冠状血管收缩作用+肠环状肌收缩作用+++注：＋：增加；土：基本无作用；一：减少。 三、麦角生物碱 土土 麦角(ergot)是寄生在黑麦及其他禾本科植物上的一种麦角菌干燥菌核。麦角中含有多种生物碱，均为麦角酸的衍生物，按化学结构可分两类：O胺生物碱类，代表药有麦角新碱(ergome trine)和甲基麦角新碱(methylergome trine)，均易溶于水，对子宫的兴奋作用强而快，但药效维持时间较短；©肤生物碱类，代表药有麦角胺(ergotamine)和麦角毒(ergotoxine)，均难溶于水，对血管作用显著，起效缓慢，但药效维持时间较久。麦角生物碱除了可激动或阻断5-HT受体外，还可作用千a肾上腺素受体和DA受体。 ［药理作用】 1兴奋子宫作用麦角新碱和甲基麦角新碱均可以选择性地兴奋子宫平滑肌，且起效快，作用强。与缩宫素比较，麦角生物碱类用药剂量稍大时即可引起包括子宫体和子宫颈在内的子宫平滑肌发生强直性收缩，妊娠后期子宫对麦角生物碱类的敏感性会增强，因此，此类药物只可用于产后止血和子宫复原，不宜用千催产和引产。 2.收缩血管麦角胺可直接作用千动、静脉血管使其收缩；大剂量使用麦角生物碱类药物还会损伤血管内皮细胞，长期使用可以导致肢端干性坏疽和血栓。也能使脑血管收缩，减少脑动脉搏动幅度，减轻偏头痛。 3.阻断a肾上腺素受体氨基酸麦角碱类可阻断a肾上腺素受体，翻转肾上腺素的升压作用，使升压作用变为降压，同时抑制中枢，使血压下降。【临床应用】 1子宫出血麦角新碱和甲基麦角新碱主要用于预防和治疗产后由于子宫收缩乏力造成的子宫出血，通过强直收缩子宫平滑肌而机械压迫血管止血。 2.子宫复原可应用于产后子宫复原缓慢，通过收缩子宫而加速子宫复原。 3偏头痛麦角胺能使脑血管收缩，可用千偏头痛的诊断及其发作时的治疗。咖啡因与麦角胺联合应用可以在收缩脑血管方面产生协同作用。麦角胺可引起手、趾、脸部麻木和刺痛感，下肢水肿，偶见焦虑或精神错乱、幻觉、胸痛、胃痛，应用时应当给予充分注意。 4.人工冬眠二氢麦角碱对中枢神经系统有抑制作用，可以与异丙唉、眽替唗组成冬眠合剂，用千人工冬眠。 ［不良反应及注意事项］注射麦角新碱可引起恶心、呕吐及血压升高等症状，伴有妊娠毒血症的产妇应谨慎使用此药。用药过程中偶见过敏反应，严重者可出现呼吸困难、血压下降。麦角流浸订中含有麦角毒和毒角胺，长期应用可损害血管内皮细胞。麦角制剂禁用千催产和引产。血管硬化及冠\'」§i心病患者忌用麦角生物碱类药品。 四、前列腺素类 前列腺素(prostaglandins, PG5)是一类广泛存在千体内的不饱和脂肪酸，对心血管、呼吸及消化等系统有广泛的生理作用和药理作用。作为子宫兴奋药应用的P化类药物有：地诺前列素(dinoprost, PGF拉，前列腺素F己、硫前列酮(sulprostone)和地诺前列酮(dinoprostone,PGE2，前列腺素E2)等。PG5有收缩子宫的作用，其中以PG凡和PGF2a的活性最强，尤其在分挽中具有重要意义。PG5对妊娠各期子宫都有兴奋作用，对分挽前的子宫更为敏感。PG5引起子宫收缩的特性与生理性的阵痛相似，在增强子宫平滑肌节律性收缩作用的同时，尚能使子宫颈松弛。可以用于终止早期或中期妊娠，还可以用千足月或过期妊娠引产，发生良性葡萄胎时可用于排除宫腔内的异物。不良反应主要为恶心、呕吐、腹痛等消化道平滑肌兴奋的现象。不宜用于支气管哮喘患者和青光眼患者。引产时的禁忌证和注意事项与缩宫素相同。 第二节子宫平滑肌抑制药 子宫平滑肌抑制药又称为抗分挽药(tocolytic drugs)，可以抑制子宫平滑肌的收缩，使子宫平滑肌的收缩力减弱，收缩节律减慢，临床上主要用于防治早产和痛经。常用的子宫平滑肌抑制药物主要有队肾上腺素受体激动药、硫酸镁、钙通道阻滞药、环氧化酶抑制药时1啋美辛等。 子宫平滑肌细胞膜上分布有较多的肾上腺素队受体，肾上腺素队受体激动药首先通过激动这些受体，增加细胞内的cAMP水平，继而降低细胞内钙的水平，最终引起子宫平滑肌松弛，进而抑制子宫收缩。这类药物在孕妇和胎儿使用后，均能引起心率加快，心肌耗氧量增加、血压上升、血糖升高、水钠渚留、血容量增加等作用，对千合并心脏病、重度高血压、未经控制的糖尿病、支气管哮喘、肺动脉高压等疾病的患者，此类药物均属于禁忌。 利托君(1itodrine)、特布他林(terbutaline)、、沙丁胺醇(salbutamol)、海索那林(hexoprenaline)等激动子宫平滑肌的队受体激动药，具有松弛子宫平滑肌作用，在人的子宫平滑肌上，队受体占优势，这类药物对非妊娠和妊娠子宫均可产生抑制作用，可用于治疗先兆早产。本类药物可引起心血管系统的不良反应，主要表现为心率增加、心悸、血压升高以及过敏反应。有报道极个别病例出现肺水肿而发生死亡。本类药物禁忌证较多，使用时严格掌握适应证，在具有抢救条件的医院并在医生的密切观察下使用。 硫酸镁(magnesium sulfate)可显著抑制子宫平滑肌的收缩，可用于防治早产。硫酸镁还可以抑制中枢神经系统，抑制运动神经－肌肉接头乙酰胆碱的释放，降低血管平滑肌的收缩作用，缓解外周血管痉挛发作，因而对妊娠期高血压、子病前期和子病均具有预防和治疗作用。硫酸镁静脉注射后常可以引起潮热、出汗、口干，注射速度如果过快可以引起头晕、恶心、呕吐、眼球震颤等；极少数病例还会发生血钙降低，肺水肿。用药剂量过大甚至可能引起肾功能不全、心脏抑制和呼吸抑制等严重不良反应。 钙通道阻滞药主要作用于子宫平滑肌细胞动作电位的复极阶段，能选择性抑制钙离子内流，从而抑制子宫收缩，松弛子宫平滑肌。如硝苯地平(nifedipine)可拈抗缩宫素所引起的子宫兴奋作用，故可以用于早产的治疗。 环氧化酶抑制药，如时1啋美辛(indometacin)对子宫收缩呈现非特异性抑制作用，可用千早产的治疗。但因其能引起胎儿动脉导管提前关闭，导致肺动脉高压继而损害肾脏，减少羊水等作用，故本药在临床使用时应十分慎重，仅在队肾上腺素受体激动药、硫酸镁等药物使用无效或使用受限时应用，且限用于妊娠34周之内的妇女。 制剂及用法 缩宫素(oxytoc in)引产或催产：静脉滴注，每次2.5~5U，用氯化钠注射液稀释为0.01U/ml，开始每分钟不超过0.01-0.02U，每15~30分钟增加0.001-0.002U，至宫缩达正常水平，最快不超过0.02U/min。控制产后出血：静脉滴注0.02-0.04U/min，胎盘排出后可肌内注射5~10U。催乳：在哺乳前2~3分钟，用滴鼻液3滴／次，滴入一侧或双侧鼻孔。 垂体后叶素(pituitrin)皮下或肌内注射，每次5~lOU；静脉滴注每次5~lO U，可用5％葡萄糖注射液500ml稀释后缓慢滴注。 酒石酸麦角胺(ergotamine tartrate)口服，每次1mg。皮下或肌内注射，每次0.25mg。 麦角胺咖啡因片每片含酒石酸麦角胺1mg，咖啡因100mg。偏头痛发作时即口服半片至1片半；如无效，可于间隔l小时后重复同样剂量。 马来酸麦角新碱(ergometrine maleate)片剂，口服，每次0.2-0.4mg,2-4次／天，至子宫收缩满意或流血明显减少。肌内注射，每次0.2mg，必要时2~4小时重复一次。静脉滴注0.2mg以5％葡萄糖注射液稀释后应用。 麦角流浸裔每次2ml,3次／天，连续口服2~3天。极量：l2ml/d。乙磺酸二氢麦角碱(dihydroergotoxine aethanosulfonate)将盐酸眽替唗100mg、盐酸异丙嗓25mg、乙磺酸二氢麦角碱0.6-0.9mg加入250ml5％葡萄糖注射液中，配制成冬眠合剂进行静脉滴注。（魏敏杰） 第三十四章性激素类药及避孕药 性激素(sex hormones)是指由性腺所分泌的激素，主要包括雌激素、孕激素和雄激素，属于肖体化合物。临床应用的性激素多为人工合成品及其衍生物，多数也属于肖体化合物。性激素除可用于治疗某些疾病外，目前主要应用于避孕，常用避孕药多为雌激素与孕激素的复合制剂。 【性激素的作用机制】性激素受体位于细胞核内，是一类可溶性的DNA结合蛋白，能够调节特定的基因进行转录，是转录因子超家族当中的成员。性激素通过与其受体结合形成复合物并作用于DNA，最终影响转录和蛋白质合成来产生生理及药理作用。 【性激素的分泌及调节】性激素的产生和分泌受下丘脑－腺垂体的调节。下丘脑分泌促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)，促进腺垂体分泌促卵泡素(follicle stimulating hormone, FSH)和黄体生成素(luteinizing hormone, LH)。对于女性，FSH可刺激卵巢滤泡的发育与成。 月经周期（天） 百百玉 促性腺激素 尸反 雌二醇 飞::：罗一－－］馈 百忑 熟，使其分泌雌激素，同时使LH受体数目增加，LH则可促进卵巢黄体生成，并促使卵巢黄体分泌孕激素；对于男性，FSH可促进睾丸曲细精管的成熟和睾丸中精子的生成，对生精过程有启动作用，LH可促进睾丸间质细胞分泌雄激素，加速睾酮的合成，维持生精过程。 性激素对下丘脑及腺垂体的分泌有正、负反馈询节作用（图34-1)，从而维持人体性激素水平的动态平衡和正常的生殖功能。这种反馈调节主要通过3种途径完成，以女性为例：心长反馈：是性激素对下丘脑及腺垂体的反馈作用。例如，在排卵前期，雌激素水平较高，可直接或间接通过下丘脑促进垂体前叶分泌LH，引发排卵，这一反馈过程是正反馈调节；而在黄体期（月经周期的分泌期），雌、孕激素水平都较高，可使下丘脑GnRH的分泌减少，从而抑制排卵，这一反馈过程是负反馈调节，绝大多数常用肖体避孕药就是根据这一负反馈而设计的。＠短反馈：是指腺垂体分泌的FSH、LH通过负反馈作用使下丘脑的GnRH释放减少3＠超短反馈：是腺体内的自行正反馈调节，例如，下丘脑分泌的GnRH作用于自身，促进GnRH分泌，从而实现自行调节；雌激素可局部刺激成熟的卵泡，增加卵泡对促性腺激素的敏感性，从而促进雌激素的合成。 第一节雌激素类药及抗雌激素类药 一、雌激素类药 雌激素(es trogen)具有广泛的生物学活性，在心血管、中枢神经、骨骼系统、生殖系统等的生长、发育与功能调节方面均具有重要意义。人体内主要存在3种内源性雌激素：雌二醇(estrad i ol, E2)、雌酮(estro ne, E1)和雌三醇(estriol，凡），其中，雌二醇是由卵巢和睾丸分泌的主要天然雌激素，效应最强，而雌酮、雌三醇等其他雌激素多为雌二醇的肝脏代谢产物。 天然雌激素活性较低，常用的雌激素类药物多是以雌二醇作为母体，人工合成高效和长效肖体衍生物，主要有口服强效雌激素药一块雌醇(ethinylestra小ol)、口服长效雌激素药——炊雌酿(qu ines trol),一次肌内注射后的药物疗效可持续数周的戊酸雌二醇(estradi ol valerate)等。人工合成的类固醇类雌激索还有美雌醇、马烯雌酮等。替勃龙(ti bolone)是人工合成的组织特异性肖体激素，用千绝经后妇女的激素替代治疗，其代谢产物兼有雌、孕、雄激素3种激素的活性。妊马雌酮(conjugated estrogens，雌酮硫酸盐和马烯雌酮硫酸盐的混合物）因应用方便、长效、不良反应较少等特点被广泛应用。此外，一些结构较简单的非邕体类药物也具有雌激素样作用，如已烯雌酚（如ethylstilbes廿ol，又称为乙底酚，stilbestrol)等。 【体内过程］雌二醇口服后经胃肠道吸收，在肝脏内被迅速代谢，故生物利用度低，需注射给药。其代谢产物绝大部分会形成葡萄糖醋酸或硫酸酷，随尿排出，小部分可通过胆汁排出，从而形成肠肝循环。血浆中的雌激素与性激素结合球蛋白或白蛋白相结合，结合率可达到50％以上。雌二醇透皮贴片可通过皮肤缓慢而稳定地吸收，避免了肝脏的首过消除作用，其血药浓度比口服给药稳定。 人工合成的已烯雌酚、块雌醇等药物在肝脏内代谢速度缓慢，其中块雌醇被吸收后，大批贮存千脂肪组织中，逐渐缓慢释放，不易被肝脏代谢，故口服疗效较好，维待时间长。酷类衍生物制剂在注射局部吸收缓慢，作用时间长。大多数雌激素可通过皮肤及黏膜吸收，因此可通过改变其剂型而进行局vn:t_l部给药。 【生理及药理作用】 1．生殖系统 (1)子宫：雌激素可促进子宫肌层和内膜增殖变厚，其引起的子宫内膜异常增殖可引起子宫出血；雌激素与孕激素共同调节月经周期的形成；可显著增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性；可促使子宫颈管腺体分泌黏液，有利于精子的穿透和存活。 (2)输卵管：雌激素可促进输卯管肌层发育及收缩，使输卵管管腔上皮细胞分泌增加及纤毛生长。 (3)阴道：雌激素可刺激阴道上皮细胞的增生，使阴道黏膜增厚及成熟、浅表层细胞角化。在乳酸杆菌的作用下使阴道环境pH呈酸性，维持阴道的自净功能。 【作用机制］雌激素受体(ER)有两种亚型，分别为ER。与ER~，为不同基因表达的产物。ERa在女性生殖器官表达最多，另外ERa也存在于乳腺、下丘脑、内皮细胞和血管平滑肌；ER~表达最多的组织是前列腺和卵巢。雌激素信号转导有经典的核启动的类固醇信号转导，以及膜启动的类固醇信号转导和G蛋白偶联的GPER（也称GRP30)信号转导。核启动的类固醇信号转导由经典的雌激素受体介导，雌激素与ER结合后再与特殊序列的核昔酸一一雌激素反应因子相结合形成ER-DNA复合物。ER-DNA复合物会征集类固醇受体辅激活因子-1和其他蛋白，随后引起组蛋白乙酰化，进而引起靶基因启动子区域重新排列，启动转录过程，合成mRNA以及相应的蛋白质，发挥其药理作用。膜启动的信号转导由膜蛋白介导，主要通过离子信号通路、一氧化氮信号通路、丝裂原活化的蛋白激酶／细胞外信号调节激酶信号通路、磷脂酸肌醇3位蛋白激酶／蛋白激酶B信号通路以及G蛋白偶联的信号通路等途径发挥快速的细胞功能调节及药理作用。 ［临床应用1 1.围绝经期综合征又称更年期综合征，是指由于卵巢功能降低，雌激素分泌不足，垂体促性腺激素分泌增多，导致内分泌平衡失调而引起的一系列症状，如面颈红热、失眠、情绪不安等。应用雌激素进行替代治疗，可抑制垂体促性腺激素的分泌，从而减轻更年期综合征症状。雌激素还可降低绝经期妇女冠心病的发生风险率，对于绝经期的妇女，可应用小剂量的雌激素预防冠心病和心肌梗死等心血管疾病的发生。 2.抗骨质疏松的作用雌激素对骨的作用表现出剂量依赖关系，较高剂量雌激素增加骨密度的效果更明显。雌激素能阻止绝经早期的骨丢失，在绝经前5~l0年内开始应用激素疗法对预防骨质疏松症效果最佳。虽然激素疗法预防骨质疏松的作用有目共睹，但是长期应用外源雌激素仍存在很大的隐患接受激素疗法的妇女心脏病、脑卒中、浸润性乳腺癌的发病风险都有所增加，这也是目前限制激素疗法仅作短期治疗的主要原因。为了减轻激素疗法的副作用，临床通常采用比标准剂量更小的剂噩来预防和治疗骨质疏松症。 3.乳房胀痛及退乳有些妇女在停止授乳后，由千乳汁继续分泌而会引起乳房胀痛，大剂量的雌激素则能干扰催乳素对乳腺的刺激作用，使乳汁分泌减少而退乳消痛。4.卵巢功能不全和闭经用雌激素可以对原发性或继发性的卵巢功能低下患者进行替代治疗，可以促进子宫、外生殖骈及第二性征的发育。将雌激素与孕激素合用，可产生人工月经。 7前列腺癌大剂量的雌激素可以明显抑制垂体促性腺激素的分泌，使睾丸萎缩和雄激素分泌减少，同时又能桔抗雄激素的作用，故可用千治疗前列腺癌。 8.座疮多见于青年男女，青春期座疮是由于雄激素分泌过多，刺激皮脂腺分泌，引起腺管阻塞及继发感染所致。雌激素可抑制雄激素的分泌，并可桔抗雄激素的作用。9.避孕雌激素与孕激素合用可避孕。 10.神经保护作用小剂量雌激素可促进神经元突触的形成，对阿尔茨海默病有一定的治疗作用。【不良反应及注意事项］1常见厌食、恶心及头晕等反应，减少剂量或从小剂量开始逐渐增加到达治疗剂量可减轻不良反应的症状。 4雌激素对前列腺癌及绝经后乳腺癌患者有治疗作用，但禁用于其他肿瘤患者。绝经后雌激素替代疗法可明显增加子宫内膜癌的发病风险，若同时辅用孕激素可减少其危险性。 5.中枢神经系统雌激素可加重偏头痛和诱发抑郁症。 6妊娠期间不应使用雌激素，以免引起胎儿的发育异常；本药主要在肝脏代谢，肝功能不良者还可引起胆汁淤积性黄疽，故肝功能不良者需慎用。 二、抗雌激素类药 本类药物根据作用机制的不同，主要包括雌激素受体桔抗药、选择性雌激素受体调节药和芳香化酶抑制药。 1.雌激素受体括抗药该类药物竞争性桔抗雌激素受体，从而抑制雌激素的作用。常用的雌激素受体桔抗药有氯米芬(clomiphene)。氯米芬与已烯雌酚的化学结构相似，有较弱的雌激素活性和中等程度的抗雌激素作用。此类药物可阻断下丘脑的雌激素受体，消除雌二醇的负反馈抑制，促使垂体前叶分泌促性腺激素，诱发排卵。在临床上可以用千治疗功能性不孕症、功能性子宫出血、绝经后晚期乳腺癌及长期应用避孕药后发生的闭经等。主要不良反应有多胎及视觉异常等。长期大剂量应用可引起卵巢肥大，卵巢襄肿患者禁用。 2.选择性雌激素受体调节药本类药物与不同组织的雌激素受体亲和力不同，可作为部分激动药或部分桔抗药而发挥作用，也被称为组织特异性雌激素受体调节药。如，雷洛昔芬(raloxifene)对乳腺和子宫内膜上的雌激素受体没有作用，但能特异性桔抗骨组织的雌激素受体而发挥作用，临床多用于骨质疏松症的治疗。 3.芳香化酶抑制药芳香化酶是细胞色素p450含血红蛋白酶复合物超家族的一个微粒体成员，是催化形成雌激素的限速酶，存在于卯巢、脑、脂肪、肌肉、骨骼等组织中，抑制芳香化酶可减少雌激素的生成。常用药物为来曲嗤(letrozole)，临床多用千雌激素依赖性肿瘤的治疗。 第二节孕激素类药及抗孕激素类药 一、孕激素类药 天然孕激素(progestogens)主要指由黄体分泌的黄体酮(progesterone，又称孕酮），睾丸和肾上腺皮质也能少量分泌。天然的孕激素含量很低，且口服无效。临床应用的孕激素均系人工合成品或其衍生物。按照化学结构，孕激素类药物可分为两类：【体内过程】黄体酮口服后可以在胃肠道和肝脏内被迅速代谢，故口服无效，需注射给药。血浆蛋白结合率较高，主要在肝脏代谢，代谢产物多与葡萄糖醋酸结合，从肾脏排出。人工合成的高效抉诺酮、甲地孕酮等，在肝脏代谢较慢，可口服给药。甲胫孕酮和甲地孕酮的未结晶混悬液与已酸孕酮的油溶液可肌内注射给药，因在局部吸收缓慢而发挥长效作用。 ［生理、药理作用与机制］黄体酮的受体主要有两种，分别为：P凡和PRil，黄体酮与其受体结合后，可使受体磷酸化，征集辅助激活因子，或者直接与通用转录因子相互作用，从而引起蛋白构象发生改变，而发挥治疗效应。P凡介导黄体酮的刺激反应，而P凡则能抑制其效应。 1.生殖系统 (1)子宫：在月经后期，黄体酮在雌激素作用的基础上，促进子宫内膜继续增厚、充血、腺体增生并且产生分支，由增殖期转为分泌期，有利千受精卯的着床和胚胎的发育；在妊娠期降低子宫对缩宫素的敏感性，抑制子宫平滑肌的收缩，有保胎作用；抑制子宫颈管腺体分泌黏液，从而减少精子进入子宫。 (2)输卵管：抑制输卵管的节律性收缩和纤毛的生长。(3)阴道：加快阴道上皮细胞的脱落。2.乳房黄体酮可与雌激素共同促进乳腺腺泡的发育，为哺乳作准备。 3.排卵大剂量黄体酮可抑制腺垂体LH的分泌，从而抑制排卵。 4.代谢黄体酮与酪固酮结构相似，通过竞争性对抗酪固酮的作用，增加N旷和Cl一的排泄，从而产生利尿作用；可促进蛋白质的分解，增加尿素氮的排泄；可增加血中低密度脂蛋白，对高密度脂蛋白无或仅有轻微的影响；此外，黄体酮还是肝药酶的诱导剂，可以促进药物的代谢。 5神经系统黄体酮可通过下丘脑体温调节中枢影响散热过程，轻度升高体温，使月经周期黄体相的基础体温升高；有中枢抑制和催眠的作用，还能增加呼吸中枢对CO2的通气反应，从而降低CO2分压。 ［临床应用】1功能性子宫出血黄体功能不足可引起子宫内膜不规则的成熟与脱落，导致子宫发生持续性的出血。应用孕激素类药物则可以使子宫内膜同步转变为分泌期，在行经期有助于子宫内膜的全部脱落。 4子宫内膜腺癌大剂量孕激素类药物可影响肿瘤细胞的DNA转录，抑制肿瘤细胞的生长并促使其向成熟转化。目前疗效并不十分确切。5前列腺肥大和前列腺癌大剂瘟孕激素类药物可以反馈地抑制垂体前叶分泌间质细胞刺激激素(ICSH)，减少睾酮的分泌，从而促进前列腺细胞的萎缩退化，产生治疗作用。 ［不良反应】常见的不良反应为子宫出血、经量的改变，甚至停经。用药过程中偶见恶心、呕吐、头痛、乳房胀痛及腹痛。有些不良反应与雄激素活性有关，如性欲改变、多毛或脱发、座疮。另外大剂量使用19去甲睾酮类还可以引发肝功能障碍等。 二、抗孕激素类药 抗孕激素类药物干扰孕酮的合成和代谢，主要包括：心孕酮受体阻断药，如米非司酮(m ifepristone);®3[3轻肖脱氢酶抑制剂，如曲洛司坦(trilos tan e)。 米非司酮是块诺酮的衍生物，由千块诺酮17a位上的乙块基被丙炊基所取代，所以显著提高了米非司酮与孕激素受体的亲和力；另外，块诺酮l l B位连接的二甲胺苯基也增加了米非司酮与受体结合的稳定性，米非司酮几乎无孕激素样内在活性。米非司酮不仅同时具有抗孕激素和抗皮质激素的活性，而且还具有较弱的雄性激素样活性。 米非司酮口服有效，生物利用度较高，血浆蛋白结合率较高，血浆半衰期长，可有效延长下一个月经周期，故不宜持续给药。由于米非司酮可以对抗黄体酮对于子宫内膜的作用，具有明显的抗着床作用，故可单独用作房事后避孕的有效措施；米非司酮具有抗早孕作用，可终止早期妊娠，有可能出现一些严重的不良反应例如阴道出血等，但一般无需特殊处理。贫血、正在接受抗凝治疗和糖皮质激素治疗者不宜使用米非司酮。 第三节雄激素类药和抗雄激素类药 一、雄激素类药 天然雄激素(androgens)主要是睾酮(testosterone)，由睾丸间质细胞分泌。肾上腺皮质、卵巢和胎盘等也能够分泌少械的睾酮。在临床上，多使用人工合成的睾酮衍生物，例如丙酸睾酮(testosterone propionate，丙酸睾丸素）、美睾酮(mesterolone)和娠甲睾酮(fluoxymesterone)等。 【体内过程】睾酮口服后极易被肝脏破坏，故生物利用度低，一般使用睾酮的油溶液进行肌内注射或植入皮下给药。睾酮的酷类化合物吸收缓慢，故作用时间长。睾酮的代谢产物与葡萄糖酸酸结合后随尿液排出。甲睾酮不易被肝脏破坏，既可口服，也可舌下给药。 【生理及药理作用】 1.生殖系统睾酮可促进男性生殖器官的发育和成熟，形成并维待男性第二性征，促进精子的生成与成熟。大剂量睾酮可负反馈抑制垂体前叶分泌促性腺激素，对千女性可减少卯巢雌激素的分泌，并有直接抗雌激素的作用。 2同化作用睾酮能明显促进蛋白质的合成（同化作用），减少蛋白质的分解（异化作用），从而形成正氮平衡，促进肌肉的增长，体重的增加，减少尿氮的排泄，同时可引起水、钠、钙、磷的滞留。｀可i}3.提高骨髓造血功能骨髓造血功能低下时，大剂量睾酮可促进肾脏分泌促红细胞生成素，也可直接刺激骨髓细胞的造血功能，使红细胞的生成增加。4.免疫增强作用睾酮可促进免疫球蛋白的合成，增强机体免疫功能和巨噬细胞的吞噬功能，具有一定的抗感染能力，并且具有糖皮质激素样抗炎作用。 5.其他作用睾酮可通过激活雄激素受体和偶联k十通道，对心血管系统进行良好的调节，主要表现为影响脂质代谢，降低胆固醇；调节凝血和纤溶的过程；使血管平滑肌细胞舒张，血管张力降低等。另外还可抑制高胰岛素血症、高糖和代谢综合征的发生。 ［临床应用】1.替代疗法对无睾症（先天或后天两侧睾丸缺损）或类无睾症（睾丸功能不足）的患者、男性性功能低下的患者，可用睾酮做替代疗法。 2.围绝经期综合征与功能性子宫出血通过对抗雌激素的作用，使子宫平滑肌收缩、子宫血管收缩，并逐渐使子宫内膜萎缩而止血。更年期患者更为适用。对于严重出血的患者，可注射已烯雌酚、黄体酮和丙酸睾酮三药的混合物，可以达到止血的目的，停药时应逐渐减少药量，停药后易发生撤退性的出血。 3.晚期乳腺癌雄激素能够缓解部分患者的病情。这可能主要与雄激素对抗雌激素的活性以及抑制垂体前叶分泌促性腺激素的作用有关。另外，雄激素还可对抗催乳素对癌组织的刺激作用。其治疗效果与癌细胞中雌激素受体的含量呈现正相关趋势。 4贫血丙酸睾酮或甲睾酮可以改善骨髓的造血功能，故可被用千再生障碍性贫血以及其他贫血性疾病。 5.虚弱由于雄激素的同化作用，各种消耗性疾病、骨质疏松、生长延缓、长期卧床、损伤、放疗等身体虚弱状况可用小剂量的雄激素进行治疗，可使患者食欲增加，加快患者体质恢复。6预防良性前列腺增生雄激素可降低前列腺内双氢睾酮的水平，预防良性前列腺增生，但治疗效果不显著。【不良反应］1.女性长期应用雄激素后，可出现男性化的改变如座疮多毛声音变粗、闭经、乳腺退化等。男性患者则可能发生性欲亢进，也有部分患者可出现女性化，这主要是由于雄激素在性腺外组织转化为雌激素所引起，长期用药后的负反馈作用使睾丸萎缩，精子生成减少。2.17a位由烧基取代的睾酮类药物可干扰肝内毛细胆管的排泄功能，如发现引起黄疽应立即停止用药。【禁忌证及应用注意】孕妇及前列腺癌患者禁用。肾炎、肾病综合征、肝功能不良、高血压及心力衰竭患者也应慎用。 二、抗雄激素类药 抗雄激素类药物指能够对抗雄激素生理效应的药物，包括雄激素合成抑制剂和雄激素受体阻断剂等。 环丙孕酮(cyproterone)是17a－轻孕酮类化合物，具有较强的孕激素样作用，可反馈抑制下丘脑－垂体系统，降低血浆中的LH、FSH水平，从而降低睾酮的分泌水平。另外，环丙孕酮还可阻断雄激素受体，从而抑制内源性雄激素的药理作用，抑制男性严重性功能亢进。对于前列腺癌患者，当其他药物使用无效或患者无法忍受时，可服用环丙孕酮。环丙孕酮与雌激素合用可治疗女性严重座疮和特发性多毛症。服用由环丙孕酮2mg与块雌醇35µg组成的复方避孕片，不仅避孕效果良好，并且同时可使服药妇女的HDL胆固醇的水平增加。围绝经期女性的雌激素和性激素结合球蛋白减少，使游离的雌激素增多，环丙孕酮抑制雄激素，可显著降低心血管不良事件的发生率。因本药抑制性功能和性发育，故禁用于未成年人。因其可影响肝功能、糖代谢、血象和肾上腺皮质的功能，故用药期间需严密观察。 第四节避孕药 生殖过程主要包括精子和卵子的形成、成熟、排放、受精、着床及胚胎发育等多个环节，如果阻断了其中任何一个环节均可以达到避孕或终止妊娠的目的。避孕药是指阻碍受孕或终止妊娠的一类药物。使用避孕药是一种安全、有效、使用方便的避孕方法。现有的避孕药多为女用避孕药，男用避孕药较少。 —、主要抑制排卵的避孕药 本类药物中多数药物为不同类型的雌激素和孕激素配伍组成的复方制剂。目前常用的肖体避孕药多属于此类药物。此类药物具有高度有效、使用方便、停药后恢复生育能力快、调节月经周期、降低某些癌症发病率等优点。 （药理作用］肖体避孕药主要通过两方面发挥作用：一是通过对中枢的抑制作用，干扰下丘脑－垂体－卵巢轴，从而抑制排卵；二是通过对生殖器官的直接作用，抗着床、抗受精。 1.抑制排卵肖体避孕药对排卵有显著的抑制作用，用药期间避孕成功率可高达90％以上。外源性的雌激素通过负反馈机制抑制下丘脑GnRH的释放，减少FSH的分泌，使卵泡的生长成熟过程受到抑制，同时孕激素又可抑制LH的释放，两者发生协同作用而进一步抑制排卵的发生。2抗着床肖体避孕药可抑制子宫内膜的正常增殖，促使其逐渐萎缩，最终使受精卵着床困难。 3.增加宫颈黏液的黏稠度使精子不易于进入宫腔。4.其他作用肖体避孕药还可以影响子宫及输卵管平滑肌的正常生理活动，使受精卵难以在适当的时间到达子宫；另外，还可抑制黄体内肖体激素的生物合成等。本类药物在排卵前、排卵期及排卵后服用，均可影响孕卵着床。（分类及用法］现有的几种国内常用的肖体避孕药可分为口服制剂、长效注射制剂、缓释制剂以及多相片剂4类，其成分见表34-1。 1.口服制剂(1)短效口服避孕药：如复方块诺酮片（口服避孕药I号）、复方甲地孕酮片（口服避孕药1I号） 及复方块诺孕酮片（口服避孕药）等。药物服法是：从月经周期第5天开始，每晚服药l片，连服22天，期间不能间断。一般千停药后2~4天就可能发生撤退性的出血，并且形成人工月经周期。下次服药仍然需要从月经来潮的第5天开始。如停药7天后仍然没有月经来潮，则应立即开始服用下一周期的药物。一旦发生漏服时，应于24小时内补服l片。短效避孕药避孕效果良好，避孕成功率可高达99.5%。 (2)长效口服避孕药：是以长效雌激素类药物块雌酮与孕激素类口服避孕药物（如氯地孕酮等）配伍制成的复方片剂。常用药物有复方甲基氯地孕酮片、复方块诺孕酮片等。该类药物服法是：从月经来潮当天算起，第5天服用第1片，最初两次间隔时间为20天，以后每个月服用1次，每次服用1片避孕成功率可高达98%。 (3)探亲口服避孕药：是由大剂量孕激素组成，如三烯高诺酮、醋块诺酰、dl－块诺孕酮等，优点是服药方法较灵活，可以在探亲期间临时服用，避孕效果良好，成功率可高达99.5％以上，但其一般不作为常规避孕药物使用。 2长效注射避孕药 (1)单纯孕激素长效注射制剂：将甲轻孕酮(150mg)做成微晶水混悬液，首次千月经周期第5日注射，之后每3个月注射1次。将庚块诺酮(200mg)做成油剂注射应用，首次在月经周期第5日注射，之后每两个月注射1次，避孕有效率可高达99.7%。 (2)复方笛体长效注射剂：复方甲地孕酮注射液为微晶水混悬液，复方已酸孕酮注射液为油剂。首次在月经周期第5日注射，在第7日注射第2次，以后每个月在月经周期第l0~l2日注射l次，按照月经周期给药并且不能间断。 3.缓释剂将孕激素（甲地孕酮、炊诺孕酮和三烯高诺酮等）放在以聚二甲基硅氧烧等硅橡胶为材料制成的阴道环、宫内避孕器内，分别置入阴道、宫腔内，使肖体激素缓慢释出，从而达到长期的避孕作用。 4多相片剂为了使服用者的性激素水平近似正常的月经周期水平，并减少月经期间出血的发生率，可将避孕药物制成多相片剂，如炊诺酮双相片、三相片和块诺孕酮三相片等。心双相片是开始10天每天服一片含块诺酮0.5mg和快雌醇0.035mg的片剂（此片剂为第一相片），在之后11天每日服一片含块诺酮1mg和块雌醇0.035mg的片剂（此片剂为第二相片），这种服药方法很少引起突破性的出血；＠三相片则分为开始7天每日服一片含块诺酮0.5mg和块雌醇0.035mg的片剂（此片剂为第一相片），在中期7天，每日服用一片含块诺酮0.75mg和炊雌醇0.035mg的片剂（此片剂为第二相片），在最后7天每日服用一片含块诺酮1mg和炊雌醇0.035mg的片剂（此片剂为第三相片），其效果较双相片更好；＠炊诺孕酮三相片为开始6天每日服用一片含炊诺孕酮0.05mg和块雌醇0.03mg的片剂（此片剂为第一相片），在中期5天每日服用一片含块诺孕酮0.075mg和块雌醇0.04mg的片剂（此片剂为第二相片），在最后10天每日服用一片含块诺孕酮0.125mg和块雌醇0.03mg的片剂（此片剂为第三相片），这种服药方法更符合人体内源性激素的变化规律，临床效果更好。 【不良反应］1类早孕反应多在用药初期，由雌激素引起，可出现头晕、恶心、择食、乳房胀痛等轻微的类早孕反应。一般在坚持用药2~3个月后该症状可减轻或消失。2.闭经少数妇女服药后可发生闭经，如果服药后连续两个月发生闭经，则应立即停止用药。3乳汁减少少数哺乳期妇女用药后则可引起乳汁减少。 4.子宫不规则出血常发生于用药后最初的几个周期，可加服块雌醇。5凝血功能亢进肖体避孕药可引起血栓性静脉炎和血栓栓塞，如肺栓塞和脑血管栓塞等。6轻度损害肝功能可能引起肝脏良性腺瘤及肝脏局灶性结节的增生，用药妇女应定期检查肝脏。7.其他用药后可能出现座疮、皮肤色素沉着、血压升高等反应。 ［禁忌证及应用注意】充血性心力衰竭或有其他水肿倾向患者需慎用。急慢性肝病、糖尿病患者和需用胰岛素治疗者不宜使用本类药品。【药物相互作用】肝药酶诱导剂，例如苯巴比妥、苯妥英钠等，可加速本类避孕药在肝脏内的代谢速率，影响避孕效果，甚至导致突破性出血。 二、其他避孕药 1.抗早孕药米非司酮(mifepristone)口服能拈抗孕激素活性，一般在妊娠早期使用，可破坏子宫蜕膜，使子宫平滑肌的收缩作用增强，宫颈发生软化、扩张，从而诱发流产。在临床上用于抗早孕、房事后紧急避孕，也可以用于诱导分挽。少数用药者可能发生严重出血，应当在医师指导下用本类药物。 此外，本类药物还有前列腺素衍生物（如卡前列素、吉美前列素、硫前列酮等）。 2男性避孕药棉酚(gossypol)是棉花根、茎和种子中所含的一种黄色酚类物质。临床应用的制剂有乙酸棉酚、普通棉酚、甲酸棉酚等。棉酚可破坏睾丸细精管的生精上皮，从而使精子数量减少，直至完全无精子生成。停药后可以逐渐恢复。如每天服用20mg棉酚，连服用两个月即可达到节育标准，避孕有效率可高达99％以上。不良反应有胃肠道刺激症状、肝功能改变等，但因为棉酚可引起不可逆性精子生成障碍，从而限制了棉酚作为常规避孕药的使用。 环丙氯地孕酮是一种强效孕激素，为抗雄激素药物，可在雄激素的靶器官竞争性对抗雄激素。大剂址的环丙氯地孕酮可抑制促性腺激素的分泌，减少睾丸内雄激素结合蛋白的产生，抑制精子的生成，干扰精子的成熟过程。 孕激素和雄激素在较大剂量时可反馈性地抑制腺垂体促性腺激素的分泌，从而抑制精子的发生。将两者合用，制成孕激素－雄激素的复合制剂，两者有协同作用，可减少各药的剂噩，从而减少其副作用。雄激素可以补充体内睾酮的不足，用于维持正常的性功能。 3外用避孕药常用的外用避孕药多是一些具有较强杀精功能的药物，可以被制成胶浆或栓剂等剂型。将此类药物放入阴道后，药物可自行发生溶解并同时分散在子宫颈表面和阴道壁，发挥杀精作用，从而达到避孕的目的。这种避孕方法的副作用很小，极少产生全身性反应。例如0.2％的孟苯醇酪(me nfegol)溶液就可以迅速杀死精子。将该药放入阴道深部就能够快速溶解从而发挥杀精作用，并且同时可以形成黏液，阻碍精子的运动。杀精剂使用简便，不会影响人体生理状态的内分泌功能，但杀精剂的避孕失败率明显高千其他的屏障避孕法。 制剂及用法 苯甲酸雌二醇(es tr·adiol benzoate)肌内注射，每次1~2mg，每周2~3次。 已烯雌酚（如e th yl st ilb es trol)用于卵巢功能不全、垂体功能异常的闭经或绝经期综合征：一日拭不超过0.25mg；用于人工周期，口服0.25mg/d，连服20天，待月经后再服，用法同前，共3周；或先用已烯雌酚每次1mg,每晚1次，连用22天，于服药后第16天开始肌内注射黄体酮10mg，共5天。阴道栓剂：每粒0. I-0.5mg。 炊雌醇（乙炊雌二醇，ethinylestradio l)作用比已烯雌酚强，用批为后者的1/20。 黄体配(progesterone)肌内注射，先兆流产或习惯性流产：10-20mg/d。检查闭经的原因：!Omg/d，共3~5天，停药后2~3天若见子宫出血，说明闭经并非由千妊娠。醋酸甲经孕酮(medroxyproges terone acetate)口服，2-!Omg/d。拘掾酸氯米芬(clom i fe ne citrate)促排卵，口服，50mg/d，每天1次，连服5天。甲地孕酮醋酸酷(meges tro l acetat e)口服，每次2-4mg, l次／天。块诺酮(norethisterone)口服，每次I.25-5mg, I次／天。丙酸睾酮(testosterone propionate)肌内注射，l0~50mg/d，每周1~3次。甲睾酮(methyltestosterone)舌下给药或口服，每次5~l0mg, l~2次／天。 苯乙酸睾酮(tes tostero ne phenylace tate)肌内注射，效力较丙酸睾酮强而待久，故称长效睾酮。每次10~，飞fi25mg，每周2~3次。 睾酮小片每片75mg，每6周植入皮下1片。用千无睾症等作补充（替代）疗法。苯丙酸诺龙(nandrolone phenylpropionate)肌内注射，每次25mg，每周l~2次。美雄酮(metandienone)口服，每次5~10mg,2~3次／天。司坦哩醇(stanozo lol)口服，每次2mg,2-3次／天。米非司酮(mifepristone)口服，顿服每次200mg；或每次25mg,2次／天，连续服3天。 （魏敏杰） 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 肾上腺皮质激素(adr e n ocort i cal horm o n es)是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，主要包括盐皮质激素(mineralocorticoids)、糖皮质激素(glucocorticoids)和性激素类(sex hormon es)。肾上腺皮质由外向内依次分为球状带、束状带及网状带3层。球状带约占皮质的15%,主要合成醋固酮(aldosterone)和去氧皮质酮(desoxycorticosterone)等盐皮质激素；束状带约占78%，主要合成氢化可的松(hydrocortisone)等糖皮质激素；网状带约占7%，主要合成性激素类。肾上腺皮质激素的分泌和生成受促肾上腺皮质激素(adreno-corticotropic hormon e, ACTH,又名促皮质素，cor ticotrophin)的调节，表现出昼夜节律性（图35-1)。肾上腺皮质激素药物则指天然与合成的肾上腺皮质激素及其拈抗剂，临床常用的皮质激素主要是糖皮质激素类。 ［化学结构与构效关系】肾上腺皮质激素的基本结构为肖核，其共同的结构特点为肖核A环的C4.s之间为一双键，C3上有酮基，C20上有一个碳基，这是保持其生理功能所必需的结构。天然存在的肾上腺皮质激素及个别人工合成的制剂如氛氢可的松(fludrocortisone)第1、2位碳原子之间以单键结合，而皮质醇人工合成的制剂，绝大部分都为不饱和的双键，在机体内的加网状带氢还原灭活反应减弱，故作用更强。糖皮质激素的结构特征是肾上腺髓质在固醇核D环的C17上有a经基，而在C环的C11有氧（如可的图35-1肾上腺皮质激素分泌的调节松）或经基（如氢化可的松）这类皮质激素具有较强的影响糖注：＂＋”表示促进；”－”表示反馈性代谢及抗炎等作用，而对水、盐代谢的作用较弱，故称糖皮质激抑制素。盐皮质激素的结构在肖核D环的C17无a－轻基及C环的ell无氧（如去氧皮质酮），或虽有氧但与18位碳结合（如醒固酮），对水、盐代谢有较强的作用，而对糖代谢的作用很弱，故称为盐皮质激素。为了提高临床疗效，降低副作用，曾对该类药物的结构进行改造，合成了一系列的皮质激素类药物（图35-2)。 肾上腺皮质激素的基本结构 20匕。0--HL仁。20仁。 去氧皮质酮(desoxycortone)醒固酮(aldosterone)可的松(cortisone) 氢化可的松(hydrocortisone)泼尼松(prednisone)泼尼松龙(prednisolone) o／义机 地塞米松(dexamethasone)曲安西龙(triamcinolone)颓轻松(fluocinolone) 第一节糖皮质激素 糖皮质激素(glucocorticoids)的作用广泛而复杂，且随剂蜇不同而变化。生理情况下主要影响正常物质代谢过程；缺乏时可引起代谢失调甚至死亡；应激状态时，机体分泌大量的糖皮质激素，通过允许作用等，使机体能适应内外环境变化所产生的强烈刺激；超生理剂量（药理剂量）时，除影响物质代谢糖皮质激素还具有抗感染、抗过敏和抑制免疫反应等多种药理作用。不适当使用或长期大剂量使用糖皮质激素可导致多种不良反应和并发症，甚至危及生命。 ［体内过程］注射、口服均可吸收。可的松或氢化可的松口服后l~2小时血药浓度达峰值。氢化可的松进入血液后，90％以上与血浆蛋白呈可逆性结合，其中约80％与皮质激素运载蛋白(corticosteroid bind ing globulin, CBG)结合，10％与白蛋白结合，结合后不易进入细胞，因此无生物活性；具有活性的游离型约占10%。CBG在肝中合成，雌激素对其合成具促进作用。妊娠过程或用雌激素治疗的患者雌激素水平增加，血中CBG浓度增高，游离型氢化可的松减少，可反馈性地引起ACTH释放增加，可使游离型激素达到正常水平。肝、肾病患者CBG水平减少，游离型激素增多。 糖皮质激素在肝脏中代谢转化，首先是第4位碳(C4)与第5位碳(C5)的双键被加氢还原；随之第3位碳原子(C3)上的酮基由经基取代，进而轻基与葡萄糖醋酸或硫酸结合由尿中排出。故肝、肾功能不全时，糖皮质激素药物tl/2延长。可的松与泼尼松(prednisone)等第11位碳原子(C l l)上的氧在肝中转化为经基，生成氢化可的松(hydrocortisone)和泼尼松龙(p rednisolone)方有活性，因此严重肝功能不全患者只宜用氢化可的松或泼尼松龙。苯巴比妥、苯妥英钠和利福平等肝药酶诱导剂与糖皮质激素药物合用时，则加快其分解，故须增加后者的用量。 氢化可的松的血浆t1/2为80-144分钟，但在2~8小时后仍具有生物活性，一次给药作用持续8~l2小时。显然，其生物学半衰期比血浆半衰期长。大剂噩或肝、肾功能不全者tI/2延长；甲状腺功能亢进时，肝灭活皮质激素加速，tl/2缩短。泼尼松龙因不易被灭活，tl/2可达200分钟。常用糖皮质激素的比较见表35-1。 药理活性 等效剂量半衰期作用持续 药物水盐代谢糖代谢抗炎作用(mg)(min)时间{h)（比值）（比值）（比值）`氢化可的松1.01.01.020.00908~12可的松0.80.80.825.00308~12泼尼松0.84.03.55.006012-36泼尼松龙0.84.04.05.0020012~36甲泼尼龙0.55.05.04.0018012~36曲安西龙。5.05.04.00>20012~36地塞米松。20~30300.75100~30036~54倍他米松。20~3025~350.60100-30036~54注：表中水盐代谢、糖代谢、抗炎作用的比值均以氢化可的松为1计；等效剂扯以氢化可的松为标准计【药理作用及机制］糖皮质激素在生理剂量下主要是对机体的物质代谢产生影响，在超生理剂量（药理剂量）时还发挥除了代谢作用外的其他药理作用。 1对代谢的影响 (1)糖代谢：糖皮质激素是调节机体糖代谢的重要激素之一，能增加肝糖原和肌糖原含量并升高血糖。机制是：心促进糖原异生(gluconeogenesis)，特别是利用肌肉蛋白质代谢中的一些氨基酸及其中间代谢产物作为原料合成糖原；＠减少机体组织对葡萄糖的利用；＠减慢葡萄糖氧化分解过程，有利千丙酮酸和乳酸等中间代谢产物在肝脏和肾脏再合成葡萄糖，增加血糖的来源。 (2)蛋白质代谢：加速胸腺、肌肉、骨等组织蛋白质分解代谢，增加尿中氮的排泄，造成负氮平衡；大剂量糖皮质激素还能抑制蛋白质合成。故长期用药可出现肌肉消瘦、骨质疏松、皮肤变薄和伤口愈合延缓等。因此，在严重损失蛋白质的肾病患者及多种影响蛋白质代谢的疾病中，采用此类激素治疗（尤其长期治疗）时，须合用蛋白质同化类激素。 (3)脂肪代谢：短期使用对脂肪代谢无明显影响；大剂批长期使用可增高血浆胆固醇、激活四肢皮下脂酶，促使皮下脂肪分解，使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成向心性肥胖，表现为“满月脸，水牛背＂，呈现面圆、背厚、躯千部发胖而四肢消瘦的特殊体形。 (4)水和电解质代谢：糖皮质激素通过作用于盐皮质激素受体产生较弱的盐皮质激素样猪钠排钾作用。此外，它能增加肾小球滤过率和拈抗抗利尿激素的作用，减少肾小管对水的重吸收，故有利尿作用。此外，长期用药将造成骨质脱钙，可能与其减少小肠对钙的吸收和抑制肾小管对钙的重吸收、促进尿钙排泄有关。 2抗炎作用糖皮质激素具有强大的抗炎作用，能抑制物理性、化学性、免疫性及病原生物性等多种原因所引起的炎症反应。在急性炎症早期，通过增高血管的紧张性、减轻充血、降低毛细血管的通透性，同时抑制白细胞浸润及吞噬反应，减少各种炎症因子的释放，减轻渗出、水肿，改善红、肿、热、痛等症状。在炎症后期，糖皮质激素通过抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白、黏多糖的合成及肉芽组织增生，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。但须注意的是，炎症反应是机体的一种防御性机制，炎症反应的后期更是组织修复的重要过程。因此，糖皮质激素在抑制炎症及减轻症状的同时也可导致感染扩散、创面愈合延迟。 糖皮质激素抗炎作用的主要机制为基因组效应和非基因组效应：(1)基因组效应：糖皮质激素是一种高脂溶性分子，易通过细胞膜与胞质内的糖皮质激素受体(gl ucocortico id receptor, GR)结合。GR约由800个氨基酸构成，由狻基端激素结合域不同分为GRa和GR~两种亚型，GRa活化后产生经典的激素效应，而GR~不具备与激素结合的能力，作为GRa拈抗体而起作用。未活化的GRa在胞质内与热休克蛋白90(heat shock protein90, HSP90)等结合成大的复合体，阻碍GRa对DNA产生作用。当该复合体与激素结合后，构型发生变化，GRa与复合体分离，随之类固醇－受体复合体易位进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点即靶基因的启动子序列的糖皮质激素反应元件(glucocorticoid response element, GRE)或负性糖皮质激素反应元件(negative glucocorticoid response element, nGRE)相结合，影响基因转录，进而发挥抗炎作用。具体表现为：心对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响：诱导脂皮素－1(l ipocortin1)的生成，继之抑制磷脂酶A2，影响花生四烯酸代谢的连锁反应，使炎症介质PGE2、PGI2和白三烯类(LTA4、LTB4、LT立和LTD4)等减少；抑制诱导型一氧化氮合成酶和环氧化酶－2等的表达，从而阻断相关介质的产生，发挥抗炎作用。＠对细胞因子及黏附分子的影响：糖皮质激素不仅能抑制多种炎症细胞因子如TNF心、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8等的产生，且可在转录水平上直接抑制黏附分子如E－选择素及细胞间黏附分子－1(intercellular adhesion molecule-I, ICAM-1)的表达。此外，还影响细胞因子及黏附分子生物效应的发挥。＠对炎症细胞凋亡的影响：GR介导基因转录变化，最终激活caspase和特异性核酸内切酶而导致细胞凋亡。这种作用可被GR桔抗剂RU486所阻断，说明凋亡具有GR依赖性。 (2)非基因组效应：主要特点为起效迅速；对转录和蛋白质合成抑制剂不敏感；在不能通过细胞膜、缺少细胞核或不能进行RNA和蛋白质合成的细胞内（如红细胞、精子、培养的胚胎海马神经元）以及与不具有激活转录活性的突变受体结合的情况下，糖皮质激素均能发挥效应。糖皮质激素发挥非基因组效应通过：心细胞膜类固醇受体：除了类固醇核受体外，尚存在细胞膜类固醇受体，而类固醇的快速非基因效应与细胞膜类固醇受体相关。目前这一受体的主要结构已清楚，并已被克隆。＠非基因的生化效应：近来证实了激素对细胞能量代谢的直接影响。如甲泼尼龙溶解于细胞膜，并影响细胞膜的生化特性，其对线粒体内膜的直接影响将致离子通透性增加，并继而导致氧化磷酸化偶联的解离。此外，激素还可以不通过减少细胞内ATP的产生而直接抑制阳离子循环。＠细胞质受体的受体外成分介导的信号通路：有研究发现糖皮质激素与GR结合后，GRa与HSP90等成分分离，随之类固醇受体复合体易位进入细胞核（产生基因效应），而HSP90等受体外成分则进一步激活某些信号通路（如Src)产生快速效应。虽然糖皮质激素基因组效应和非基因组效应间存在着许多不同点，但是他们之间存在交互调节。 3免疫抑制与抗过敏作用 (1)对免疫系统的抑制作用：糖皮质激素对免疫过程的多个环节均有抑制作用。小剂量糖皮质激素主要抑制细胞免疫，大剂量则能抑制由B细胞转化成浆细胞的过程，减少抗体生成干扰体液免疫。但这一抑制作用随动物种属不同而有很大差异。小鼠、大鼠、家兔等较敏感，能使胸腺缩小，脾脏淋巴结减少，血中淋巴细胞溶解；而豚鼠、猴和人的敏感性则较差。如糖皮质激素不能使正常人淋巴细胞溶解，也不能使免疫球蛋白合成或补体代谢明显下降，更不能抑制特异性抗体的合成。但糖皮质激素能干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖，阻断致敏T淋巴细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞的聚集等，从而抑制组织器官的移植排斥反应和皮肤迟发性过敏反应。此外，对千自身免疫性疾病也能发挥一定的近期疗效。 目前认为糖皮质激素抑制免疫的机制是：心诱导淋巴细胞DNA降解：这种由肖体激素诱导的核DNA降解现象只发生于淋巴组织中，并具有糖皮质激素特异性。＠影响淋巴细胞的物质代谢：减少葡萄糖、氨基酸以及核昔的跨膜转运过程，抑制淋巴细胞中DNA、RNA和蛋白质的生物合成，减少淋巴细胞中RNA聚合酶的活力和ATP的生成量。＠诱导淋巴细胞凋亡：体内和体外试验均出现胸腺细胞皱缩、膜起泡、染色体凝缩及核碎裂，形成凋亡小体，受影响的主要是CD4/CD8双阳性的未成熟淋巴细胞。此外，还能诱导B淋巴细胞凋亡。＠抑制核转录因子NF-KB活性：NF-KB是一种重要的转录调节因子，它在胞质内与NF-KB抑制蛋白IKB结合呈非活性状态，一旦被刺激剂激活便与IKB解离而转入核内与特异的启动子结合，从而调控基因的表达。NF-KB过度激活可导致多种炎症细胞因子的生成，这与移植物排斥反应、炎症等疾病发病有关。糖皮质激素一方面通过其受体直接与RelA(NFKB异源二聚体的p65亚基）相互作用，抑制NF-KB与DNA结合，阻断其调控作用。另一方面是增加NF-KB抑制蛋白I KBa基因的转录，抑制NF-KB活性，从而发挥免疫抑制作用。 (2)抗过敏作用：在免疫过程中，由于抗原－抗体反应引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5－胫色胺、过敏性慢反应物质和缓激肤等，从而引起一系列过敏性反应症状。糖皮质激素被认为能减少上述过敏介质的产生，抑制因过敏反应而产生的病理变化，从而减轻过敏性症状。 4.抗休克作用常用于严重休克，特别是感染中毒性休克的治疗。大剂量糖皮质激素抗休克作用的可能机制：心抑制某些炎症因子的产生，减轻全身炎症反应综合征及组织损伤，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；＠稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(myocardi al depressant factor, MDF)的形成；＠扩张痉挛收缩的血管和兴奋心脏、加强心脏收缩力；＠提高机体对细菌内毒素的耐受力。但对外毒素则无防御作用。 (2)退热作用：用于严重的中毒性感染，常具有迅速而良好的退热作用。可能与其能抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放有关。 (3)血液与造血系统：糖皮质激素能刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多、提高纤维蛋白原浓度，并缩短凝血酶原时间；刺激骨髓中的中性粒细胞释放入血而使中性粒细胞计数增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而减弱对炎症区域的浸润与吞噬活动。糖皮质激素可使血液中淋巴细胞减少，但存在明显的动物种属差异。临床发现肾上腺皮质功能减退者淋巴组织增生、淋巴细胞增多；而肾上腺皮质功能亢进者淋巴细胞减少、淋巴组织萎缩。 (4)中枢神经系统：提高中枢的兴奋性。大量长期应用糖皮质激素，可引起部分患者欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常；能降低大脑的电兴奋闾，促使癫病发作，故精神病患者和癫病患者宜慎用。大剂量应用可致儿童惊厥。 (5)骨骼：长期大量应用本类药物时可出现骨质疏松，特别是脊椎骨，故可引起腰背痛甚至发生＼沪4@压缩性骨折、鱼骨样及樑形畸形。其机制可能是糖皮质激素抑制成骨细胞的活力、减少骨中胶原的合成、促进胶原和骨基质的分解、使骨质形成发生障碍。 (6)心血管系统：糖皮质激素增强血管对其他活性物质的反应性，可以增加血管壁肾上腺素受体的表达。在糖皮质激素分泌过多的Cushing综合征和一小部分应用合成的糖皮质激素的患者中，可出现高血压。 ［临床应用］ 1.严重感染或炎症 (1)严重急性感染：主要用于中毒性感染或同时伴有休克者，如中毒性菌痢、中毒性肺炎、暴发型流行性脑膜炎及败血症等，在应用有效抗菌药物治疗感染的同时，可用糖皮质激素作辅助治疗。因其能增加机体对有害刺激的耐受性，减轻中毒反应，有利于争取时间，进行抢救。对无特效治疗药的病毒性感染，原则上不用本类药物；但在一些重症的感染，如严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndromes, SARS)，又称传染性非典型肺炎，是一种由冠状病毒引起的严重的肺部感染。部分重症患者出现肺间质可见单个核细胞浸润、肺泡腔内细胞性纤维黏液样渗出物及肺水肿等，之后肺部病变进行性加重，表现为胸闷、气促、呼吸困难，少数患者(10%-15%）出现呼吸窘迫综合征而危及生命。糖皮质激素的恰当应用可减轻肺组织的渗出及损伤，减轻后期肺纤维化的程度。但由于大剂量的应用，后期也有少部分患者出现股骨头坏死。另外对于多种结核病的急性期，特别是以渗出为主的结核病，如结核性脑膜炎、胸膜炎、心包炎、腹膜炎，在早期应用抗结核药物的同时辅以短程糖皮质激素，可迅速退热，减轻炎症渗出，使积液消退，减少愈合过程中发生的纤维增生及粘连。但剂量宜小，一般为常规剂量的1/2~2/3。目前认为，在有效抗结核药物的作用下，糖皮质激素的治疗并不引起结核病灶的恶化。带状疤疹、水痉患者禁用。 (2)抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症：人体重要器官的炎症，如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎，或由于炎症损害或恢复时产生粘连和瘢痕，将引起严重功能障碍，如风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后瘢痕挛缩等。早期应用糖皮质激素可减少炎性渗出，减轻愈合过程中纤维组织过度增生及粘连、防止后遗症的发生。对眼科疾病如虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎，应用糖皮质激素可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和瘢痕粘连的发生。有角膜溃疡者禁用。 2.免疫相关疾病 (I)自身免疫性疾病：对多发性皮肌炎，糖皮质激素为首选药。严重风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性贫血和肾病综合征等，应用糖皮质激素后可缓解症状。一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。 (2)过敏性疾病：如荨麻疹、血管神经性水肿、支气管哮喘和过敏性休克等。此类疾病一般发作快，消失也快，治疗主要应用肾上腺素受体激动药和抗组胺药物。对严重病例或其他药物无效时，可应用本类激素作辅助治疗，目的是抑制抗原－抗体反应所引起的组织损害和炎症过程。吸入型糖皮质激素防治哮喘效果较好且安全可靠，极少有副作用。 (3)器官移植排斥反应：对异体器官移植手术后所产生的免疫性排斥反应，可使用糖皮质激素预防，通常器官移植术前1~2天开始口服泼尼松。若巳发生排斥反应，治疗时可采用大剂量氢化可的松静脉滴注，排斥反应控制后再逐步减少剂量至最小维持批，并改为口服。若与环抱素等免疫抑制剂合用则疗效更好，并可减少两药的剂量。 3.抗休克治疗对感染中毒性休克，在足量有效的抗菌药物治疗的同时，可及早、短时间突击使用大剂量糖皮质激素；待微循环改善、脱离休克状态即可停用，糖皮质激素尽可能在抗菌药物之后使用，停药则在撤去抗菌药物之前；对过敏性休克，可与首选药肾上腺素合用，对病情较重或发展较快者，同时静脉滴注氢化可的松200-400mg，以后视病情决定用量，好转后逐渐减少用噩；对低血容量性休克，在补液、补电解质或输血后效果不佳者，可合用超大剂量的皮质激素；对心源性休克须结合病;,.因治疗。 4血液病多用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病，目前采取与抗肿瘤药物联合的多药并用方案；但对急性非淋巴细胞白血病的疗效较差。此外，还可用于再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫搬等的治疗。停药后易复发。 5.局部应用对湿疹、肛门骚痒、接触性皮炎、银屑病等都有疗效，多采用氢化可的松、泼尼松龙或氛轻松等软膏、霜剂或洗剂局部用药；肌肉韧带或关节劳损时，可将醋酸氢化可的松或醋酸泼尼松龙混悬液加入1％普鲁卡因注射液肌内注射，也可注入韧带压痛点或关节腔内以消炎止痛；应用滴眼剂及呼吸道吸入制剂，可主要作用于眼部或呼吸道。 6替代疗法用于急、慢性肾上腺皮质功能不全者，脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后，皮质激素分泌不足的患者。【不良反应及注意事项】 1.长期大剂量应用引起的不良反应 (1)医源性肾上腺皮质功能亢进：又称类肾上腺皮质功能亢进综合征，是指长期过量激素引起脂质代谢和水盐代谢的紊乱。表现为满月脸、水牛背、皮肤变蒲、多毛、水肿、低血钾、高血压、糖尿病等，停药后症状可自行消失。必要时可加用抗高血压药，抗糖尿病药治疗，并采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾等措施。 (2)诱发或加重感染：长期应用可诱发感染或使体内潜在的感染病灶扩散，特别是在原有疾病已使抵抗力降低的白血病、再生障碍性贫血、肾病综合征等患者更易发生。故肺结核、淋巴结核、脑膜结核及腹膜结核等患者应合用抗结核药。无有效药物可控制的感染（如病毒感染），应慎用或禁用。 (3)消化系统并发症：可刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃黏液分泌，降低胃肠黏膜的抵抗力，故诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。 (4)心血管系统并发症：长期应用，由千钠、水渚留和血脂升高可引起高血压和动脉粥样硬化。 (5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等：糖皮质激素促蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。骨质疏松多见于儿童、绝经妇女和老人。严重者可发生自发性骨折。由于抑制生长激素的分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育。孕妇应用，偶引起胎儿畸形。由于长期应用激素可引起高脂血症，来源于中性脂肪的栓子易黏附于血管壁上，阻塞软骨下的骨终末动脉，使血管栓塞造成股骨头无菌性缺血坏死。 (6)糖尿病：糖皮质激素促进糖原异生，降低组织对葡萄糖的利用，抑制肾小管对葡萄糖的重吸收作用，因而长期应用超生理剂撮糖皮质激素者，将引起糖代谢的紊乱，约半数患者出现糖耐量受损或糖尿病（类固醇性糖尿病）。这类糖尿病对降糖药物敏感性较差，所以应在控制原发病的基础上，尽量减少糖皮质激素的用量，最好停药。如不能停药，应酌情给予口服降糖药或注射胰岛素治疗。 (7)糖皮质激素性青光眼：易感患者外周血淋巴细胞与小梁网细胞GR比正常人有更高的亲和力，小梁细胞功能活动的异常将导致房水流畅性的改变，引起眼压升高。多发生于对激素中、高度反应者，其临床表现与原发性开角型青光眼相似，应注意区别。因此，在使用糖皮质激素类药物时要定期检查眼压、眼底、视野，以减少糖皮质激素青光眼的发生。 (8)对妊娠的影响：糖皮质激素可通过胎盘，使用药理剂蜇的糖皮质激素可增加胎盘功能不全、新生儿体重减少或死胎的发生率。妊娠期间曾接受一定剂扯的糖皮质激素者应注意观察婴儿是否有肾上腺皮质功能减退的表现。 (9)其他：有癫病或精神病史者禁用或慎用。 2.停药反应 (1)医源性肾上腺皮质功能不全：长期应用尤其是每天给药的患者，减量过快或突然停药，特别是当遇到感染、创伤、手术等严重应激情况时，可引起肾上腺皮质功能不全或危象，表现为恶心、呕吐、乏力、低血压和休克等，需及时抢救。这是由千长期大剂量使用糖皮质激素，反馈性抑制垂体－肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。肾上腺皮质功能的恢复时间与剂僵用药时间长短和个体差异等有关。停用激IJ吁3}素后垂体分泌ACTH的功能一般需经3~5个月才恢复；肾上腺皮质对ACTH起反应功能的恢复需6~9个月，甚至长达1~2年。因此，不可骤然停药，须缓慢减量，停用糖皮质激素后连续应用ACTH7天左右；在停药1年内如遇应激情况（如感染或手术等），应及时给予足量的糖皮质激素。 (2)反跳现象：突然停药或减量过决而致原有症状的复发或恶化。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再缓慢减量、停药。 (3)糖皮质激素抵抗：大剂量糖皮质激素治疗疗效很差或无效称为糖皮质激素抵抗。此时对患者盲目加大剂量和延长疗程不但无效，而且会引起严重的后果。目前临床还未见解决糖皮质激素抵抗的有效措施。 【禁忌证］活动性消化性溃疡病，新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期，角膜溃疡，肾上腺皮质功能亢进症，严重高血压，糖尿病，孕妇，抗菌药物不能控制的感染如水痐、麻疹、真菌感染等禁用；严重的精神病（过去或现在）、癫痛病史者禁用或慎用。 ［用法与疗程］ 1．大剂量冲击疗法适用于急性、重度、危及生命的疾病的抢救，如休克、急性移植排斥反应等，常用氢化可的松静脉给药，首剂200-300mg，一日量可超过lg，以后逐渐减量，疗程不超过3~5天。大剂量应用时宜合用氢氧化铝凝胶等以防止急性消化道出血。 2.一般剂量长期疗法多用千结缔组织病和肾病综合征等。常用泼尼松口服，开始每日10~30mg，一日3次，获得临床疗效后逐渐减量，每3~5天减量1次，每次按20％左右递减，直到最小有效维持量。需要长期用药维持疗效的患者，可采取两种方式：(1)每日清晨一次给药法：一般采用短效类的可的松或氢化可的松，在每日清晨7~8时一次服用。这种给药法使外源性糖皮质激素血浆浓度与内源性糖皮质激素分泌昼夜节律重合，可减少药物对内源性皮质激素分泌功能的抑制。生理条件下，皮质激素在清晨为分泌高峰，午夜(O时）前后为低谷，在分泌低谷时反馈性促进下丘脑－垂体激素（如ACTH)分泌，继而引起皮质激素新的分泌高峰。如清晨一次给药，可使内外糖皮质激素浓度高峰重合，作用增强；而午夜时分浓度降低，不致显著抑制下丘脑－垂体激素分泌，因而可减少皮质分泌功能抑制的不良反应。 (2)隔日清晨给药法：即每隔一日，早晨7~8时给药1次。一般采用中效类的泼尼松或泼尼松龙，可减轻对内源性皮质激素分泌的抑制作用。 3.小剂量替代疗法适用千治疗急、慢性肾上腺皮质功能不全症（包括肾上腺危象、艾迪生病）、脑垂体前叶（腺垂体）功能减退及肾上腺次全切除术后。一般维持量，可的松每日12.5-25mg，或氢化可的松每日10~20mg。 在长时间使用糖皮质激素治疗过程中，遇下列情况之一者，应撤去或停用糖皮质激素：O维持量巳减至正常基础需要量：如泼尼松每日5.0-7.5mg，经过长期观察，病情已稳定不再活动者；＠因治疗效果差，不宜再用糖皮质激素，应改药者；＠因严重副作用或并发症，难以继续用药者C盐皮质激素(mineralocorticoids)主要有睦固酮(aldosterone)和去氧皮质酮(desoxycorticosterone),对维持机体正常的水、电解质代谢起着重要作用。 （药理作用及机制］醒固酮主要作用于肾脏的远曲小管，促进Na+,Cl一的重吸收和K+,H+的排出，其中湘Na+的作用是原发的。它与下丘脑分泌的抗利尿激素相互协调，共同维持体内水、电解质的平衡。此外，对唾液腺、汗腺、肌肉和胃肠道黏膜细胞也同样有渚Na＼排k十的作用。醒固酮滞钠排钾机制可能与类固醇的基因效应有关，通过与肾远曲小管上皮细胞内特殊受体相结合，转位进入细胞核，作用千染色质DNA，引起某种特异mRNA的合成，生成一类酪固酮诱导蛋白质(aldosterone induced protein, AIP),使上皮钠通道活性增大，表现为上皮钠通道开放频率及开放数目增加，从而促进肾小管细胞膜对N旷的重吸收。去氧皮质酮湘钠作用只有醋固酮的1%～3%，但远较氢化可的松大。在天然皮质激素中，醒固酮是作用最强的一种盐皮质激素，其作用是等量糖皮质激素的500倍。但由千在正常生理状态下，糖皮质激素的分泌量很大，故在人体总的水盐代谢中糖皮质激素也承担了重要的作用。平时每日酪固酮的分泌量很少，如因某种情况引起醋固酮分泌过多，其显著的钠水湘留及排钾效应则可引起低血钾、组织水肿及高血压。若盐皮质激素分泌水平过低，会导致水钠流失和血压降低的症状。 【临床应用】临床上盐皮质激素常与氢化可的松等合用作为替代疗法，用于慢性肾上腺皮质功能减退症，以纠正患者失钠、失水和钾渚留等，恢复水和电解质的平衡。替代疗法的同时，每日须补充食盐6~10g。 第三节促皮质素及皮质激素抑制药一、促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropin, ACTH)由垂体前叶嗜碱细胞合成分泌，是一种由39个氨基酸组成的多肤，ACTH的生理活性主要依赖于前24个氨基酸残基，氨基酸残基25~39则主要与ACTH的免疫原性有关。ACTH的合成和分泌受到下丘脑促皮质素释放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)的调节，对维持机体肾上腺正常形态和功能具有重要作用。在生理情况下，下丘脑、垂体和肾上腺三者处于动态平衡（见前述图35-1),ACTH缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退。人工合成的ACTH仅有24个氨基酸残基，免疫原性明显降低，故过敏反应显著减少。 ACTH口服后在胃内被胃蛋白酶破坏而失效，只能注射应用。血浆t112约为10分钟。一般在ACTH给药后2小时，肾上腺皮质才开始分泌氢化可的松。临床上主要用于ACTH兴奋试验以判断肾上腺皮质贮备功能，诊断脑垂体前叶－肾上腺皮质功能状态及检测长期使用糖皮质激素的停药前后的皮质功能水平，以防止因停药而发生皮质功能不全。 二、皮质激素抑制药 抗睦固酮类药物如螺内酣（安体舒通）等详见第二十四章。皮质激素抑制剂可代替外科的肾上腺皮质切除术，临床常用的有米托坦和美替拉酮等（图35-3)。 米托坦CH3\/cl 米托坦(mitotane，又称双氯苯二氯乙烧）为杀虫剂滴滴涕(DDT)一类化合物。它能 勹－ J 0 I_1-0Cl:］｀j相对选择性地作用千肾上腺皮质细胞，对肾CH3上腺皮质的正常细胞或瘤细胞都有损伤作美替拉酮米托坦用，尤其是选择性地作用于肾上腺皮质束状带及网状带细胞，使其萎缩、坏死。用药后c2H5NH2血、尿中氢化可的松及其代谢物迅速减少。但不影响球状带，故醒固酮分泌不受影响。。1口服可以吸收，分布于全身各部，但脂肪氨鲁米特 是其主要贮藏器官，其水溶性代谢产物约占给药量的25%，由尿中排出。停止给药后 -('f一一-<'\~Cl6~9周，在血浆中仍能测到微量的米托坦。『r:—[口服量的60％以原形药由粪中排出。主要酮康陛用千无法切除的皮质癌、切除复发癌以及皮圈35-3皮质激素抑制药的化学结构质癌术后辅助治疗。可有消化道不适、中枢抑制及运动失调等反应，减小剂量后这些症状可以消失。若由千严重肾上腺功能不全而出现休克或严重的创伤时，可给予肾上腺皮质类固醇类药物。 美替拉酮 美替拉酮(metyrapone，又称甲咄酮）能抑制1113-轻化反应，干扰11－去氧皮质酮转化为皮质酮，抑制11－去氧氢化可的松转化为氢化可的松，而降低它们的血浆水平；又能反馈性地促进ACTH分泌，导致11去氧皮质酮和11去氧氢化可的松代偿性增加，故尿中17轻类固醇排泄也相应增加。临床用于治疗肾上腺皮质肿瘤和产生ACTH的肿瘤所引起的氢化可的松过多症和皮质癌。还可用千垂体释放ACTH功能试验。不良反应较少，可有眩晕、消化道反应等。 氨鲁米特 氨鲁米特(aminoglutethimide，又称氨基苯眽唗酮）能抑制胆固醇转变成20a－胫胆固醇，阻断类胆固醇生物合成的第一个反应，从而抑制氢化可的松和醒固酮的合成。能有效减少肾上腺肿瘤和ACTH过度分泌时氢化可的松的增多。能与美替拉酮合用，治疗由垂体所致ACTH过度分泌诱发的库欣综合征。为了防止肾上腺功能不足，可给予生理剂量的氢化可的松。 酮康挫 酮康嗤(ketoconazole)是一种抗真菌药，其机制是阻断真菌类固醇的合成。但由于哺乳类动物组织对其敏感性远较真菌为低，因此它对人体类固醇合成的抑制作用仅在高剂量时才会出现。目前，酮康嗤主要用千治疗库欣综合征和前列腺癌。 制剂及用法 醋酸可的松(cortisone acetate)替代（补充）疗法：口服，12.5~37. Smg/d，分两次；药理治疗：口服，开始75~300mg/d，分3~4次，维待量25~50mg/d。肌内注射，每次25~125mg,2~3次／天。 氢化可的松(hydrocortisone, cortisol)替代（补充）疗法：口服，20~30mg/d，分两次；药理治疗：口服，开始60~120mg/d，分3~4次。维持晕20~40mg/d。静脉滴注，每次100~200mg或更多，1~2次／天，临用时以等渗氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液500ml稀释。0.5%~2.5％软背外用。 氢化可的松唬珀酸钠酷(hy drocorti s one sodium succinate)肌内或静脉注射。135mg相当于氢化可的松100mg。 泼尼松(prednisone)一般开始剂量，每次5~15mg,3~4次／天，维持量5~10mg。 泼尼松龙(prednisolon e)口服，开始20~40mg/d，分3~4次。维持扯Smg/d。静脉滴注，每次10~20mg,加入5％葡萄糖注射液50~500m]中应用。甲泼尼龙(methylpreclnisolone)口服，开始16~40~g/d，分4次；维持量4~8mg/d。注射用其唬珀酸钠酣，53mg相当于甲泼尼龙40mg。地塞米松(dexamethasone)口服，开始每次0.75~1.5mg,3~4次／天，维持量0.5~O.75mg/d。皮下、肌内或静脉注射，每次5~lOmg,2次／天。曲安西龙(triamcinolone)开始8~40mg/d，分1~3次，维持量4~8mg/d。肌内注射，每次40~80mg,1次／周。关节腔内或皮损部位注射，每次10~25mg。 倍他米松(betamethasone, celestone)口服，开始l.5~2mg/d，分3~4次，维持量0.5~l mg/d。 氛轻松(fluocinoloneacetonide)0.01%~0.025％软背剂、洗剂、霜剂，外用，3~4次／天。 促皮质素(corticotrophin)静脉滴注，每次5~25U，溶于注射用生理盐水内，于8小时内滴入，1次／天。肌内注射，每次25~sou。 美替拉酮(metyrapone)在两天对照观察期后，口服，每4小时750mg，共6次。 （李晓辉） 第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药 甲状腺激素是维持机体正常代谢、促进生长发育所必需的激素。甲状腺素分泌过少引起甲状腺功能减退，需补充甲状腺激素进行治疗；而分泌过多则引起甲状腺功能亢进症，需要手术疗法或者抗甲状腺药物进行治疗。 第一节甲状腺激素、甲状腺激素合成、分泌及调节甲状腺激素包括甲状腺素（四殡甲状腺原氨酸，3,5,3',5'-tetraiodoth yronine, T4)和三殡甲状腺原3.偶联在过氧化物酶作用下，两分子的I－士令「一F-－>|MIT,DIT,T”DIT偶联生成T4，一分子DIT和一分子MIT偶联t-－-酝蛋白水解成T30兀和飞的比例决定于殃的供应，正常时T4较多，缺殡时则飞所占比例增大，这样可以更有甲状腺效地利用姨，使甲状腺激素活性维持平衡。合成i:的兀和飞结合在TG分子上，贮存在腺泡腔内胶血液8言］＿＿＿＿＿＿！ 质中。4.释放在蛋白水解酶作用下，TG释放出丙硫氧嗜唗1_____某些B受体阻断药T4、飞进入血液。其中兀约占分泌总量的90％以上，在外周组织脱殡酶作用下，约36%兀转为T3'外周组织飞的生物活性比兀强5倍左右。 一一夕酝生物效应 5.调节垂体分泌的促甲状腺激素(thyro吐三－气 stimulating hormone, TSH)，促进甲状腺激素合成图36-1甲状腺激素的合成、分泌、调节及抗甲和分泌，而TSH的分泌又受下丘脑分泌的促甲状状腺药作用环节示意圈腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone, TRH)的调节。应激状态或某些疾病可通过TRH影响甲状腺功能，而血中的兀和兀浓度对TSH和TRH的释放都有负反馈调节作用（图36-1)。 二、甲状腺激素 【构效关系］兀和兀均含无机碳，其结构有两个垂直相连的苯环，环I有带狻基的侧链，环II有酚轻基（图36-2)，是维持活性的基本结构。环I3位和5位的殡参与和受体结合；环II5'位上的碟则妨碍和受体结合，使活性降低。在外周组织，兀的5'位经脱殡反应，使兀转换成活性更强的T3；而环I的5位脱碳后变成无活性的反向T3(reverse T3,r兀）。阐明构效关系，有利于研究竞争性抑制药。 I/(II环）I/(I环）COOH甲状腺素(T4) 5'－脱殡／~5-脱殡 H。 三 I :CH2《。二HO勹一0 勹 I －CH一飞N。二三殃甲状腺原氨酸汀3)反式三殡甲状腺原氨酸（九） ［体内过程］．飞、兀口服易吸收，生物利用度分别为50%-70％和90%-95%，兀的吸收率因肠内容物等的影响而不恒定。严重黏液性水肿时口服吸收不良，须肠外给药。两者血浆蛋白结合率均在99％以上。但飞的蛋白亲和力低于T4，其游离量可为兀的10倍。飞作用快而强，维持时间短，tl/2为2天；兀则作用弱而慢，维待时间较长，tl/2为5天。因两者t1/2均超过1天，故每天只需用药1次。甲状腺激素主要在肝、肾线粒体内脱碳，并与葡萄糖醒酸或硫酸结合而经肾排泄。甲状腺激素可进入胎盘和乳汁，故在妊娠期和哺乳期慎用。目前临床上常用的甲状腺素片是左甲状腺素钠(sodium levothyroxine)。 ［药理作用】甲状腺激素的药理作用主要包括以下几方面：1.维持正常生长发育能促进蛋白质合成及骨骼、中枢神经系统的生长发育。在发育期，甲状腺功能不足可使神经元轴突和树突形成发生障碍，神经髓鞘形成延缓，骨朊不能形成，而产生智力低下、身材矮小的呆小病（克汀病，cretinism)。兀和飞还加速胎儿肺发育，新生儿呼吸窘迫综合征常与T"兀不足有关。成人甲状腺功能不全时，则引起黏液性水肿，表现为中枢兴奋性降低、记忆力减退等。 2.促进代谢和产热能促进物质氧化代谢，增加耗氧，提高基础代谢率，使产热增多。甲亢时有怕热、多汗等症状。3.提高机体交感－肾上腺系统的反应性在甲亢时由千对儿茶酚胺的反应性提高，出现神经过敏烦躁、震颤、心率加快、心排出量增加及血压增高等现象。这与肾上腺素B受体数目增多有关。 【作用机制］甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor, TR)为核内受体，由TRa和TRf3基因编码，介导甲状腺激素的作用。TR表达在垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、肠等组织，两个受体蛋白构成的同源或异源二聚体能与DNA结合，当血中游离的兀和飞进入细胞内与受体蛋白形成激素－受体复合第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药339物而启动靶基因转录，加速相关蛋白和酶的生成，从而产生效应。飞与TR的亲和力比兀大10倍，85%～90％的TR与兀结合，故TR又称为兀受体。饥饿、营养不良与肥胖、糖尿病时TR数目减少。此外，甲状腺激素还有“非基因作用”，通过核糖体、线粒体和细胞膜上的受体结合，影响转录后的过程、能噩代谢以及膜的转运功能。［临床应用】主要用千甲状腺功能减退的替代疗法。 3.其他心甲亢患者服用抗甲状腺药时，加服兀有利于减轻突眼、甲状腺肿大以及防止甲状腺功能减退。虽然兀不易通过胎盘屏障，但也不能防止抗甲状腺药剂量过大对胎儿甲状腺功能的影响，故甲亢孕妇一般不加服T40＠甲状腺癌术后应用T4，可抑制残余甲状腺癌变组织，减少复发，用量需较大。＠兀抑制试验中对摄碳率高者作鉴别诊断用。服用飞后，摄碟率比用药前对照值下降50％以上者，为单纯性甲状腺肿；摄碟率下降小于50％者为甲亢。 ［不良反应】甲状腺激素过量可引起心悸、手簇颤、多汗、体重减轻、失眠等甲亢症状，重者可有腹泻、呕吐、发热、脉搏快而不规则，甚至有心绞痛、心力衰竭、肌肉震颤或痉挛。一旦出现上述现象应立即停药，用B受体阻断药对抗，停药1周后再从小剂量开始应用。 【附：促甲状腺激素(TSH)与促甲状腺释放激素(TRH)的临床应用】TSH和TRH主要用千临床诊断。(DTSH试验用于鉴别甲状腺功能减退患者的病变部位。肌内注射TSH IOU，每天2次，连用3天后，如甲状腺摄碟率或血浆蛋白结合碳增高，说明病变在腺垂体；如不增高说明病变在甲状腺。TSH还可提高甲状腺及其癌转移灶的摄碳率。＠TRH兴奋试验用于测定甲状腺功能和鉴别甲状腺疾病的病变部位。先测对照TSH值后，静注TRH200-500µg，分别观察给药15分钟、30分钟、60分钟后TSH的变化。甲亢患者血中T3'兀水平增高，反馈性抑制TRH。TRH反应减弱，可鉴别隐匿型甲亢。在甲状腺功能减退患者，如TRH呈高反应，说明病变在甲状腺本身；呈弱反应或无反应，病变在腺垂体；呈延迟性反应，病变在下丘脑。 第二节抗甲状腺药 甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism，简称甲亢）可用手术疗法，也可用抗甲状腺药暂时或长期消除甲亢症状。抗甲状腺药(anti thyroid drugs)是治疗各种原因引起的甲亢及其症状的有效手段，目前常用的有硫脉类、碟及碟化物、B肾上腺素受体阻断药和放射性碟4类。 一、硫脤类 硫脉类(thioureas)是最常用的抗甲状腺药。可分为2类：O硫氧啼唗类：包括甲硫氧啼唗(methylthiouracil, MTU)和丙硫氧啥唗(propylthiouracil, PTU)；＠咪嗤类：包括甲琉咪挫(thiamazole，又称他巴嗤，tapazole)和卡比马挫(ca山mazole，又称甲亢平）。 【构效关系］硫代酰胺基是硫脉类药物具有的共同结构，也是抗甲状腺活性的必需基团。甲琉＼I,叶i}咪嗤的抗甲状腺活性是丙硫氧啥唗的10倍，而卡比马挫在体内需要代谢成甲琉咪嗤而发挥作用。 ［体内过程］硫氧啼唗口服吸收迅速，达峰时间为1小时，生物利用度50%-80%；血浆蛋白结合率约75%，分布千全身各组织，以甲状腺浓集较多；约60％在肝脏被代谢，部分结合葡萄糖醒酸后排出，l112为1.5小时。甲琉咪哩的血浆tl/2为6小时，在甲状腺组织中药物浓度可维持16~24小时，其疗效与甲状腺内药物浓度有关，而后者的浓度与每日给药量呈正相关。每日给药1次(30mg)与每日给药3次（每次10mg)一样，均可发挥较好疗效。维持量为5~10mg/d。 【药理作用及机制】 1抑制甲状腺激素的合成通过抑制甲状腺过氧化物酶，进而抑制酪氨酸的碟化及偶联，减少甲状腺激素的生物合成。对过氧化物酶并没有直接抑制作用，而是作为过氧化物酶的底物本身被氧化，影响酪氨酸的殡化及偶联。硫脉类对甲状腺摄碟没有影响，本类药物对已合成的甲状腺激素无效，须用药3~4周后才有储存的兀水平下降，一般症状改善常需2~3周，基础代谢率恢复正常需l~2个月。 2抑制外周组织的飞转化为飞丙硫氧啼唗能迅速控制血清中生物活性较强的T3水平，故在重症甲亢、甲状腺危象时，该药可列为首选；而甲琉咪挫的这种作用相对较弱。 3.减弱B受体介导的糖代谢硫氧啼唗减少心肌、骨骼肌的B受体数目，降低腺昔酸环化酶活性而减弱B受体介导的糖代谢。 3甲状腺危象的治疗感染、外伤、手术、情绪激动等诱因，可致大量甲状腺激素突然释放入血，使患者发生高热、虚脱、心力衰竭、肺水肿、水和电解质紊乱等，严重时可致死亡，称为甲状腺危象。对此，除消除诱因、对症治疗外，主要给大剂量碟剂以抑制甲状腺激素释放，并立即应用硫脉类（常选用丙硫氧啥唗）阻止甲状腺素合成，剂量约为治疗量的2倍，疗程一般不超过1周。 【不良反应与注意事项】硫脉类有3%～12％用药者发生不良反应，丙硫氧瞪唗和甲琉咪嗤发生较少，甲硫氧瞪唗发生较多。 1.霄肠道反应恶心、呕吐、胃肠道不适，甲硫氧瞪唗偶有味觉、嗅觉改变。 2.过敏反应最常见，斑丘疹（发生率4%～6%）、皮肤痛痒、药疹，少数伴有发热，应密切观察，一般不需停药也可消失。 3.粒细胞缺乏症为最严重不良反应，发生率为0.1%-0.5%。一般发生在治疗后的2~3个月内，老年人较易发生，应定期检查血象。注意与甲亢本身引起的白细胞计数偏低相区别，发生咽痛、发热等反应时应立即停药，可恢复正常。 4.甲状腺肿及甲状腺功能减退长期用药后，可使血清甲状腺激素水平呈显著下降，反馈性增加TSH分泌而引起腺体肿大，还可诱导甲状腺功能减退，及时发现并停药常可恢复。硫脉类药物能通过胎盘浓集于胎儿甲状腺，妊娠妇女慎用或不用；乳汁浓度也高，服用本类药物的妇女应避免哺乳。相比之下，丙硫氧啥唗具有更高的血浆蛋白结合率，通过胎盘的量相对较少，更适合千妊娠期甲亢患者。结节性甲状腺肿合并甲亢及甲状腺癌患者禁用。 【药物相互作用】锥、磺胺类、对氨基水杨酸、对氨苯甲酸、保泰松、巴比妥类、酚妥拉明、磺酰脉类、维生素B12等药物都能不同程度地抑制甲状腺功能，如与硫脉类同用，可能增加抗甲状腺效应。碳剂可明显延缓硫脉类起效时间，一般情况不应合用。 二、碟及碟化物 在硫脉类药物产生前，殡及殡化物是用千抗甲状腺治疗的主要药物。目前，殡及碳化物不作为单独用药用于抗甲状腺治疗。常用复方碟溶液(li gu or iodine Co)又称卢戈液(Lugol solution)含碟5%'碟化钾10%。也可单用殡化钾或碟化钠。《神农本草经》记载用海带治＂瘦瘤＂，是最早用含燠食物治疗甲状腺疾病的文献。 ［药理作用】不同剂量的碳化物对甲状腺功能可产生不同的作用。 小剂量的殡是合成甲状腺激素的原料，可预防单纯性甲状腺肿。缺碟地区在食盐中按1:100000~1:10000的比例加入碳化钾或碳化钠，对早期患者疗效显著；如腺体太大已有压迫症状者，应考虑手术治疗。 大剂掀殡(>6mg/d)有抗甲状腺作用。可能是通过抑制TG的水解而抑制甲状腺激素的释放，因为TG水解时，需足够的还原型谷胱甘肤(GSH)使TG中的二硫键还原，大剂量碟剂能抑制谷胱甘肤还原酶，减少GSH，从而使TG对蛋白水解酶不敏感。大剂量殡还能桔抗TSH促进激素释放作用；此外，大剂量殡还能抑制甲状腺过氧化物酶活性，影响酪氨酸碳化和碳化酪氨酸偶联，减少甲状腺激素的合成。 大剂量碟的抗甲状腺作用快而强，用药2~7天起效，10~15天达最大效应。但是，腺泡细胞内碟离子浓度增高到一定程度，细胞摄碟即自动降低，使胞内碳离子浓度下降，从而失去抑制激素合成的效应，这就是姨化物不能单独用于甲亢内科治疗的原因。 ［临床应用】 1.甲亢的术前准备一般在术前2周给予复方殡溶液，因为大剂址碳能抑制TSH促进腺体增生的作用，使腺体缩小变韧、血管减少、利千手术进行及减少出血。2.甲状腺危象的治疗可将碳化物加到10％葡萄糖溶液中静脉滴注，也可服用复方碳溶液。其抗甲状腺作用发生迅速，并在2周内逐渐停服，需同时配合服用硫脉类药物。 【不良反应］碳的不良反应相对较少，大多数在停药后均可恢复。 1一般反应咽喉不适、口内金属味、呼吸道刺激、鼻窦炎和眼结膜炎症状及唾液分泌增多、唾液腺肿大等，停药后可消退。 2过敏反应于用药后立即或几小时内发生，表现为发热、皮疹、皮炎，也可有血管神经性水肿，严重者有喉头水肿、可致窒息。一般停药可消退、加服食盐和增加饮水朵可促进殡排泄。必要时采取抗过敏措施。 3诱发甲状腺功能紊乱长期或过批服用殡剂可能诱发甲亢；已用硫脉类控制症状的甲亢患者，也可因服用少量碟而复发。另一方面，碟剂也可诱发甲状腺功能减退和甲状腺肿，原有甲状腺炎者不易发生。殡能进入乳汁和通过胎盘，可能引起新生儿和婴儿甲状腺功能异常或甲状腺肿，严重者可压迫气管而致命，孕妇和哺乳期妇女应慎用。 三、B肾上腺素受体阻断药 ［药理作用】无内在拟交感活性的B受体阻断药如普蔡洛尔(propranolol汃美托洛尔(me topro lol)、阿替洛尔(atenolol)等是甲亢及甲状腺危象的辅助治疗药。通过阻断B受体而改善甲亢所致的心率加快、心收缩力增强等交感神经激活症状。普蔡洛尔在160mg/d还能抑制外周兀转化成v召i}T3，减少兀生成约20%。 【临床应用】本类药物适用于不宜用抗甲状腺药、不宜手术及131I治疗的甲亢患者；甲状腺危象时，静注能帮助患者度过危险期。应用大剂量B受体阻断药做甲状腺术前准备，不会致腺体增大变脆，2周后即可进行手术，本类药物常与硫脉类合用作术前准备。甲亢患者如因故需紧急手术（甲状腺或其他手术）时，也可用B受体阻断药保护患者。 【不良反应】较少影响常用甲状腺功能测定试验以及硫脉类对甲状腺的作用，但应注意防止本类药物对心血管系统和气管平滑肌等造成的不良反应。 四、放射性磺 放射性碟(radioiodine)是131I，有效tl/2为5天，甲状腺有很强的摄取131I的能力。131I的B射线（占99%）在组织内射程仅约2mm，辐射损伤只限于甲状腺内，又因增生细胞对辐射作用较敏感，很少损伤周围其他组织，可起到类似手术切除部分甲状腺的作用。少量的丫射线（占1%）可在体外测得，用于测定甲状腺摄碳功能。 131I适用于不宜手术或手术后复发及硫脉类无效或过敏的甲亢者，作用缓慢，一般用药l个月见效，3～4个月后甲状腺功能可恢复正常。剂量过大易致甲状腺功能减退，故应严格掌握剂量，通常按甲状腺重量和最高摄殡率估计值计算。用药后，一旦发现功能低下症状，可补充甲状腺激素对抗。由千儿童甲状腺组织处于生长期，对辐射效应较敏感；卵巢也可浓集放射性殡，可能影响遗传。因此，·20岁以下患者、妊娠或哺乳期妇女及肾功能不佳者不宜使用。此外，甲状腺危象、重症浸润性突眼症及甲状腺不能摄碟者禁用。131I是否有致癌和诱发白血病的作用尚待确定。 Compounds capable of interfering, directly or indirectly, with the synthesis, release or action of thyroid hormones are of great clinical value for the temporai-y or extended control of hyperthyroid state. These compounds can be classified into four categories:•Thioureas, which inhibit the thyroperoxidase-catalyzed oxidation reactions;甲状腺(thyroid)片剂含碟量为0.17%~O.23%，治疗黏液性水肿，开始不超过15~30mg/d，渐增至90~180mg/d，分3次服。基础代谢恢复到正常（成人在－5％左右，儿童应在＋5％左右）后，改用维待量（成人一般为60~120mg/d)。单纯性甲状腺肿，开始每天60mg，渐增至120~180mg/d，疗程一般为3~6个月。 殡塞罗宁(liothyronine，三殡甲状腺原氨酸钠，sodium triiodothyronine)成人开始10~20µ,g/d，以后逐渐增至80~100µ,g/d，分2~3次，儿窥体重在7kg以下者开始2.5µ,g/d,7kg以上者5µ,g/d，以后每隔一周增加5µ,g/d，维持量15~20µ,g/d，分2~3次服。 左甲状腺素钠(sodium levothyroxine)甲状腺肿（甲状腺功能正常者）：成入75~200µ,g, I次／天；青少年50~150µ,g,1次／天；预防甲状腺切除术后甲状腺肿复发：成人75~200µ,g,1次／天；成人甲状腺功能减退：初始剂量25~50µ,g,1次／天，间隔2~4周增加25~50µ,g，维待剂撒125~250µ,g,1次／天；儿童甲状腺功能减退：初始剂量12.5~50µ,g/m订本表面积，1次／天，维持剂噩100~150µ,g/m2体表面积，1次／天；抗甲状腺功能亢进的辅助治序50~100µ,g,1次／天；甲状腺全切术后：150~300µ,g，每日1次；甲状腺抑制试验：200µ,g,1次／天。 甲状腺素钠(sodium thyroxine)本品0.1m g相当于甲状腺片60mg,口服0.1~0.2mg/d，静脉注射0.3~0.5mg/d。丙硫氧啼唗(propylthiouracil)开始剂蜇300~600mg/d，分3~4次；维持量25~IOOmg/d，分1~2次服。 甲硫氧啥唗(methylthiouracil)剂扯基本同上。甲琉咪嗤(thiamazole，他巴嗤tapazole)开始剂矗20~60mg/d，分3次服，维持量5~IOmg/d，服药最短不能少千1年。卡比马嗤(carbimazole)15~30m驴d，分3次服。服用4~6周后如症状改善，改用维持址，2.5~5mg/d，分次服。殃化钾(potassium io小de)治疗单纯性甲状腺肿开始剂量宜小，IOmg/d,20天为一疗程，连用2疗程，疗程间隔30~40天，I~2个月后，剂扯可渐增大至20~25mg/d，总疗程3~6个月。复方殡溶液（卢戈液，Lu go!solution)每1000ml含碟50g、碳化钾IOO g，治疗单纯性甲状腺肿：每次0.1~0.5ml, l次／天，2周为一疗程，疗程间隔30~40天。用千甲亢术前准备：3~10滴／次，3次／天，用水稀释后服用，约服2周。用于甲状腺危象：首次服2~4ml，以后每4小时1~2ml。或静脉滴注，3~5ml加于JO％葡萄糖注射液500ml中。 （吴希美） 第三十七章胰岛素及其他降血糖药 糖尿病(d iabetes mellitus)是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，通常分为两型：多种因素引起的自身免疫机制紊乱所导致的胰岛B细胞破坏，胰岛素(insulin)分泌量绝对缺乏，即为胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM,1型）；胰岛B细胞功能低下导致的糖尿病称为非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM,2型），包括胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗(insu lin resistance, INR)，占糖尿病患者总数的90％以上。IDDM的常规治疗是定期注射胰岛素，但是不良反应多见；NIDDM口服用药包括磺酰脉类(sulfonylureas)、双肌类(biguanides)、a－葡萄糖昔酶抑制剂(a-glucos idase inh曲tors)、胰岛素增敏剂(insulin action enhancers)及餐时血糖调节剂瑞格列奈(repaglinide)等。近年来相继有胰高血糖素样肤－1(gl ucagon-like peptide-I, GLP-1)类似物、二肤基肤酶－N(dipep tidyl peptidas e N, DPP-N)抑制剂和醋酸普兰林肤(pramlintide acetate)等新型药物上市。来自健康人的胰岛细胞移植到1型糖尿病患者肝内的成功尝试，也为重建患者的胰岛素分泌能力、治疗糖尿病开辟了新的途径。 第一节胰岛素 胰岛素(ins ulin)是由两条多肤链组成的酸性蛋白质，A链含21个氨基酸残基，B链含30个氨基酸残基，A、B两链通过两个二硫键以共价相连。人胰岛素分子量为5808Da，但药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取。胰岛素结构有种属差异，虽不直接妨碍在人体发挥作用，但可引起过敏反应。目前通过DNA重组技术人工合成胰岛素，还可将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素。 【体内过程】胰岛素作为一种蛋白质，普通制剂易为消化酶所破坏，口服无效，必须注射给药。皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹壁明显。tl/2约10分钟，但作用可维持数小时。主要在肝、肾灭活，经谷胱甘肤转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肤或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解，10％以原形自尿液排出。因此，严重肝、肾功能不良影响其灭活。 【药理作用】胰岛素主要促进肝脏、脂肪、肌肉等靶组织糖原和脂肪的储存。1.促进脂肪合成，抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用率增加。2促进糖原的合成和贮存，加速葡萄糖的氧化和酵解，并抑制糖原分解和异生而降低血糖。3.增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。4加快心率，加强心肌收缩力，减少肾血流，在伴发相应疾病时应予充分注意。5.促进钾离子进入细胞，降低血钾浓度。【作用机制］胰岛素属多肤类激素，分子较大，不易进入靶细胞而只作用千膜受体，通过第二信使而产生生物效应。胰岛素受体(insulin receptor, IR)是由两个a亚单位及两个B亚单位组成的大分子蛋白复合物。a亚单位在胞外，含胰岛素结合部位，B亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)。胰岛素与胰岛素受体的a亚基结合后迅速引起B亚基的自身磷酸化，进而激活B亚基上的酪氨酸蛋白激酶，由此导致对其他细胞内活性蛋白的连续磷酸化反应，进而产生降血糖等生物效应（图37-1)。 胰岛素结合位点 生物效应 圈37-1胰岛素受体结构及信号转导示意图IRS-1＝胰岛素受体底物－I;Tyr＝酪氨酸蛋白激酶；a、B＝亚单位；P＝磷酸残基［临床应用】注射用普通胰岛素制剂仍是治疗1型糖尿病的最重要药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。主要用于下列清况：心1型糖尿病。＠新诊断的2型糖尿病患者，如有明显的高血糖症状和（或）血糖及糖化血红蛋白水平明显升高，一开始即采用胰岛素治疗，加或不加其他药物。＠2型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者。＠发生各种急性或严重并发症的糖尿病，如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。酮症酸中毒治疗原则是立即给予足够的胰岛素，纠正失水、电解质紊乱等异常和去除诱因。高渗性非酮症性糖尿病昏迷的治疗原则是纠正高血糖、高渗状态及酸中毒，适当补钾，但不宜贸然使用大剂量胰岛素，以免血糖下降太快，细胞外液中水分向高渗的细胞内转移，导致或加重脑水肿。＠合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。＠细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖同用可促使钾内流。 依据起效快慢、活性达峰时间(Lime of peak activity)及作用持续长短，可将胰岛素制剂分为：循环的速度，延长作用时间。 (4)单组分胰岛素(monoco mpon en l ins ulin, Mel)：为高纯度胰岛素（纯度＞99%）。单组分牛胰岛素仍有一定抗原性，单组分猪胰岛素抗原性很弱。用过普通胰岛素的患者改用Mel后体内胰岛素抗体逐渐减少，胰岛素的需要量也同时降低。【不良反应］ 1.低血糖症是最重要，也是最常见的不良反应，由胰岛素过量所致。早期表现为饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重者可引起昏迷、休克及脑损伤，甚至死亡。长效胰岛素降血糖作用较慢通常不会出现上述症状，而以头痛和精神、运动障碍为主要表现。为防止低血糖症的严重后果，应教会患者熟知反应。轻者可饮用糖水或摄食，严重者应立即静脉注射50％葡萄糖。必须在糖尿病患者中鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒性昏迷及非酮症性糖尿病昏迷。 2过敏反应较多见，一般反应轻微，偶可引起过敏性休克。由于动物来源的胰岛素与人的胰岛素结构差异或是制剂纯度较低、杂质所致。可用高纯度制剂或入胰岛素。过敏症状可用凡受体阻断药，重症时可用糖皮质激素。 3.胰岛素抵抗 (1)急性型多因并发感染、创伤、手术等应激状态所致。血中出现拈抗胰岛素作用的物质增多、pH降低时，可减少胰岛素与受体结合，或血中大量游离脂肪酸和酮体妨碍葡萄糖的摄取、利用，使胰岛素作用锐减，需短时间内增加胰岛素剂量达数百乃至数千单位。正确处理诱因，调整酸碱、水电解质平衡，加大胰岛素剂量，常可取得良好疗效。 (2)慢性型：指临床每日需用胰岛素200U以上，且无并发症者。慢性抵抗形成原因复杂：心受体前异常：主要因胰岛素抗体与胰岛素结合后妨碍胰岛素向靶部位转运所致。＠受体水平变化：高胰岛素血症、老年、肥胖、肢端肥大症及尿毒症时靶细胞上的胰岛素受体数目减少；酸中毒时受体与胰岛素之亲和力减低。尤其注意，医生要准确掌握胰岛素用量，避免人为地造成高胰岛素血症。＠受体后失常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统及某些酶系统失常或由于某些微量元素含量异常导致胰岛素抵抗性。微扯元素在糖尿病治疗中的辅助作用正逐渐受到重视。 4.脂肪萎缩见于注射部位，女性多于男性。应用高纯度胰岛素后已较少见。 第二节口服降血糖药 目前常用口服降血糖药包括：磺酰脉类、双脤类、胰岛素增敏剂、a－葡萄糖甘酶抑制剂及餐时血糖调节剂等。 —、磺酰豚类 甲苯磺丁脉(tolbutamide)是在磺胺类基础上发展而来，与氯磺丙脉(chlorpropamide)同属第一代磺酰脉类降糖药；若在苯环上接一带芳香环的碳酰胺即成为第二代磺酰脉类，如格列本脉(glyburide，优降糖，glibenclamide)、格列咄唉(glipizide, P比磺环己脉），作用可增加数十至上百倍；若在磺酰脉的尿素部分加一个二环杂环，则不仅可降血糖，且能改变血小板功能，对糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞倾向可能有益，代表药有格列美脉(gli m ep iride)、格列齐特(gliclazide)。化学结构见表37-1。 CH,-0-SO2NH[0—NH一（CH山一CH3 氯磺丙脉chlorpropamide Q-0-SO2NHg_ONH—(CH山一CH3 格列苯脉glyburid e 勹 Cl [NH一(CH2)2-0-so2NH/_NH-0 格列咄嗦glipizide 格列齐特gli cl azide 格列美脉glimepiride H3C!!!! H5`N一C-NH一（CH2)2-0-so2NHC-NH-0CH3 【体内过程】磺酰脉类降糖药在胃肠道吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高，多数药物在肝内氧化成经基化合物，并迅速从尿中排出。甲苯磺丁脉口服后3~5小时达峰值，ti/2约8小时，作用维持6~l2小时，每日给药3次，代谢产物可使尿蛋白测定出现假阴性。氯磺丙脉ti/2长约36小时，部分以原形由肾小管分泌排出，排泄缓慢，每天只需给药一次。格列本脉口服后2~6小时血药浓度达高峰，作用维持15小时，每天用药l~2次。格列咄唉服后1~2小时达峰浓度，ti/22~4小时，作用维待6~10小时，灭活及排泄快，较少发生低血糖。格列齐特吸收速度因人而异，tl/2约为10小时，95％在肝内代谢，5％原形自尿排泄。 【药理作用及机制］ 1.降血糖该类药降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的患者有效，但对1型糖尿病患者及切除胰腺的动物则无作用。其机制是：O刺激胰岛B细胞释放胰岛素。当该类药物与胰岛B细胞膜上的磺酰脉受体结合后，可阻滞与受体相偶联的ATP敏感钾通道而阻止钾外流，致使细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，促进胞外钙内流。胞内游离钙浓度增加后，触发胰岛素的释放。＠降低血清糖原水平。＠增加胰岛素与靶组织的结合能力。长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平的情况下，其降血糖作用仍然存在，这可能与其增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力有关。 2.对水排泄的影响格列本脉、氯磺丙腮有抗利尿作用，但不降低肾小球滤过率，这是促进ADH分泌和增强其作用的结果，可用于尿崩症。 3.对凝血功能的影响第三代磺酰脉类能使血小板黏附力减弱，刺激纤溶酶原的合成。［临床应用】 1用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效者。2.尿崩症只用氯磺丙脉，0．l25~0.5g/d，可使患者尿量明显减少。［不良反应】常见不良反应为皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡及神经痛，也可致黄疽和肝损害，尤以氯磺丙腮多见。少数患者有白细胞、血小板减少及溶血性贫血，因此需定期检查肝功能和血象。较严重的不良反应为持久性的低血糖症，常因药物过量所致。老人及肝、肾功能不良者发生率高，故老年及吁肾功能不良的糖尿病患者忌用。新型磺酰脉类降糖药较少引起低血糖。 【药物相互作用］由于磺酰脉类血浆蛋白结合率高，表观分布容积小，因此会与其他药物（如保泰松、水杨酸钠、＂弛朵美辛、青霉素、双香豆素等）发生竞争性结合血浆蛋白，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。消耗性患者血浆蛋白含量低，黄疽患者血浆胆红素水平高，也能竞争血浆蛋白结合部位，更易发生低血糖。乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出，故患者饮酒会导致低血糖。氯丙嗦、糖皮质激素、嗟唉类利尿药、口服避孕药均可降低磺酰脉类的降血糖作用，须注意。 二、双肌类 国内常用的有二甲双肌(metformin，甲福明）、苯乙双狐(phenformin，苯乙福明）。二甲双肌tI/2约1.5小时，在体内不与蛋白结合，大部分原形从尿中排出。苯乙双肌t l/2约3小时，约1/3以原形从尿排出，作用维待4~6小时。该类药物可明显降低糖尿病患者的血糖，但对正常人血糖无明显影响。 其作用机制可能是促进脂肪组织摄取葡萄糖，降低葡萄糖在肠的吸收及糖原异生，抑制胰高血糖素释放等。根据美国糖尿病协会(American Diabetes Association, ADA)《糖尿病诊疗指南》的建议，如果没有禁忌证且能够耐受，二甲双呱是2型糖尿病起始治疗的首选药物。主要用千轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者。本类药除有食欲下降、恶心、腹部不适及腹泻等不良反应外，尚有乳酸性酸血症、酮血症等严重不良反应，其他不良反应尚有食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻及低血糖等。 三、胰岛素增敏剂 胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能受损是目前临床糖尿病治疗所面临的两大难题，改善患者的胰岛素抵抗状态对糖尿病治疗具有重要意义。胰岛素抵抗有获得性及遗传性两种，1型糖尿病患者仅有获得性胰岛素抵抗，在控制血糖后胰岛素抵抗可消失；2型患者的胰岛素抵抗是遗传性的，需给予提高机体胰岛素敏感性的药物进行治疗。目前对2型糖尿病的治疗从单纯增加胰岛素的数量转移到提高组织对胰岛素的敏感性上来。 嗟嗤烧酮类化合物(thiazolidinediones, TZDs)具有2,4－二酮嗟嗤烧结构，包括11比格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)恩格列酮(englitazone)等，能改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。 ［药理作用及机制］1改善胰岛素抵抗、降低高血糖可降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗。与磺脉类或二甲双肌联合治疗可显著降低胰岛素抵抗，改善胰岛B细胞功能的疗效更为明显。 罗格列酮能明显降低患者空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平。在巳有磺脉类药物基础上加用罗格列酮可使糖化血红蛋白进一步降低。对使用最大剂量二甲双肌后血糖仍控制较差的患者，加用罗格列酮或咙格列酮能显著改善血糖水平。在口服常规降糖药失效而改用胰岛素仍控制欠佳的患者中，加用罗格列酮也可明显减少每日所需的胰岛素用量，使血糖和糖化血红蛋白稳定地维持千理想水平，同时低血糖发生率也明显降低。 2.改善脂肪代谢紊乱能显著降低2型糖尿病患者甘油三酣，增加总胆固醇和HDL-C的水平。咄格列酮可增加极低密度脂蛋白－甘沺三酣的清除，降低其水平。曲格列酮可明显降低致密的小颗粒LDL含釐，增强LDL对氧化修饰的抵抗能力。 3防治2型糖尿病血管并发症曲格列酮可抑制血小板内磷酸肌醇信号通路而明显降低腺甘二磷酸(adenosine di phosphat e, ADP)、胶原蛋白和血栓诱导的血小板聚集反应，抗动脉粥样硬化，减少心血管病死率。曲格列酮和咄格列酮能明显抑制内皮生长因子诱导的内皮细胞有丝分裂，抑制内皮细胞的增生。 4改善胰岛P细胞功能可增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量而对胰岛素的分泌无影响，通过减少细胞死亡来阻止胰岛B细胞的衰退。罗格列酮可降低血浆胰岛素水平，减轻胰岛B细胞的负担，降低游离脂肪酸水平，减少其对胰腺的毒性作用，保护B细胞功能。 嗟嗤烧酮类化合物改善胰岛素抵抗及降糖的机制与竞争性激活过氧化物酶增殖体受体－'Y(peroxisomal proliferator activated receptor'Y, PPAR寸，调节胰岛素反应性基因的转录有关。PPAR勺激活后：心与核蛋白形成杂化二聚体复合物，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加了脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性；＠增强胰岛素信号传递，研究发现，该类药物可阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促进胰岛素受体底物-1的磷酸化；＠降低脂肪细胞瘦素(l eptin)和肿瘤坏死因子飞(tumor necrosis factor a, TNF-a)的表达，TNF-a通过干扰胰岛素受体酪氨酸磷酸化和增加对抗丝氨酸磷酸化的作用，可引起对体内、外胰岛素的抵抗；＠改善胰岛B细胞功能；＠增加外周组织葡萄糖转运体－l及葡萄糖转运体-4等的转录和蛋白合成，增加基础葡萄糖的摄取和转运，激活糖酵解关键酶、抑制1,6-二磷酸果糖激酶，使肝糖原生成减少，分解增强；＠罗格列酮尚可增加胰岛素受体数量。 【临床应用］主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。 【不良反应】嗟嗤烧酮类化合物具有良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低，副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。曲格列酮由千特异性肝毒性，现已不在临床上使用。罗格列酮由千潜在的导致心血管事件的作用被限制使用，2010年和2011年先后在欧盟和美国下架。仍在使用的国家严格限制了其使用范围，如我国要求对千未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂；对于使用罗格列酮及其复方制剂的患者，应评估心血管疾病风险（包括有心力衰竭病史、有缺血性心脏病病史以及骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史的患者禁用，65岁以上老年患者慎用），权衡用药利弊后方可继续用药。使用1年以上咄格列酮可能增加罹患膀胱癌的风险。 四、0:葡萄糖昔酶抑制剂与餐时血糖调节剂 阿卡波糖和伏格列波糖 阿卡波糖(acarbose)和伏格列波糖(voglibose)是a－葡萄糖甘酶抑制剂(a-glucosidase inh如lors)。此类药物在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖昔水解酶(glycoside hydro lase)，从而减慢碳水化合物水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。单独应用或与其他降糖药合用，可降低患者的餐后血糖。也有报道认为可降低空腹血糖及糖化血红蛋白。主要副作用为胃肠道反应。服药期间应增加饮食中碳水化合物的比例，并限制单糖的摄入量，以提高药物的疗效。 湍格列奈 瑞格列奈(repaglinide)于1998年作为“第一个餐时血糖调节剂”上市。它是一种促胰岛素分泌剂，最大的优点是促进糖尿病患者胰岛素生理性分泌曲线的恢复。其作用机制可能是通过与胰岛B细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性k十通道关闭，抑制K十从B细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的Ca2＋通道，使细胞外Ca2＋进入胞内，促进储存的胰岛素分泌。低血糖较磺脉类药物少见。口服给药后迅速经胃肠道吸收入血，15分钟起效，l小时内达峰值浓度，tl/2约1小时，通过肝药酶p450系统代谢，其中92％随胆汁进入消化道经粪便排出，其余8%经尿排泄。 该药主要适用千2型糖尿病患者，老年糖尿病患者也可服用，且适用千糖尿病肾病者。因其结构中不含硫，故对磺脉类药物过敏者仍可使用。\0吓份}第三节其他降血糖药一、胰高血糖素样肤－1胰高血糖素样肤－1(glucagons like peptide-I, GLP-1)是一种肠促胰素，由肠道L细胞(e nteroendocrine L cells of the intes t ine)分泌。GLP-1由胰高糖素原基因表达，此基因在胰岛a细胞的主要表达产物是胰高血糖素，而在肠黏膜L细胞表达的为GLP-1。具有以下生理作用：也以葡萄糖依赖的方式作用千胰岛B细胞，促进胰岛素基因的转录，使胰岛素的合成和分泌增加；＠刺激B细胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加胰岛B细胞数量；＠强烈抑制胰岛a细胞的胰高血糖素分泌；＠促进胰岛8细胞生长抑素分泌，而生长抑素又作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌；＠抑制食欲与摄食；＠延缓胃内容物排空等。 然而，GLP-1在体内可迅速被二肤基肤酶－N(d ipeptidyl peptidase N, DPP-N)降解而失去生物活性，ti/2不到2分钟，这大大限制了其临床应用。因此，最近上市的长效GLP-1受体激动剂依克那肤及口服DPP-N抑制剂磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate)，为NIDDM的治疗提供了更新的用药选择。 依克那肤 依克那肤(exenatide)是新近研制成功并获准上市的一种长效GLP-1受体激动剂。它最初由赫拉毒蜊的唾液中发现，与人的GLP-1同源性为53%，半衰期约10小时，主要生物学作用与GLP-1相同。本药千2006年由欧盟和FDA分别批准上市。它通过长效激动GLP-1受体，以依赖于血糖增高的方式发挥其作用。临床研究证实，该药能在不引起低血糖和增加体重风险的基础上治疗2型糖尿病。目前应用依克那肤的适应证是采用二甲双肌、硫酰脉类制剂，或两种药物联合治疗达不到目标血糖水平的患者。 依克那肤目前是注射用药，每天给药2次（通常在早餐和晚餐之前）。该药最常见的副作用是胃肠反应如恶心、呕吐、腹泻等，一般为轻到中度，通常随继续用药而减轻。其禁忌证包括严重的胃肠道疾病和明显的肾功能不全（肌酐廓清率<30叫／min)。 二、胰淀粉样多肤类似物 醋酸普兰林肤 醋酸普兰林肤(pramlintide acetate)是胰淀粉样多肤（胰淀素，淀粉不溶素）的一种合成类似物，与内源性胰淀粉样多肤有着相同的生物学功能，也是至今为止继胰岛素之后第二个获准用于治疗1型糖尿病的药物。普兰林肤与胰淀粉样多肤的氨基酸序列差异表现在前者第25、28和29位上由脯氨酸所替代，较好地克服了天然胰淀粉样多肤不稳定、易水解、黏稠性大、易凝集的缺陷。研究证实，普兰林肤可以延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖生成和释放，因而具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度，改善总体血糖控制的作用。普兰林肤绝对生物利用度为30%~40%，达峰时间约为20分钟，t1/2约为50分钟。普兰林肤主要经肾脏代谢和排泄，其代谢产物为脱赖氨酸普兰林肤。主要用于1型和2型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗，但不能替代胰岛素。 普兰林肤不可用于胰岛素治疗依从性差、自我监测血糖依从性差的患者。当开始应用普兰林肤后，为防止发生低血糖的危险，应增加监测血糖的次数，降低餐时胰岛素给药剂盘。为减少胰岛素对其药动学的影响，两者最好不要放置在同一注射器或在同一注射部位给药。其他不良反应有关节痛、咳嗽、头晕、疲劳、头痛及咽炎等。 制剂及用法 胰岛素(insulin，正规胰岛素，regulai·insulin)剂量和给药次数视病情而定，通常以24小时内排尿糖每2~4g，给胰岛素JU；中型糖尿病患者每日需给予5~IO U，重型者每日用量在40U以上。一般饭前半小时皮下注射，3~4次／天，必要时可作静脉注射或肌内注射。低精蛋白锌胰岛素(neutral protamine hagedom)剂批视病情而定，早饭前（或加晚饭前）30~60分钟给药，仅作皮下注射。珠蛋白锌胰岛素(globin zinc insulin)剂量视病情而定，早饭前（或加晚饭前）30分钟给药，1~2次／天，皮下注射。 精蛋白锌胰岛素(protamine zinc insulin)剂量视病悄而定，早饭前30~60分钟给药，1次／天，皮下注射。 甲苯磺丁脉(tolbutamide, D860)口服，第一天每次服lg,3次／天；第2天起每次0.5g,3次／天，饭前服，待血糖正常或尿糖少于每日5g时，改为维持量，每次0.5g,2次／天。氯磺丙脉(chlorpropamide, P-607)口服，治疗糖尿病：每次0. I~0.3g, I次／天，待血糖降到正常时，剂量酌减至0.1~O.2g/d，早饭前一次服。治疗尿崩症：0.125~O.25g/d。格列本脉(gl yburid e)口服，开始每日早饭后服2.5mg，以后逐渐增量，但每日不得超过15m g，待增至每日10mg时，应分早、晚两次服，至出现疗效后，逐渐减量至2.5~5mgld。格列齐特(gliclazide)口服，治疗宜从小剂量开始，开始40~50mg/d,1次／天，早饭前半小时顿服。随后按情况递增至160~320mg/d。疗效满意后改用维持量，80~160mg/d。日剂量超过160mg时，2~3次饭前服用。格列咄嗓(glipizide)通常开始剂量为5mg/d，一般早餐前30分钟口服，根据血糖改变调整剂鼠，最大剂量为40mg/d，剂量＞15mgl d时应分次口服。二甲双肌(metformin, Diabex, DMBG，甲福明，降糖片）0.25~O.5g/d,3次／天，饭后服。以后根据尿糖（或血糖）情况增减。 罗格列酮(rosiglitazone)每次2~4mg,2次／天。 咄格列酮(pioglitazon e)每次15~30mg, l次／天。 瑞格列奈(repaglinide)开始每次0.5mg，渐增至每次4mg,3次／天。餐前服。 阿卡波糖(acarbose)开始饭前口服50mg,3次／天，根据血糖反应在6~8周后可增加到lOOmg,3次／天，最大剂量不得超过200mg,3次／天。依克那肤(exenatide)皮下注射，剂量视病情而定，1~2次／天。普兰林肤(pramlintide)皮下注射，每次主餐（热量;;,,:250kcal或碳水化合物;;,,:30g)前给药，规格为3mg/5ml。对于1型糖尿病患者，普兰林肤的初始给药剂量应为15µ,g，以后再根据患者反应逐步将维持剂量加大到30µ,g或60µ,g，每次增加剂量的幅度为15µ,g；对于2型糖尿病患者，普兰林肤的初始剂量应为60µ,g，维持剂量可加大到120µ,g。 （李晓辉） 第三十八章抗骨质疏松药 骨质疏松症(os teoporosis)是一种以骨量降低、骨组织细微结构破坏、骨的力学功能减弱、骨脆性增加为特征，易于发生骨折的全身代谢性疾病。骨量降低是骨质疏松性骨折的主要危险因素。骨质疏松症可发生于不同性别或年龄，但以绝经后妇女和老年男性多见。随着年龄的增长，骨质疏松的发生率也在增加，营养缺陷、恶性肿瘤等也可引起骨质疏松，目前骨质疏松已经成为一个世界性的健康问题。人的骨骼在一生中经历了不断的重塑过程，一些骨被重新吸收，新骨不断地形成，这使人体每10年会更换一次完整的骨架。骨重建过程中涉及复杂的细胞和生化过程，药物通过调节这些过程用于防治骨质疏松。包括能够抑制骨吸收、促进骨形成以及促进骨矿化过程的药物，同时也包括随着人们在对骨骼生物学了解得越来越多而研发的一些新型药物。 第一节骨质疏松症的病理生理机制 骨质疏松的病理机制是在骨代谢过程中骨吸收与骨形成的动态平衡紊乱，骨吸收大于骨形成，导致骨量丢失，引起骨质疏松症。 骨的功能是为肌肉收缩提供附着处及保护内脏等重要的生命器官。而骨细胞在不停地进行着细胞代谢和骨重建。骨重建过程进行着骨的更新，维持骨的强壮。成年人骨重建率为每年5%~15%。参与骨更新的细胞主要是两种细胞，破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞负责骨吸收，成骨细胞负责骨形成，两者分布在骨膜、骨小梁及骨皮质处。两种细胞在骨表面同一部位相继进行活动，与骨细胞一起构成重建的基本多细胞单位。在一个基本多细胞单位中，骨重建过程包括3个阶段：(I)骨吸收：骨重建周期始于破骨细胞前体细胞的激活，接着细胞因子诱导其分化成熟为多核破骨细胞。破骨细胞(os leoclasls, OC)吸附在骨表面，吸收少扭骨，形成一个能分泌氢离子和蛋白水解酶的凹陷，主要分泌组织蛋白酶k。这个过程中逐渐释放细胞因子如胰岛素生长因子－I(insulin-like gro\呻fac tor1, IGF-1)和转化生长因子书(transforming growth factor-13, TGF-13)，使成骨细胞前体细胞陆续激活，生成成骨细胞。 参与骨重建的细胞因子除了lCF-1和TGF-13，也包括TGF-13家族的其他成员，如骨形成蛋白(bo n e morphogenic proteins, BMPs)、白细胞介素(interleukin, IL)和肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor, TNF)等。其中，核因子咄受体活化因子配体(receptor for activation of nuclear factor-KB ligand, RANKL)尤为重要。RANKL是核因子战受体活化因子(recep tor for activation of nuclear factor kappa B, RANK)的配体。RANK可以活化核因子咄(nuclear factor-KB, NF-KB), NF-KB是参与破骨细胞的分化和激活，使之成熟的主要转录因子。RANKL是一种[[型跨膜蛋白，并且是肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员之一。当成骨细胞受到刺激后会表达并释放RANKL，与破骨前体细胞膜上的RA N K结合，在肿瘤坏死因子受体相关因子(TNF receptor associated factor, TRAFs)参与下，NF'-KB活化并转运到核内，增加c-Fos的表达，c-F'os进一步与活化的T细胞核因子(nuclea r factor of activated T cell s,NFATc)结合并相互作用，启动破骨细胞生成基因的转录，最终诱导成熟的破骨细胞形成。 RANKL同时也称为护骨素(osteoprotegerin, OPG)配体。OPG也是肿瘤坏死因子受体家族之一，OPG与RANK结构非常相似，以二聚体形式诱使RANK L三聚体与之结合，使其无法与破骨细胞的前体细胞上的RANK结合，从而抑制破骨细胞的生成。它阻断RANKL与RANK结合后，也抑制破骨细胞前体的分化，抑制成熟破骨细胞的活化及骨吸收活性，导致破骨细胞凋亡。RANKL与OPG的比例是很重要的，而RANKL、OPG系统是骨重建的基础。 (2)类骨质分泌：成骨细胞(osteoblasts, OB)进入凹陷部位，在这些凹陷中的成骨细胞分泌类骨质（骨基质），类骨质主要包含胶原蛋白，也包含骨钙素、骨粘连蛋白、磷蛋白质。此时一些细胞因子如IGF-1和TGF-f3等也在逐渐分泌中。 (3)骨矿化：磷酸钙结晶（经基磷灰石）沉积于骨基质的孔腔中使骨基质矿化形成新骨。类骨质分泌和矿化过程即骨形成。新形成的骨量正常情况下应该相当于吸收的骨量。甲状旁腺激素(p釭athyroid hormone，阿H）、维生素D家族、性激索、糖皮质激素和各种细胞因子等都参与了骨代谢和矿化过程的调控。 每天骨重建矿化过程中涉及约700mg钙的更新c血浆中Ca2＋的浓度受到阿H和各种形式的维生素D相互作用进行调控，降钙素也起到了很重要的作用。体内Ca2＋的含量主要取决于吸收过程，肠道中钙的吸收需要钙结合蛋白转运，维生素D的活性形式钙三醇[l,25-dihydroxyvitamin D，骨化三醇，calcitriol,1,25-(OH)2队］可促进钙结合蛋白的合成。一般尿中排出的Ca2＋变化不大。然而血液中Ca"浓度过高会促使其尿排泄增加，血钙较低时在PI'H和钙三醇的作用下会增加肾小管的重吸收，减少排泄。同时，磷酸盐的吸收也受到钙三醇的调节。血中ITH与钙三醇共同促进磷酸盐与Ca2＋形成胫磷灰石沉积在骨中。钙三醇是25-(OH)D3（骨化二醇）在肾脏经1ex－胫化酶作用下胫化而成，PI'H激活la－轻化酶促进钙三醇合成，成纤维生长因子23(fibroblast growth factor23, FGF23)的作用与ITH相反。钙三醇作为固醇类激素也能反馈性抑制PI'H并且激活FGF23。FG凡过表达也会引起骨软化，其通过间接抑制钙三醇合成和降低磷水平起作用。钙三醇和PI'H一起调节着骨形成和骨吸收，洞节血钙、血磷的水平。 门'H和钙三醇也可以促进成骨细胞内RANKL的表达，RANKL与MCSF(macrophage colony-stimulating factor)继而促进细胞分化，激活破骨细胞。 I. Antiresorp tive drugs that decrease bone loss, e. g. bisphosphonates, calcitoni n, selective estrogen receptor modulators(SERMs), denos umab, calcium. 2. Anabol ic agents that increase bone fmmation, e. g. PTH, teripara tide. Strontium has bothac tions. Vitamin D preparations take to treat with Rickets and osteomalac ia. 第二节抗骨质疏松症的药物 抗骨质疏松症药物根据疾病发生的情况，主要有骨吸收抑制药、骨形成促进药和骨矿化促进药。临床上，抑制破骨细胞的骨吸收是主要的治疗措施，药物主要有双阱酸盐、雌激素及其受体调节剂、降钙素等；骨形成促进药主要包括甲状旁腺激素、前列腺素E2，他汀类降脂药以及氛化物等；骨矿化促进药是基础治疗药物，主要包括钙剂和维生素D。 —、骨吸收抑制药 (—)双賸酸盐类(d iphosphonates) 双脱酸盐类，如阿仑腊酸钠、利塞賸酸钠、嗤来賸酸钠，是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物。双胳酸盐是一种内源性焦磷酸盐类似物，可以与骨表面的轻磷灰石强有力地结合，而且由于与内源性焦磷酸盐的侧链不同而不易被水解，可靶向地沉积在骨骼中，被破骨细胞摄取。不含氮双脱酸盐被破骨细胞内吞后在细胞内代谢为ATP的类似物，对细胞有直接毒性作用，进而诱导细胞凋亡。含氮双賸酸盐被摄取后可抑制细胞内胆固醇代谢的甲胫戊酸途径中关键酶法尼基焦磷酸合酶的活性。法尼基焦磷酸合酶被抑制后，小分子GTP酶如Ras、Rho、Rac的异戊烯化受阻，它们是破骨细胞执行关键功能如维持细胞骨架及褶皱缘形成所必需的信号转导分子，从而抑制破骨细胞活性并促进其凋亡，继而抑制骨吸收。也有研究表明，双賸酸盐可通过影响成骨细胞对骨溶解的过程发挥作用。 第三十八章抗骨质疏松药 第一代双腊酸盐依替賸酸二钠（如drona te disodium)，也叫轻乙腊酸钠，于1977年上市，药物活性和结合力相对较弱，用药后有抑制骨钙化、干扰骨形成、导致骨软化或诱发骨折的可能，且胃肠道不良反应大。 第二代双腊酸盐药物由于结构中的侧链引入了氨基而称为氨基双胳酸盐，代表药物为帕米腊酸二钠(pamidronate disodium)和阿仑賸酸钠(alendronate sodium)，其药物活性和结合力比依替滕酸二钠增加10~100倍，对骨的钙化作用干扰小，选择性强。 第三代双阱酸盐为具有杂环结构的含氮双賸酸盐，如利塞腊酸钠、嗤来腊酸等，也包括不含环状结构但含氮的伊班賸酸。第三代具有作用强、用量小、使用方便等特点，被认为是具有更强临床疗效且适应证更加广泛的抗骨吸收药物。 双阱酸盐广泛用千原发性骨质疏松症、继发性骨质疏松症（如糖皮质激素引起的骨质疏松）以及骨质疏松性骨折的预防和治疗。 阿仑賸酸钠 阿仑賸酸钠(alendronate sodium)为双胳酸盐类骨吸收抑制药。能显著增加骨密度，降低骨折发生率，作用持久，具有良好的治疗效果和较高的安全性，是目前国际临床评价较高的骨质疏松防治药物，也是首先通过FDA认证的双賸酸盐。 【体内过程】口服吸收后主要在小肠内吸收，但吸收差，生物利用度约为0.7%，且食物和矿物质等可显著减少其吸收。血浆结合率约80%，血清半衰期短，吸收后的药物20%-60％被骨组织迅速摄取，骨浓度达峰时间约为用药后2小时，其余部分能迅速以原形经肾排出。服药后24小时内99%以上的体内存留药物集中于骨，在骨内的半衰期为10年以上。 ［药理作用】阿仑賸酸钠为氨基双腊酸盐，进入骨基质胫磷灰石晶体中后，当破骨细胞溶解晶体时药物被释放，能抑制破骨细胞活性，并通过对成骨细胞的作用间接起抑制骨吸收作用。抗骨吸收活性强，无骨矿化抑制作用。能够增加骨质疏松症患者的腰椎和鹘部骨密度，降低发生椎体及骸部等部位骨折的风险。 【临床应用］适用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症，以预防鹘部和脊柱骨折（椎骨压缩性骨折）。也适用千治疗男性骨质疏松症以增加骨量。 【不良反应及注意事项】耐受性良好，少数患者可见胃肠道反应，如腹痛、腹泻、恶心、便秘、消化不良，可致食管溃疡，偶有头痛、骨骼肌疼痛、血钙降低、短暂白细胞计数升高、尿红细胞，罕见皮疹或红斑。有颗骨坏死、大腿骨的非典型骨折、诱发食管癌和慢性肾功能不全的风险。静脉注射过快或剂量过大可引起发热。胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎者、轻至中度肾功能减退（肌酐清除率35-60ml/min)者慎用，禁用于过敏者、低钙血症者、孕妇、哺乳期妇女、有食管动力障碍者。抗酸药和导泻剂因常含钙或其他金属离子如镁、铁等而会影响本药吸收。与氨基昔类合用会诱发低钙血症。 利塞賸酸钠、伊班賸酸和性来胳酸 第三代双賸酸盐药物利塞賸酸钠(risedronate sodium)与阿仑賸酸钠疗效相当，但利塞賸酸钠胃肠道不良反应小于阿仑賸酸钠，可用于不能耐受阿仑賸酸钠治疗的患者。 伊班腊酸(ibandronic acid)口服片剂每个月应用1次，用于预防或治疗绝经后妇女骨质疏松症。注射剂用于治疗绝经后骨质疏松症；也用千治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛和伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血症。口服主要不良反应是上消化道反应，可引起食管炎、胃、十二指肠溃疡、骨骼肌肉疼痛、低血钙等。静脉输注常见发热，偶见流感样综合征包括发热、寒战、骨和（或）肌肉疼痛等。 ”户仅挫来腊酸(zoledronic acid)是长效双腾酸盐药物，一年注射1次即可降低绝经后骨质疏松症的骸部、脊椎和非脊椎在内的关键部位骨折的风险。用于治疗绝经后妇女的骨质疏松或变形性骨炎。（二）降钙素类降钙素(calciton in)是由甲状腺C细胞分泌的一种肤类激素。目前应用千临床的降钙素类制剂为人工合成降钙素的衍生物，主要有鲤降钙素(salmon calcitonin)和依降钙素(elcaton in，绶鱼降钙素）。 【体内过程】蛙降钙素为人工合成品，其活性比猪或人降钙素强20~40倍，且作用持久。口服无效，临床多用注射剂和鼻腔喷雾剂，可皮下、肌内和鼻腔给药。维降钙素肌内或皮下注射后，绝对生物利用度大约为70%,1小时达到最大的血浆浓度，l112为70~90分钟。蛙降钙素和其代谢产物的95%通过肾脏排泄，2％以药物的原形排泄。依降钙素给药20分钟后出现血清中浓度高峰，血清半衰期44分钟。 ［药理作用】降钙素的主要靶器官在骨，它通过结合到破骨细胞抑制性受体上抑制骨吸收。在肾脏，它减少近端小管Ca2十和磷酸盐的重吸收，降低血浆Ca"浓度。流经甲状腺的血液中Ca2十增加可引起降钙素分泌增加和抑制骨吸收，使高血钙患者钙浓度下降。降钙素与PTH一起调节体内钙平衡。 降钙素类药物能明显缓解骨痛，对肿瘤骨转移、骨质疏松所致骨痛有明显治疗效果。【临床应用】1.用于其他药物治疗无效的早期和晚期绝经后骨质疏松症以及老年性骨质疏松症。通常不用于骨质疏松的预防，也不减少骨折风险，对骨质疏松所引起的骨痛有明显的镇痛作用，是治疗中度以上骨痛的首选药物。 【不良反应及注意事项】降钙素注射液常见不良反应有面部潮红、恶心、局部炎症等。喷鼻剂对鼻部有局部刺激。偶有过敏现象，严重者可致休克，对怀疑过敏或有过敏史的患者可做过敏试验。长期使用疗效下降，也可引起低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进。有潜在增加肿瘤风险的可能，疗程限制在3个月内。 （三）雌激素类药物 1.雌激素雌激素(estrogen)对成年女性的骨代谢有重要的调节作用，停经后妇女体内雌激素水平下降，骨骼失去雌激素保护成为其骨质疏松症的重要原因之一。补充雌激素能有效地抑制绝经期后骨高转换的激活速率，通过调整每个重建周期的吸收与形成之间的平衡来快速提高骨量，特别是脊椎的骨量，显著减少骨丢失。 雌激素替代治疗(estrogen-replacement therapy, ERT)是绝经后骨质疏松的主要有效治疗措施之一。ERT基础上可加用孕激素进行激素替代治疗(HRT)，以减少并发癌症。然而，长期应用HRT存在增加肿瘤的风险，也能引起心脑血管病变和深静脉血栓的风险，不能作为一线治疗方案，并且必须根据获益与风险比来衡量是否采用，主要适用于骨折风险高的相对较年轻的绝经后妇女，特别是伴有潮热、盗汗等绝经症状的患者。绝经早期(60岁前）开始用药获益更大，风险更小。治疗方案应充分个体化，应用最低有效剂量，并坚持定期随访，每年进行安全评估。HRT一般不超过5年，研究发现用药5年可有效降低50%～80％的椎体骨折及25％的非椎体骨折。目前常用的雌激素有天然雌激素雌二醇(estradiol汃戊酸雌二醇(estradiol valerate)等以及合成雌激素尼尔雌醇。雌孕激素联合制剂有尼尔雌醇(nilestriol)是我国研制的新型雌激素制剂，为长效雌三醇衍生物，在体内代谢为乙炊雌三醇和雌三醇而发挥作用，动物实验及临床实践均证实尼尔雌醇可以治疗绝经后骨质疏松症，然而由于尼尔雌醇具有使子宫内膜增生的危险，因此临床上需对其益处与风险进行综合考虑。 替勃龙 替勃龙(tibolone)主要成分为7－甲基异炊诺酮，口服后迅速代谢成3种具有雌激素、孕激素和雄激素活性的化合物，兼有雌激素、孕激素活性和弱雄激素的活性。具有明显的组织特异性，对骨有较弱的雌激素作用，能抑制绝经后妇女骨丢失。对绝经期症状，特别是血管舒缩症状，如潮热、多汗等均有明显缓解。可用千自然绝经和外科手术绝经引起的各种症状。可干扰糖代谢和脂代谢，与其他性激素一样，有致癌风险。 2选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂(sel ect i ve estrogen receptor modulator, SERM)是一些类似雌激素的化合物，它们在心血管和骨骼系统具有雌激素前体活性，属于激动剂，而在乳腺和子宫具有抗雌激素作用。其机制可能是因为人体内有两种雌激素受体(estrogen receptor, ER)亚型，即E凡受体和ER~受体，在不同组织中两种受体密度不同，E凡在乳腺和子宫中表达丰富，ER~在骨组织中表达丰富。SERM对两种受体有选择性作用，常用药物是雷洛昔芬。 雷洛昔芬 雷洛昔芬(raloxifene)是选择性雌激素受体调节剂，与雌激素相比，SERM可明显减少腺癌和子宫内膜癌的风险，且能降低血清胆固醇，对心血管也有保护作用。有研究证实雷诺昔芬能减少脊柱骨质疏松性压缩性骨折的发生率，对非脊柱部位骨折的风险无明显影响。对冠脉无明显影响。雷洛昔芬的不良反应主要是轻度增加静脉血栓形成，可增加脑卒中及深静脉血栓的风险，禁用于有静脉栓塞病史、有血栓倾向及长期卧床的患者。与雌激素不同的是，它不能缓解绝经期常见的血管舒缩症状，有较高的潮热发生率和下肢麻痹感。 3.植物雌激素植物雌激素(phytoestrogens)是一类从植物中分离得到且能与机体雌激素受体结合，产生雌激素样作用的非肖体类化合物。植物雌激素主要分布千豆科植物中，根据其化学结构可分为异黄酮类、木脂素类和香豆素类等。天然的异黄酮类物质具有雌激素样作用，能够抑制骨吸收，促进骨形成，维持骨代谢的动态平衡。研究发现，大豆异黄酮可以促进成骨细胞IGF-1的分泌，也可使成骨细胞碱性磷酸酶的合成和分泌增多进而促进成骨细胞的增殖，也能促进骨矿化。异黄酮与成骨细胞ER结合能加强成骨细胞活性，与破骨细胞ER结合则抑制破骨细胞的活性和骨吸收。与雌激素相比，异黄酮具有更强的ER戊亲和性，与ER0亲和性较雌激素弱，因此，异黄酮在骨组织中发挥作用的同时，对乳腺和子宫影响较小，减少子宫内膜癌和乳腺癌发生的危险，从而在骨质疏松的防治中可能有更好的前景。目前临床上已经应用的依普黄酮即属千该类药物。 依普黄酮(ipriflavone，依普拉芬）是20世纪60年代后期人工合成的异黄酮衍生物，其化学成分为7异丙氧基异黄酮，属非肖体植物性雌激素类药物。依普黄酮的结构与雌激素相似，但无雌激素活性，进入人体内却可增加雌激素的活性。动物实验发现，依普黄酮不仅可增加骨密度，而且改善骨的生物机械特性，骨密度及抗骨折强度的增加与剂量显著相关。临床多用于治疗女性老年骨质疏松引起的骨痛，绝经后骨质疏松，Paget病等。 二、骨形成促进药 （一）氮制剂 氮化物(fluoride)对骨有高度亲和性，其可取代经磷灰石形成氛磷灰石，而氛磷灰石不易被破骨细胞溶解吸收，从而增加骨强度。佩化物对骨的作用与剂量有关：小剂量对骨量有益，降低骨折的发生率；大剂量可使骨形成异常，反而增加骨脆性，特别是增加皮质骨骨折。氛化物由千快速形成大量的新骨，会降低骨的质量，出现明显的钙缺乏，需补充足量的钙和适量的活性维生素D。氛化物也具有促进骨形成的作用，但长期使用氪化物可导致新生小梁骨的不良连接，形成皮质骨空洞，引起非脊柱骨折增加，限制了其应用。煎化物与抑制骨吸收剂联合应用的疗效比单独应用好。长期使用会有胃肠道反应，也可产生外周疼痛综合征。 （二）甲状旁腺激素 甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)是由84个氨基酸组成的钙调节激素，由甲状旁腺释放，可以在cAMP介导下发挥升高血钙、降低血磷，促进骨转换的作用。PTH的分泌主要受血浆C让浓度的调节，血浆Ca2＋浓度升高，PTH的分泌即受到抑制；血浆Ca2＋浓度降低，则刺激PTH的分泌。主要作用于肾脏、骨和小肠。其活性片段（甲状旁腺激素1-34)，亦具有PTH相同的生理作用。PTH是在骨形成以及钙盐沉积过程中起重要调节作用的激素。目前临床应用的药物有2种，包括重组人PTH184(recombinant human PTHl-84, rhPTHl-84)及重组人PTHl-34(recombinant human PTHl-34, rhPTHl34), rhPTHl-34药物为特立帕肤。 临床研究表明，特立帕肤(teriparatide)能显著增加腰椎骨密度，能显著降低有脊椎骨折史的绝经后妇女再发生脊柱和非脊柱骨折的危险。持续应用促骨形成作用会减弱，临床试验证实其有效降低骨折的时间最长为30个月，中位数时间为19个月，停药后骨密度会逐渐下降，因此停药后必须加用抗骨吸收药物。治疗作用会受其他抗骨质疏松药物的影响，与双腊酸盐合用的疗效较单独应用PTH疗效差。特立帕肤可增加骨肉瘤的风险，对千合并Page t病、骨骼疾病放疗史、肿瘤骨转移及高钙血症的患者，应避免使用。出千安全考虑，PTH制剂的应用期限为2年，停药后应加用其他抗骨质疏松药物。 （三）雄激素 每个正常的男性和女性的成骨细胞中都存在雄激素受体，雄激素在两性的骨骼内环境稳定方面均发挥作用。雄激素作用于受体后促进骨细胞的增殖、分化，促进骨基质蛋白的合成，刺激骨形成。雄激素也能抑制破骨细胞前体细胞向破骨细胞的转化。同化激素通过蛋白同化的作用促进骨形成。常用雄激素药物有丙酸睾酮(testosterone prop ionate)和苯丙酸诺龙(durabolin)的注射剂。用雄激素替代疗法预防和治疗男性原发性骨质疏松仍有待进一步全面临床评估。 （四）其他促进骨形成的药物前列腺素凡如地诺前列酮(dinoprostone)是强效的骨形成促进药，通过刺激成骨细胞分化、增殖而促进骨形成。但因全身作用多，选择性低，未推广千临床。同样，他汀类降脂药也仍处于基础和临床研究阶段。 三、骨矿化促进药 钙剂(calcium)与维生素D是用于骨质疏松症的基本补充剂。Ca2＋是维持骨代谢平衡和骨矿化过程的必需物质。对于绝经后和老年性骨质疏松患者，适量的钙补充可有效减缓骨丢失，改善骨矿化。钙剂单独使用可以有效降低绝经期女性骨折的风险，并且与维生素D联合应用效果更佳。同时，研究证明，不仅对于绝经期骨质疏松，对于老年性骨质疏松，钙剂单独用药或联合维生素D用药均可有效抑制骨丢失。常用的钙制剂有磷酸钙(calcium phosphate)、木旬橡酸钙(calcium citrate)、乳酸钙(calcium lactate)、葡萄糖酸钙(calcium gluconate)等。主要不良反应是引起便秘、结石，可影响铁吸收，过量可引起高钙血症。 钙三醇可促进对钙的吸收并调节骨的矿化。维生素D缺乏时补充维生素D能明显减少骨折的发生，但当维生素D充足时，补充维生素D的作用较差，而且过量应用维生素D还会有对自身分泌的负反馈抑制作用。 肝脏将内源性或外源性维生素D转化为25-(OH)队的效率很高，在肾功能不全时25-(OH)趴再经肾脏l a轻化酶转化为活性维生素D即1,25-(OH)2队的能力受限，需要应用活性维生素D。 活性维生素D及其类似物临床常用骨化三醇和阿法骨化醇(alfacalcidol)。骨化三醇不需要经过肝、肾胫化就有活性，阿法骨化醇经肝脏轻化后转变为1,25-(OH)2队而发挥作用。活性维生素D更适用于老年入、肝肾功能不全及维生素D代谢障碍者。维生素D补充的剂量主要取决于体内25(OH)队的水平，骨质疏松患者应该进行25-(OH)队水平的监测，血中25-(OH)队的最佳范围是29~32ng/ml。超过32ng/ml以后钙的吸收不再增加。长期大剂量应用维生素D会加重骨质疏松，引起尿钙增加和肾结石。当25-(OH)D3>150ng/ml时可能会出现维生素D中毒，引起血钙过高，出现便秘、头痛、呕吐等症状，重者可有心律失常、肾衰竭等。 四、其他药物 （一）锯锦(strontium, Sr)是人体必需的微量元素之一，参与人体多种生理功能和生化效应。德的化学结构与钙和镁相似，在正常人体软组织、血液、骨骼和牙齿中存在少量的锯。 雷奈酸锯(strontium ranelate)是合成锦盐，是近年来上市的新型抗骨质疏松药。雷奈酸钝可同时作用于成骨细胞和破骨细胞，具有抑制骨吸收和促进骨形成的双重作用，体外试验和临床研究均证实可降低椎体和非椎体骨折的发生风险。雷奈酸钝仅用于治疗骨折高危的绝经后女性的严重骨质疏松症以及骨折风险增高的男性严重骨质疏松症。常见的不良反应是胃肠道反应，尤其是在刚开始服用该药的人群。少见头痛、皮疹、晕厥及记忆障碍等，罕见癫病发作。罕见超敏反应，即药物疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状，也发现有致血栓潜在风险，可能导致静脉血栓栓塞、心肌梗死。 （二）维生素K 维生素K 维生素K是谷氨酸丫－狻化酶的辅酶，参与骨钙素中谷氨酸的丫－位狻基化，促进骨矿盐沉积。维生素Kl与维生素K2均能促进骨骼矿化，但维生素凡的作用更强。有研究显示，在维生素K水平低下的入群中血清未狻基化骨钙素的比例升高，血清狻基化骨钙素水平降低，抑制骨矿化，不能有效诱导破骨细胞凋亡。维生素K2亦能调节成骨细胞和细胞外基质相关基因的转录，从而促进胶原合成，而胶原纤维的数量和质量会影响骨强度。 （三）新靶点抗骨质疏松药 随着成骨及破骨细胞对骨作用的分子间信号通路研究的深入，一些新的治疗靶点被陆续发现。目前，较有前途的新的治疗药物主要有抗RANKL单克隆抗体狄诺塞麦(denosumab)，组织蛋白酶k抑制药奥达卡替(odanacatib)和Src激酶抑制药等。此外，人类硬化蛋白单克隆抗体romosozumab已经在III期临床试验研究阶段，骨硬化蛋白几乎只在成骨细胞中表达，是一种由骨细胞分泌的成骨细胞活性抑制因子。单克隆抗体romosozumab可与硬化蛋白结合，抑制其活性，从而增加骨形成。 RANKL单克隆抗体狄诺塞麦是第一个获批的特异性靶向药物，其与RANKL有高亲和力，临床研究证明其具有良好的抑制破骨细胞分化成熟，增加骨质撮和骨密度的作用。主要用于治疗女性绝经后骨质疏松，后又被批准用于治疗乳腺癌、前列腺癌骨转移以及多发性骨髓瘤等引起的骨质破坏。主要不良反应是引起低血钙，也能引起剂釐相关的下颌骨坏死，还会导致非典型股骨骨折的发生。免疫功能受损导致感染发生，或影响生殖发育。 第三节骨质疏松症药物的合理应用 抗骨质疏松药物治疗的成功标志是骨密度保持稳定或增加，而且没有新发骨折或骨折进展的证据。对于正在使用抑制骨吸收药物的患者，治疗成功的目标是骨转换指标值维持在或低千绝经前妇女水平。患者在治疗期间如发生再次骨折或显著的骨量丢失，则需考虑换药或评估继发性骨质疏松的病因。如果治疗期间发生一次骨折，并不能表明药物治疗失败，但提示该患者骨折风险高。抗骨质疏松药物应用时要注意以下一些原则：1注意用药疗程除双賸酸盐药物外，其他抗骨质疏松药物一旦停止应用，疗效就会快速下降；双賸酸盐类药物停用后，其抗骨质疏松性骨折的作用可能会保持数年。另外，由于双賸酸盐类药物使用超过5年，可能会增加罕见不良反应（如下颌骨坏死或非典型股骨骨折）的风险，建议双賸酸盐治疗3~5年后需考虑药物假期。如骨折风险仍高，可以经过药物评价继续使用双賸酸盐或换用其他抗骨质疏松药物（如特立帕肤或雷洛昔芬）。特立帕肤疗程不应超过2年。 2.抗骨质疏松药物疗程应个体化所有治疗应至少坚持1年，在最初3~5年治疗期后，应该全面评估患者发生骨质疏松性骨折的风险。 3.关于骨折后应用抗骨质疏松药物骨质疏松性骨折后应重视积极给予抗骨质疏松药物治疗，包括骨吸收抑制药或骨形成促进药等。很多证据表明使用常规剂量的抗骨吸收药物，包括口服或静脉双腊酸盐类药物，对骨折愈合无明显不良影响。 4.抗骨质疏松药物联合和序贯治疗骨质疏松症如同其他慢性疾病一样，不仅要长期、个体化治疗，也需药物联合或序贯治疗。 联合方案以钙剂及维生素D作为基础治疗药物，可以与骨吸收抑制药或骨形成促进药联合使用。一般不建议联合应用相同作用机制的药物。个别情况为防止快速骨丢失，可考虑两种骨吸收抑制药短期联合使用，如绝经后妇女短期使用小剂量雌／孕激素替代与雷洛昔芬，降钙素与双腊酸盐短期联合使用。 联合使用骨形成促进药和骨吸收抑制药，可增加骨密度，改善骨转换水平，但缺少对骨折疗效的证据，考虑到治疗的成本和获益，通常不作推荐。骨吸收抑制药治疗失败，或多次骨折需积极给予强有效治疗时可考虑联合应用。 如下情况要考虑药物序贯治疗：某些骨吸收抑制药治疗失效、疗程过长或存在不良反应时；骨形成促进药（PTH类似物）的推荐疗程仅为18~24个月，此类药物停药后应序贯治疗，序贯使用骨吸收抑制药，以维持骨形成促进药所取得的疗效。 制剂及用法 阿仑賸酸钠片剂，每片70mg，口服每次l片，每周1次；每片10mg，口服每次1片，每日1次。空腹服用，用200-300ml白水送服。 伊班賸酸钠注射剂，2mg/2ml,2mg稀释静脉缓慢滴注，每3个月1次；片剂，每片150mg，每个月口服l片。 利塞賸酸钠片剂，每片35mg，口服每次l片，每周1次；每片5mg，口服每次1片，每日1次。空腹服用，用200~300ml白水送服。蛙降钙素注射剂，50U/l ml。每日1次，每次50~lOOU或隔日lOOU。鼻喷剂，0.25mg/2ml每日或隔日100-200U(2~4喷），单次或分次给药。 依降钙素注射剂，IOU/Iml。一次20U，一周1次。 尼尔雌醇片剂，每片1mg，口服每次5mg，每个月1次；维待址：每次1~2mg，每个月1~2次。替勃龙片剂，每片2.5mg，整片吞服每次2.5mg,1次／（l～2)天。雷洛昔芬片剂，每片60mg，口服每次60mg，每日1次。依普黄酮片剂，每片0.2g，餐后口服，0.2g,3次／天或遵医嘱。特立帕肤注射液，每支20µ.g，每日皮下注射20µ.g，注射部位应选择大腿或腹部。阿法骨化醇胶媛剂，每胶袭0.25µ.g, O.5µ.g,1. Oµ.g。口服每次0.5-1. Oµ.g,l次／天；维待社：0.25-0.5µ.g,1次／天。雷奈酸钝干混悬剂，每袋2g。口服1袋／次，1次／天，空腹或睡前服用。狄诺塞麦注射剂，60mg/1ml，每6个月在上臂、上大腿或腹部皮下注射给予60mg。每天服用钙1000mg和至少400U维生素D。（马丽杰） 往。礼记 第三十九章抗菌药物概论 化学治疗(chemotherapy，化疗）主要是指针对所有病原体（包括微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞）所致（图39-1)。理想的抗菌药物应具备以下特点：对细菌有高度选择性；对人体无毒或毒性很低；细菌不易对其产生耐药性；具有很好的药动学特点；最好为强效、速效和长效的药物；使用方便；价格低廉。 This chapter reviews the general classes of antimicrobial drugs, their mechanisms of action, and mechanism s of bacterial resistance. It also discusses principles for the selection of an appropriate antibiotic, the use of antibiotic combinations, and the role of chemoprophylaxis. This chapter offers a philosophical and a practical approach to the appropriate use of antimicrobial agents and discusses the factors that influence the outcome of such treatment. 第一节抗菌药物的常用术语 抗菌药物(antibac terial drugs)是指对细菌有抑制或杀灭作用的药物，包括抗生素和人工合成药物（磺胺类和嗤诺酮类等）抗生素(ant枷otics)是由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生的，能杀灭或抑制其他微生物的物质。抗生素分为天然抗生素和人工半合成抗生素，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品。 抗菌谱(antibacte1ial spectrum)是指抗菌药物的抗菌范围，包括广谱(broad/extended spectrum)和窄谱(narrow spectrum)两种。广谱抗菌药指对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素(tetracycline)，氯霉素(chloramphenicol)，第三、四代氮嗤诺酮类(fluoroquinolones)，广谱青霉素和广谱头抱菌素。窄谱抗菌药指仅对一种细菌或局限千某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟阱(isoniazid)仅对结核杆菌有作用，而对其他细菌无效。抗菌药物的抗菌谱是临床选药的基础。 抑菌药(bacteriostatic drugs)是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。杀菌药(bactericidal drugs)是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头抱菌素类、氨基昔类等。抗菌活性(antimicrobial activity)是指抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。体外抗菌活性常用最低抑菌浓度(minimum inh加to1-y concentration, MIC)和最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration,MBC)表示。最低抑菌浓度是指在体外培养细菌l8~24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度是指能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9％的最低药物浓度。有些药物的MIC和MBC很接近，如氨基背类抗生素，有些药物的MBC比MIC大，如B－内酰胺类抗生素。 化疗指数(chemotherapeutic index, CI)是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，常以化疗药物的半数动物致死量(LDso)与治疗感染动物的半数有效量(ED心之比来表示：LD50/E050，或者用5%的致死量(LD5)与95％的有效量(ED95)之比来表示：L05/E095。化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用价值越高。但应注意，青霉素类药物化疗指数大，几乎对机体无毒性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。 抗生素后效应(pos t antibioti c effect, PAE)指细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低千MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应，这种效应即抗生素后效应。这类药物包括氨基若类抗生素和奎诺酮类，又称为浓度依赖性抗菌药，即药物浓度越高，抗菌活性越强。另一类无明显PAE的抗菌药，其抗菌效力主要与药物浓度在一定范围内持续时间有关，药物浓度达到4~5倍MIC时，抗菌活性达到饱和，即使增加药物浓度，其杀菌效力无明显改变，这类药物又称时间依赖性抗菌药，如B－内酰胺类抗菌药。 首次接触效应(firs t expose effec t)是指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触时不再出现该强大效应，或连续与细菌接触后抗菌效应不再明显增强，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。氨基昔类抗生素具有明显的首次接触效应。 第二节抗菌药物的作用机制 抗菌药物的作用机制主要是通过特异性干扰细菌的生化代谢过程，影响其结构和功能，使其失去正常生长繁殖的能力，从而达到抑制或杀灭细菌的作用。细菌结构与抗菌药物作用机制如图39-2所示。 抑制细胞壁合成（青霉素、头抱霉素、万对氨苯甲酸影响叶酸代谢（磺胺类） 抑制DNA合成影响蛋白质合成（嗤诺酮类）全过程抑制（氨基昔类）影响RNA合成（利福霉素类） 30S亚基抑制素类、大观霉素） 50S亚基抑制影响细胞膜通透性（红霉素、氯霉素、克林霉素）（多黏菌素、制霉荫素、两性霉素B)1.抑制细菌细胞壁的合成细菌细胞壁位于细胞质膜之外，而入体细胞无细胞壁，这也是抑制细菌细胞壁合成的抗菌药物对人体细胞几乎没有毒性的原因。细菌细胞壁是维持细菌细胞外形完整的坚韧结构，它能适应多样的环境变化，并能与机体相互作用。细胞壁的主要成分为肤聚糖(peptidoglycan)，又称黏肤，它构成巨大网状分子包围着整个细菌。革兰阳性(G+)菌细胞壁坚厚，肤聚糖含量为50%-80%，菌体内含有多种氨基酸、核昔酸、蛋白质、维生素、糖、无机离子及其他代谢物，故菌体内渗透压高。革兰阴性(G-）菌细胞壁比较沥，肤聚糖仅占1%～10%，类脂质较多，占60％以上，且胞质内没有大量的营养物质与代谢物，故菌体内渗透压低。6菌细胞壁与G+菌不同，在肤聚糖层外具有脂多糖、外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在肤聚糖层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，是G一菌对外界的保护屏障，外膜能阻止青霉素等抗生素、去污剂、胰蛋白酶与溶菌酶进入胞内。 青霉素类、头抱菌素类、磷霉素、环丝氨酸、万古霉素、杆菌肤等通过抑制细胞壁的合成而发挥作用。青霉素与头抱菌素的化学结构相似，它们都属于B－内酰胺类抗生素，其作用机制之一是与青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins, PBPs)结合，抑制转肤作用，阻碍了肤聚糖的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，胞外水分进入胞内，致使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡，因此抑制细菌细胞壁合成的药物均为杀菌药。 2改变胞质膜的通透性多肤类抗生素如多黏菌素E(polymyxins E)，含有多个阳离子极性基团和一个脂肪酸直链肤，其阳离子能与胞质膜中的磷脂结合，使膜功能受损，细菌内物质外漏导致细菌死亡；抗真菌药物两性霉素B(amp hotericin B)能选择性地与真菌胞质膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜通透性改变，真菌内的蛋白质、氨基酸、核昔酸等外涌，造成真菌死亡。 3抑制蛋白质的合成核糖体是蛋白质的合成场所。细菌核糖体为70S核糖体复合物，可解离为50S和30S两个亚基，而人体细胞的核糖体为80S核糖体复合物，可解离为60S和40S两个亚基。人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同，因此，抗菌药物在临床常用剂量能选择性影响细菌蛋白质的合成而不影响人体细胞的功能。细菌蛋白质的合成包括起始、肤链延伸及合成终止三阶段，在胞质内通过核糖体循环完成。抑制蛋白质合成的药物分别作用千细菌蛋白质合成的不同阶段：O起始阶段：氨基昔类抗生素阻止30S亚基和50S亚基合成始动复合物；＠肤链延伸阶段：四环素类抗生素能与核糖体30S亚基结合，阻止氨基酰tRNA在30S亚基A位的结合，阻碍了肤链的形成，从而抑制蛋白质的合成；氯霉素和林可霉素抑制肤酰基转移酶；大环内酷类抑制移位酶；＠终止阶段：氨基甘类抗生素阻止终止因子与A位结合，使合成的肤链不能从核糖体释放出来，致使核糖体循环受阻，合成不正常或无功能的肤链，因而具有杀菌作用。 4影响核酸和叶酸代谢嗤诺酮类(quinolones)抑制细菌DNA回旋酶，从而抑制细菌的DNA复制产生杀菌作用；利福平(rifampicin)特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成而杀灭细菌。细菌不能利用环境中的叶酸(foli c ac id)，而必须自身合成叶酸供菌体使用。细菌以蝶唗、对氨苯甲酸(PABA)为原料，在二氢蝶酸合酶作用下生成二氢蝶酸，二氢蝶酸与谷氨酸生成二氢叶酸，在二氢叶酸还原酶的作用下形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位载体的辅酶参与了瞪唗核昔酸和嗦呤核昔酸的合成。磺胺类与PABA结构相似，与PABA竞争二氢蝶酸合酶，影响细菌体内的叶酸代谢，由于叶酸缺乏，细菌体内核昔酸合成受阻，导致细菌生长繁殖不能进行。 第三节细菌耐药性 1.细菌耐药性的产生细菌耐药性(bacterial resis tance)是细菌产生对抗菌药物不敏感的现象，产生原因是细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。天然抗生素是细菌产生的次级代谢产物，用千抵御其他微生物，保护自身安全的化学物质。人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用千杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。 2.耐药性的种类根据发生原因，耐药性可分为固有耐药(i ntrinsi c resistance)和获得性耐药(acquired resistance)。固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变，如,iJ;4i}链球菌对氨基背类抗生素天然耐药；肠道革兰阴性杆菌对青霉素G天然耐药；铜绿假单胞菌对多数抗生素均不敏感。获得性耐药是由千细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生B－内酰胺酶而对B－内酰胺类抗生素耐药。细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。 3.耐药的机制 (1)产生灭活酶：细菌产生灭活抗菌药物的酶使抗菌药物失活是耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物在作用千细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达。心B－内酰胺酶：由染色体或质粒介导。对B－内酰胺类抗生素耐药，使B－内酰胺环裂解，导致该抗生素丧失抗菌作用；＠氨基昔类抗生素钝化酶：细菌在接触氨基昔类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用，常见的氨基昔类钝化酶有乙酰化酶、腺昔化酶和磷酸化酶，这些酶的基因经质粒介导合成，可以将乙酰基、腺昔酰基和磷酰基连接到氨基昔类的氨基或轻基上，使氨基昔类的结构改变而失去抗菌活性；＠其他酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素；产生酷酶灭活大环内酣类抗生素；金黄色葡萄球菌产生核昔转移酶灭活林可霉素。 (2)抗菌药物作用靶位改变：心由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白结构（例如靶蛋白结构突变），降低与抗生素的亲和力，使抗生素不能与其结合，导致抗菌作用降低。如肺炎链球菌对青霉素的高度耐药就是通过此机制产生的。＠细菌与抗生素接触之后产生一种新的、原来敏感菌没有的靶蛋白，使抗生素不能与新的靶蛋白结合，产生高度耐药。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)通过携带mecA基因，比敏感的金黄色葡萄球菌的青霉素结合蛋白组成多编码生成一个青霉素结合蛋白2a(PBP2.），与B－内酰胺类抗生素的亲和力极低，从而产生高度耐药。＠靶蛋白数量的增加，即使药物存在时仍有足够量的靶蛋白可以维持细菌的正常功能和形态，导致细菌继续生长、繁殖，从而对抗菌药物产生耐药。如肠球菌对B－内酰胺类的耐药性则是既产生B－内酰胺酶又增加青霉素结合蛋白的量，同时降低青霉素结合蛋白与抗生素的亲和力，形成多重耐药机制。 (3)改变细菌外膜通透性：很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药。细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白(porin)的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药。正常情况下，细菌外膜的通道蛋白以OmpF和OmpC组成非特异性跨膜通道，允许抗生素等药物分子进入菌体，当细菌多次接触抗生素后，菌株发生突变，产生OmpF蛋白的结构基因失活而发生障碍，引起OmpF通道蛋白丢失，导致B－内酰胺类、嗤诺酮类等药物进入菌体内减少。在铜绿假单胞菌还存在特异的亚胺培南转运体OprD2蛋白通道，该通道允许亚胺培南通过而进入菌体，而当该蛋白通道丢失时，同样产生特异性耐药。 (4)影响主动流出系统：某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需要能量，故称主动流出系统(active efflux system)。由千这种主动流出系统的存在及它对抗菌药物选择性的特点，使大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌对四环素、嗤诺酮类、大环内酷类、氯霉素、B－内酰胺类产生多重耐药。细菌的流出系统由蛋白质组成，主要为膜蛋白。这些蛋白质来源千4个家族：(DABC家族(ATP-binding cassettes transpo11ers);@MF家族(major facilitato r superfamily);@RND家族(res istance-nodulation-division family);@SMR家族(Staphylococcal multidmg resistance family)。流出系统由3个蛋白组成，即转运子(efflux transporter)、附加蛋白(accessory protein)和外膜蛋白(outer membrane channel)，三者缺一不可，又称三联外排系统(tripartite efflux system)。如图39-3所示。外膜蛋白类似于通道蛋白，位千外膜(c-菌）或细胞壁（G＋菌），是药物被泵出细胞的外膜通道。附加蛋白位千转运子与外膜蛋白之间，起桥梁作用，转运子位于胞质膜，它起着泵的作用。例如大肠埃希菌、产气肠杆菌、沙门菌、阴沟肠杆菌等6菌中存在的acrABTOIC外排泵过度表达，则可导致细菌对多种抗生素产生耐药性。 O—亲水性药物 仁—外膜 附加蛋白 9—膜间隙 一一－_＿．内膜 转运子 4耐药基因的转移方式获得性耐药可通过突变或垂直传递，更多见的是水平转移，即通过转导、转化、接合等方式将耐药性从供体细胞转移给其他细菌。 突变(mutation)：对抗生素敏感的细菌因编码某个蛋白的基因发生突变，导致蛋白质结构的改变，不能与相应的药物结合或结合能力降低。突变也可能发生在负责转运药物的蛋白质的基因、某个调节基因和启动子，从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶的表达。嗤诺酮类（回旋酶基因突变）、利福平(RNA聚合酶基因突变）的耐药性产生都是通过突变引起的。 转导(transduction)：转导由噬菌体完成，由千噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如果这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药，并将此特点传递给后代。 转化(transformation)：细菌将环境中的游离DNA（来自其他细菌）掺进敏感细菌的DNA中，使其表达的蛋白质发生部分改变，这种转移遗传信息的方式叫做转化。肺炎球菌耐青霉素的分子基础即是转化的典型表现，耐青霉素的肺炎球菌产生不同的青霉素结合蛋白(PBP5)，该PB氏与青霉素的亲和力低。对编码这些不同的PB凡的基因进行核酸序列分析，发现有一段外来的DNA。 接合(conjugation)：细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递的过程。编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一。可转移的遗传物质中含有质粒的两个不同的基因编码部位，一个编码耐药部分，叫耐药决定质粒(R-determinant plasmid)；另一个质粒称为耐药转移因子(resi stance transfer factor)，含有细菌接合所必需的基因。两个质粒可单独存在，也可结合成一个完整的R因子。某些编码耐药性蛋白的基因位于转座子，可在细菌基因组或质粒DNA的不同位置间跳动，即从质粒到质粒，从质粒到染色体，从染色体到质粒。 由于耐药基因的多种方式在同种和不同种细菌之间移动，促进了耐药性及多重耐药性的发展。多重耐药性已成为一个世界范围内的问题，致使新的抗菌药物不断涌现仍追不上耐药性的产生。因此，临床医生必须严格掌握使用抗菌药物的适应证，合理地使用抗菌药物可降低耐药的发生率和危害性。 5.多重耐药的产生与对策 (1)多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物耐药称为多重耐药(multi-drug resistance, MDR)，又名多药耐药。细菌的多重耐药问题已成为全球关注的热点，也是近年来研究和监测的重点。2010年南亚发现新型超级病菌一产NDM-1耐药细菌，对绝大多数抗生素均不敏感，称为＂泛耐药性”(pan drug resistance, PDR)。超级细菌(superbug)泛指临床上出现的对多种抗菌药物均耐药的细菌，如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐多药肺炎链球菌(MDRSP)、多重抗药性结核杆菌(MDR-TB)，以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(KPC)等。因此，对超级细菌的治疗已成为现代社会公共卫生问题的焦点。邺奇徇(2)产生多重耐药的主要细菌及机制：心甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)与甲氧西林耐药凝固酶阴性的葡萄球菌(methicillin-resistant coagulase negative Staphylococci, MRCNS)（凝固酶阴性，耐甲氧西林的表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌）。金黄色葡萄球菌不仅产生B－内酰胺酶对B－内酰胺酶类抗生素耐药，更可改变青霉素结合蛋白，产生新的PBP加，对B－内酰胺类抗生素高度耐药，并且对万古霸素以外的所有抗金黄色葡萄球菌的抗菌药物形成多重耐药。敏感的金黄色葡萄球菌有5个PBPs(PBP-1,2,3,3',4)，本来并无78kDa的PBP2.，是细菌在B－内酰胺类抗生素的诱导下，由结构基因mecA表达产生的新的PBP加，它不但具有敏感菌株5个PBPs全部功能，而且与抗生素结合的亲和力极低，因此当B－内酰胺类抗生素与其他PBPs结合，金黄色葡萄球菌照样可以维持本身存活，形成高度耐药的多重耐药性。＠青霉素耐药肺炎球菌(pen icillin-res istant Streptococcus p吆umoniae, PRSP)。肺炎球菌对青霉素耐药株的PBP1.、PBP2a、PBP2x与PBP21，这4个分子噩较大的PBPs(78~JOOkDa)与青霉素的亲和力明显降低。肺炎球菌对大环内酷类的耐药性是由主动流出泵系统形成的，由耐药菌中一种专门编码表达14元与15元大环内酷类流出泵膜蛋白基因mef(A)介导的。＠万古霉素耐药肠球菌(vancomycin-resis tant Enterococcus, VRE)，包括对万古霉素耐药的粪肠球菌与屎肠球菌，后者又称为VREF(vancomycin-resistant Enterococcus faecium)。肠球菌对不同抗生素的耐药机制也是不同的。肠球菌对青霉素的耐药机制是由于PBPs与青霉素的亲和力下降，使青霾素不能与靶位蛋白PBPs结合。肠球菌对万古霉素的耐药机制是由于肠球菌对万古霉素产生了vanA、vanB、van C-1、va几C-2、van C-3、van D、van E7种基因，由这些基因表达相应的耐药因子所表现的耐药表型也有vanA到va心7种表型。其中以vanA与van B二种耐药表型最为常见。万古霉素耐药基因可通过质粒介导等机制，将耐药基因水平转移给其他肠球菌，从而引起多克隆传播。就万古霉素耐药性传播来说，耐药基因水平的转移比克隆传播更重要。特别是vanA型的耐药性是由转座子Tnl546及其类似的转座子介导，它们常位于VRE质粒上，通过接合和转座，很容易将耐药基因传给其他革兰阳性细菌，一旦耐甲氧西林金黄色葡萄球菌获得万古霉素耐药性并造成传播，革兰阳性细菌的抗菌药物治疗将受到严峻考验。＠对第三代头抱菌素耐药的G杆菌，包括产生超广谱B－内酰胺酶(extended spectrum~lactamases, ESBL)与产生1类染色体介导的B－内酰胺酶(class I chromosone me如ated~-lactamases)的G一杆菌。临床分离的对第三代头袍菌素耐药的G一杆菌如大肠埃希菌，肺炎克雷伯杆菌，阴沟肠杆菌中都可从同一菌株中分离到广谱酶、超广谱酶与染色体介导的I类酶Amp C。广谱酶都是质粒介导的，大多数广谱酶对第三代头抱菌素仍然敏感，但也有少数产广谱酶O杆菌对第三代头抱菌素的敏感度有所下降。超广谱酶大部分也是质粒介导的，少数由染色体介导，质粒介导的超广谱酶大多对酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦仍敏感，因此产生质粒介导超广谱酶的革兰阴性杆菌第二代或第三代头抱菌素联合酶抑制剂大多有效；但产生染色体介导的超广谱酶的革兰阴性杆菌对第二代头抱菌素耐药性较高，这些产生染色体介导超广谱酶的耐药菌和产生染色体介导的I类酶的耐药菌对第三代头抱菌素的耐药性加用一般的酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦、他哩巴坦等均无明显增效作用。＠对碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌的耐药机制主要是细菌通透性改变，亚胺培南进入铜绿假单胞菌体内需通过铜绿假单胞菌的一种特异的外膜通道即Opr D porin蛋白通道，铜绿假单胞菌可发生特异性的外膜通道突变，使Opr D的基因缺损，不能表达Opr D蛋白，导致Opr D膜通道丢失。使亚胺培南无法进入铜绿假单胞菌体内，形成铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药。研究证明铜绿假单胞菌产生金属B休｝酰胺酶是其对碳青霉烯耐药的机制之一。＠对哩诺酮类耐药大肠埃希菌(quinolone-resi stant Escherichia coli, QREC)。大肠埃希菌对所有嗤诺酮类有交叉耐药性在我国耐药率已高达50%~60%（国外报道不到5%），主要原因除了我国自20世纪80年代以来长期大量仿制，大量生产，不加限制地广泛在临床上使用嗤诺酮类外，与农业，畜牧业、水产业、家禽饲养业把这种治疗药物用于动物疾病的保健有关。大肠埃希菌对哇诺酮类的耐药机制主要为非特异的主动流出泵外排机制，同时改变结合部位，减少摄取，降低膜通道的通透性等都起一定作用。大肠埃希菌对嗤诺酮出现耐药性时也同时对许多常用抗生素呈现多重耐药性。 (3)控制细菌耐药的措施：由于抗生素的广泛应用，各种抗菌药物的耐药发生率逐年增加。为了减少和避免耐药性的产生，应严格控制抗菌药物的使用，合理使用抗菌药物；可用一种抗菌药物控制的感染决不使用多种抗菌药物联合应用；窄谱抗菌药可控制的感染不用广谱抗菌药物；严格掌握抗菌药物预防应用、局部使用的适应证，避免滥用；医院内应对耐药菌感染的患者采取相应的消毒隔离措施，防止细菌的院内交叉感染；对抗菌药物要加强管理，抗菌药物必须凭医生处方；我国从2004年7月起抗菌药物的购买必须有医生的处方，任何人不得在药店随意购买。为保障患者用药安全及减少细菌耐药性，原卫生部在2004年制定《抗菌药物临床应用指导原则》中提出了抗菌药物临床应用的管理办法，对抗菌药物实行非限制、限制和特殊使用的分级管理制度，阐述了对感染性疾病中最重要的细菌性感染进行抗菌治疗的原则、应用抗菌药物进行治疗和预防的指征以及制定合理给药方案的原则，是我国第一部专门指定的关千抗菌药物临床应用的指导性文件。同时，建立了全国细菌耐药监测网(h ttp:llwww. carss. c rv)，每年公布全国细菌耐药监测报告。 第四节抗菌药物合理应用原则 1尽早确定病原菌在患者出现症状之时，应尽早从患者的感染部位、血液、痰液等取样培养分离致病菌，并对其进行体外抗菌药物敏感试验，从而有针对性地选用抗菌药物。如果患者感染症状很重，可在临床诊断的基础上预测最可能的致病菌种，并根据细菌对各种抗菌药的敏感度与耐药性的变迁，选择适当的药物进行经验性的治疗。 2.按适应证选药各种抗菌药物有不同的抗菌谱，即使有相同抗菌谱的药物还存在药效学和药动学的差异，故各种抗菌药物的临床适应证亦有所不同。例如，广谱青霉素类的氨苯西林曾是治疗大肠埃希菌感染的基础药物，然而目前报道大肠埃希菌的耐药已达80%，所以严重的大肠埃希菌感染应选用第三代头抱菌素类和嗤诺酮类治疗。 应用抗菌药物有效地控制感染，必须在感染部位达到有效的抗菌浓度。一般药物在血液丰富的组织器官浓度高（肝、肺、肾），在血液供应较少的部位及脑脊液浓度低。对千药物分布较少的器官组织感染，应尽量选用在这些部位达到有效浓度的药物。 此外，选药时还应考虑患者的全身状况和肝、肾功能的状态，细菌对拟选药物耐药性产生的可能性、不良反应、药源及药品价格等诸多方面的因素，再做出科学的用药方案。 3抗菌药物的预防应用预防使用抗菌药物的目的是为了防止细菌可能引起的感染，目前占了抗菌药物使用量的30%-40%。不适当的预防用药可引起病原菌高度耐药，发生继发感染而难以控制。因此，预防用药仅限于以下几种情况：心茉星青霉素、普鲁卡因青霉素或红霉素常用千风湿性心脏病患儿及常发生链球菌咽炎或风湿热的儿童和成人，以防风湿热的发作，而且需数年以上疗程的预防用药，直到病情稳定；＠若在流行性脑膜炎发病的季节，可用磺胺啼唗口服做预防用药；＠进入症疾区的人群在进入前两周开始服用乙胺啥唗与磺胺多辛的复方制剂，时间不宜超过3个月；＠青霉素、阿莫西林、头抱嗤林可分别用于风湿性心脏病，先天性心脏病人工瓣膜患者，进行口腔、上呼吸道、尿道及心脏手术前；＠青霉素或阿莫西林可用千战伤、复合外伤、闭塞性脉管炎患者截肢手术后，以防止由产气荚膜杆菌引起的气性坏疽，对青霉素过敏者可用克林霉素或甲硝嗤；＠胃肠道、胸腹部手术后用药l~3天。 4抗菌药物的联合应用 (1)联合用药的适应证：心不明病原体的严重细菌性感染，为扩大抗菌范围，可选联合用药，待细菌诊断明确后即调整用药；＠单一抗菌药物尚不能控制的感染，如腹腔穿孔所致的腹膜感染；＠结核病、慢性骨髓炎需长期用药治疗；＠两性霉素B在治疗隐球菌脑炎时可合用颌胞啥唗，减少两性霉素B的毒性反应；＠大剂量青霉素治疗细菌性脑膜炎时可加入磺胺等，联合用药的目的是利用药物的协同作用而减少用药剂量和提高疗效，从而降低药物的毒性和不良反应。 (2)联合应用的可能效果：一般将抗菌药物作用性质分为四大类型：第一类为繁殖期杀菌药(I），如B-内酰胺类抗生素；第二类为静止期杀菌药(]I），如氨基背类、多黏菌素类抗生素等，它们对繁殖期、静止期细菌都有杀菌作用；第三类为快速抑菌药（皿），如四环素、大环内酣类；第四类为慢速抑菌药(W)，如磺胺类药物等。在体外试验或动物实验中可以证明。联合应用上述两类抗菌药时，可产生协同(I+]I）、拈抗（I＋川）相加（皿＋N）、无关或相加(I+N)四种效果。为达到联合用药的目的，需根据抗菌药物的作用性质进行恰当的配伍。\口｛戊｝I、II类药物联合应用可获协同作用，如青霉素与链霉素或庆大霉素配伍治疗肠球菌心内膜炎是由于I类抗菌药青霉素破坏细胞壁而使1I类抗菌药链霉素、庆大霉素易进入细菌细胞内靶位的缘故；I皿类药物联合应用时，由于皿类抗菌药迅速抑制蛋白质合成而使细菌处千静止状态，造成I类抗菌药抗菌活性减弱的拈抗作用；如青霉素与四环素类合用；若I、W类抗菌药合用，W类抗菌药对I类抗菌药不会产生重要影响，通常产生相加作用，如青霉素与磺胺合用治疗流行性脑膜炎可提高疗效；II、皿类抗菌药物合用，可产生相加和协同作用；圆、W类抗菌药物合用，也可获得相加作用。 5防止抗菌药物的不合理使用心病毒感染：抗菌药物对病毒通常是无治疗作用的，除非伴有细菌感染或继发感染，一般不应该使用抗菌药物；＠原因未明的发热患者：对于发热最重要的是发现病因，除非伴有感染，一般不用抗菌药物治疗，否则易掩盖典型的临床症状和难以检出病原体而延误正确的诊断和治疗；＠应尽量避免抗菌药物的局部应用，否则可引起细菌耐药和变态反应的发生；＠剂量要适宜，疗程要足够：过小的剂量达不到治疗的目的且易产生耐药性；剂量过大，易产生严重的不良反应；疗程过短易导致疾病复发或转为慢性感染。 6.患者的其他因素与抗菌药物的应用心肾功能减退：应避免使用主要经肾排泄，对肾脏有损害的抗菌药物；＠肝功能减退：避免使用主要经肝代谢，且对肝脏有损害的抗菌药物；＠对新生儿、儿童、孕妇和哺乳期妇女用药要谨慎，一定要选用安全的抗菌药物。 （周黎明） 第四十章B－内酰胺类抗生素 B－内酰胺类抗生素(~-lactam antibiotics)是指化学结构中含有B－内酰胺环的一类抗生素。自20世纪40年代用于临床，人们对青霉素进行大量研究后又发现了一系列含B－内酰胺环的化合物，包括青霉素类，头抱菌素类、非典型B－内酰胺类和B－内酰胺酶抑制剂等。该类抗生素临床使用时抗菌活性强、抗菌范围广、毒性低、疗效高、适应证广，且品种多，使用广泛。 第一节分类、抗菌作用机制和耐药机制、P－内酰胺类抗生素分类（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类：包括棒酸和舒巴坦类。（五）B－内酰胺类抗生素的复方制剂B－内酰胺类抗生素的作用机制主要是作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白(penicillin-binding proteins, PBPs)，抑制细菌细胞壁合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶(autolytic enzyme)溶解而产生抗菌作用。 PBPs是存在于细菌胞浆膜上的蛋白，分子量为4万～14万，占膜蛋白的1%。其数目、种类、分子大小及与B呐酰胺类抗生素的亲和力均因细菌菌种不同而有很大差异。根据PBPs分子量大小不同分为两类，一类是大分子量(60000-140000)，具有转肤酶和转糖基酶活性，参与细菌细胞壁合成。另一类为小分子量(4000-5000)，具有狻肤酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。如大肠埃希菌有6种PBPs，即PBP1_6,~－内酰胺类抗生素与PB肛和PBP II，结合导致细菌迅速解体；与PB凡结合使细菌变成不稳定的球形体，因溶菌而死亡；与PBP3结合使细菌细胞分裂终止而处千丝状体期，也因溶菌而死亡。PBP4_6与抗生素结合后没有形态改变，不会导致细菌死亡。细菌种类不同，所含PBPs种类不等。流感杆菌含8种，肺炎球菌含6种，金黄色葡萄球菌含5种，淋病奈瑟菌含3种。 哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以B－内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。因B－内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期细菌的作用较静止期强。 三、耐药机制 细菌对B－内酰胺类抗生素产生的耐药机制有： 1产生水解酶B－内酰胺酶(~-lactamase)是耐B－内酰胺类抗生素细菌产生的一类能使药物结构中的B－内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性的酶。从1940年发现至今已达200多种，这是随着B－内酰胺类抗生素不断更新换代的使用过程逐渐诱导细菌产生的。目前对B－内酰胺酶的分类是以酶作用底物不同、是否被酶抑制剂抑制分为4大类11小类，简称BJM分类法，见表40-1。 抑制剂组别名称水解底物介导代表性酶代表菌棒酸依地酸头抱菌素酶头抱菌素类染色体AmpC G十菌2a青霉素酶青霉素类+质粒PCl O菌2b广谱酶青霉素类+质粒TEM-1-2、SHV-1肠杆菌科头抱菌素类2be超广谱酶(ESB压）青霉素类+质粒TEM-3～颂SHV-2-6肺炎杆菌窄谱和超广谱头抱菌素类单环类2hr耐酶抑制剂酶青据素类士质粒TEM-30~36, TRC-1大肠埃希菌2c狻节青霉素酶青霉素类+质粒PSE-1,PSE-3-4铜绿假单胞菌狻节青霉素肠杆菌科2d邻氯青霉素酶青霉素类土质粒OXA-1-11,PSE-2同上邻氯青霸素2e头抱菌素酶头抱菌素类+染色体Cxase变形杆菌2f非金属碳青霉烯酶青霉素类+染色体NMC-A,Sme-1阴沟肠杆菌头抱菌素类黏质沙雷菌碳青霉烯类3金属酶大多数6－内酰胺类+染色体L1, CcrA黄单胞菌属碳青霉烯类脆弱拟杆菌青霉素酶青霉素类?染色体SAR-2洋葱假单胞菌2与药物结合B－内酰胺酶可与某些耐酶B－内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能到达作用靶位-PBPs发挥抗菌作用。此非水解机制的耐药性又称为＂陷阱机制”或＂牵制机制'(trapping mechanism)。 3改变PBPs可发生结构改变或合成量增加或产生新的PBPs，使与B－内酰胺类抗生素的结合减少，失去抗菌作用。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(meth icillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA)具有多重耐药性就与产生新的PBP2.、使PBPs合成增加、与药物亲和力下降有关。 4.改变菌膜通透性G十菌的细胞壁对6－内酰胺类抗生素可以通透，而G菌的外膜对某些B－内酰胺类抗生素不易透过，产生非特异性低水平耐药。敏感G一菌的耐药主要是改变跨膜通道孔蛋白第四十章B－内酰胺类抗生素371(porin)结构。这种孔蛋白的组成是以OmpF和OmpC为主，属于非特异性跨膜通道，孔径分别为1.16nm和1.08nm，一般情况下，B－内酰胺类抗生素可以透过。接触抗生素后，突变菌株的该蛋白基因失活使蛋白表达减少或消失，导致B－内酰胺类抗生素进入菌内大量减少而耐药。如大肠埃希菌、鼠伤寒沙门菌等。还有一种跨膜孔蛋白作为特异性通道存在于铜绿假单胞菌外膜，由OprD组成，只允许亚胺培南进入，突变后使该药不能进入菌体内，形成特异性耐药。 5.增强药物外排在细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，它是一组跨膜蛋白，见图39-3。细菌可以通过此组跨膜蛋白主动外排药物，从而形成了低水平的非特异性、多重性耐药。如大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌等。 6.缺乏自溶酶当B－内酰胺类抗生素的杀菌作用下降或仅有抑菌作用时，原因之一是细菌缺少了自溶酶(autolysins)。如金黄色葡萄球菌的耐药。 •Penicillins:first choice for many infections. Types of penicillin:—Benzylpenicillin:It is given by injection, has a short t112and is destroyed by~-lactamases•Spectrnm:Gram-pos山ve and Gram-negative cocci and some Gram-negative bacilli. Many staphylococci are now resistant.-~-lactamase-resistant penicillin:e. g. flucloxacillin. These are given orally. Spectrum:as for benzylpenicillin but less potent. Many staphylococci are now resistant. —Broad-spectrum penicillins:e. g. amoxycillin. These are given orally. They are destroyedby~-la ctamases. Spectrum:as for benzylpenicillin(though less potent); they are also active against Gramnegative bacteria. —Extended-spectrum penicillins:e.g. ticarcillin. These釭e given orally. They are susceptible to~-la ctamases. Spectrum:as for broad-spectrum penicillins; they are also active against pseudomonads. 第二节青霉素类抗生素 青霉素类(penicillins)除青霉素G为天然青霉素外，其余均为半合成青霉素。本类基本结构均含有母核6－氨基青霉院酸(6-aminopenic illanic acid,6-APA)和侧链(CO-R)（图40-1)。母核由嗟嗤环(A）和B-内酰胺环(B)骈合而成，为抗菌活性重要部分，B－内酰胺环破坏后抗菌活性即消失。侧链则主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关。 —、窄谱青霉素类 青霉素G 【来源及化学】青霉素G(penicillin G, benzylpenicillin，茉青霉素）的侧链为节基，是青霉菌培养液中提取的5种青霉素(X、F,G、K双H)之一，因其化学性质相对较稳定，抗菌作用强，产量高，毒性低，价格低廉等，故常用。青霉素为一有机酸，常用其钠盐或钾盐。其干燥粉末在室温中保存数年仍有抗菌活性。但溶于水后极不稳定，易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子分解破坏，且不耐热，在室温中放置24小时大部分降解失效，还可生成具有抗原性的降解产物，故应临用现配。本药剂量用国际单位U\（可盆}f:^/ 表示，理论效价为青霉素G钠16700=1mg，青霉素G钾15980= R广－C气H-C-C C CH31mg。其他半合成青霉素均以毫I|A1立克(mg)为剂量单位。 I0＝式一－N一C—COOR2 I［体内过程］青霉素G口服易被胃酸及消化 酶破坏，吸收少且不规则，故不宜口服。通常作肌内注射，吸收迅速且完全。注射后Tpeak为0.5~『}I B I A I头1.0小时。该药因脂溶性低而难以进入细胞内，主0=c—N\/—CH2—R2腐要分布于细胞外液。能广泛分布于全身各部位，I素肝、胆肾、肠道精液、关节液及淋巴液中均有大COOH量分布，房水和脑脊液中含量较低，但炎症时药物侧链1主核较易进入，可达有效浓度。青霉素G几乎全部以图40-1胥霉素类抗生素的基本化学结构图原形迅速经尿排泄，约10％经肾小球滤过排出，90％经肾小管分泌排出，t1/20.5~1.0小时。青霉素G钠水溶液为短效制剂，为延长青霉素G的作用时间，可采用难溶的混悬剂普鲁卡因青霉素(procaine benzylpenicillin，双效西林）和油剂茉星青霉素(benzathine benzylpenicillin, bicillin，长效西林），肌内注射后在注射部位缓慢溶解吸收。前者一次注射80万U，可维持24小时；后者一次注射120万U，可维持15天。这两种制剂的血药浓度均很低，不适用千急性或重症感染，仅用千轻症患者或预防感染。【抗菌作用】青霉素G抗菌作用很强，在细菌繁殖期低浓度抑菌，较高浓度杀菌。对病原菌有高度抗菌活性：O大多数G十球菌，如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、敏感金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌等；®G＋杆菌，如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、乳酸杆菌等；＠G球菌，如脑膜炎奈瑟菌、敏感淋病奈瑟菌等；＠少数G一杆菌，如流感杆菌、百日咳鲍特菌等；＠螺旋体、放线杆菌，如梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体、牛放线杆菌等。对大多数G一杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等对本药极易产生耐药性。［临床应用】本药肌内注射或静脉滴注为治疗敏感的G十球菌和杆菌、G球菌及螺旋体所致感染的首选药。如溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等；草绿色链球菌引起的心内膜炎，由千病灶部位形成赘生物，药物难以透入，常需特大剂量静滴才能有效；淋病奈瑟菌所致的生殖道淋病；敏感的金黄色葡萄球菌引起的痄、痀、败血症等；脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎；也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。但因青霉素G对细菌产生的外毒素无效，故必须加用抗毒素血清。【不良反应］1变态反应为青霉素类最常见的不良反应，在各种药物中居首位，I、II和III型变态反应总发生率为3%～10%。各种类型的变态反应都可出现，以II型即溶血性贫血、药疹、接触性皮炎、间质性肾炎、哮喘和III型即血清病样反应较多见，但多不严重，停药后可消失。最严重的是I型即过敏性休克，发生率占用药人数的(0.4-1.5)／万，死亡率约为0.1／万。发生变态反应的原因是青霉素溶液中的降解产物青霉嗟嗤蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物所致，机体接触后可在5~8天内产生抗体，当再次接触时即产生变态反应。用药者多在接触药物后立即发生，少数人可在数日后发生。过敏性休克患者的临床表现主要为循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。主要防治措施：CD仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用；＠避免滥用和局部用药；＠避免在饥饿时注射青霉素；＠不在没有急救药物（如肾上腺素）和抢救设备的条件下使用；＠初次使用、用药间隔3天以上或换批号者必须做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；＠注射液需临用现配；＠患者每次用药后需观察30分钟，无反应者方可离去；＠一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射肾上腺素0.5~1.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。同时采用其他急救措施。 时可对大脑皮质产生直接刺激作用。鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状。 【药物相互作用】 1.丙磺舒、阿司匹林、时1啋美辛、保泰松可竞争性抑制B－内酰胺类抗生素从肾小管的分泌，使之排泄减慢，血药浓度增高，可增强B－内酰胺类抗生素的作用，并延长作用时间。2.与氨基昔类抗生素有协同抗菌作用，抗菌谱扩大，抗菌机制不同而致抗菌活性加强。但不能混合静脉给药，以防相互作用导致药效降低。 3磺胺类、红霉素类、四环素类、氯霉素类等抑菌药与B－内酰胺类抗生素合用时可产生桔抗作用，因B－内酰胺类抗生素是繁殖期杀菌药，抑菌药使细菌繁殖受阻抑，B－内酰胺类抗生素的杀菌作用明显受到抑制。 4.13－内酰胺类抗生素不能与重金属，尤其是铜、锌、采配伍，以免影响其活性。5.13－内酰胺类抗生素不可与林可霉素、四环素、万古霉素、红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间胫胺、苯妥英钠、异丙唉、维生素B族、维生素C等混合后静脉给药，否则易引起溶液混浊。6氨基酸营养液可增强p－内酰胺类抗生素的抗原性，属配伍禁忌。 青霉素V 青霉素V(penicill in V, phenxymethypenicillin，苯甲氧青霉素）为广泛使用的口服青霉素类药，抗菌谱和抗菌活性同青霉素G。最大的特点为耐酸，口服吸收好。成人口服本品250mg后约60％由十二指肠吸收，45分钟左右达高峰浓度。但食物可减少药物的吸收。血浆蛋白结合率为80%，肾排泄率为20%~40%，约30％经肝脏代谢。tl/2为1~2小时。本品主要用于轻度敏感菌感染、恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药。 其他口服的青霉素有：非奈西林(ph enethi ci llin, phenox yethyl pen i ci ll in，苯氧乙青霉素）、海巴明青霉素V(hydrabamine penicillin V)、丙匹西林(propic illin, phenoxypropyl penicillin,苯氧丙青霉素）等。 二、耐酶青霉素类 本类药物通过改变青霉素化学结构的侧链，通过其空间位置障碍作用保护了B－内酰胺环，使其不易被青霉素酶水解。本类药物的抗菌谱同青霉素G，但抗菌活性较低，不及青霉素G。甲氧西林(methicillin)是第一个耐酶青霉素，对大多数B－内酰胺酶具有高度亲和力。金黄色葡萄球菌对本药可以显示出特殊耐药，一旦耐药，则与B－内酰胺酶无关，系产生了新的PBPs（如PBP加）所致，该菌株将对所有B－内酰胺类抗生素产生耐药，称为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。本品不耐酸，只能肌内或静脉注射给药。临床主要用千耐药菌株感染的治疗。供注射和口服的有：苯哩西林(oxacillin)、萦夫西林(nafcillin)、氯挫西林(cloxacillin汃双氯西林(dicloxacillin)与娠氯西林(flucloxacillin)等，它们共同的特点是耐酶、耐酸，但抗菌作用不及青霉素G。主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌感染，其中以双氯西林和氛氯西林作用较强。主要以原形从肾脏排泄，排泄速度较青霉素G慢，有效血药浓度的维待时间较长。不良反应较少，除与青霉素G有交叉过敏反应外，少数患者口服后可出现嗳气恶心腹胀、腹痛、口干等胃肠道反应。飞勉本类药物的共同特点是耐酸、可口服，对G十菌和G一菌都有杀菌作用，疗效与青霉素G相当，但因不耐酶而对耐药金黄色葡萄球菌感染无效。 氨茉西林(ampicillin)是青霉素苇基上的氢被氨基取代。虽耐酸可口服，但吸收不完全，严重感染仍需注射给药。正常人空腹口服T凡ak为2小时，肌内注射Tpca k为0.5~1小时。体内分布广，尤以肝、肾浓度最高，在胆汁中的浓度为平均血药浓度的9倍。主要以原形(80%）从肾脏排出。t l/2为l~l5小时。 对G杆菌有较强的抗菌作用，如对伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、百日咳鲍特菌、大肠埃希菌、痢疾志贺菌等均有较强的抗菌作用，对铜绿假单胞菌无效，对球菌、G十杆菌、螺旋体的抗菌作用不及青霉素G，但对粪链球菌作用优千青霉素G。临床用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染、伤寒、副伤寒、尿路感染、胃肠道感染、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等，严重病例应与氨基昔类抗生素合用。本品与氯嗤西林按l:l组成复方制剂氨嗤西林(ampicloxacillin)，供肌内和静脉用药，可提高抗菌效果。 本品可与青霉素G有交叉过敏反应。尚可引起胃肠道反应、二重感染等。 阿莫西林(amoxicillin，轻氨苯青霉素）为对位轻基氨卡西林，口服后迅速吸收且完全，Tpcak为2小时。血中浓度约为口服同量氨茉西林的2.5倍。t l/2为1~1.3小时。抗菌谱和抗菌活性与氨茉西林相似，但对肺炎球菌、肠球菌、沙门菌属、幽门螺杆菌的杀菌作用比氨苯西林强。主要用于敏感菌所致的呼吸道尿路、胆道感染以及伤寒治疗。此外也可用千慢性活动性胃炎和消化性溃疡的治疗。本品与煎氯西林按l:1组成的复方制剂新灭菌(bifloci n)抗菌效果好。 不良反应以恶心、呕吐、腹泻等消化道反应和皮疹为主。少数患者的血清转氨酶升高，偶有嗜酸性粒细胞增多、白细胞计数降低和二重感染。对青霉素C过敏者禁用。 本类药物供口服和注射的还有：海他西林(hetacillin, phenazacillin，缩酮青霉素）、美坦西林(metampicillin)。供口服的还有：猷氨西林(talampi cilli n)、匹氨西林(pivampic illi n, P比氨青霉素）和巴氨西林(bacampicillin)等。 四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 该类药物均为广谱抗生素，特别是对铜绿假单胞菌有强大作用。 狻苯西林(carb eni c illin，狻苯青霉素）不耐酸，仅能注射给药。血浆蛋白结合率为50%。其体内分布与青霉素C相似。脑脊液的浓度尚不足以治疗铜绿假单胞菌引起的脑膜炎。t1/2为1小时左右。 抗菌谱与氨苯西林相似，特点是对O杆菌作用强，尤其是对铜绿假单胞菌有特效，且不受病灶脓液的影响。对耐氨茉西林的大肠埃希菌仍有效。常用于治疗烧伤继发铜绿假单胞菌感染。对G十菌的作用与氨茉西林相似，但抗菌活性稍弱。不耐酶，对产酶金黄色葡萄球菌无效。也可用千治疗铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌引起的尿路感染。常与阿米卡星或依替米星等联合应用，有协同作用，但不能将两者置于同一容器中，以防止相互作用导致药效降低。 与青霉素C有交叉过敏反应，大剂噩注射时应注意防止电解质紊乱、神经系统毒性及出血。 眽拉西林(piperacillin，氧眽唉青霉素）该药采用肌内注射和静脉给药，血浆蛋白结合率低(17%-22%）。脑中药物浓度较高。t112为1小时。对O杆菌，包括铜绿假单胞菌，有很强的抗菌作用，较氨茉西林和狻苯西林强。脆弱拟杆菌和多种厌氧菌对本品敏感。对G十菌的作用与氨茉西林相似，不耐酶，对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌无效。主要用千治疗铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌流感杆菌、伤寒沙门菌等所致的呼吸道泌尿道、胆道感染和败血症。该药可出现皮疹、皮肤痛痒等反应，约3％的患者可发生以腹泻为主的胃肠道反应。 本类药物供注射用的还有：磺苯西林(sulbenicillin)、吠苯西林(furbenicillin，吹茉青霉素）、替卡西林(ticarcillin，狻嗟吩青霉素）、阿洛西林(azlocillin)、美洛西林(mezlocillin)、阿帕西林(apalcillin)等。供口服用的药物主要为狻苇西林的酣化物，在体内水解出狻茉西林而发挥作用，如卡讳西林(cai-indacillin)和卡非西林(ca1fec illin)。 五、抗革兰阴性杆菌青霉素类 本类药物供注射用的包括美西林(mecillinam)和替莫西林(temocillin)，供口服用的有匹美西林(pivmecillinam)。本类药对O杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对G十菌作用弱。匹美西林在体内水解为美西林而发挥作用。美西林和匹美西林仅对部分肠道O杆菌有效，替莫西林对大部分G杆菌有效。抗菌作用靶位是PBP2，被药物结合后细菌变为圆形，代谢受抑制，但细菌并不死亡。因此，本类药为抑菌药，若与作用于其他PBPs的抗菌药合用可提高疗效。不良反应主要为胃肠道反应和一般过敏反应。 第三节头抱菌素类抗生素 头抱菌素类(cephalosporins)是由真菌培养液中提取的多种抗菌成分之一的头抱菌素C，水解得到母核1氨基头抱烧酸(7-aminocephalosporan ic acid,7-ACA)接上不同侧链制成的一系列半合成抗生素。本类抗生素的活性基团也是B呐酰胺环，与青霉素类有着相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用，具有抗菌谱广、杀菌力强、对B－内酰胺酶较稳定以及过敏反应少等特点。该类药物发展极快，日益受到临床重视。根据头抱菌素的抗菌谱、抗菌强度、对B－内酰胺酶的稳定性及对肾脏毒性，可分为五代。 第一代头抱菌素：供注射用的有头抱嗟吩(cefalothin，先锋霉素I)、头抱哩林(cefazolin，先锋霉素V)、头抱乙氧(cefacetrile，先锋霉素VII)、头抱匹林(cefapirin，先锋霉素VIII）、头抱硫脉(cefathiam心ne,先锋霉素18)、头抱西酮(cefazedone)等。供口服用的有头抱氨苯(cefalexin，先锋霉素W)、头抱轻氨苯(cefadroxil)等。供口服和注射用的有头抱拉定(cefradine，先锋霉素VI)。 第二代头抱菌素：供注射用的有头抱吠辛(cefuroxime)、头抱孟多(cefamandole)、头抱替安(cefotiam)、头抱尼西(cefonicid)、头抱雷特(ceforanide)等。供口服用的有头抱吠辛酷(cefuroxime axetil)、头抱克洛(cefaclor)等。 第三代头袍菌素：供注射用的有头抱嗟肪(cefotaxime)、头抱嗤肪(ceftizox ime)、头抱曲松(ceftriaxone)、头抱地秦(cefod iz ime)、头抱他唗(ceftazidime)、头抱眽酮(cefoperazone)、头抱匹胺(cefpiramide)、头抱甲肪(cefmenoxime)、头袍磺唗(cefsulodin)等。供口服用的有头袍克肘(cefixime)、头抱特仑酣(ceferam pivoxil)、头抱他美酷(cefetamet pivoxil)、头抱布烯(ceftibuten)、头抱地尼(cefdinir)、头抱泊肘酷(cefpodoxime pivoxetil)、头抱托仑匹酷(cefditoren pivoxil)等。 第四代头抱菌素：供注射用的有头抱匹罗(cefpirome)、头抱咄肪(cefepime)、头抱利定(cefol卜dine)等。 第五代头抱菌素：供注射用的头抱洛林(ceftaroline)、头抱咄普(ceftobiprole)等。 ［体内过程】凡能口服的头抱菌素类各药均能耐酸，胃肠吸收好，其他均需注射给药。药物吸收后，能透入各组织中，且易透过胎盘，在滑襄液、心包积液中均可获得较高浓度。第三代头抱菌素多能分布至前列腺、眼房水和胆汁中，并可透过血脑屏障，在脑脊液中达到有效浓度。头抱菌素类一般经肾排泄，尿中浓度较高，凡能影响青霉素排泄的药物同样也能影响头抱菌素类的排泄。头抱眽酮、头抱曲松则主要经肝胆系统排泄。多数头袍菌素的tl/2较短(O.5-2.0小时），有的可达3小时，但第三代中头抱曲松的ll/2可达8小时。 ［药理作用与临床应用】头抱菌素类为杀菌药，抗菌原理与青霉素类相同，能与细菌细胞膜上的？，＇叩[伶PBPs结合，妨碍黏肤的形成，抑制细胞壁合成。细菌对头抱菌素可产生耐药性，并与青霉素类间有部分交叉耐药。第一代头抱菌素对G十菌抗菌作用较第二、三代强，但对0菌的作用差。可被细菌产生的B－内酰胺酶所破坏。主要用千治疗敏感菌所致呼吸道和尿路感染、皮肤及软组织感染。 第二代头袍菌素对G十菌作用略逊于第一代，对O菌有明显作用，对厌氧菌有一定作用，但对铜绿假单胞菌无效。对多种B－内酰胺酶比较稳定。可用千治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染等。 第三代头抱菌素对G十菌的作用不及第一、二代，对G一菌包括肠杆菌类、铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强的作用。对B－内酰胺酶有较高的稳定性。可用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感染的治疗，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。 第四代头抱菌素对G十菌、G菌均有高效，对B－内酰胺酶高度稳定，可用千治疗对第三代头抱菌素耐药的细菌感染。 第五代头抱菌素对G十菌的作用强于前四代，尤其对耐甲氧西林金葡菌、耐万古霉素金葡菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌有效，对一些厌氧菌也有很好的抗菌作用，对G一菌的作用与第四代头抱菌素相似。对大部分B－内酰胺酶高度稳定，但可被大多数金属B－内酰胺酶和超广谱B－内酰胺酶水解。其作用靶点为PBP2.，主要用于复杂性皮肤与软组织感染以及6菌引起的糖尿病足感染、社区获得性肺炎和医院获得性肺炎等。 【不良反应】头抱菌素类药物毒性较低，不良反应较少，常见的是过敏反应，多为皮疹、荨麻疹等，过敏性休克罕见，但与青霉素类有交叉过敏现象，青霉素过敏者有5%～10％对头抱菌素类发生过敏。口服给药可发生胃肠道反应，静脉给药可发生静脉炎。第一代头抱菌素部分品种大剂量使用时可损害近曲小管细胞而出现肾毒性；第二代头抱菌素较之减轻；第三代头抱菌素对肾脏基本无毒，第四代头抱菌素则几无肾毒性。第三、四代头抱菌素偶见二重感染，头抱孟多、头抱眽酮可引起低凝血酶原症或血小板减少而导致严重出血。有报道大剂量使用头抱菌素类可发生头痛、头晕以及可逆性中毒性精神病等中枢神经系统反应。 ［药物相互作用】头抱菌素类与其他有肾毒性的药物合用可加重肾损害，如氨基昔类、强效利尿药。与乙醇同时应用可产生“双硫仑＂样反应，故本类药物在治疗期间或停药3天内应忌酒。 第四节其他B－内酰胺类抗生素 本类包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头抱烯类、单环B－内酰胺类。 一、碳青霉烯类 碳青霉烯类(carbopenems)抗生素的化学结构与青霉素类似，主要是在嗟嗤环中的乌和C3间为不饱和键，以及1位上的S为C取代。第一个抗生素为硫霉素（如enamycin)，具有抗菌谱广、抗菌活性强和毒性低等优点，但稳定性极差，临床不适用。对其进行化学结构改造后得到优点突出、临床可用的亚胺培南(imipenem)，又称亚胺硫霉素。该药对PBPs亲和力强，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐酶且稳定（但可被某些细菌产生的金属酶水解）等特点；本品不能口服，在体内易被脱氢肤酶水解失活，临床所用的制剂是与脱氢肤酶抑制药西司他汀(cilas tatin)等量配比的复方注射剂（表40-2)，称为泰能(tienam)，仅供注射用。临床主要用于G＋和C需氧菌和厌氧菌所致的各种严重感染，且为其他常用药物疗效不佳者，如尿路、皮肤软组织、呼吸道、腹腔、妇科感染，以及败血症、骨髓炎等。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、药疹和静脉炎，一过性肝脏氨基转氨酶升高。药量较大时可致惊厥、意识障碍等严重中枢神经系统反应，以及肾损害等。肌内注射粉针剂因含利多卡因而不能用千严重休克和传导阻滞患者。 第四十章B－内酰胺类抗生素 美罗培南(meropenem)对肾脱氢肤酶稳定，因此不需要配伍脱氢肤酶抑制药。帕尼培南(panipenem)与一种氨基酸衍生物倍他米隆(betami pron)组成复方制剂（表40-2)，供临床使用。倍他米隆可抑制帕尼培南在肾皮质的积蓄而减轻其肾毒性。其他同亚胺培南。同类药还有厄他培南(etapenem)、法罗培南(faropenem)、多利培南(doripenem)等。 二、头霉素类 头霉素类(cephamycins)的化学结构与头抱菌素相似，主要是在7-ACA的C1上增加了一个甲氧基，使其对B－内酰胺酶的稳定性较头抱菌素强。头霉素分A、B、C三型，其中C型抗菌作用最强。临床常用其衍生物。头抱西丁(cefoxitin)为该类药的代表药，抗菌谱广，对G十菌和G一菌均有较强的杀菌作用，与第二代头抱菌素相同，对厌氧菌有高效；由于对住内酰胺酶高度稳定，故对耐青霉素金黄色葡萄球菌以及对头抱菌素的耐药菌有较强活性。该药在组织中分布广泛，在脑脊液中含量高，以原形自肾排泄，tV2约为0.7小时。用于治疗由需氧和厌氧菌引起的盆腔腹腔及妇科的混合感染。常见不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等。本类中还有头抱美嗤(cefmetazole)、头抱替坦(cefo tetan)、头抱拉宗(cefb u perazone)、头抱米诺(cefminox)等。 三、氧头抱烯类 氧头抱烯类(oxacephems)抗生素的化学结构主要是7-ACA上的S被0取代。此类药物的代表药为拉氧头抱(latamoxef)，具有与第三代头抱菌素相似的抗菌谱广和抗菌作用强的特点。对住内酰胺酶极稳定。脑脊液中浓度高，在痰液中浓度高。血药浓度维持较久，t i/2为23~28小时。临床主要用于治疗尿路、呼吸道、妇科、胆道感染及脑膜炎、败血症。不良反应以皮疹最为多见，偶见凝血酶原减少或血小板功能障碍而致出血。本类药中还有氮氧头抱(flomoxef)。 四、单环B－内酰胺类 单环B－内酰胺类(monobactams)抗生素是由土壤中多种寄生细菌产生，但不能用于临床，化学结构经修饰后得到第一个应用于临床的药物——氨曲南(aztreonam)，对0菌有强大的抗菌作用，对G十菌、厌氧菌作用弱，并具耐酶、低毒等特点。该药分布广，肾、肺、胆弱、骨骼肌、脑脊液、皮肤等组织中浓度较高，前列腺、痰、支气管分泌物中均含有一定的药量。tl/2为l.7小时。临床用于大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌和铜绿假单胞菌等所致的下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗。不良反应少而轻，主要为皮疹、血清转氨酶升高、胃肠道不适等。同类药物还有卡芦莫南(ca ru monam)。 第五节B－内酰胺酶抑制药及其复方制剂、B－内酰胺酶抑制药B－内酰胺酶抑制药([3-laclamase inhibi tors)主要是针对细菌产生的B－内酰胺酶而发挥作用，目前临床常用的有3种。它们的共同特点是：心本身没有或只有较弱的抗菌活性，但可作为自杀性底物与B－内酰胺酶呈不可逆结合，抑制了B－内酰胺酶，从而保护了B－内酰胺类抗生素的活性，该类药物与B－内酰胺类抗生素联合应用或组成复方制剂使用，可增强后者的药效；＠酶抑制药对不产酶的细菌无增强效果超）在与配伍的抗生素联合使用时，两药应有相似的药动学特征，有利于更好地发挥协同作用；＠随着细菌产酶情况的不断变化，种类增加，耐药程度越来越高，酶抑制药结合能力和抑制效果也会发生相应的变化，临床使用中应密切观察。常用的复方制剂见表40-2。 克拉维酸 克拉维酸(c lavulanic acid，棒酸）是由链霉菌培养液中获得的6内酰胺酶抑制药，该药抗菌谱广、活性低、毒378第四十章P－内酰胺类抗生素性低、抑酶谱广，但对各种B呐酰胺酶的抑制作用差别大。根据表40-1中酶的分类，该药对普通细菌，如金黄色葡萄球菌、肠杆菌、淋病奈瑟菌等质粒介导产生的酶有强大的抑制作用；对肺炎杆菌、变形杆菌和脆弱拟杆菌等染色体介导产生的酶有快速抑制作用；对沙门菌属、铜绿假单胞菌等染色体介导产生的酶抑制作用差。该药抗菌活性低，与多种B－内酰胺类抗生素合用以增强抗菌作用。口服吸收好，且不受食物、牛奶和氢氧化铝等的影响，T尸ak为1小时。也可注射给药，l1/2为0.8-1.4小时。本品不能透过血脑屏障。与阿莫西林合用的口服制剂称为奥格门汀(augmenlin)，与替卡西林合用的注射剂称替门汀(timentin)。 舒巴坦 舒巴坦(sulbaclam，青霉烧枫）为半合成6－内酰胺酶抑制药。化学稳定性优于克拉维酸，该药抗菌谱广、活性低、毒性低、抑酶谱广，对各种B－内酰胺酶的抑制作用有差别。对金黄色葡萄球菌与G十杆菌产生的B－内酰胺酶有很强的抑制作用，抗菌作用略强于克拉维酸。与其他Bf内酰胺类抗生素合用，有明显抗菌协同作用。该药在组织间液、腹腔液中的浓度与血药浓度相仿。主要以原形从尿中排出，tI/2为1小时。与氨节西林合用的注射剂为优立新(unasyn)，与头抱眽酮合用的注射剂为舒普深(sulperazone)，与头抱嗟肘合用的注射剂为新治菌(newcefotaxin)。 他挫巴坦 他嗤巴坦(tazobactam，三嗤巴坦）为舒巴坦衍生物，抑酶作用强于克拉维酸和舒巴坦，与眽拉西林合用的注射剂为特治星(tazocin)。 二、B－内酰胺类抗生素的复方制剂 绝大部分B－内酰胺类抗生素制剂都是单独应用，某些药物的优点非常突出，临床广泛应用，但时间不长细菌就产生了耐药性，使其抗菌效果下降。也有些药物单独应用会出现不良反应，为了加强B－内酰胺类抗生素的疗效和克服某些缺点，组成了复方制剂（表40-2)，现在临床普遍应用C组方的基本规律是：O广谱青霉素与B－内酰胺酶抑制药：如氨茉西林和舒巴坦，阿莫西林和克拉维酸；＠抗铜绿假单胞菌广谱青霉素与B－内酰胺酶抑制药：如眽拉西林和他嗤巴坦、替卡西林和克拉维酸；＠第三代头抱菌素与B－内酰胺酶抑制药：如头抱眽酮与舒巴坦、头抱嗟肪与舒巴坦；＠碳青霉烯类与肾脱氢肤酶抑制药：如亚胺培南与西司他汀；＠碳青霉烯类与氨基酸衍生物：如帕尼培南与倍他米隆；＠广谱青霉素与耐酶青霉素：如氨节西林与氯挫西林。 复方制剂抗菌药辅助药给药途径 优立新氨苯西林1. Og舒巴坦0.5g l.ffi, l.V unasyn0. Sg0.25g奥格门汀，安灭菌阿莫西林0.5g克拉维酸0.125g po特治星眽拉西林2g他嗤巴坦0. Sg IV tazocin4g0.5g替门汀，特美汀替卡西林3g克拉维酸0.2g1.m,1.v舒普深头抱眽酮2g舒巴坦2g l.ffi., I. V sulperazon e l g lg新治菌头抱嗟肘lg舒巴坦0.5g l.fil,.I.V泰能亚胺培南0.5g西司他汀0.5g lV t1enam0.75g0.75g Im复方制剂抗菌药辅助药给药途径克倍宁帕尼培南0.25g倍他米隆0.25g1m,1v氨陛西林，白萝仙氨节西林0.25g氯嗤西林0.25g po凯力达阿莫西林0.25g双氯西林0.125g po新灭菌阿莫西林0.25g氮氯西林0.25g po青霉素钠(penicillin sodium)粉针剂，成人：一日80万～200万U肌内注射，分3~4次给药，必要时可适当增址。儿童：静脉滴注，一日5万～20万U/kg，分2~4次给药；肌内注射，一次2.5万U/kg，每12小时一次。青霉素V钾(penicillin V)片剂，成人：口服每次125~500mg，每6~8小时一次。儿童：口服2.5~9.3mg/k g，每4小时一次；或3.75~14mg/kg，每6小时一次；或5~18mg/kg，每8小时一次。娠氯西林钠(flucloxacillin sodium)胶溪、颗粒剂、注射剂，成人：口服、肌内注射或静脉滴注：每次250mg,4次／日，日最大剂量8g。2~10岁儿童，每次125mg,4次／日；2岁以下儿童减半。 苯哩西林(oxacillin)片剂、胶毅、注射剂，成人口服每次0.5~lg,4~5次／日；肌内注射，4~6g/d，分4次给药；静脉注射，4~8g/d，分2~4次给药，严重感染，一日剂扯可增至12g。儿意：口服，一日50~IOOmg/kg，分3~4次给药；肌内注射、静脉注射，体重低于40kg者，每6小时12.5~25mg/kg。 氨节西林钠(ampi c illin sodium)片剂、胶襄、颗粒剂，注射剂，成人：口服，一次0.25~0.75g,4次／日；肌内注射，一日2~4g，分4次给药；静脉注射，一日4~8g，严重感染可增至12g,日最大剂量14g。儿童：口服，一日24mg/kg，分2~4次给药；肌内注射，一日50~lOOmg/kg，分4次给药；静脉给药，一日100~200mg/kg，分2~4次给药，日最大剂量300mg/kg。 狻节西林钠(carbenicillin sodium)注射剂，成人：中度感染，肌内注射或静脉注射，一日8g，分2~3次给药；严重感染，静脉注射或滴注，一日10~30g，分2~4次给药。儿童：中度感染，肌内注射或静脉注射，一次12.5~50mg/kg，每6小时1次；严重感染，静脉注射或滴注，一日100~300mg/kg，分4~6次给药。 1派拉西林钠(piperacillin sodium)注射剂，成人：中度感染，静脉滴注，一日8g，分两次给药；严重感染，3~4g，每4~6小时一次，日最大剂员不超24g；儿童：12岁以下一次100~200m g/kg。 头抱氨节(cefalexin)胶燧、片剂、颗粒剂、混悬剂、泡腾片，成人：O普通制剂250~500mg口服，每12小时1次；＠缓释制剂1000~2000mg口服，分两次给药。儿童：O普通制剂，一次12.5~50mg/kg口服，每12小时给药1次；＠缓释制剂，20kg以上儿童同成人，20kg以下儿童一日40~60mg/kg，分2次给药。 头抱拉定(cefradine)胶痰、片剂、颗粒剂、混悬剂、注射剂，成人：口服一次0.25~O.5g，每6小时1次，严重感染可增至lg，日最大剂量:4g；肌内注射，静脉注射、滴注，一次0.5~lg，每6小时1次，日最大剂址8g。儿童：口服一次6.25~12.5mg/kg，每6小时1次；肌内注射，静脉注射、滴注，12.5~25mg/kg，每6小时1次。 头抱嗤林钠(cefazolin sodium)注射剂，成人：普通感染，肌内注射，静脉注射、滴注，一次0.5~lg，一日2~4次；严重感染，一日6g，分2～4次给药。儿童：普通感染，肌内注射，静脉注射、滴注，一日50-IOOmg/kg，分2～3次给药。头抱吹辛(cefuroxime)片剂、胶艇、颗粒剂、混悬剂，注射剂，成人：口服一次0.25g,2次／日；肌内注射或静脉滴注：每次075~15g,3次／日。儿痲：口服一次0.125g,2次／日；肌内注射或静脉注射，3月龄以上儿童一日0.05-0. lg/kg，分3～4次给药。 头抱克洛(cefaclor)片剂、胶弱、颗粒剂、混悬剂、混悬液，成人：口服给药。O非缓释制剂，一次250mg,3次／日，空腹给药，重症感染剂噩可加倍，日最大剂量4g;＠缓释制剂，375~750mg,2次／日，早、晚餐后服用。儿童：口服给药。心非缓释制剂，一次20mg/kg,3次／日，空腹给药，重症感染剂量可加倍，日最大剂量lg;＠缓释制剂，体重20kg以上者同成人。 头抱地尼(cefdi nir)胶痰、分散片、颗粒，成人：口服给药，一次IOOmg,3次／日，日最大剂筐为600mg。儿童：口服给药，一日9-18mg/kg，分3次服用。头抱嗟肪钠(cefotaxime sodium)肌内注射或静脉滴注：每次05~1.5g,2~4次／日。头抱他唗(ceftaz心me)注射剂，成人：肌内注射或静脉滴注，每次I~6g,2~3次／日。儿童：0.03-0. lg/kg，分2～3次给药。头抱眽酮钠(cefoperazone sodium, cefobit)肌内注射或静脉滴注：每次I~2g,2次／日。头抱克肘(cefixime)片剂、胶艇、颗粒剂、混悬液、混悬剂，成人：口服给药，一次100~200mg,2次／日。儿童：口服给药，每次I.5~6mg/kg,2次／日。头抱咄肪(cefepime)注射剂，静脉滴注，每次I~2g，每12小时1次。头抱匹罗(cefpirome)注射剂，肌内注射或静脉滴注：每次l~2g,2次／日。 （余鹰） 第四十一章大环内醋类、林可霉素类及多驮类抗生素大环内酷类抗生素、林可霉素类及多肤类抗生素在临床中占有非常重要的地位，特别是针对支原体感染的第二代大环内酷如阿奇霉素及针对耐药菌如MRSA、MRSE和肠球菌属的万古霉素等。 第一节大环内醋类抗生素 大环内酷类(macrolides)系一类含有14、15和16元大环内酷环的具有抗菌作用的抗生素。其疗效肯定，无严重不良反应，常用做需氧G十菌、C球菌和厌氧球菌等感染的首选药，以及对B－内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。20世纪50年代发现了第一代药物一红霉素，后因其抗菌谱窄、不良反应大、耐药性等问题，20世纪80年代起又陆续发展了第二代半合成大环内酣类抗生素，最具代表性的是阿奇霉素、罗红霉素和克拉霜素，由于具有良好的抗生素后效应(postant加otic effect, PAE)，现已广泛用做治疗呼吸道感染的药物。然而，由于细菌对大环内醋类耐药性日益严重，促使人们加紧开发第三代大环内酷类，代表药有泰利霉素和1座红霉素。 大环内酷类抗生素按化学结构分为： —、抗菌作用及机制 大环内酷类抗菌谱较窄，第一代药物主要对大多数G十菌、厌氧球菌和包括奈瑟菌、嗜血杆菌及白喉棒状杆菌在内的部分O菌有强大抗菌活性，对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。对产住内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)有一定抗菌活性。第二代药物扩大了抗菌范围，增加和提高了对G一菌的抗菌活性。大环内酷类通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。 大环内酣类抗生素主要是抑制细菌蛋白质合成。其机制为不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内酷类阻断肤酰基t-RNA移位，而16元大环内酷类抑制肤酰基的转移反应，选择性抑制细菌蛋白质合成。研究证明，还有的大环内酷类能与50S亚基上的L27和L22蛋白质结合，促使肤酰基t-RNA从核糖体上解离，从而抑制蛋白质合成。林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酷类相同或相近，故合用时可能发生桔抗作用，也易使细菌产生耐药。由于细菌核糖体为70S，由50S和30S亚基构成，而哺乳动物核糖体为80S，由60S和40S亚基构成，因此，对哺乳动物核糖体几无影响。 二、耐药机制 细菌对大环内酣类抗生素产生耐药的方式主要有以下几种：1.产生灭活酶从大环内酷类抗生素诱导的细菌中分离出了多种灭活酶，包括醋酶(esterase)、磷酸化酶(phosph01Jlase)、甲基化酶(methylase)、葡萄糖酶(glycosidase)、乙酰转移酶(acetyltransferase)和核昔转移酶(nucleotidyltransferase)，使大环内酷类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核昔化而失活。 2靶位的结构改变细菌可以针对大环内酷类抗生素产生耐药基因，由此合成一种甲基化酶，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。 值得注意的是，细菌耐药性正在由单一耐药向多药耐药发展，如细菌可同时对大环内醋类－林可霉素类－链阳菌素类耐药(macrolides-lincomycins-streptogramins resistan ce, MLSR)。 三、药动学 1吸收红霉素不耐酸，易被破坏，口服吸收少，生物利用度为30%-65%。故临床一般服用其肠衣片或酷化物，其他各种红霉素制剂均能口服吸收，但肠溶型药物生物利用度较差。新大环内酷类不易被胃酸破坏，生物利用度提高，血药浓度和组织细胞内药物浓度均增加，如克拉霉素和阿奇霉素对胃酸稳定且易吸收。食物干扰红霉素和阿奇霉素的吸收，但能增加克拉霉素的吸收。 2.分布大环内酷类能广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织，红霉素表观分布容为0.91/kg，蛋白结合率为70%-90%。红霉素是少数能扩散进入前列腺并聚积在巨噬细胞和肝脏的药物之一，炎症可促进红霉素的组织渗透。阿奇霉素的血浆浓度较低，主要集中在中性粒细胞、巨噬细胞、肺、痰、皮下组织、胆汁和前列腺等。罗红霉素的血药浓度和细胞内浓度较其他药物高。 3代谢红霉素主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素p450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。其半衰期为1.4~2小时，但无尿患者半衰期可延长至4.8~6小时。克拉霉素被氧化成仍具有抗菌活性的14轻基克拉霉素。阿奇霉素不在肝内代谢，大部分自胆汁，小部分从尿排泄，单次给药后的血浆半衰期为35~48小时。 4.排泄红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肠肝循环被重吸收。克拉霉素及其代谢产物经肾脏排泄，肾功能不良患者应适当调整服药剂量。 红霉素 红霉素(erythromycin)是由链霉菌培养液中提取获得，在中性水溶液中稳定，在酸性(pH<5)溶液中不稳定易分解。红霉素对G十菌的金黄色葡萄球菌（包括耐药菌）、表皮葡萄球菌、链球菌等抗菌作用强，对部分O菌如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳鲍特菌、布鲁斯菌、军团菌等高度敏感。对某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体和螺杆菌也有抗菌作用。红霉素的抗菌效力不及青霉素，临床常用于治疗耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染和对青霉素过敏者，还用千上述敏感菌所致的各种感染，也能用于厌氧菌引起的口腔感染和肺炎支原体、肺炎衣原体、溶脉脉原体等非典型病原体所致的呼吸系统、泌尿生殖系统感染。红霉素的不良反应主要为胃肠道反应，有些患者不能耐受而不得不停药。少数患者可发生肝损害，表现为转氨酶升高、肝大、黄疽等，一般于停药后数日可自行恢复，个别患者可有过敏性药疹、药热、耳鸣、暂时性耳聋等。 红霉素常用的剂型有： 红霉素(erythromycin)，为肠溶衣片或肠溶薄膜衣片，口服后在肠道中吸收。 依托红霉素(ef)'1:hromycin estolate)，又称无味红霉素，为红霉素丙酸酷的十二烧基硫酸盐，耐酸，吸收好，口服后在胃肠道中分解为红霉素丙酸酷，部分在血液中水解成游离的红霉素而起抗菌作用。胃肠道反应较红霉素轻，但肝损害较红霉素强。硬脂酸红霉素(e1ythromycin steai·ate)，为糖衣片或蒲膜衣片，对酸较稳定，故在胃中破坏较少，在十二指肠分离成具有抗菌活性的红霉素，并以盐基形式从小肠吸收。不良反应同红霉素。 唬乙红霉素(ef)'1:hromycin ethylsuccinate)，无味，对胃酸稳定，在肠道中以基质和酣化物的形式被吸收，在体内酷化物部分水解为碱。空腹口服500mg后，0．5~2.5小时达血药峰浓度，酷化物及碱二者的总浓度为15mg/L，游离碱为0.6mg/L。能透过胎盘屏障，也能进入乳汁。肝损害较依托红霉素轻。孕妇和哺乳期妇女慎用。 乳糖酸红霉素(erythromycin lactobionate)，为水溶性的红霉素乳糖醋酸酷，主要用做静脉滴注给药，用5％葡萄糖溶液稀释后缓慢滴注，pH保持在中性。高浓度滴注时可发生静脉炎。不可用盐溶液稀释，否则可析出结晶。 此外，还有红霉素的眼背制剂和外用制剂。 除克拉霉素和阿奇霉素外，其他大环内酣类抗生素均与红霉素相似。 克拉霉素 克拉霉素(clarithromycin)为半合成的14元大环内酷类抗生素。主要特点是抗菌活性强千红霉素；对酸稳定，口服吸收迅速完全，且不受进食影响；分布广泛且组织中的浓度明显高于血中浓度；不良反应发生率和对细胞色素p450影响均较红霉素为低。但此药首过消除明显，生物利用度仅有55%。 阿奇霉素 阿奇霉素(azithromycin)是唯一半合成的15元大环内酷类抗生素。主要特点是抗菌谱较红霉素广，增加了对O菌的抗菌作用，对红霉素敏感菌的抗菌活性与其相当，而对G菌明显强于红霉素，对某些细菌表现为快速杀菌作用，而其他大环内酣类为抑菌药；口服吸收快、组织分布广、血浆蛋白结合率低，细胞内游离浓度较同期血药浓度高10~100倍，t l/2长达35~48小时，为大环内酷类中最长者，每日仅需给药一次；该药大部分以原形由粪便排出体外，少部分经尿排泄。不良反应轻，绝大多数患者均能耐受，轻至中度肝、肾功能不良者可以应用，且药动学特征无明显改变。 酮内能类抗生素 将大环内酣进行结构改造得到的一类新抗生素，是将第3个碳原子(C-3)上的糖替换为祡基团而被称为酮内酷类抗生素(ketolides)，代表药有泰利霖素和哩红霉素。其作用机制同红霉素。泰利霉素对肺炎球菌、流感、黏膜炎莫拉菌等有强力活性。此外，对副流感、酿脓链球菌、衣原体、支原体、军团菌等也具有较高的活性。 口服后1小时达峰浓度，进食不影响吸收，生物利用度57%，血浆蛋白结合率为66%-89%。泰利霉素有较好的组织渗透性，特别是在白细胞、呼吸道组织及上皮组织中有较高的浓度。口服剂址的70％在肝脏被CYP3A4代谢为泰利醇、泰利酸、N－去甲脱氧酰胺衍生物和N－氧咄哫衍生物。13％以原形从尿中排泄，3％以原形从粪便排泄，代谢产物有37％从肝脏排泄。t112为7.2-10.6小时，肝功能不良者的参数没有明显改变。主要用于治疗呼吸道感染，包括社区获得性肺炎(CAP汃慢性支气管炎急性加剧(AECB)、急性上颌窦炎(AMS)、扁桃体炎、咽炎等。每天口服泰利霉素800mg后的不良反应较少（约4%），且为轻至中度，最常见的是腹泻、恶心、头晕和呕吐。CYP3A4抑制剂可轻微增加泰利霉素的AUC,CYP2D6抑制剂和制酸药不影响其生物利用度。泰利霉素不影响华法林的药效学与药动学参数，也不影响口服避孕药的效果。 嗤红霉素的抗菌机制同红霉素。抗菌范围同泰利霉素，但抗菌活性更强。本品口服后的生物利用度不受进食影响，血药浓度随剂量成比例增减。本品体内分布广泛，在肺中浓度最高，在大多数组织中的浓度高于血药浓度（除大脑外）。主要在肝、肺代谢，消除迅速，t112为3.6-6.7小时。 第二节林可霉素类抗生素 林可霉素类抗生素包括林可霉素(lincomycin，洁霉素，林肯霉素）和克林霉素(clindamycin，氯林可霉素，氯洁霉素）。林可霉素由链丝菌产生，克林霉素是林可霉素分子中第7位的轻基以氯离子取代的半合成品。两药具有相同的抗菌谱和抗菌机制，但由于克林霉素的口服吸收、抗菌活性、毒性和临床疗效均优于林可霉素，故临床常用。 【体内过程】 1.吸收林可霉素口服吸收差，生物利用度为20%～35%，且易受食物影响。克林霉素口服生物利用度为87%，受食物影响小。林可霉素的Tpeuk为2~4小时，t112为4~45小时。克林霉素的Tpcuk为1小时，tl/2约2.5小时。 2.分布两药血浆蛋白结合率高达90％以上。能广泛分布到全身组织和体液并达到有效治疗水平，骨组织可达到更高浓度。能透过胎盘屏障。乳汁中的浓度约与血中浓度相当。两药物均不能透过正常血脑屏障，但炎症时脑组织可达有效治疗浓度。 3.代谢和排泄经肝脏氧化代谢，其代谢物及原形药或经胆汁排入肠道或经肾小球滤过。仅有10％原形药物排入尿中，难达有效治疗浓度。停药后，克林霉素在肠道中的抑菌作用一般可持续5天，对敏感菌可持续2周。 【抗菌作用及机制］两药的抗菌谱与红霉素类似，克林霉素的抗菌活性比林可霉素强4~8倍。最主要特点是对各类厌氧菌有强大抗菌作用。对需氧G十菌有显著活性，对部分需氧G一球菌、人型支原体和沙眼衣原体也有抑制作用，但肠球菌、C杆菌、MRSA、肺炎支原体对本类药物不敏感。 作用机制与大环内酕类相同，能不可逆性地结合到细菌核糖体50S亚基上，抑制细菌蛋白质的合成。易与G十菌的核糖体形成复合物，而难以与G杆菌的核糖体结合，故对O杆菌几乎无作用。［耐药性】大多数细菌对林可霉素和克林霉素存在完全交叉耐药性，也与大环内酷类存在交叉耐药性，同时，它们的耐药机制也相同。 ［临床应用】主要用千厌氧菌，包括脆弱拟杆菌、产气荚膜梭菌、放线杆菌等引起的口腔、腹腔和妇科感染。治疗需氧G十球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等。对金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎为首选药。 ［不良反应］1.胃肠道反应表现为恶心、呕吐、腹泻，口服给药比注射给药多见。林可霉素的腹泻发生率为10%-15%，克林霉素为4%。长期用药也可引起二重感染、假膜性肠炎。2.过敏反应轻度皮疹、强痒或药热，也可出现一过性中性粒细胞减少和血小板减少。 3.其他偶见黄疽及肝损伤。随着该药在临床应用逐渐增多，发现有个别患者发生严重不良反应而导致的死亡病例报道，如过敏性休克、呼吸与心搏骤停等。 第三节多肤类抗生素 —、万古霉素类 万古霉素类属糖肤类抗生素，包括万古霉素(vancomycin)、去甲万古霉素(norvancomycin)和替考拉宁(teicoplan in)。万古霉素是从链霉菌培养液中分离获得，化学性质稳定。过去使用较少，现在却因能够杀灭MRSA和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)而得到广泛应用。去甲万古霉素是我国从诺卡菌属培养液中分离获得，化学性质同万古霉素。替考拉宁是从游动放射菌属培养液中分离获得，其脂溶性较万古霉素高50~100倍。 ［体内过程】口服难以吸收，绝大部分经粪便排泄，肌内注射可致局部剧痛和组织坏死，只能静脉给药。可分布到各组织和体液，可透过胎盘，但难以透过血脑屏障和血眼屏障，炎症时透入增多，可达有效水平。90%以上由肾排泄，万古霉素和去甲万古霉素的t1/2约为6小时，替考拉宁长达47小时。 【抗菌作用及机制］本类药对G十菌产生强大杀菌作用，尤其是MRSA和MRSE。抗菌作用机制是与细胞壁前体肤聚糖结合，阻断细胞壁合成，造成细胞壁缺陷而杀灭细菌，尤其对正在分裂增殖的细菌呈现快速杀菌作用。 【耐药性】可诱导耐药菌株产生一种能修饰细胞壁前体肤聚糖的酶，使其不能与前体肤聚糖结合而产生耐药性。现在耐万古霉素肠球菌(VRE)正在增多。 【临床应用】仅用于严重G十菌感染，特别是MRSA、MRSE和肠球菌属所致感染，如败血症、心内膜炎、骨髓炎、呼吸道感染等。可用千对B－内酰胺类过敏的患者。口服给药用于治疗假膜性结肠炎和消化道感染。 【不良反应】万古霉素和去甲万古霉素毒性较大，替考拉宁较小。 1耳毒性血药浓度超过800mg/L且持续数天即可引起耳鸣、听力减退，甚至耳聋，及早停药可恢复正常，少数患者停药后仍有致聋危险。应避免同服有耳毒性和肾毒性的药物。2.肾毒性主要损伤肾小管，表现为蛋白尿和管型尿、少尿、血尿、氮质血症，甚至肾衰竭。3过敏反应偶可引起斑块皮疹和过敏性休克。快速静注万古霉素时，出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等特征性症状，称为“红人综合征”(re d man syndrome)。去甲万古霉素和替考拉宁很少出现。 4其他口服时可引起恶心、呕吐、金属异味感和眩晕，静注时偶发疼痛和血栓性静脉炎。 利奈嗤胺(linezolid)是人工合成的噫嗤烧酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。 利奈嗤胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其他药物不同，利奈嗤胺不影响肤基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈嗤胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。 WHO《耐药结核病治疗指南(2016年更新版）》提出利奈嗤胺和氯法齐明对MOR-TB甚至是广泛耐药结核病具有良好的治疗效果。首次将利奈嗤胺和氯法齐明列入核心药物，确立了这两种药物在耐药结核病治疗中的地位和价值，值得在临床中推广应用。 二、多黏菌素类 多黏菌素类(polymyx ins)是从多黏杆菌培养液中分离获得的一组多肤类抗生素，含有多黏菌素A,B,C,D,E,M几种成分，临床仅用多黏菌素B(polymyx in B)、多黏菌素E(po lymyx in E, colistin，抗敌素）和多黏菌素M(polymyxin M)多为硫酸盐制剂。 【体内过程】本类药口服不吸收，但盐酸多黏菌素M吸收好。肌注后2小时左右达峰浓度，多黏菌素E甲磺酸盐的水溶性较硫酸盐好，适合肌内注射，多黏菌素M盐酸盐注射后吸收更迅速。本类药穿透力差，脑脊液、胸腔、关节腔和感染灶内浓度低而影响疗效。多黏菌素E在肺、肾、肝及脑组织中的浓度比多黏菌素B高。体内代谢较慢，主要经肾脏排泄，尿排泄率可达60%，给药后12小时内仅有0. I％经尿排出，随后才逐渐增加，故连续给药会导致药物在体内蓄积。tl/2约为6小时，儿童较短，为I.6-2.7小时。 【药理作用及机制】多黏菌素类系窄谱慢效杀菌药，对繁殖期和静止期细菌均有杀菌作用。多黏菌素B的抗菌活性稍高于多黏菌素E。此类窄谱抗生素只对某些G一杆菌具有强大抗菌活性，如大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属及铜绿假单胞菌呈高度敏感，志贺菌属、沙门菌属、真杆菌属、流感杆菌、百日咳鲍特菌及除脆弱拟杆菌外的其他拟杆菌也较敏感。与利福平、磺胺类和TMP合用具有协同抗菌作用。 本类药主要作用于细菌胞浆膜。多黏菌素类的化学结构很像去垢剂，其亲水基团与细胞外膜磷脂上的亲水性阴离子磷酸根形成复合物，而亲脂链插入膜内脂肪链之间，解聚细胞膜结构，导致膜通透性增加，使细菌细胞内重要物质外漏而造成细胞死亡。同时，本类药物进入细菌体内也影响核质和核糖体的功能。与两性霉素B、四环素类药合用可增强其抗菌作用。 ［耐药性】不易耐药，一旦出现则有交叉耐药。 ［临床应用］主要用于治疗铜绿假单胞菌引起的败血症、泌尿道和烧伤创面感染。还可用于大肠埃希菌、肺炎杆菌等C杆菌引起的全身感染，如脑膜炎、败血症。与利福平、磺胺类和TMP等合用，可以提高治疗多重耐药的G一杆菌导致的医院内感染的疗效。口服用于肠道术前准备和消化道感染。局部用于创面、五官、呼吸道、泌尿道及鞘内G杆菌感染。 ［不良反应］本类药在常用蜇下即可出现明显不良反应，总发生率可高达25%。多黏菌素B较多黏菌素E更明显。 1.肾毒性常见且突出，多发生于用药后4天。主要损伤肾小管上皮细胞，表现为蛋白尿、血尿、管型尿，氮质血症，严重时出现急性肾小管坏死、肾衰竭。及时停药后部分可恢复，部分可持续l~2周。腹腔透析不能清除药物，血液透析可以清除部分药物。 2神经毒性程度不同，轻者表现为头晕、面部麻木和周围神经炎，重者出现意识混乱、昏迷、共济失调、可逆性神经肌肉麻痹等，停药后可消失。此与剂量有关，多出现于手术后、合用麻醉药、镇静药或神经肌肉阻滞药，以及患有低血钙、缺氧、肾病者。新斯的明抢救无效，只能人工呼吸，钙剂可能有效。 3过敏反应包括痛痒、皮疹、药热等，吸入给药可引起哮喘。 4其他肌内注射可致局部疼痛，静脉给药可引起静脉炎。偶可诱发粒细胞减少和肝毒性。 三、杆菌肤类 杆菌肤(baci trac in)是从枯草杅菌培养液中分离获得，为含嗟挫环的多肤类抗生素的混合物。主要成分为杆菌肤A。本品对G十菌有强大的抗菌作用，对耐B－内酰胺酶的细菌也有作用；对G球菌、螺旋体、放线杆菌等也有一定作用；对G杆菌无作用。该药作用机制是选择性地抑制细菌细胞壁合成过程中的脱磷酸化，阻碍细胞壁合成，同时对胞浆膜也有损伤作用，使胞浆内容物外漏，导致细菌死亡。杆菌肤属于慢性杀菌药。细菌对其耐药性产生缓慢，耐药菌株少见，与其他抗生素无交叉耐药性发生。本药口服不吸收，局部应用也很少吸收，故只能注射给药，注射后主要经肾排泄。由于该药严重的肾损害，临床仅用于局部抗感染，其优点是刺激性小，过敏反应少，不易产生耐药性，其锌盐制剂可增加抗菌作用。 制剂及用法 红霉素(erythromyc in)片剂、软吁剂、眼音、栓剂，成人：口服给药，每次0.25~05g,3~4次／天。儿童：口服给药，30-50m驴kg,3-4次／天。 乳糖酸红霉素(erythromycin lactobionate)注射剂，成人：一般感染，静脉滴注，每次05~lg,2~3次／天；军团菌病，静脉滴注，一日3~4g，日最大剂揽4g。儿童：静脉滴注，一日20-30mg/kg，分2～3次给药。本药注射液不宜用酸性溶液配制，注射液pH宜维持在5.5以上。 依托红霉素(erythromycin estolate)片剂、胶袭、颗粒剂、混悬液，成人：一般用法，口服给药，一日750~2000mg，分3~4次服用；军团菌病，口服一次500~lOOOmg,4次／天；预防风湿热复发，口服一次250mg,2次／天。儿童：口服给药，一日20~30mg/kg，分3~4次服用。 罗红霉素(roxithromycin)片剂、胶弱、颗粒剂、于混悬剂，成人：口服给药。CD普通制剂，一次150mg,2次／天；＠缓释制剂，一次300mg, l次／天。儿童：口服给药，2.5~5mg/kg,2次／天。 螺旋霉素(s piramyc in)口服：每次0.5g,4次／天。 克拉霉素(clarithromyci n，甲红霉素）片剂、胶溪、颗粒剂、干混悬剂，成人：牙源性感染，口服给药，一次250mg,2次／天。幽门螺杆菌感染：CD三联用药，本药500mg，兰索拉嗤一次30mg，阿莫西林一次l g，均2次／天，连用10日；＠二联用药，本药500mg,3次／天，奥美拉嗤一日40mg，连用14日，然后奥美拉嗤一日20mg或40mg治疗14日。分枝杆菌属感染，口服：每次500mg,2次／天。 阿奇霉素(azithromycin)片剂、胶袭、颗粒剂、散剂、干混悬剂、糖浆剂、注射剂，成人：社区获得性肺炎，静脉注射500mg/d,2日后，口服给药每次0.5g,1次／天；沙眼衣原体或敏感淋球奈瑟菌所致性传播疾病，单次口服lg；其他感染，一次500mg,l次／天连服3日。儿童：口服给药，一次lOmg/kg,1次／天，连续3日给药。 林可霉素(Ii neomycin)片剂、胶痰剂、口服液、注射液、滴眼液、滴耳液，成人：口服一次1.5~2g（按林可霉素计），分3~4次给药；肌内注射，一日0.6~1.2g，分次注射；静脉注射，一次0.6g，每8小时或12小时1次；急慢性中耳炎，经耳给药，一次1~2滴，3~5次／天；结膜炎、角膜炎，经眼给药一次1~2滴，3~5次／天。儿童：口服给药，一日30~60m/kg，分3~4次给药；肌内注射，静脉滴注，一日10~20mg/kg，分2~3次给药。 盐酸克林霉素(clindamycin hydrochloride)片剂、胶痪、注射液、凝胶、乳膏、乳剂、颗粒剂、干混悬剂、阴道泡腾片，栓剂，成人：革兰阳性菌和厌氧菌感染：CD口服一次100~300mg,4次／天，重症可增至每次450mg;＠肌内注射，静脉滴注，一日600~1200mg，将剂量分为2、3、4等量，每12、8、6小时1次，严重感染可增至1.2~2.7g。细菌性阴道病，阴道给药，一次100mg。寻常痊疮，局部用药，早晚各一次。儿童：口服给药，一日8~16mg/kg，分3~4次给药；肌内注射，静脉滴注，中度感染一日15~25mg/kg，分3或4等量，每8或6小时1次，重度感染一日25~40mg/kg。 盐酸万古霉素(vancomycin hydrochloride)注射剂、胶痪，成人：难辨梭状杆菌引起的假膜性结肠炎，口服给药，0.5~2g，分3~4次服用，日最大剂量不得超过2g；一般感染，静脉滴注，一日2g，分次给药，每6小时0.5g或每12小时lg，推荐给药速度5mg/ml。儿童：难辨梭状杆菌引起的假膜性结肠炎，口服一日40mg/kg，分3~4次服用。 替考拉宁(teicoplanin)注射剂，成人：静脉注射，负荷量为第1日单次给药400mg，维持量为一次200mg；口服一次100~500mg，一日2~4次用于难辨梭状芽胞杆菌性假膜性肠炎。儿童：静脉注射，前3次剂量为一次lOmg/kg，每12小时一次，维持量为一次6mg/kg，严重感染维持量可增至lOmg/kg。 硫酸多黏菌素B(polymyxin B sulfate)注射剂、口服液、洗液，成人：铜绿假单胞菌感染，静脉滴注，一日1.5~2.5mg/kg，分2次给药，每12小时1次；肌内注射，一日2.5~3mg，分次给药，每4~6小时1次。儿童：静脉滴注，日总蜇可达4mg/kg。（余鹰） 第四十二章氨基昔类抗生素 氨基背类(aminogl ycos ides)是一类由氨基醇环与氨基糖分子以昔键相结合的碱性抗生素。包括天然和半合成产品两大类：天然来源的由链霉菌和小单胞菌产生，如链霉素(streptomycin)、卡那霉素(kanamycin)、妥布霉素(tobramycin)、大观霉素(spectinomycin)、新霉素(neomycin)、庆大霉素(gentamicin)、小诺米星(micronomicin)、西索米星(sisomicin)、阿司米星(astromicin)等；半合成品包括奈替米星(netilmicin)、依替米星(etimicin)、异帕米星(isepamicin)、卡那霉素B(bekanamycin)、阿米卡星(ami kacin)、地贝卡星(dibekacin)、阿贝卡星(arbekacin)等。 本类药物为有机碱，是一类高效的抗生素，尤其对需氧O杆菌有效。与B－内酰胺类合用时不能混合千同一容器，否则易使氨基昔类药物失活。 —、抗菌作用和机制 氨基昔类对各种需氧G杆菌包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、志贺菌属和袧橡酸杆菌属具有强大抗菌活性；对沙雷菌属、沙门菌属、产碱杆菌属、不动杆菌属和嗜血杆菌属也有一定抗菌作用；对淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌等0球菌作用较差；对多数G十菌作用差，但庆大霉素、阿米卡星等对产酶和不产酶的金黄色葡萄球菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌敏感；对肠球菌和厌氧菌不敏感；链霉素、卡那霉素还对结核分枝杆菌有效。氨基甘类抗生素是快速的静止期杀菌药。杀菌特点是：心杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关；＠仅对需氧菌有效，且抗菌活性显著强于其他类药物，对厌氧菌无效；＠PAE长，且持续时间与浓度呈正相关；＠具有初次接触效应，即细菌首次接触氨基昔类时，能被迅速杀死；＠在碱性环境中抗菌活性增强。 氨基甘类的抗菌机制主要是通过干扰蛋白质的起始、延长和终止而抑制细菌蛋白质合成，还能破坏细菌胞质膜的完整性。 本类药物对蛋白质合成的影响包括：CD抑制细菌体内核糖体70S始动复合物形成；＠选择性地与细菌体内核糖体30S亚基上的靶位蛋白贮结合，使A位歪曲，造成mRNA上的“三联密码”在翻译时出现错误，导致异常或无功能蛋白质合成；＠阻滞肤链释放因子进入A位，使合成好的肤链不能释放，并抑制70S核糖体的解离，使菌体内核糖体循环利用受阻。另外，氨基昔类还通过吸附作用与菌体胞质膜结合，使通透性增加，胞质内大擢重要物质外漏。通过上述综合作用机制最终使细菌死亡。 二、耐药机制 细菌对氨基甘类产生的耐药机制有： l产生修饰氨基昔类的钝化酶(modifying enzyme)，使药物灭活。包括乙酰化酶、腺昔化酶和磷酸化酶，可分别将乙酰基、腺昔、磷酸连接到氨基昔类的氨基或胫基上，使药物不能与核糖体结合而失效。此为耐药性的主要机制。这3类灭活酶可根据其作用部位不同分为若干亚型，不同类型的酶可以灭活不同的氨基背类抗生素，有的可灭活多种药物，有的仅灭活少数药物。因此，氨基昔类间有的出现交叉耐药，有的不出现交叉耐药。 2.膜通透性的改变，如外膜膜孔蛋白结构的改变，降低了对氨基昔类的通透性，菌体内药物浓度下降。介导菌体内药物蓄积减少的另一机制为细菌的主动外排系统，这些外排系统可在长期药物压力下过噩表达，从而导致高水平耐药。 3靶位的修饰，如细菌核糖体30S亚基靶蛋白上沁蛋白质中一个氨基酸被替代，致使对链霉素的亲和力降低而耐药。细菌还可通过体内16S rRNA甲基化酶修饰30S核糖体亚基，使细菌对氨基昔类抗生素产生高水平耐药。 三、体内过程 氨基昔类均为有机碱，除链霉素水溶液性质不稳定外，其他药物水溶液性质均稳定。1吸收氨基昔类的极性和解离度均较大，口服很难吸收。多采用肌内注射，吸收迅速而完全，Tpcuk为05~2小时。为避免血药浓度过高而导致不良反应，通常不主张静脉注射给药。 2分布除链霉素外，其他氨基昔类的血浆蛋白结合率均低于10%。主要分布于细胞外液，在肾皮层和内耳内、外淋巴液有高浓度聚积，且在内耳外淋巴液中浓度下降很慢，因而其肾毒性和耳毒性明显。可透过胎盘屏障并聚积在胎儿血浆和羊水，但不能渗入机体细胞内，也不易透过血脑屏障，但在脑膜发炎时可透过血脑屏障进入脑脊液。 3代谢与排泄氨基昔类在体内不被代谢。主要以原形经肾小球滤过，除奈替米星外，也都不在肾小管重吸收，可迅速排泄到尿中，故尿液中药物浓度极高，可达血药峰浓度的25~100倍，有利于尿路感染的治疗。tl/2为2~3小时，肾功能不良时tl/2明显延长。 四、临床应用 氨基甘类主要用于敏感需氧G杆菌所致的全身感染。如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星和奈替米星对上述感染的疗效并无显著差别，但对于败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染，单独应用时可能失败，需联合应用其他抗G一杆菌的抗菌药，如广谱半合成青霉素、第三代头抱菌素及氛哩诺酮类等。利用该类药物口服不吸收的特点，可以治疗消化道感染、肠道术前准备、肝性昏迷用药，如新霉素。制成外用软音或眼夼或冲洗液治疗局部感染。此外，链霉素、卡那霉素可作为结核治疗药物（见第四十六章）。 五、不良反应 氨基昔类的主要不良反应是耳毒性和肾毒性，尤其在儿童和老入更易引起。毒性产生与服药剂盘和疗程有关，也随药物不同而异，甚至在停药以后也可出现不可逆的毒性反应。 1耳毒性包括前庭神经和耳蜗听神经损伤。前庭神经功能损伤表现为头晕、视力减退、眼球霖颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调，其发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞阿米卡星>庆大高素>妥布霉素＞奈替米星＞依替米星。耳蜗听神经功能损伤表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋，其发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星＞链霉索＞依替米星。该毒性还能影响子宫内胎儿。氨基甘类的耳毒性直接与其在内耳淋巴液中较高药物浓度有关，可损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的能址产生及利用，引起细胞膜上Na+-K+-ATP酶功能障碍，造成毛细胞损伤。早期变化是可逆的，但超越一定程度时即成不可逆的损伤。为防止和减少本类药物耳毒性的发生，用药中应经常询问患者是否有眩晕、耳鸣等先兆症状。有些患者自觉症状不明显，应定期频繁做听力仪器检查，有证据表明“亚临床耳毒性”发生率为10%~20%，表现为先是高频听力受影响，然后波及低频听力。对儿巍和老人用药更要谨慎，前者多因表述不详，后者多因生理性耳聋易延误和掩盖症状而非常容易导致永久性耳聋。孕妇也应尽最不用，以免影响胎儿。避免与其他有耳毒性的药物合用，如万古霉素、强效利尿药、镇吐药、甘露醇等。镇静催眠药、有镇静作用的其他类药因可抑制患者的反应性，合用时也要慎重。 2.肾毒性氨基甘类是诱发药源性肾衰竭的最常见因素。此类药物虽经肾小球滤过，但对肾组织有极高亲和力，通过细胞膜吞饮方式而大量积聚在肾皮质，导致肾小管、尤其是近曲小管上皮细胞溶酶体破裂，线粒体损害，钙调节转运过程受阻，轻则引起肾小管肿胀，重则产生急性坏死。通常表现为蛋白尿、管型尿、血尿等，严重时可导致无尿、氮质血症和肾衰竭。氨基昔类的肾毒性取决于各药在肾皮质中的聚积量和对肾小管的损伤能力，其发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霸素＞阿米卡星＞奈替米星＞链霉素＞依替米星。为防止和减少肾毒性的发生，临床用药时应定期进行肾功能检查，如出现管型尿、蛋白尿、血液尿素氮和肌酐升高，尿量每8小时少千240ml等现象应立即停药。有条件的地方应做血药浓度监测。肾功能减退可使氨基昔类排泄减慢，血浆浓度升高，从而进一步加重肾损伤耳毒性，故肾功能减退患者慎用或调整给药方案。氨基昔类排泄速率可随年龄的增长而逐渐减慢，年轻患者的t l/2为2~3小时，在年龄超过40岁的患者有的可延长至9小时，故应根据患者具体情况调整用药剂量。避免合用有肾毒性的药物，如强效利尿药、顺铅、第一代头抱菌素类、万古霉素等药物。 3.神经肌肉麻痹与给药剂量和给药途径有关，最常见于大剂量腹膜内或胸膜内给药或静脉滴注速度过快，也偶见于肌内注射后。可引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭。可能是由于药物与突触前膜钙结合部位结合，抑制神经末梢ACh释放，造成神经肌肉接头处传递阻断而出现上述症状。不同氨基昔类引起神经肌肉麻痹的严重程度顺序依次为：新霉素＞链霉素＞卡那霸素＞奈替米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素＞依替米星。抢救时应立即静脉注射新斯的明和钙剂。临床用药时避免合用肌肉松弛药、全麻药等。血钙过低、重症肌无力患者禁用或慎用该类药。 4.过敏反应皮疹、发热、血管神经性水肿、口周发麻等常见。接触性皮炎是局部应用新霉素最常见的反应。链霉素可引起过敏性休克，其发生率仅次于青霉素，防治措施同青霉素。 六、常用氨基昔类抗生素链霉素 链霉素(streptomycin)是1944年从链霉菌培养液中分离获得并用千临床的第一个氨基昔类抗生素，临床常用其硫酸盐。链霉素口服吸收极少，肌内注射吸收快，Tpeak为30~45分钟，血浆蛋白结合率为35%。容易渗入胸腔、腹腔、结核性脓腔和干酪化脓腔，并达有效浓度。90％可经肾小球滤过而排出体外，tl/2为5~6小时。临床用途主要有：心治疗结核病（一线药）；＠与四环素类联合用药已成为目前治疗鼠疫和兔热病的首选药；＠与青霉素合用可治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌等引起的心内膜炎。 庆大霉素 庆大霉素(gentamicin)抗菌谱比链霉素广，对各种需氧G杆菌，包括铜绿假单胞菌都有较强杀菌作用；对耐药金黄色葡萄球菌也有效。口服吸收很少，肌内注射吸收迅速而完全，Tpeak为1小时。24小时内有40%-65％以原形由肾脏排出，tl l2为4小时。在肾皮质中积聚的药物比血浆浓度高出数倍，停药20天后仍能在尿中检测到本品。是治疗各种G杆菌感染的主要抗菌药，尤其对沙雷菌属作用更强，为氨基昔类药物的首选药。可与青霉素或其他抗生素合用，协同治疗严重的肺炎球菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、葡萄球菌或草绿色链球菌感染。亦可用于术前预防和术后感染。还可局部用于皮肤、黏膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。不良反应主要有耳毒性、肾毒性和神经肌肉阻滞，偶可发生过敏反应。由于庆大霉素耐药和不良反应较大，现选用阿米卡星或依替米星等代替。 卡那霉素 卡那霉素(kanamycin)是从链霉菌培养液中分离获得，有A、B、C三种成分，以A组成分常用，不标明组分的卡那霉素即为卡那霉素A。口服吸收极差，肌内注射易吸收，Tpeok为1小时。在胸腔液和腹腔液中分布浓度较高。主要经肾脏排泄，t1/2为2~3小时。对多数常见G菌和结核杆菌有效，曾被广泛用千治疗各种肠道G一杆菌感染，但因不良反应较大，疗效不突出，现已被同类其他药取代。目前主要用千治疗耐药金黄色葡萄球菌及敏感G一杆菌感染；与其他抗结核药合用，治疗对第一线药物产生耐药性的结核患者；也可口服用于肝性昏迷或腹部术前准备的患者。 妥布霉素 妥布霉素(tobramyci n)是从链霉菌培养液中分离获得，也可由卡那霉素B脱氧获得。口服难以吸收，肌内注射吸收迅速，T匹"k为0.5~1小时。可渗入胸腔、腹腔、滑膜腔并达有效治疗浓度。24小时内约有93％以原形由肾脏排出。t1/2为l.6小时。可在肾脏中大量积聚，在肾皮质中t i/2达74小时。对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属的抑菌或杀菌作用分别较庆大霉素强4倍和2倍；对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的2~5倍，且对耐庆大霉素菌株仍有效，适合治疗铜绿假单胞菌所致的各种感染通常应与能抗铜绿假单胞菌的青霉素类或头抱菌素类药物合用。对其他G一杆菌的抗菌活性不如庆大霉素。在G十菌中仅对葡萄球菌有效。不良反应较庆大霉素轻。 阿米卡星 阿米卡星(amikacin，丁胺卡那霉素）是卡那霉素的半合成衍生物。肌内注射后吸收迅速，血浆蛋白结合率低于3.5%，主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障。在给药后24小时内有98％的药物以原形经尿排出，t l/2为2.2小时，肾功能减退时可延长至56-150小时。阿米卡星是抗菌谱较广的氨基昔类抗生素，对6杅菌和金黄色葡萄球菌均有较强的抗菌活性，但作用较庆大霉素弱。其突出优点是对肠道C杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多种氨基昔类灭活酶稳定，故对一些氨基昔类耐药菌感染仍能有效控制，常作为首选药。另一个优点是它与B－内酰胺类联合可获协同作用，当粒细胞缺乏或其他免疫缺陷患者合并严重G一杆菌感染时，联合用药比阿米卡星单独使用效果更好。该药耳毒性强于庆大霉素，肾毒性低于庆大霉素。 依替米星 依替米星(etimicin)为一种新的半合成水溶性氨基昔类抗生素。本品特点为抗菌谱广、抗菌活性强、毒性低。对大部分G十及G菌有良好抗菌作用，尤其对大肠埃希菌、克雷伯肺炎杆菌、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌及葡萄球菌属等有较高的抗菌活性，对部分耐庆大霉素、小诺米星和头抱挫林的金葡菌、大肠埃希菌和克雷伯肺炎杆菌，其体外最小抑菌浓度(MIC)值仍在本品治疗剂量的血药浓度范围内。对产生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平耐甲氧西林的葡萄球菌(MRSA)亦有一定抗菌活性。依替米星发生耳毒性、肾毒性和神经肌肉麻痹的程度均较奈替米星、阿米卡星轻，是目前氨基昔类药物中不良反应发生率最低的药物。 制剂及用法 硫酸链霉素(strep tomycin sulfate)肌内注射：每次lg,1次／天。 硫酸庆大霉素(gentamicin sulfate)口服：每次80~160mg,3~4次／天。肌内注射或静脉滴注：每次80mg,2~3次／天。外用：0.5％软吁；0.5％滴眼液。 硫酸卡那霉素(kanamycin sulfate)口服：每小时lg，连服4次。肌内注射：每次0.5g,l-2次／天。 吓岔 硫酸妥布霉素(tobramycin sulfate)肌内注射或静脉滴注：每次80mg,2-3次／天。疗程不超过lO天。 硫酸巴龙霉素(paromomycin sulfa te)口服：每次0.5-0.75g,3次／天。 硫酸核糖霉素(riboslamycin sulfate)肌内注射：1~2g/cl，分2次给药。 盐酸大观霉素(s p ec tinom yc i n hydroc hloride)肌内注射：每次2g, l-2次／天，临用前，每2g加入0.9％苯甲醇注射液3.2ml，振摇，使成混悬液后给药。 硫酸小诺米星(mi cronomi cin sulfate)口服：每次80mg,3次／天。肌内注射：每次60~80mg，必要时可用至120mg,2-3次／天。静脉滴注：每次60mg，加入氯化钠注射液lOOml中恒速滴注，千l小时滴完。 硫酸阿米卡星(amikacin sulfate)肌内注射或静脉滴注：每次05g,2~3次／天。疗程不超过10天。 硫酸奈替米星(netilmicin sulfate)肌内注射或静脉滴注：每次4~6mg/kg,l次／天。 硫酸依替米星(etim i c in su lfate)静脉滴注：每次0. I-0.15g,2次／天，稀释于100ml的氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中1小时滴完。疗程为5~10天。 硫酸异帕米星(isepam ic i n sulfate)肌内注射或静脉滴注：400mg/d，分1～2次给药。 硫酸西索米星(si somicin suUate)肌内注射或静脉滴注:0.15g/d。分2~3次给药，疗程均不超过7~10天。 硫酸新霉素(neomyc i n sulfate)口服：每次lg,4次／天。外用：0.5％软肾；0.5％滴眼液。 （毛新民） 第四十三章四环素类及氯霉素类 四环素类(tetracyclines)及氯霉素类(chloramphenicols)药物屈广谱抗生素(broad-spectrum antibi otics)，它们是革兰阳性菌和阴性菌的快速抑菌剂，对立克次体、支原体和衣原体也有较强的抑制作用，四环素类药物尚可抑制某些螺旋体和原虫。 第一节四环素类 本类药物的化学结构中均具有菲烧的基本骨架，是酸、碱两性物质，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏，临床一般用其盐酸盐。第一代四环素类抗生素包括四环素(tetracycline)、土霉素(te1一ramycin，氧四环素）、金霉素(chlortetracycline，氯四环素）和地美环素(demeclocycline，去甲金霉素），属天然四环素类，其中金霉素是第一个化学提纯的四环素类药物；第二代四环素类抗生素属半合成四环素类，包括美他环素(methacycline，甲烯土霉素）、多西环素(doxycycline，强力霉素，脱氧土霉素）和米诺环素(minocycline，二甲胺四环素）；替加环素(tigecycline，丁甘米诺环素）是第三代四环素类抗生素，属甘氨酰环肤类抗生素。 ［抗菌作用特点】本类药物的抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用相似，属快速抑菌药。药物的抗菌活性依次为替加环素＞米诺环素＞多西环素＞美他环素＞地美环素＞四环素＞土霉素。四环素和土霉素曾长期作为临床抗感染治疗的主要抗生素。近年来，由于四环素和土霉素的耐药菌株日益增多，且二者的不良反应较多，尤其是四环素，已不再作为本类药物的首选药。但土霉素仍可用于治疗肠阿米巴病（对肠外阿米巴病无效），土霉素通过抑制肠道共生菌丛的代谢，使阿米巴原虫失去生长条件，间接发挥抗阿米巴作用，疗效优于其他四环素类药物。金霉素的口服和注射制剂均已被淘汰，目前仅保留外用制剂，用于治疗结膜炎和沙眼等疾患。 【作用机制】四环素类抗生素必须进入菌体内才能发挥抑菌作用。对于革兰阴性菌，药物首先以被动扩散方式经细胞壁外膜的亲水性通道转运，再以主动转运方式经胞质膜的能储依赖系统泵入胞质内。药物进入革兰阳性菌的机制尚不十分清楚，但也是一种耗能过程。在胞质中药物与核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA（亦称氨酰tRNA)进入A位，抑制肤链延长和蛋白质合成（图43-1)。此外，药物尚可改变细菌细胞膜通透性，导致菌体内核昔酸及其他重要成分外涌，从而抑制细菌DNA复制。高浓度时四环素类抗生素也具有杀菌作用。哺乳动物细胞缺乏主动转运四环素类药物的生物机制，同时其核糖体对药物的敏感性低，因此机体内的药物仅抑制细菌的蛋白质合成。 【耐药性】细菌对本类药物耐药性的形成为渐进型，近年来耐药菌株日渐增多，如金黄色葡萄球菌（金葡菌）、A群链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、志贺菌属等。四环素、土扼素、金霉素之间为完全交叉耐药，但是对天然四环素耐药的细菌对半合成四环素可能仍敏感。耐药性产生的机制有3种：O耐药菌可以产生核糖体保护蛋白（如TetM等），大量生成的TetM蛋白与延长因子有高度的同源性，在核糖体内相互竞争作用靶点，促进被结合的四环素自核糖体解离；＠减少四环素进入菌体或促进四环素的主动外排，现已从临床耐药菌分离出8种编码泵出四环素类药物的基因（如TetA等），这类基因表达的膜蛋白具有排出四环素－阳离子复合物的作用，使菌体内药物浓度降低；此外大肠埃希菌染色体突变引起细胞壁外膜孔蛋白OmpF表达降低，减少进入菌体的药物；＠细菌产生灭活酶，使药物圈43-1四环素及氯霉素抑制细菌蛋白质合成的作用部位示意图失活。 ［临床应用】四环素类药物首选治疗立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病等）、支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系统感染等）、衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿等）以及某些螺旋体感染（回归热等）。四环素类药物还可首选治疗鼠疫、布鲁菌病、霍乱、幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡、肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿以及牙跟卧啾单胞菌引起的牙周炎。使用本类药物时首选多西环素。 四环素 四环素(te tracycline) 【体内过程】食物或其他药物中的Fe2+, Ca2+, Mg气Al”等金属离子与四环素络合而减少其吸收；碱性药、比受体阻断药或抗酸药可降低四环素的溶解度，减少其吸收；酸性药物如维生素C则促进其吸收；与铁剂或抗酸药并用时，应间隔2~3小时。四环素体内分布广泛，可进入胎儿血液循环及乳汁，并可沉积于新形成的牙齿和骨骼中；胆汁中的浓度为血药浓度的l0~20倍，存在肠肝循环；不易透过血脑屏障。20%～55％由肾脏排泄，碱化尿液增加药物排泄。其消除l112为6~9小时。 【抗菌特点】其对革兰阳性菌的抑制作用强于阴性菌，但是对革兰阳性菌的作用不如青霉素类和头抱菌素类，对革兰阴性菌的作用不如氨基昔类及氯霉素类。极高浓度时具有杀菌作用。对伤寒杆菌副伤寒杆菌铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、真菌和病毒无效。 ［临床应用】由千耐药菌株日益增多和药物的不良反应，四环素一般不作首选药。四环素还可用于支原体肺炎及衣原体感染，与其他药物联用可以治疗幽门螺杆菌引起的消化性溃疡。 【不良反应及注意事项］ 体液渗出甚至休克死亡，应立即停药并口服万古霉素或甲硝嗤。 3对骨骼和牙齿生长的影响四环素类药物经血液循环到达新形成的牙齿组织，与牙齿中的轻磷灰石晶体结合形成四环素－磷酸钙复合物，后者呈淡黄色，造成恒齿永久性棕色色素沉着（俗称牙齿黄染），牙釉质发育不全。药物对新形成的骨组织也有相同的作用，可抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育。孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用四环素和其他四环素类药物。 4.其他长期大剂量使用可引起严重肝损伤或加重原有的肾损伤，多见千孕妇特别是肾功能异常的孕妇。偶见过敏反应，并有交叉过敏。也可引起光敏反应和前庭反应如头晕、恶心、呕吐等。 多西环素 多西环素(doxycycline)属长效半合成四环素类，是目前四环素类药物的首选药；抗菌活性比四环素强2~l0倍，具有强效、速效、长效的特点；抗菌谱与四环素相同，对土霉素或四环素耐药的金葡菌对本药仍敏感，但与其他同类药物有交叉耐药；消除t1/2长达12-22小时，每日用药1次。 口服吸收迅速且完全，不易受食物影响。大部分药物随胆汁进入肠腔排泄，存在肠肝循环；肠道中的药物多以无活性的结合型或络合型存在，很少引起二重感染。少蜇药物经肾脏排泄，肾功能减退时粪便中药物排泄增多，故肾衰竭时也可使用。临床适应证见前述四环素类药物，此外特别适合肾外感染伴肾衰竭者（其他多数四环素类药物可能加重肾衰竭）以及胆道系统感染。也用于酒糟鼻、座疮、前列腺炎和呼吸道感染如慢性气管炎、肺炎。 可引起恶心、呕吐、腹泻、舌炎、口腔炎和肛门炎，应饭后服用，并以大量水送服，服药后保持直立体位30分钟以上，以避免引起食管炎。静脉注射时，可能出现舌麻木及口腔异味感。易致光敏反应。其他不良反应少千四环素。长期使用苯妥英或巴比妥类药物的患者，多西环素的消除t1/2可缩短至7小时。 米诺环素 米诺环素(minocycline)口服吸收率接近100%，不易受食物影响，但抗酸药或重金属离子仍可减少米诺环素吸收。其脂溶性高千多西环素，组织穿透力强，分布广泛，脑脊液中的浓度高千其他四环素类。米诺环素长时间滞留于脂肪组织，粪便及尿中的排泄量显著低千其他四环素类，部分药物在体内代谢，消除t l/2为1l~22小时。肾衰竭患者的t l/2略延长，肝衰竭对t l/2无明显影响。 抗菌谱与四环素相似，抗菌活性强于其他同类药物，对四环素或青霉素类耐药的A群链球菌、B群链球菌、金葡菌和大肠埃希菌对米诺环素仍敏感。主要用于治疗酒糟鼻、座疮和沙眼衣原体所致的性传播疾病，以及上述耐药菌引起的感染。一般不作为首选药。 除四环素类共有的不良反应外，米诺环素产生独特的前庭反应(ves tib ular disturbances)，出现恶心、呕吐、眩晕、运动失调等症状；首剂服药可迅速出现，女性多千男性。高达12%-52％的患者因严重的前庭反应而停药，停药24~48小时后症状可消失。用药期间不宜从事高空作业、驾驶和机器操作。 替加环索 替加环素(tigecycline)与其他四环素类抗生素相比，前者抗菌谱广，除假单胞菌属、变形杅菌属对替加环素不敏感外，多数菌属对其敏感。其与细菌核糖体的亲和力是米诺环素的5倍，对耐甲氧西林金葡菌、耐青霉素肺炎链球菌和耐万古霉素肠球菌等革兰阳性菌以及多数革兰阴性杆菌均具良好的抗菌活性。外排机制和核糖体保护机制是细菌对四环素类耐药的两个重要机制，替加环素不受该机制的影响，对其他四环素类药物耐药的病原菌仍对替加环素敏感。 替加环素口服难以吸收，需静脉给药，消除t112约36小时，59％的原形药物经胆汁由粪便排泄，研t@22％由尿液排出。临床用于治疗敏感菌所致的复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和软组织感染、社区获得性肺炎，但18岁以下者不推荐使用。近期临床试验表明该药可能增加感染患者的死亡风险，不推荐作为首选药。由于尿液中替加环素的浓度很低，因此泌尿系感染不推荐使用。恶心，呕吐是替加环素主要的不良反应。 •Many strains of organisms have become resistant to tetracyclines and this has decreased their usefulness in the clinical treatment. 第二节氯霉素类氯霉素 氯霉素(chloramphenicol)于1947年首次由委内瑞拉链丝菌(Streptomyces venezuelae)分离得到，并于当年在玻利维亚试用于斑疹伤寒(typhus)暴发，取得良好效果。1948年广泛用于临床。其化学结构简单，可采用化学合成法大量生产，成为第一个人工合成的抗生素。1950年发现氯霉素诱发致命性不良反应（抑制骨髓造血功能），临床应用受到极大限制。氯霉素的右旋体无抗菌活性，但保留毒性，目前临床使用人工合成的左旋体。 ［体内过程］棕桐氯霉素是无活性前体药，无苦味，更适合儿童服用，口服后在十二指肠经胰脂酶水解释放氯霉素；由千婴幼儿胰脂酶活性低，且肠道吸收功能较差，血药浓度不易掌握，有些国家已不再使用。氯霉素口服吸收良好，消除tl/2约2.5小时，有效血药浓度可维持6~8小时。氯霉素体内分布广泛，脑脊液中的浓度达血药浓度的45%～99%。体内90％的药物在肝脏与葡萄糖醋酸结合而失活。代谢产物和10％的原形药物由肾排泄，仅有很少一部分以原形药物从胆汁和粪便排出体外。仅供静脉使用的唬珀氯霉素在体内水解释放氯霉素，水解前已有20%-30％由肾排泄，降低了药物的生物利用度。 ［抗菌特点】对革兰阴性菌的抗菌作用强于阳性菌，属抑菌药；但是对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌具有杀灭作用；对革兰阳性菌的抗菌活性不如青霉素类和四环素类。氯霉素对结核分枝杆菌、真菌和原虫无效。 ［作用机制及耐药性］氯霉素与细菌核糖体50S亚基上的肤酰转移酶作用位点可逆性结合，阻止P位肤链的末端狻基与A位氨基酰tRNA的氨基发生反应，从而阻止肤链延伸，使蛋白质合成受阻（见图43-1)。氯霉素的结合位点十分接近大环内酷类和克林霉素的作用位点，这些药物同时应用可能相互竞争相近的靶点，产生拈抗作用。革兰阳性菌和阴性菌均可通过突变、接合或转导机制，获得氯霉素耐药基因，但耐药性产生较慢。革兰阳性菌中，由耐药金葡菌分离出5种氯霉素转乙酰基酶（如catA等），该酶使药物转变为一乙酰氯霸素或二乙酰氯霉素而失活。革兰阴性菌中，流感嗜血杆菌或伤寒沙门菌等通过染色体突变造成特异性外膜蛋白质缺失，铜绿假单胞菌c叫A基因突变造成外膜蛋白OmpA和OmpC表达减少，导致外膜对氯霉素的通透性降低，药物无法进入胞内发挥抗菌作用。 ［临床应用］由于氯霉素的毒性作用，临床已很少应用。氯霉素对造血系统可能产生致命的毒性，须严格掌握适应证。当其他抗菌药能够选用或感染原因不明时，绝不要使用氯霸素。用药期间应定期检查血象。 1.耐药菌诱发的严重感染如无法使用青霉素类药物的脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染等，且病情严重已危及生命。 2伤寒首选嗤诺酮类或第三代头抱菌素，具有速效、低毒、复发少和痊愈后不带菌等特点。由于氯霉素成本低廉，某些国家和地区仍用于伤寒。对千非流行期患者，伤寒杆菌对氯霉素一般较敏感，可选用，疗程2~3周；用药后6天内退热，肠穿孔等严重并发症减少，病死率下降。对复发病例氯霉素仍可获得满意疗效。 3.立克次体感染立克次体重度感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病等）的孕妇、8岁以下儿童、四环素类药物过敏者可选用。4其他与其他抗菌药联合使用，治疗腹腔或盆腔的厌氧菌感染e也可作为眼科的局部用药，安全有效地治疗敏感菌引起的眼内感染、全眼球感染、沙眼和结膜炎。 ［不良反应】 1.血液系统毒性心可逆性血细胞减少：较常见，发生率和严重程度与剂量和疗程有关；表现为贫血、白细胞减少症或血小板减少症。大剂量氯霉素对骨髓造血细胞线粒体中的核糖体70S亚单位亦有抑制作用，降低宿主线粒体铁鳌合酶(chelatase)的活性，使血红蛋白合成减少；亦可损害其他造血细胞，及时停药可以恢复造血功能，但其中部分患者仍可能发展成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞白血病。＠再生障碍性贫血：发病率与用药量、疗程无关，一次用药亦可发生。发生率低(1/30000)，但死亡率很高。发病机制不清，女性发生率较男性高2~3倍，多在停药数周或数个月后发生。幸存者日后发展为白血病的概率很高。 2灰婴综合征(gray syndrome)早产儿和新生儿肝脏缺乏葡萄糖醒酸转移酶，肾排泄功能不完善，对氯霉素解毒能力差；药物剂量过大可致中毒，表现为循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白和发组，故称灰婴综合征。一般发生于治疗的第2~9天，症状出现两天内的死亡率可高达40%，有时大龄儿童甚至成人亦可发生。 3.其他口服用药时出现恶心、呕吐、腹泻等症状。少数患者发生过敏反应（皮疹、药热、血管神经性水肿）、视神经炎、视力障碍等。还可见溶血性贫血（葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺陷者）、二重感染。 肝肾功能损伤者、葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺陷者、新生儿、早产儿、孕妇、哺乳期妇女不宜使用氯霉素。 甲砚霆素 以甲矶基取代氯霉素苯环上的硝基而形成甲砚霉素(thiamphenicol，甲枫氯霉素、硫霉素），后者具有更高的水溶性和稳定性，口服吸收完全。甲砚霸素的抗菌谱、抗菌活性与氯霉素相似；其抗菌机制、主要适应证及主要不良反应与氯霉素相同。与氯霉素之间完全交叉耐药，但是细菌对甲矶霉素的耐药性发展较慢。体内甲枫霉素的70%-90％以原形由肾脏排泄，肾功能损伤者应减少药量。药物在肝内不与葡萄糖醒酸结合，血中游离型药物多，故抗菌活力较强。免疫抑制作用比氯霉素强6倍。主要用于轻症感染，一般不用千细菌性脑膜炎。甲枫霉素对血液系统的毒性主要为可逆性血细胞减少，发生率高于氯霉素。未见本药诱发致死性再生障碍性贫血和灰婴综合征的报道。 制剂及用法 盐酸四环素(tetracycl i ne hydrochloride)口服每次025~05g,3~4次／天。 盐酸土霉素(oxyt e tr·acycl in e hydrochloride)口服每次0.5g,3-4次／天。8岁以下小儿30~40mg/(kg·d),分3~4次服用。 多西环素(doxycycline)成人首剂0.2g，以后每次0.1~0.2g, I次／天。儿童首剂4mg/kg，以后2~4mg/(kg·d),1次／天。米诺环素(minocycline)首剂0.2g，以后0. lg，每12小时1次。替加环素(tigecycline)首剂100mg，以后50mg，每12小时1次。氯霉素(chloramphenicol)口服每次l.5g,4次／天。肌注、静注或静滴0.5g或lg，每12小时1次。唬珀氯霉素钠(chloramphenicol sodium succinate)注射剂：0.69g（相当于氯霉素0.5g)，成人1-2g/d，分2~4次肌注或静滴；儿童25-50mg/(kg·d)，分两次静滴。甲枫霉素（如amphenicol)肠溶片：口服每次0.25-0.5g,3-4次／天。胶痰剂：口服l. Og/d，分4次。（张纬） 第四十四章人工合成抗菌药 嗤诺酮类药物是目前临床应用广泛的一类抗生素，抗菌谱广，对革兰阴性菌的抑制作用强于革兰阳性菌，是治疗各种感染性疾病高效且安全的一类药物。磺胺类药物是最早应用于临床的人工合成抗菌药，对多数革兰阳性菌和革兰阴性菌均有良好的抗菌活性，属广谱抑菌药，因其突出的不良反应使临床应用明显受限，但磺胺类药仍是重要的治疗感染的药物。 第一节哩诺酮类抗菌药一、概述 哩诺酮类药物分为4代。1962年美国Sterling-Winthrop研究所率先开发的蔡唗酸是第1代嗤诺酮类(quinolones)药物，来自氯嗤合成的副产品，国内已不再使用。1973年合成的第2代药物阰眽酸(pipem汕c acid)对大多数革兰阴性菌有效，口服易吸收；因其血药浓度低而尿中浓度高，仅限千治疗泌尿道和肠道感染，现较少使用。20世纪70年代末至90年代中期研制的氮嗤诺酮类(fluoroquinolones)为第3代嗤诺酮类。常用氮嗤诺酮类包括诺颌沙星(norfloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、氧氮沙星(ofloxacin)、左氧娠沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、氛罗沙星(fleroxacin)、司帕沙星(sparlloxacin)等。20世纪90年代后期至今新研制的颌喳诺酮类为第4代，已用千临床的有莫西沙星(moxifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)和加雷沙星(garenoxacin)等。鉴于临床上使用的嗤诺酮类药物主要局限于氯嗤诺酮类，本节重点介绍氯嗤诺酮类药物。 【构效关系】哇诺酮类是以4-哇诺酮（或称阰酮酸）为基本结构的合成类抗菌药。在4－哇诺酮母核的N I立、c6立、C8引入不同的基团（图44-1)，形成各具特点的嗤诺酮类药物。 1抗菌活性c6引入颌同时c7引入眽嗓基（绝大多数氮哩诺酮类）R沁今后，药物与DNA回旋酶(DNA gyrase，亦称DNA旋转酶或DNA促旋酶）的R气·cooH亲和力和抗菌活性显著提高，抗菌谱明显扩大，药动学性质显著改善；在此4基础上，于凡引入环丙基后，药物对革兰阳性菌、衣原体、支原体的杀灭作用进一步增强，如环丙沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星和加雷沙星。的基本化学结构近年发现，c6脱去氮且Q引入二氛甲基的加雷沙星对革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌、支原体、衣原体均具有与莫西沙星类似的良好活性和药动学特征，同时毒性更低；并由此诞生了新型哩诺酮类药物，即c6非氮的颌哩诺酮类药物。 2.脂溶性在丘位引入甲基眽嗓环，可增加药物的脂溶性，提高口服生物利用度和对细菌的穿透力，如氧娠沙星、氮罗沙星、左氧氯沙星。在乌位引入氯或氛，进一步提高药物的口服生物利用度，延长药物的消除t1/2，如洛美沙星。提高药物的脂溶性也具有扩大抗菌谱和增强抗菌活性的效果。 3光敏反应(photosensitivity reactions)C8引入氯或娠后，在提高疗效的同时，也增强了药物的光敏反应，如司帕沙星、抓罗沙星和洛美沙星。但是，如果以甲氧基取代C8的氯或娠时，在提高疗效的同时还可降低光敏反应，如莫西沙星和加替沙星。 4.中枢神经系统毒性哇诺酮类药物与茶碱或NSAIDs（非肖体类抗炎药）合用时易产生中枢毒性，该毒性与c7的取代基团有关，c7位眽噤环取代基团与GABA受体拈抗剂的结构相似，可拈抗GABA受体产生中枢神经系统症状。此外，c6位有疏水性的抓原子使嗤诺酮类药物具有一定的脂溶性易于透过血脑屏障，去掉c6位颌的加雷沙星与NSAIDs合用则不诱发惊厥反应，且不影响GABA与GABAA受体的结合，中枢神经系统毒性显著减低。 5.肝毒性和心脏毒性NI引入2,4－二苯氮基的曲伐沙星，因肝毒性而在许多国家停止使用，该取代基可能也与替马沙星综合征（表现为低血糖、重度溶血，约半数患者伴肾衰竭和肝功能损害）有密切关系。Cs引入甲基的格帕沙星因心脏毒性而撤出市场。 ［体内过程］氛嗤诺酮类口服吸收良好，多数氛哇诺酮类药物的口服生物利用度接近或大千90%。食物一般不影响药物的吸收，但可使达峰时间延迟，富含Fe\Ca2\M忙的食物可降低药物的生物利用度。多数氛哇诺酮类药物的血浆蛋白结合率均较低，很少超过40%（但莫西沙星和加雷沙星可高达54％和80%）；凡很大，多在lOOL左右，显著大于氨基昔类或B－内酰胺类抗生素。因此，药物在组织和体液中的分布广泛；肺、肾、前列腺、尿液、胆汁、粪便、巨噬细胞和中性粒细胞中的药物含量均高千血药浓度，但脑脊液、骨组织和前列腺液中的药物浓度低于血药浓度；药物尚可分布到泪腺、唾液腺、泌尿生殖系统和呼吸道黏膜。药物的消除方式各不相同。培颓沙星(pefloxacin)主要在肝脏代谢并通过胆汁排泄；氧娠沙星、左氧氪沙星、洛美沙星和加替沙星，约80％以上以原形经肾排泄；其他多数药物的肝、肾消除两种方式均同等重要。 ［抗菌作用］氛嗤诺酮类药物属杀菌药，其杀菌浓度相当千MIC的2~4倍。第三、四代哇诺酮类属广谱杀菌药，20世纪90年代后期研制的莫西沙星、加替沙星等，除保留了对革兰阴性菌的良好抗菌活性外进一步增强了对革兰阳性菌、结核分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体的杀灭作用，特别是提高了对厌氧菌如脆弱拟杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属和厌氧芽胞梭菌属等的抗菌活性。对于铜绿假单胞菌，环丙沙星的杀灭作用仍属最强。 ［作用机制］ 1. DNA回旋酶是哇诺酮类抗革兰阴性菌的重要靶点。大肠埃希菌的DNA回旋酶是由gyrA和gyrB基因编码，以GyrA和GyrB亚基组成的A2B2·四聚体蛋白酶。DNA在转录或复制过程中，其双螺旋结构（二级结构）被部分打开，同时引起解螺旋附近的双螺旋结构过度缠绕，并进一步影响到超螺旋结构（三级结构）而形成正超螺旋(positive supercoils)，阻碍双螺旋结构的进一步打开（复制叉移动），使转录或复制过程难以继续。DNA回旋酶必须不断地与正超螺旋部位的前、后两条双螺旋片段结合，A亚基通过其切口活性(nicking acti vi ty)先将正超螺旋部位后侧的双股DNA切断并形成切口；B亚基则介导ATP水解负责提供能量，使前侧的双股DNA经切口后移；A亚基再通过其封口活性(closing activity)将此切口封闭，最终使正超螺旋变为负超螺旋（图44-2A)，转录或复制过程得以继续。 一般认为，DNA回旋酶的A亚基是嗤诺酮类的作用靶点，但是二者不能直接结合；药物需嵌入断裂DNA链，形成酶-DNA－药物三元复合物而抑制DNA回旋酶的切口活性和封口活性，达到杀菌作用。哺乳动物细胞内的拓扑异构酶II(topoisomerase II)在功能上类似于菌体内的DNA回旋酶，嗤诺酮类对细菌的DNA回旋酶选择性高，仅在很高浓度才能影响哺乳动物的拓扑异构酶II，故临床不良反应少。 2.拓扑异构酶N(topoisomerase N)是含有Pai·C和ParE两种亚单位的四聚体蛋白酶，分别由parC和parE基因编码，该酶是嗤诺酮类药物抗革兰阳性菌的重要靶点。拓扑异构酶W具有解除DNA结节、解开DNA环连体（图44-2B)和松弛超螺旋等作用，可协助染色体分配到子代细菌。哇诺酮类通过抑制拓扑异构酶N而干扰细菌DNA复制。 有关嗤诺酮类的抗菌作用可能还存在其他机制，如诱导菌体DNA的SOS修复，出现DNA错误复制而致细菌死亡；高浓度药物尚可抑制细菌RNA及蛋白质的合成。此外，抗生素后效应(pos tantibiotic effect, PAE)也被认为是嗤诺酮类药物的抗菌作用机制之一，某些细菌与药物接触后即使未被立即杀灭，在此后的2~6小时内失去生长能力；而且抗生素后效应持续时间的长短与嗤诺酮切断后侧的双链在前侧封闭切口t喳诺酮类药物u)（一） (B)拓扑异构酶N作用机制（一） 工二l00 环连体 类药物的浓度呈正相关，如左氧氮沙星在1. Omg/L和4. Omg/L浓度时，抗生素后效应分别为0.7小时和1.9小时。 【耐药性］由千嗤诺酮类药物的广泛应用，细菌对嗤诺酮类药物的耐药性发展很快，细菌的耐药性逐渐引起人们的重视，如耐药大肠埃希菌已由1990年的30％上升到目前的70%。本类药物间有交叉耐药，常见耐药菌为金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌等。耐药细菌可因基因突变导致GyrA亚基Ser83或PacC亚基Ser80位点的氨基酸改变，使酶与药物的亲和力下降；细菌外膜膜孔蛋白是亲水性小分子通道，也是哩诺酮类等药物进入细菌的通道，主要包括OmpA、OmpF、OmpC和蛋白k，细菌的耐药性主要与OmpF和OmpC有关。micF基因调控大肠埃希菌外膜孔蛋白OmpF的表达，它编码的一小段反义RNA与OmpF的mRNA互补，从而阻止OmpF的翻译过程，最终导致OmpF合成减少或缺失，使嗟诺酮类无法通过膜通道进入菌体。这种类型的耐药可能与氯霉素或四环素形成交叉耐药有关。此外，金葡菌含有一种多重药物主动外排的NorA蛋白，可在胞浆膜上形成转运通道，将嗤诺酮类药物自菌体内泵出。近年发现，质粒编码的哇诺酮类药物耐药基因在细菌中的传递，也是嗤诺酮类药物耐药率上升迅速的原因之一，例如质粒编码的五肤重复序列蛋白Qnr可保护DNA回旋酶免受嗤诺酮类药物的抑制；并且细菌还可以表达一种新型氨基昔转移酶基因aac(6')-lb-er，该基因可表达修饰环丙沙星及诺抓沙星的钝化酶，而使其抗菌活性下降。 ［临床应用】氪哩诺酮类具有抗菌谱广、抗菌活性强、口服吸收良好、与其他类别的抗菌药之间较少交叉耐药等特点。但是临床存在滥用的倾向。 1泌尿生殖系统感染环丙沙星、氧氛沙星与B－内酰胺类同为首选药，用千治疗单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎，但对非特异性尿道炎或宫颈炎疗效差。环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的首选药。娠哇诺酮类对敏感菌所致的急、慢性前列腺炎以及复杂性前列腺炎，均有较好效果。 2.呼吸系统感染万古霉素与左氧熊沙星或莫西沙星联合用药是治疗青霉素高度耐药肺炎链球菌感染的首选药。抓嗤诺酮类（除诺氮沙星）可替代大环内酷类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病。 3.肠道感染与伤寒首选用于治疗志贺菌引起的急、慢性菌痢和中毒性菌痢，以及鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌引起的胃肠炎（食物中毒）。对沙门菌引起的伤寒或副伤寒，应首选氛嗤诺酮类或头抱曲松。本类药也可用于旅行性腹泻。 氛嗤诺酮类对脑膜炎奈瑟菌具有强大的杀菌作用，其在鼻咽分泌物中浓度高，可用于流行性脑脊髓膜炎鼻咽部带菌者的根除治疗。对其他抗菌药物无效的儿童重症感染可选用氛哩诺酮类；痪性纤维化患儿感染铜绿假单胞菌时应选用环丙沙星。 4.骨、关节和软组织感染骨和关节感染往往需要几周至几个月的治疗，对千敏感菌株诱发的慢性骨髓炎，可推荐氛嗤诺酮类药物进行长期治疗。由革兰阴性杆菌、厌氧菌、链球菌和葡萄球菌等多种细菌感染引起的糖尿病足部感染，需要哇诺酮类药物和其他药物联合应用。 【不良反应］ 1.胃肠道反应可见胃部不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状，一般不严重，患者可耐受。 2.中枢神经系统毒性轻症者表现为失眠、头晕、头痛；重症者可出现精神异常、抽搞、惊厥等。发生率依次为氪罗沙星＞诺氛沙星＞司帕沙星＞环丙沙星＞依诺沙星＞氧氛沙星＞培氛沙星＞左氧氛沙星。发生机制与药物抑制GABA与GAB凡受体结合，激动NMDA受体，导致中枢神经兴奋有关。依诺沙星、环丙沙星、诺氮沙星、培氪沙星与茶碱合用时，可使茶碱血药浓度升高。有精神病或癫病病史者合用茶碱或NSAIDs者易出现中枢毒性。 5.软骨损害药物的C3狻基以及C4碳基与软骨组织中的M忙形成络合物，并沉积于关节软骨，造成局部M忙缺乏而致软骨损伤。多种幼龄动物实验结果证实，药物可损伤负重关节的软骨；临床研究发现儿童用药后可出现关节痛和关节水肿。 其他不良反应包括横纹肌溶解、跟胞炎、肝毒性、替马沙星综合征、过敏反应、血糖变化等。 【禁忌证及药物相互作用】不宜常规用于儿童，不宜用千有精神病或癫病病史者；禁用于哇诺酮过敏者、孕妇和哺乳期妇女。避免与抗酸药、含金属离子的药物同服；慎与茶碱类、NSAIDs合用。在避免日照条件下保存和应用环丙沙星、氮罗沙星、洛美沙星或司帕沙星，用药期间避免日照。不宜与I a类及皿类抗心律失常药和延长心脏Q-T间期的药物如西沙必利、红霉素、三环类抗抑郁药合用。糖尿病患者慎用。 常用氮哩诺酮类药物 诺氮沙星 诺氪沙星(norfloxacin)是第一个用千临床的氮嗤诺酮类药物，口服生物利用度偏低(35%~45%），消除t1/2为3.5~5小时，吸收后约30％以原形经肾排泄。抗菌作用强，对革兰阴性菌如大肠埃第四十四章人工合成抗菌药403希菌、志贺菌、肠杆菌科、弯曲菌、沙门菌和奈瑟菌极为有效。临床主要用千敏感菌所致的胃肠道、泌25％在肝脏代谢失活，消除tl/2超过16小时。对革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体的抗菌活性显著优于环丙沙星，并优于氧氪沙星；对军团菌和革兰阴性菌的抗菌活性与氧氝沙星相近。临床用千上述细菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统和皮肤软组织感染，也可用于骨髓炎和关节炎等。易产生光敏反应、心脏毒性和中枢神经毒性，临床应严格控制使用。 莫西沙星 莫西沙星(moxifloxacin)口服生物利用度约90%，凡(3~41/kg)大于环丙沙星(2~31/kg)。粪便和尿液中原形药物的排泄量分别为25％和20%，消除t l/2为12~15小时。对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体具有很强的抗菌活性，强于环丙沙星、氧氮沙星、左氧娠沙星和司帕沙星。对大多数革兰阴性菌的作用与诺氛沙星相近。临床用于敏感菌所致的慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、急性鼻窦炎，也可用千泌尿生殖系统和皮肤软组织感染。不良反应发生率虽然相对较低，常见一过性轻度呕吐和腹泻；但亦有严重不良反应发生，并呈上升趋势，如过敏性休克、横纹肌溶解、Q-T间期延长和尖端扭转型心律失常。另外国外资料显示该药可致严重皮肤反应、致死性肝损害，可使女性或老年患者发生心力衰竭。欧洲药品管理局建议，当其他抗菌药无法使用时可选用该药。 加替沙星 加替沙星(gatifloxacin)口服生物利用度为90%~96%，药物的79%~88％以原形经肾脏排泄。对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体的抗菌活性与莫西沙星相近，对大多数革兰阴性菌的作用强于莫西沙星，临床应用同莫西沙星。该药不良反应发生率低，几乎没有光敏反应。因可致血糖紊乱和心脏毒性，已退出美国市场。 加雷沙星 加雷沙星(garenoxacin)口服生物利用度约92%，体内代谢率很低，经粪便排泄率达45%,37%~53.3％以原形由肾排泄，消除tl/2为12小时。对金葡菌、表葡菌、青霉素敏感或耐药的肺炎链球菌，其抗菌活性强于环丙沙星、左氧氮沙星和莫西沙星；对耐甲氧西林金葡菌和耐甲氧西林表葡菌的抗菌活性强于环丙沙星和左氧氛沙星。对革兰阴性菌的抗菌活性与莫西沙星和氧氮沙星相同，但总体上弱于环丙沙星；其中对志贺菌属、霍乱弧菌、空肠弯曲杆菌、奈瑟球菌属以及流感嗜血杆菌的抗菌活性与环丙沙星相同。对肺炎支原体、人型支原体、砂眼衣原体、肺炎衣原体、解脉支原体的抗菌活性强于环丙沙星、左氧氛沙星和莫西沙星。广泛用于治疗社区获得性呼吸道感染以及敏感菌所致的急性上颗窦炎、泌尿生殖系统感染、皮肤和软组织感染等。不良反应少，常见恶心(2%~6%）、腹泻(<2%）、头痛(2%~6%）和眩晕(<2%）。 第二节磺胺类抗菌药一、概述 磺胺类药物(sulfona皿des，磺胺药）是第一个应用于临床的治疗细菌感染的化学治疗药物，属广谱抑菌药，曾广泛用于临床。近年来，由于抗生素和哇诺酮类药物的快速发展，磺胺药的不良反应成为突出问题，临床应用明显受限。但是，磺胺药对流行性脑脊髓膜炎、鼠疫等感染性疾病疗效显著，在抗感染治疗中仍占有一定的位置。 【化学及分类］磺胺药是对氨基苯磺酰胺衍生物，分子中含有苯环、对位氨基和磺酰胺基。磺胺药分为三大类，包括用于全身性感染的肠道易吸收类如磺胺啥唗(sulfadiazi~e,SD)和磺胺甲噫挫(sul徐七famethoxazole,SMZ)，用千肠道感染的肠道难吸收类如柳氮磺咄唗(sulfasalazine, SASP)，以及外用磺胺类如磺胺醋酸钠(sulfacetamide sodium, SA-Na)和磺胺瞪唗银(sulfadiazine silver, SD-Ag)。其中肠道易吸收类又根据药物消除tl/2的长短，进一步分为短效类(t112<10小时）如磺胺异嗯挫和磺胺二甲瞪唗，中效类(tl/2l0~24小时）如磺胺瞪唗和磺胺甲嗯嗤，以及长效类(t112>24小时）如磺胺多辛和磺胺间甲氧啼唗。 【体内过程］用于全身性感染的磺胺药，口服后迅速由小肠上段吸收。用于肠道感染的磺胺药很少吸收，此时药物必须在肠腔内水解，使对位氨基游离后发挥其抗菌作用。肠道易吸收类药物体内分布广泛，可透过胎盘屏障到达胎儿体内。血浆蛋白结合率为25%-9S%。血浆蛋白结合率低的药物易于通过血脑屏障，进入脑脊液，可用千治疗流行性脑脊髓膜炎。磺胺药主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化物，也可与葡萄糖醒酸结合，结合后药物的溶解度增大。磺胺药主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡萄糖醋酸结合物3种形式排泄。磺胺药及其乙酰化物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出，结晶物可造成肾损害，乙酰化物的溶解度低于原形药物，更易结晶析出。 ［抗菌谱】对大多数革兰阳性菌和阴性菌有良好的抗菌活性，其中最敏感的是A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶尔森菌和诺卡菌属；也对沙眼衣原体、疤原虫、卡氏肺抱子虫和弓三二I形虫滋养体有抑制作用。但是，对支原体、立克次体三和螺旋体无效，甚至可促进立克次体生长。磺胺啥唗银尚对铜绿假单胞菌有效。 【作用机制】对磺胺药敏感的细菌，在生长繁殖三三过程中不能利用现成的叶酸，必须以蝶唗、对氨苯甲酸(PABA)为原料，在二氢蝶酸合酶(dihydropteroateI synthase)的作用下生成二氢蝶酸，并进一步与谷氨酸生成二氢叶酸，后者在二氢叶酸还原酶催化下被还原为四氢叶酸。四氢叶酸活化后，可作为一碳基团载体的辅酶参与啥唗核背酸和嗦呤的合成。磺胺药与PABA的结构相似，可与之竞争二氢蝶酸合酶，阻止 细菌二氢叶酸合成，从而发挥抑菌作用（图44-3)。哺乳类细胞能直接利用现成的叶酸，因此磺胺药不影 三］一三响人体细胞的核酸代谢。由于磺胺药和PABA竞争图44-3磺胺及甲氧干唗对细菌叶酸代谢二氢蝶酸合酶的结合位点，使用磺胺药时应首剂加的影响示意图倍。脓液或坏死组织中含有大量的PABA，局麻药普鲁卡因在体内也能水解产生PABA，它们均可减弱磺胺药的抗菌作用。 【耐药性］各磺胺药之间有交叉耐药。1固有耐药耐药铜绿假单胞菌的外膜对磺胺药渗透性降低，药物难以进入菌体。某些耐药细菌亦可通过改变代谢途径而直接利用环境中现成的叶酸。 2获得性耐药心染色体突变：金葡菌通过基因突变，导致菌体合成过量的PABA而竞争磺胺药的作用靶点；大肠埃希菌则通过突变二氢蝶酸合酶基因，产生对磺胺药低亲和性的二氢蝶酸合酶。＠质粒介导：细菌也可通过接合或转导等方式获得耐药性二氢蝶酸合酶的质粒。 ［不良反应及禁忌证】心泌尿系统损害：体内的磺胺药主要由肾脏排出，在尿液中可形成较高浓度，尿液中的磺胺药及其乙酰化物一旦在肾脏形成结晶，可产生尿道刺激和梗阻症状，如结晶尿、血尿、管型尿、尿痛和尿闭等，甚至造成肾损害。服用磺胺啥唗或磺胺甲嗯哩时，应同服等量碳酸氢钠碱化尿液，以增加磺胺药及其乙酰化物的溶解度；并适当增加饮水量，保证每日尿量不少于1500ml，以降低尿中药物浓度；服药超过1周者应定期检查尿液。＠过敏反应：局部用药易发生，药热和皮疹分别尸4i}多发生于药后5~l0天和7~9天。偶见多形性红斑、剥脱性皮炎，后者严重时可致死。本类药有交叉过敏反应，有过敏史者禁用。＠血液系统反应：长期用药可能抑制骨髓造血功能，导致白细胞减少症、血小板减少症甚至再生障碍性贫血，发生率极低但可致死。用药期间应定期检查血常规。＠神经系统反应：少数患者出现头晕、头痛、萎靡和失眠等症状，用药期间避免高空作业和驾驶。＠其他：口服引起恶心、呕吐、上腹部不适和食欲减退；餐后服或同服碳酸氢钠可减轻反应。可致肝损害甚至急性重型肝炎，肝功能受损者避免使用。新生儿、早产儿、孕妇和哺乳期妇女不应使用磺胺药，以免药物竞争血浆白蛋白而置换出胆红素，使新生儿或早产儿血中游离胆红素增加而导致黄疽，游离胆红素进入中枢神经系统导致胆红素脑病。 ［药物相互作用】与磺酰豚类降血糖药、香豆素类抗凝药或抗肿瘤药甲氨蝶呤合用时，磺胺药与它们竞争结合血浆蛋白，使这些药的游离血药浓度升高，严重者出现低血糖、出血倾向或甲氨蝶呤中毒。 二、常用磺胺类药物 磺胺0密锭与磺胺甲l恶挫 磺胺啥唗(sulfadiazine, SD)属中效类磺胺药，口服易吸收，血浆蛋白结合率为45%，低千其他磺胺药，因而易透过血－脑脊液屏障，在脑脊液中的浓度最高可达血药浓度的80%。因青霉素不能根除脑膜炎奈瑟菌感染者的带菌状态，故SD或磺胺甲噫嗤是预防流行性脑脊髓膜炎的首选药。国内也首选SD治疗普通型流行性脑脊髓膜炎，以及诺卡菌属引起的肺部感染、脑膜炎和脑脓肿。与乙胺啼唗合用治疗弓形虫病。还可用于敏感菌引起的泌尿道感染和上呼吸道感染。使用时应增加饮水量，必要时同服等量碳酸氢钠碱化尿液。与甲氧茉唗合用产生协同抗菌作用。 磺胺甲嗯嗤(sulfamethoxazole, SMZ，新诺明）属中效类磺胺药，消除t1/2为l0~l2小时。脑脊液中浓度低千SD，但仍可用千流行性脑脊髓膜炎的预防。尿中浓度与SD相似，故也适用于大肠埃希菌等敏感菌诱发的泌尿系统感染，如肾盂肾炎、膀胱炎、单纯性尿道炎等。主要与甲氧茉唗合用，产生协同抗菌作用，扩大临床适应证范围。 磺胺多辛(sulfadoxine)属长效磺胺药，半衰期tl/2为7~9天，因抗菌活性弱，过敏反应多，细菌容易产生耐药而不单独使用；目前主要与乙胺瞪唗合用，用于预防和治疗对氯哇耐药的恶性症疾。但由于其耐药性和Stevens-Johnson综合征等严重反应，限制了该药的应用。 柳氮磺阰唗 柳氮磺阰唗(sulfasalazine,SASP)口服生物利用度l0%～20%，药物大部分集中在小肠远端和结肠，本身无抗菌活性。在肠道分解成磺胺咄唗和5－氨基水杨酸盐；磺胺咄唗有较弱的抗菌作用，5-氨基水杨酸具有抗炎和免疫抑制作用。最新的国内外治疗指南均将SASP列为治疗类风湿关节炎的有效药物，常与甲氨蝶呤、来氪米特或轻氯嗤联合应用；此外，SASP仍然是治疗溃疡性结肠炎的一线药物。SASP也广泛用于治疗强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、肠道或泌尿生殖道感染所致的反应性关节炎。长期服药产生较多不良反应，如恶心、呕吐、厌食、消化不良、头痛、皮疹、药热、溶血性贫血、粒细胞减少以及肝肾损害等，尚可影响精子活力而致可逆性不育症。 磺胺0密锭银与磺胺醋酰钠 磺胺啼唗银(sulfadiazine silver, SD-Ag，烧伤宁）具有磺胺瞪唗的抗菌作用和银盐的收敛作用。SD-Ag抗菌谱广，对多数革兰阳性菌和阴性菌有良好的抗菌活性，抗菌作用不受脓液PABA的影响；对铜绿假单胞菌有效。临床用于预防和治疗II度、皿度烧伤或烫伤的创面感染，并可促进创面干燥、结痐及愈合。 磺胺醋酰(sulfaceta皿de,SA)的钠盐溶液呈中性，几乎不具有刺激性，穿透力强；适千眼科感染性疾患如沙眼、角膜炎和结膜炎。 第三节其他合成类抗菌药甲氧干锭 甲氧节唗(trimethoprim,TMP)是细菌二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase)抑制剂，抗菌谱与磺胺甲噫陛(SMZ)相似，属抑菌药；抗菌活性比SMZ强数十倍，与磺胺药或某些抗生素合用有增效作用，而称为抗菌增效剂。TMP口服吸收迅速、完全，消除t1/2为11小时。体内药物分布广泛，脑脊液中药物浓度较高，炎症时接近血药浓度，TMP主要在肾脏以原形排出。TMP与细菌二氢叶酸还原酶的亲和力比哺乳动物二氢叶酸还原酶高5万～10万倍，故对人体毒性小。但是，对某些敏感的患者仍可引起叶酸缺乏症，导致巨幼细胞贫血、白细胞减少及血小板减少等。上述反应一般较轻，停药后可恢复。TMP单独用药易引起细菌耐药。 复方磺胺甲愿挫 复方磺胺甲噫嗤(cotrimoxazole,SMZco，复方新诺明）是SMZ和TMP按5:1比例制成的复方制剂，二者的主要药动学参数相近。SMZco通过双重阻断机制(SMZ抑制二氢蝶酸合酶，TMP抑制二氢叶酸还原酶），协同阻断细菌四氢叶酸合成（见图44-3)；抗菌活性是两药单独等量应用时的数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用。两药合用可扩大抗菌谱，并减少细菌耐药的产生；对磺胺药耐药的细菌如大肠埃希菌、伤寒沙门菌和志贺菌属，对SMZco仍敏感。体外试验中TMP:SMZ的最佳抗菌浓度为1:20。由于TMP的脂溶性和凡值均大千SMZ，故TMP和SMZ按1:5的比例给药时，最终的峰值血药浓度为1:20-1:30(TMP:SMZ)。目前SMZco仍广泛用于大肠埃希菌、变形杆菌和克雷伯菌引起的泌尿道感染；肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及大肠埃希菌引起的上呼吸道感染或支气管炎；肉芽肿荚膜杆菌引起的腹股沟肉芽肿；霍乱弧菌引起的霍乱；伤寒沙门菌引起的伤寒；志贺菌属引起的肠道感染；卡氏肺抱子虫引起的肺炎；诺卡菌属引起的诺卡菌病。SMZco的药物相互作用以及不良反应与磺胺药及TMP相似。SMZco与其他药物的相互作用和不良反应与磺胺药及TMP类似。 联磺甲氧茉皖 联磺甲氧茉唗系由SMZ(200mg)、SD(200mg)和TMP(80mg)组成的复方制剂，其抗菌谱广，对大多数革兰阳性和阴性菌有效，具有协同抑菌或杀菌作用。抗菌作用机制、临床应用以及不良反应与SMZco相似。 肤喃妥因与肤喃挫酮 属硝基吠喃类(nitrofurans)药物。吠喃妥因(nitrofurantoin，吠喃坦唗）对多数革兰阳性菌和阴性菌具有抑菌或杀菌作用，耐药菌株形成缓慢，与其他类别抗菌药之间无交叉耐药。但是铜绿假单胞菌和变形杆菌属对吠喃妥因不敏感。吹喃妥因的抗菌作用机制独特而复杂。据报道，敏感菌体内的硝基吹喃还原酶可将药物代谢为数种高活性的还原物质，后者可损伤菌体内的核糖体蛋白质、DNA、干扰线粒体呼吸以及丙酮酸代谢等，确切的杀菌机制尚在研究之中。吠喃妥因口服吸收迅速，在血中被快速破坏，消除t1/2约30分钟，不能用千全身性感染。给药量的40%-50％以原形由肾迅速排泄，棕色代谢产物使尿液变色。主要用千大肠埃希菌、肠球菌和葡萄球菌引起的泌尿系统感染如肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎和尿道炎等。尿液pH为5.5时，抗菌作用最佳。在碱性环境中药物的抗菌作用降低，不能与碳酸氢钠同服。常见不良反应为恶心、呕吐及腹泻；偶见皮疹、药热等过敏反应。大剂量或长时间使用引起头痛、头晕和嗜睡等；甚至造成周围神经炎，表现为末梢感觉异常、疼痛、乏力、肌肉萎`,(iJ'E缩和健反射消失。长期使用也可造成肺损伤，如肺浸润或肺纤维化。对千葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺陷者可引起溶血性贫血，禁用。肾衰竭者禁用。 吠喃挫酮(furazolidone，痢特灵）口服不易吸收，主要在肠道发挥作用。抗菌谱与吠喃妥因相似。临床上主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等肠道感染性疾病。尚可治疗胃、十二指肠溃疡，作用机制与抗幽门螺杆菌、抑制胃酸分泌和保护胃黏膜有关。栓剂可用于治疗阴道滴虫病。不良反应同吠喃妥因。 甲硝挫 甲硝嗤(metronidazole，灭滴灵）属硝基咪嗤类药物，同类药物还有替硝嗤和奥硝嗤。其分子中的硝基在细胞内无氧环境中被还原成氨基，从而抑制病原体DNA的合成，发挥抗厌氧菌作用，对脆弱拟杆菌尤为敏感。对滴虫、阿米巴滋养体以及破伤风梭菌具有很强的杀灭作用。但是，甲硝嗤对需氧菌或兼性需氧菌无效。口服吸收良好，体内分布广泛，可进入感染病灶和脑脊液。临床主要用于治疗厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖系统、下呼吸道、骨和关节等部位的感染。对幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡以及四环素耐药的难辨梭状芽抱杆菌感染所致的假膜性肠炎有特殊疗效。亦是治疗阿米巴病、滴虫病和破伤风的首选药物。用药期间和停药1周内，禁用含乙醇饮料，并减少钠盐摄入量。不良反应一般较轻微，包括胃肠道反应、过敏反应、外周神经炎等（详见第四十七章）。 制剂及用法 咄眽酸(pipem心c acid)成人l.5-2. Og/d，分2～4次服；儿童30-40m g/(kg·d)，分3次服。诺氮沙星(norfloxacin)成人每次0.4g,2次／天。静滴每次200mg,2-3次／天。氧氮沙星(ofloxacin)成人每次0.3g,2次／天。静滴每次200mg,2-3次／天。左氧氪沙星(levofloxacin)成人每次0. l g,3次／天。环丙沙星(ciprofloxacin)成人每次0.5g, l~2次／天。静滴每次100-200mg,2次／天。洛美沙星(lomefloxacin)成人每次0.2g,2-3次／天。氛罗沙星(fleroxacin)成人每次0.4g, l次／天。司帕沙星(sparfloxacin)成人每次0.3g, l次／天。莫西沙星(moxifloxacin)成人每次0.2-0.4g, l次／天。加雷沙星(garenoxacin)成人每次0.4g,1次／天。磺胺瞪唗(sulfadiazine)成人每次lg，首剂加倍，2次／天，同服等量碳酸氢钠。治疗流脑时，小儿0.2~0.3g/(kg·d)；成人每次2g,4次／天。钠盐可深部肌内注射；或用生理盐水稀释使浓度低于5%，缓慢静脉注射或静脉滴注。甲氧节唗(trimethoprim)每次0. l-0.2g,2次／天；小儿5-IOmg/(kg·d)，分2次服用。磺胺甲噫哩(sulfamethoxazole, SMZ)成人每次lg，首剂加倍，2次／天；儿童每次25mg/kg,2次／天。复方磺胺甲噫嗤片，每片含TMP0.08g, SMZ0.4g；成人2片／次，2次／天。联磺甲氧苯唗片，每片含TMP0.08g, SMZ0.2g,SD0.2g；成人2片／次，2次／天，首剂加倍。柳氮磺阰唗(sulfasalazine)每次l.0~l.5g,3~4次／天，症状好转后减为每次0.5g。磺胺醋酰钠(s ulfac e tamide sodium)用l0%～30％水溶液，滴眼用。磺胺米隆(sulfamylone)5%-10％溶液湿敷或5%～10％软吁涂敷，或用其散剂撒布。磺胺啼唗银(sulfadiazine silver)用1%-2％软吁或乳吁涂敷创面，也可用乳吁油纱布包扎创面。吠喃妥因(nitrofurantoin)成人每次0.05-0. l g,4次／天；儿童5-IOmg/(kg·d)，分4次服，连续服用不宜超过2周。味喃嗤酮(furazolidone)成人每次0. l g,3-4次／天；儿童5-IOmg/(kg·d)，分4次服，5～7天为一疗程。甲硝哩(metronidazole)厌氧菌感染治疗：成人每次02~0.4g,3~4次／天。 （张烤） 第四十五章抗病毒药和抗真菌药 病毒性传染病居传染病之首（占60％以上），发病率高、传播快，对人类健康构成巨大的威胁。如艾滋病(AIDS)、重症急性呼吸系统综合征(SARS)，甲型HlNl流感，各种病毒性肝炎、流行性出血热、流感、感冒、婴幼儿病毒性肺炎、成人腹泻、病毒性心肌炎、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、麻疹、天花、狂犬病等。抗病毒化学药物发展起步较抗菌药晚，从1975年发现阿糖腺昔，特别是1977年阿昔洛韦(ACV，无环鸟昔）间世后，抗病毒药物才真正起步。由于病毒结构和生活过程简单，不易与宿主细胞加以区别，因而大多数抗病毒药在发挥治疗作用时，对入体也会产生较大毒性或对抗病毒作用较低，致使抗病毒药研发的进程缓慢。但从20世纪90年代到本世纪，抗病毒药物发展突飞猛进，尤其是治疗艾滋病和抗肝炎病毒药物的发现，抗病毒药物现已成为国内外医药市场上令人瞩目的活跃药品之一。目前在临床应用的抗病毒药物达40多种，占抗感染药物的1/14左右。 第一节抗病毒药 抗病毒药物研究始于20世纪50年代，1959年发现殡昔(idoxuridine)对某些DNA病毒有抑制作用，但很快由于其严重的骨髓抑制作用而被禁止全身使用。1962年碟昔局部治疗疤疹性角膜炎获得成功，并沿用至今。病毒具有严格的胞内寄生特性，而且在复制时需要依赖宿主细胞的许多功能，以及在其不断的复制过程中会因出现的错误而形成新的变异体。病毒的这些分子生物学的特点，使得理想抗病毒药物的发展速度变得相对缓慢。 病毒是最简单的微生物，不具备细胞结构，主要包括DNA及RNA病毒两类，病毒吸附(attachm ent)并穿入(penetration)至宿主细胞内，病毒脱壳(uncoating)后利用宿主细胞代谢系统进行增殖复制，按病毒基因组提供的遗传信息进行病毒的核酸与蛋白质的生物合成(biosynthesis)，然后病毒颗粒装配(assembly)成熟并从细胞内释放(release)出来（图45-1)。 抗病毒药的作用机制主要包括：心竞争细胞表面的受体，阻止病毒的吸附，如肝素或带阴电荷的多糖。＠阻碍病毒穿入和脱壳，如金刚烧胺能抑制A型流感病毒的脱壳和病毒核酸到宿主胞质的转由'Y-球蛋白阻滞由金刚烧胺阻滞移而发挥作用。＠阻碍病毒生物合成，如碳甘抑制胸腺啥唗核昔合成酶，影响DNA的合成；阿糖腺昔干扰DNA聚合酶，阻碍DNA的合成；此外，阿昔洛韦可被由病毒基因编码的酶（如胸昔激酶）磷酸化，该磷酸化合物为病毒DNA聚合酶的底物，二者结合后就可发挥抑制酶的作用，因而可阻止病毒DNA的合成。＠增强宿主抗病能力，如干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻译和装配。 根据抗病毒药物的主要用途不同，可分为治疗艾滋病的抗HIV药和治疗疤疹病毒、流感病毒和呼吸道病毒以及肝炎病毒等感染的其他抗病毒药。 一、广谱抗病毒药 该类药物具有对多种病毒有抑制其生长繁殖的作用，主要有嗦呤或啥唗核昔类似物和生物制剂类药物。 利巴韦林 利巴韦林(ribavirin, virazole，三挫核昔，病毒哩）是一种人工合成的鸟昔类衍生物，为广谱抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒有效，包括甲型肝炎病毒(hepati ti s A virus, HAV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C vims, HCV)。也有抗腺病毒、疤疹病毒和呼吸道合胞病毒的作用。 【体内过程】口服吸收迅速，生物利用度约45%，少量可经气溶吸入。口服后1.5小时血药浓度达峰值，血药峰浓度(Cm旺）1-2mg/L。药物在呼吸道分泌物中的浓度大多高于血药浓度。药物能进入红细胞内，且蓄积量大。长期用药后脑脊液内药物浓度可达同时期血药浓度的67%。本品可透过胎盘，也能进入乳汁。在肝内代谢。t1/2为0.5~2小时。本品主要经肾排泄，72~80小时尿排泄率为30%～55%。72小时粪便排泄率约15%。 【药理作用及机制】体外具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种病毒生长的作用，其机制不全清楚。本品并不改变病毒吸附、侵入和脱壳，也不诱导干扰素的产生。药物进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌昔单磷酸脱氢酶、流感病毒RNA多聚酶和mRNA鸟昔转移酶，从而引起细胞内鸟昔三磷酸的减少，损害病毒RNA和蛋白合成，使病毒的复制与传播受抑。 ［临床应用】对急性甲型和丙型肝炎有一定疗效，治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果最佳通常以小颗粒气雾剂给药，流感也用气雾剂给药，而其他大多数病毒感染则通过静脉注射进行治疗。 ［不良反应】常见的不良反应有贫血、乏力等，停药后即消失。动物实验有致畸作用。因本品可抑制齐多夫定转变成活性型的磷酸齐多夫定，故与齐多夫定同用时有拈抗作用。 干扰素 干扰素(interferon, IFN)是机体细胞在病毒感染受其他刺激后，体内产生的一类抗病毒的糖蛋白物质。在病毒感染的各个阶段都发挥一定的作用，在防止再感染和持续性病毒感染中也有一定作用。已被证明有抗病毒作用的IFNs有3种，即IFN飞、书和-'Y。几乎所有细胞均能在病毒感染及多种其他刺激下产生IFN-a和－B，而IFN--y的产生仅限千T淋巴细胞和自然杀伤细胞。IFN-a和书具有抗病毒和抗增生作用，可刺激淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用。IFN--y的抗病毒和抗增生作用较弱，但免疫调节作用较强。 【药理作用及机制】IFNs为广谱抗病毒药，对病毒穿透细胞膜过程、脱壳、mRNA合成、蛋白翻译后修饰、病毒颗粒组装和释放均可产生抑制作用。对不同病毒，IFNs的主要作用环节有所不同，不同病毒对IFNs的敏感性差异较大。IFNs与细胞内特异性受体结合，进而影响相关基因，导致抗病毒蛋白的合成。已知IFNs诱导的酶有3种：心蛋白激酶：抑制病毒肤链启动；＠oligoisoadenylate合成酶：激活RNA酶，降解病毒mRNA;＠磷酸二醋酶：降解tRNA末端核昔，抑制病毒肤链延长，即抑制蛋白的合成，翻译和装配。IFNs通过抗病毒作用和免疫调节作用而发挥抗病毒感染效应。目前临床所用的IFNs有重组型、自然型和pegylated（长效）型。 【临床应用】干扰素具有广谱抗病毒活性，临床主要用于急性病毒感染性疾病如流感及其他上呼吸道感染性疾病、病毒性心肌炎、流行性腮腺炎、乙型脑炎等和慢性病毒性感染如慢性活动性肝炎，CMV性感染等。另外还广泛用于肿瘤治疗。 （不良反应】全身用药最常见的不良反应为一过性发热、恶心、呕吐、倦怠、纳差等流感样反应，偶有骨髓抑制、肝功能障碍，但反应为一过性，停药后即消退。反应在治疗初期较明显，随着疗程的进行会减轻，大多数患者都能耐受。如果中止治疗，疗效将迅速消失。 转移因子 转移因子(transfer factor)是从健康人白细胞提取出的一种核昔肤，无抗原性。可以将供体细胞的免疫信息转移给未致敏的受体细胞，从而使受体细胞获得供体样的特异性和非特异性细胞免疫功能，其作用可以持续6个月。本药还可以起到佐剂作用。临床用于先天性和获得性免疫缺陷病、病毒感染、霉菌感染和肿瘤等的辅助治疗。 胸腺肤0:1 胸腺肤叭thymosin a,)为一组免疫活性肤，可诱导T细胞分化成熟，并调节其功能。临床用于慢性肝炎、艾滋病其他病毒性感染和肿瘤的治疗或辅助治疗。 二、抗HIV药 HIV是一种反转录病毒(retrovirus)，主要有两型：HIV-1和HIV-2。一旦HIV进入CD4十细胞，病毒RNA即被用做模板，在反转录酶(reverse transcriptase, RNA依赖性DNA多聚酶）催化下产生互补双螺旋DNA，然后病毒DNA进入宿主细胞核，并在HIV整合酶(integrase)催化下掺入宿主基因组。最后，病毒DNA被转录和翻译成一种称为多聚蛋白的大分子非功能多肤，其再经HIV蛋白酶(protease)裂解成小分子功能蛋白。 当前抗HIV药主要通过抑制反转录酶或HIV蛋白酶发挥作用，包括核昔反转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTis)、非核昔反转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inh伽tors, NNRTis)和蛋白酶抑制剂(protease inh加tors, Pis)3类。一些融合抑制剂如fuzeon和整合酶抑制剂正在上市或即将上市。对病毒复制机制深入的研究表明，在核酸水平上抑制病毒复制比在翻译水平上更有效，因此，基因药物研制成为抗HIV药研究的热点。 艾滋病药物治疗仍处于发展阶段。1995年以后相继推出“鸡尾酒疗法”(coc ktail th erapy)，“高效抗反转录病毒疗法”(highly active antiretrovirual therapy, HAART)。研究证明l种PI和1种NNRTI或2种NRTI药物同时或序贯联合应用临床上较单一用药可减慢发展至艾滋病的速度和降低死亡率。联合用药的药理学优点在于：联合用药后可增强持续抑制病毒复制的作用，具有相加或协同作用；同时也延缓或阻断因HIV变异而产生的耐药性，对药物引起同种病毒的变异有相互制约作用。 1核昔反转录酶抑制剂NRTI类是第一类临床用于治疗HIV阳性患者的药物，包括啼唗衍生物如齐多夫定(zidovudine, AZT)、扎西他滨(zalcitabine, ddC汃司他夫定(stavudine, d4T)和拉米夫定(lamivudine,3TC)等和嗦呤衍生物如去轻肌昔（小danosine,ddl)和阿巴卡韦(abacavir,ABC)，均为天然核昔类的人工合成品。NRTis具有相同的作用机制，NRTis首先需被宿主细胞的胸昔酸激酶磷酸化成它的活性三磷酸代谢物，与相应的内源性核昔三磷酸盐竞争反转录酶，并被插入病毒DNA，进而导致DNA链合成终止。也可抑制宿主细胞DNA多聚酶而表现细胞毒作用。HIV-1病毒可逐步获得耐药性，仅用单一药物进行长期治疗时更易发生。主要与编码反转录酶的基因产生4~5处突变有关。由\(,"i}于病毒可遭受频繁的突变，故避免耐药的唯一途径是联合用药以防止HIV复制。 齐多夫定 齐多夫定(zidovudin e)为脱氧胸昔衍生物，是第一个上市的抗HIV药，也是治疗AIDS的首选药。 ［体内过程】吸收迅速，口服吸收率为65%，成入口服200mg,C,,,.,为0.63-1.47µg/ml。生物利用度为52%-75%，血浆蛋白结合率约为35%，可广泛分布到大多数组织和体液，在脑脊液可达血清浓度的60%-65%。主要在肝脏与葡萄糖醒酸结合后，约18％原形药物经肾脏排泄，tl/2为1小时。部分肝代谢物有毒性。 【临床应用】本品为治疗HIV感染的首选药，既有抗HIV-1活性，也有抗HIV-2活性。可降低HIV感染患者的发病率，并延长其存活期；可显著减少HIV从感染孕妇到胎儿的子宫转移发生率，为防止这种转移，需从怀孕第14周给药到第34周；除了抑制人和动物的反转录病毒外，齐多夫定也能治疗HIV诱发的痴呆和血栓性血小板减少症。为增强疗效、防止或延缓耐药性产生，临床上须与其他抗HIV药合用c常与拉米夫定或去胫肌昔合用，但不能与司他夫定合用，因为二者互相拈抗。治疗无效者可改用去胫肌昔。 ［不良反应】最常见骨髓抑制、贫血或中性粒细胞减少症；也可引起胃肠道不适、头痛；剂量过大可出现焦虑、精神错乱和能颤。肝功能不全患者服用后更易发生毒性反应。 扎西他滨 扎西他滨(zalcitabine)为脱氧胞昔衍生物，与其他多种抗HIV感染药物有协同抗HIV-1作用。可有效治疗HIV感染，单用时疗效不如齐多夫定，更低于与其他药物联合使用C常被推荐与齐多夫定和一种蛋白酶抑制剂三药合用。适用于AIDS和AIDS相关综合征，也可与齐多夫定合用治疗临床状态恶化的HIV感染患者。生物利用度大于80%，但与食物或抗酸药同服时可降低到25%-39%，血浆蛋白结合率低于4%，脑脊液浓度约为血清浓度的20%，主要经肾脏排泄，血浆t1/2仅2小时，但细胞内t1/2可长达10小时。肾功能不全患者应减少服药剂量。主要不良反应是剂量依赖性外周神经炎，发生率为10%～20%，但停药后能逐渐恢复。应避免与其他能引起神经炎的药物同服，如司他夫定、去轻肌甘、氨基昔类和异烟阱。也可引起胰腺炎，但发生率低于去轻肌昔。 司他夫定 司他夫定(stavudine)为脱氧胸昔衍生物，对HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性，常用于不能耐受齐多夫定或齐多夫定治疗无效的患者。但不能与齐多夫定合用，因为齐多夫定能减少本品的磷酸化。与去胫肌昔或拉米夫定合用可产生协同效应。口服生物利用度为80%，且不受食物影响。血浆蛋白结合率极小，脑脊液浓度约为血清浓度的55%。主要经肾脏消除，t1/2为1.2小时，细胞内tl/2为3.5小时。主要不良反应为外周神经炎，当与扎西他滨和去胫肌甘等其他易引起外周神经炎的药物合用时，此不良反应发生率明显增加。也可见胰腺炎、关节痛和血清转氨酶升高。 拉米夫定 拉米夫定(lamivudine,3TC)为胞啥唗衍生物，抗病毒作用及机制与抗HIV药物齐多夫定相同。在体内外均具显著抗HIV-1活性，且与其他核有反转录酶抑制剂有协同作用，通常与司他夫定或齐多夫定合用治疗HIV感染。也能抑制HBV的复制，有效治疗慢性HBV感染，成为目前治疗HBV感染最有效的药物之一。口服生物利用度已超过80%，且不受食物影响。血浆蛋白结合率小千36%'t,12为2.5小时，其活性三磷酸代谢物在HIV-1感染的细胞内tl/2可长达ll~l6小时，在HBV感染的细胞内t1/2可长达17-19小时。主要以原形经肾排泄，肾功能不良患者应减少服药剂晕。不良反应主要为头痛、失眠、疲劳和胃肠道不适等。 去轻肌昔 去胫肌昔(didanosine, ddl)为脱氧腺背衍生物，可作为严重HIV感染的首选药物，特别适合于不能耐受齐多夫定或齐多夫定治疗无效者。与齐多夫定或米多夫定合用，再加上一种蛋白酶抑制剂或一种NNRTs效果最好。生物利用度为30%-40%，食品干扰其吸收，与更昔洛韦同服可增加去胫肌昔吸收，却降低更昔洛韦的吸收。血浆蛋白结合率低于5%，脑脊液浓度约为血清浓度的20%。主要经肾脏消除，血浆l1/2为0.6-1.5小时，但细胞内t i/2可长达l2~24小时。不良反应发生率也较高，儿童发生率高于成入，包括外周神经炎、胰腺炎、腹泻、肝炎、心肌炎及消化道和中枢神经反应。 2.非核昔反转录酶抑制剂NNRTI类包括地拉韦定(delavirdine汃奈韦拉平(nevirapine)和依法韦仑(efavirenz)。NNRTis不需细胞内磷酸化代谢激活，可直接结合到反转录酶并破坏催化位点从而抑制反转录酶的活性；在反转录酶上有与NRTis不同的结合点；也可抑制RNA或DNA依赖性DNA多聚酶活性但不插入到病毒RNA。由于作用机制不同，故与NRTis和PI合用可协同抑制HIV复制。NNRTI类可有效预防HIV从感染孕妇到胎儿的子宫转移发生率，也可治疗分挽后3天内的新生儿HIV感染。但从不单独应用于HIV感染，因单独应用时HIV迅速产生耐药性。 NNRTI类均口服给药，且有较好的口服生物利用度，在体内经CYP3A（一种细胞色素p450酶同工酶）广泛代谢形成胫化代谢产物，主要经尿排泄。皮疹为最常见不良反应，出现轻微皮疹患者可以继续服药，严重且危及生命的皮疹应立即停药。其他不良反应包括药热、恶心、腹泻、头痛、疲劳和嗜睡。也需注意监视患者肝功能。 奈韦拉平 奈韦拉平(nevirapine)为特异性抑制HIV-1反转录酶，对HIV-2方面转录酶和动物细胞DNA聚合酶无抑制作用。 【体内过程】口服吸收率＞90%，口服单剂200mg,T.,旺为4小时，cmax为(2.0的．4)µg/ml。凡为1.211/kg。经肝代谢，代谢物主要经肾排出。可诱导肝p450酶。单次和多次给药的ti/2分别45小时和25~30小时。 【临床应用】常与其他抗反转录病毒药物合用千治疗HIV-1成人和儿童患者。最近研究表明，用奈韦拉平、齐多夫定和双脱氧肌昔三药合用治疗HIV-1成年患者，52％的患者血浆HIV-1RNA低千每毫升400个拷贝。 【不良反应】最常见的有药疹、发热、疲劳、头痛、失眠、恶心。 3.蛋白酶抑制剂(Pl)蛋白酶抑制剂包括利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、沙奎那韦(saquinav ir)、讳地那韦(indinavir)和安普那韦(amprenavir)。在HIV增殖周期后期，基因产物被翻译成蛋白前体，形成无感染性的未成熟病毒颗粒，HIV编码的蛋白酶能催化此蛋白前体裂解，形成最终结构蛋白而使病毒成熟。因此，蛋白酶是HIV复制过程中产生成熟感染性病毒所必需的，抑制此蛋白酶则可阻止前体蛋白裂解，导致未成熟的非感染性病毒颗粒堆积，进而产生抗病毒作用。可有效对抗HIV，与NRTI类或NNRTI类联合用药可显著减少AIDS患者病毒量并减慢其临床发展。 蛋白酶抑制剂主要经肝细胞色素p450代谢，可与其他许多药物通过抑制细胞色素p450酶发生相互作用甚至一种蛋白酶抑制剂可以抑制另一种蛋白酶抑制剂的代谢。 苟地那韦 苟地那韦(indinavi1)口服吸收迅速，生物利用度60%, t1/21.8小时。［临床应用】成人HIV-1感染。可与抗反转录病毒制剂（如核昔和非核昔类反转录酶抑制剂）合用治疗成人的HIV-1感染。单独应用治疗临床上不适宜用核昔或非核昔类反转录酶抑制剂治疗的成年患者。 【不良反应】可见虚弱、疲劳、眩晕、头痛、感觉迟钝、失眠、味觉异常；胃肠道反应；皮肤干燥、痛痒、药疹等皮肤过敏反应；肾结石；肝、肾功能异常；血友病患者的自发出血增加；急性溶血性贫血；血糖升高或者糖尿病加重；血清甘油三酷增高。 4.整合酶抑制剂(intergrase inh仰tor)整合酶抑制剂是HIV整合酶的链转移抑制剂。HIV1前病毒DNA整合进入宿主细胞染色体DNA是HIV复制的关键和重要步骤之一，整合酶催化DNA链转移进入宿主细胞基因组，是HIV抗病毒治疗的天然靶标，因为它在HIV复制过程中起着重要和中心的作用，且人体内没有天然的类似物。目前临床常用的此类药物是拉替拉韦(raltegravir)。 拉替拉韦 拉替拉韦(raltegravir)是第一种被FDA批准的控制HIV感染的整合酶抑制剂类药物。［体内过程】口服给药后迅速吸收，在2~10µmoVL的浓度范围内，约有83％的拉替拉韦与人体血浆蛋白结合。半衰期约为9小时，口服给药后，约51％和32％的给药量分别经粪便和尿液排泄。 ［药理作用】拉替拉韦可抑制HIV整合酶的催化活性，这是一种病毒复制所必需的HIV－编码酶。抑制整合酶可防止感染早期HIV基因组共价插入或整合到宿主细胞基因组上。整合失败的HIV基因组无法引导生成新的感染性病毒颗粒，因此抑制整合可预防病毒感染的传播。拉替拉韦对包括DNA聚合酶a、B和丫在内的人体磷酸转移酶无明显抑制作用。 ［临床应用】与其他抗反转录病毒药物联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒I型(HIV-1)感染。与其他活性药物联合使用时产生治疗应答的可能性更大。 ［不良反应】有患者用药后表现为血小板减少症，潜在肝疾病和（或）合并用药患者的肝衰竭，横纹肌溶解症，小脑性共济失调，抑郁（尤其是在原先存在精神疾病史的患者中），包括自杀观念和行为。Stevens-Johnson综合征，伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物性皮炎。 5.进入抑制剂(entry inh心tor)马拉维若(maraviroc)是新的一类抗HIV药，属于小分子CCR5桔抗剂，可阻断宿主CD4细胞上的CCR5蛋白，该蛋白是HIV-1(R5嗜性病毒）。它在R5病毒进入T细胞前将其阻止在细胞膜外面，而不像其他HIV抗病毒药作用于细胞内的病毒。 6.融合酶抑制剂(fusion inh仰tors, Fl)融合酶抑制剂作用在HIV感染的早期阶段，能够阻止HIV与靶细胞的融合，被认为在艾滋病的防治上具有更好的应用前景。该类药物的作用机制主要是通过阻断HIV的黏附融合而达到阻止HIV感染的目的。目前临床常用的此类药物是恩夫韦肤(en fuvirtide)。恩夫韦肤为HIV融合抑制药，为HIV-1跨膜融合蛋白GP41内高度保守序列衍生而来的一种合成肤类物质，它可与病毒包膜糖蛋白的GP41亚单位上的第一个七肤重复结构(HRl)相结合，以阻止病毒与细胞膜融合所必需的构象改变，可防止病毒融合进入细胞内。 三、抗痀疹病毒药 疮疹病毒分为单纯庖疹病毒(HSV)和水疮－带状疤疹病毒(VZV)。I型HSV主要导致口唇疤疹，Il型HSV主要导致生殖器疤疹。 阿昔洛韦 阿昔洛韦(aciclovir, ACV，无环鸟昔）为人工合成的嗦呤核昔类衍生物。 ［体内过程】口服吸收差。生物利用度仅为l5%～20%，可分布到全身各组织，包括脑、肾、肺、肝、小肠、肌肉、脾、乳汁、子宫、阴道黏膜与分泌物、脑脊液及疤疹液。在肾、肝和小肠中浓度高，脑脊液中浓度约为血中浓度的50%。阿昔洛韦血浆蛋白结合率低，主要经肾小球滤过和肾小管分泌排泄，ti/2为2~4小时。药物可通过胎盘。局部应用后可在庖疹损伤区达到较高浓度。 【药理作用及机制】阿昔洛韦为广谱、高效的抗病毒药。是目前最有效的抗I型和Il型单纯疤疹病毒(herpes simplex virus, HSV)药物之一，对水疮－带状疤疹病毒(varicella-zoster virus, VZV)和EB病毒(Epstein-Barr virus)等其他疤疹病毒有效。对正常细胞几乎无影响，而在被感染的细胞内，在病毒腺昔激酶和细胞激酶的催化下，转化为三磷酸无环鸟昔，对病毒DNA多聚酶呈强大的抑制作用，阻滞病毒DNA的合成。HSV或VZV可通过改变病毒疤疹胸背酸激酶或DNA多聚酶而对阿昔洛韦产生耐药性。 【临床应用］阿昔洛韦为HSV感染的首选药。局部应用治疗疤疹性角膜炎、单纯疤疹和带状疤疹，口服或静注可有效治疗单纯庖疹脑炎、生殖器疤疹、免疫缺陷病人单纯疤疹感染等。 ［不良反应】最常见的不良反应为胃肠道功能紊乱、头痛和斑疹。静脉输注可引起静脉炎、可逆性肾功能紊乱包括血尿素氮和肌酐水平升高以及神经毒性包括震颤和澹妄等。与青霉素类、头抱菌素类和丙磺舒合用可致其血浓度升高。 伐昔洛韦 伐昔洛韦(valacyclovir)为阿昔洛韦二异戊酰胺酷，口服后可迅速转化为阿昔洛韦，所达血药浓度为口服阿昔洛韦后的5倍。其抗病毒活性、作用机制及耐药性与阿昔洛韦相同。可治疗原发性或复发性生殖器疤疹、带状疤疹及频发性生殖器疤疹。肾功能不良患者应减少剂量，其优点仅仅在于减少服药次数。偶见恶心、腹泻和头痛。 更昔洛韦 更昔洛韦(ganciclovir)对HSV和VZV的抑制作用与阿昔洛韦相似，但对巨细胞病毒(cytomegalovi1us,CMV)抑制作用较强，约为阿昔洛韦的100倍。骨髓抑制等不良反应发生率较高，只用于艾滋病、器官移植、恶性肿瘤时严重CMV感染性肺炎、肠炎及视网膜炎等。 賸甲酸 腊甲酸(foscarnet)为焦磷酸衍生物，可通过与病毒DNA多聚酶焦磷酸盐解离部位结合，防止核昔前体连接到DNA，从而抑制病毒生长。其与核昔类治疗疤疹病毒感染不同，不需要激活病毒或宿主疤疹胸昔酸激酶。由于賸甲酸盐对病毒DNA多聚酶更具选择性，其对人体细胞毒性小。賸甲酸可有效对抗CMV、VZV和HSV，但口服吸收差，必须静脉给药。可用于治疗AIDS患者的CMV性视网膜炎和耐阿昔洛韦的HSV感染。也可与更昔洛韦合用治疗对二者单用耐药的患者。脱甲酸也可非竞争性抑制HIV反转录酶，可用于治疗AIDS和HIV感染患者并发的鼻炎、肺炎、结膜炎和CMV性视网膜炎，与齐多夫定联合可抑制HIV复制。不良反应包括肾损伤、急性肾衰竭、低血钙、心律失常和心力衰竭、癫痀及胰腺炎等。 阿糖腺苦 阿糖腺甘(vidarabine, ara-A)为嗦呤类衍生物。具有强大的抗HSV、VZV和CMV活性，也能抑制乙型肝炎病毒(hepat it i s B virus, HBV)和某些RNA病毒，抗病毒谱较广。在体内可在腺昔脱氨酶作用下脱去6位氨基，被迅速代谢成阿糖次黄嗦呤核昔，使其抗病毒活性显著降低。局部应用可有效地治疗HSV-1和HSV-2引起的急性角膜结膜炎、表皮结膜炎和反复性上皮结膜炎。静脉注射可有效治疗HSV脑炎、新生儿疤疹和免疫功能低下患者的VZV感染。尽管阿糖腺昔仍能有效抑制对阿昔洛韦耐药的HSV病毒，但它疗效低、毒性大，现已较少应用。不良反应主要表现为神经毒性，发生率可达10%，也常见胃肠道反应。 懊苔 碟昔(idoxuridine)又名瘛疹净，竞争性抑制胸昔酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛疮病毒的生长，对RNA病毒无效。本品全身应用毒性大，临床仅限千局部用药，治疗眼部或皮肤疤疹病毒和牛瘦病毒的感染，对急性上皮型庖疹性角膜炎疗效最好，对慢性溃疡性实质层疮疹性角膜炎疗效很差，对疤疹性角膜虹膜炎无效。长期应用可出现角膜混浊或染色小点。局部有痛痒疼痛、水肿，甚至睫毛脱落等症状。孕妇、肝病或造血功能不良者禁用或慎用。 曲氮尿苞 曲氛尿昔(trifluridine)为卤代啥唗类核昔，在细胞内磷酸化成三磷酸曲颁尿昔活化形式，可掺入病毒的DNA分子从而抑制其合成，主要抑制HSV-1,HSV-2、牛症病毒和某些腺病毒(adenovirus)。局部应用治疗眼部感染，是治疗疤疹性角膜结膜炎和上皮角膜炎应用最广泛的核背类衍生物，通常对阿糖胞昔和殡昔治疗无效的感染仍有效。滴眼时可能引起浅表眼部刺激和出血。 四、抗流感病毒药 金刚乙胺和金刚院胺 金刚乙胺(rimantadine)是金刚烧胺(amantadine）的a-甲基衍生物，均可特异性抑制A型流感病毒，大剂量也可抑制B型流感病毒、风疹和其他病毒。金刚乙胺抗A型流感病毒的作用优于金刚烧胺，抗病毒谱也较广。主要作用于病毒复制早期，通过防止A型流感病毒进入宿主细胞，于扰宿主细胞中A型流感病毒RNA脱壳和病毒核酸到宿主胞质的转移而发挥作用。主要用于预防A型流感病毒的感染。金刚烧胺尚具有抗震颤麻痹作用。金刚烧胺和金刚乙胺口服生物利用度较高，分别为75％和90%。在体内不被代谢，90％以原形经肾排泄。两药tl/2约24小时。不良反应包括紧张、焦虑、失眠及注意力分散，有时可在老年患者出现幻觉、癫痛。金刚乙胺脂溶性较低，不能通过血脑屏障，故中枢神经系统副作用较少。 奥司他韦 磷酸奥司他韦是奥司他韦(oseltamivi1)活性代谢产物的药物前体，其活性代谢产物（奥司他韦狻酸盐）是强效的选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂。病毒神经氨酸酶活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞释放和感染性病毒在人体内进一步传播十分关键。药物的活性代谢产物抑制A型和B型流感病毒的神经氨酸酶。在体外观察到极低的纳克分子浓度的活性代谢产物即可抑制流感病毒生长；在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。治疗流行性感冒，且可减少并发症的发生和抗生素的使用，是目前治疗流感的常用药物之一，也是抗禽流感甲型HlNl病毒安全有效的药物之一。常见的不良反应是恶心和呕吐，症状是一过性的，常在服用第一剂时发生。其他临床不良反应还有腹泻、头晕、疲劳、鼻塞、咽痛和咳嗽等。 扎那米韦 扎那米韦(zanamivir)通过抑制流感病毒的神经氨酸酶，改变了流感病毒在感染细胞内的聚集和释放。体外试验时发现，当药物浓度不断增加时，仍有流感病毒对扎那米韦的敏感性下降。经分析，这与病毒突变引起神经氨酸酶及血细胞凝集素二者或其一的氨基酸发生改变有关。临床用千成年患者和12岁以上的青少年患者，治疗由A型和B型流感病毒引起的流感。不良反应包括对哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者治疗无效，甚至可能引起危险。服用此药的其他不良反应包括：头痛、腹泻、恶心、呕吐、眩晕等。发生率低千2%，多为轻度反应。 五、抗肝炎病毒药病毒性肝炎是一种世界性常见病，西方国家以丙型肝炎为最多，我国主要流行乙型肝炎。 肝炎病毒感染是当今国际公认的治疗学难题，肝炎病毒被分为五型：甲、乙、丙、丁、戊以后，人们发现尚有10%～20％的临床上表现为病毒性肝炎的患者不能分型，尚待进一步研究。其中的乙型(HBV汃丙型(HCV)和丁型(HDV)在急性感染后有80％以上会转为慢性，其中20％若持续感染有可能发展成肝硬化，其中的1%～5％转为肝癌，世界卫生组织已把乙型肝炎列为世界第九死因，故而国内外医药学家积极探索与开发抗病毒措施。 目前除丙型肝炎外，对其他类型病毒性肝炎的抗病毒治疗还未有特效药。急性肝炎一般无需使用抗病毒药物，尤其是甲型肝炎和戊型肝炎，两者都不会转为慢性，只需使用一般和对症治疗即可，对重型肝炎一般也不需要使用抗病毒药物，特别是干扰素，因为它可加重病情。所以抗病毒治疗的主要对象仅为慢性病毒性乙型肝炎和丙型肝炎，而目前抗病毒药物对乙型肝炎只能达到抑制病毒的目的，对丙型肝炎可达到根治作用。临床上治疗慢性病毒性肝炎的药物主要有干扰素，利巴韦林等；治疗乙肝的核昔类似物，如拉米夫定；特异性靶向HCV抗病毒药，如索非布韦。 （一）抗乙肝病毒药物 干扰素 干扰素(inte1feron, IFN)是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝炎病毒药物，与利巴韦林联合应用较单用效果更好。在临床上主要用于治疗乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎。 拉米夫定 拉米夫定(lamivudine)除了用千HIV治疗外，也能抑制HBV的复制，有效治疗慢性HBV感染，成为目前治疗HBV感染最有效的药物之一。 阿德福韦酷 阿德福韦酷(adefovir dipivoxil)是一种无环腺噤呤核昔同系物，口服后为体内酷酶水解，释放出阿德福韦而起作用。阿德福韦在细胞内被磷酸激酶转化为具有抗病毒活性的二磷酸盐，通过对天然底物二脱氧腺背三磷酸的竞争作用，抑制HBV DNA多聚酶（反转录酶），并吸收及渗入病毒DNA，中止DNA链的延长，从而抑制HBV的复制。促进ALT恢复、改善肝组织炎症、坏死和纤维化。阿德福韦二磷酸盐能迅速进入宿主细胞，乙肝病毒对本品不易产生耐药性，与拉米夫定无交叉耐药性。本品联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙肝患者能有效抑制HBV DNA，促进ALT复常，且耐药率更低。适用千HBeAg和HBV DNA阳性，ALT增高的慢性乙肝患者，特别是对拉米夫定耐药的患者。 恩替卡韦 恩替卡韦(en tecav i1)为鸟噤呤核酸同系物，用千治疗慢性乙型肝炎患者。其在肝细胞内转化为三磷酸恩替卡韦，在细胞内的t I/2为15小时，对HBV DNA聚合酶和反转录酶有明显抑制作用，其抑制乙肝病毒的作用较拉米夫定强30~1000倍。连续服用2年或以上可增加HBeAg血清转换率和使HBsAg消失。 （二）抗丙肝病毒药 丙型肝炎是治疗比较棘手的传染病，既往治疗主要采用干扰素和利巴韦林治疗，但往往治疗时间长，副作用多，很多患者难以坚持完成治疗疗程。近年来随着对丙型肝炎研究的深入，治疗丙型肝炎药物有了重大的突破。治疗丙型肝炎新药：特异性靶向HCV抗病毒药物，因其可以特异性、直接作用于HCV而被称为直接抗病毒药物(direct-actingantiviral agent, DAA)。这类药物可用于治疗丙型肝炎，使其有了治愈的可能。 1.第一代直接作用于丙肝病毒的药物 博赛匹韦 博赛匹韦(boceprevir)是第一个批准上市的抗HCV药物。 HCV基因组编码的NS3丝氨酸蛋白酶是参与HCV复制的关键酶，它在HCV加工成熟过程中起重要作用，能催化NS3之后所有剪切位点的剪切，依次为NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NSSANS5B。它可以直接作用于NS3丝氨酸蛋白酶而有效地抑制病毒的复制；此外，有研究表明，宿主细胞通过对聚乙二醇干扰素的应答，可降低其敏感性，NS3丝氨酸蛋白酶能抑制宿主细胞的应答，从而修复聚乙二醇干扰素的敏感度。因此，博赛匹韦具有直接抑制病毒复制作用和修复干扰素活性的双重作用，但因价格昂贵而限制了其应用。 特拉匹韦 特拉匹韦(telaprevir)是一种可逆性的HCV基因1型NS3/4A蛋白酶抑制剂，能直接攻击HCV、阻断其复制。药理学研究表明，在体外，特拉匹韦能呈浓度和时间依赖性地降低HCV的RNA和蛋白数量。与a－干扰素和利巴韦林联合使用，可有效地抑制HVC病毒的复制，用千慢性丙型肝炎的治疗。 2.第二代直接作用于丙肝病毒的药物 索非布韦 索非布韦(sofosbuvir)是2013年12月6日经美国FDA批准上市治疗丙肝的药物。 【药理作用及机制］索非布韦是针对HCV NSSB RNA聚合酶的第一个药物。NSSB RNA聚合酶是HCV复制过程中的关键酶，是从单链病毒RNA合成双链RNA所必需的。研究表明，索非布韦是一种核昔酸前药，在细胞内代谢形成的活性尿昔三磷酸类似物，它通过NS5B聚合酶可掺入HCV RNA，从而导致HCV基因组复制终止该聚合酶负责HCV的RNA链的复制。 【临床应用】索非布韦联合利巴韦林用千治疗基因2型和3型慢性丙型肝炎成人患者，索非布韦联合PEG-INF-a和利巴韦林，则可用于基因1型和4型慢性丙型肝炎初治成人患者的治疗。【不良反应】不良反应较少，常见头痛、疲乏、恶心、失眠和中性粒细胞减少。 恰瓦尼 哈瓦尼(harvoni)为索非布韦(sofosbuvir)与雷迪帕韦(l edipasvir)的复合制剂，针对于1、4、5、6型慢性丙型肝炎的治疗。既可以单药使用，也可以和其他口服制剂如利巴韦林联合使用。常见的不良反应有乏力、头痛及疲惫感。 第二节抗真菌药 真菌感染一般分为两类：表浅部真菌感染和深部真菌感染。前者常由各种瘤菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲、口腔或阴道黏膜等，发病率高。后者多由白念珠菌和新型隐球菌引起，主要侵犯内脏器官和深部组织，病情严重，病死率高。近年来，深部真菌感染的发病率呈持续上升趋势，这与长期不合理应用广谱抗菌药物、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素和细胞毒抗恶性肿瘤药物等有关。 抗真菌药物(antifungal agents)是指具有抑制或杀死真菌生长或繁殖的药物。根据化学结构的不同可分为：抗生素类(antibiotic)抗真菌药，如两性霉素B；嗤类(azole)抗真菌药，如酮康嗤；丙烯胺类(allylamine)抗真菌药，如特比萦芬和瞪唗类(pyrimidine)抗真菌药如氪胞啥唗等。 —、抗生素类抗真菌药 抗生素类抗真菌药包括多烯类(polyenes)抗生素，包括两性霉素B、制霉菌素等抗生素和非多烯类抗生素如灰黄霉素，其中两性霉素B抗真菌活性最强，是唯一可用于治疗深部和皮下真菌感染的多烯类药物。其他多烯类只限千局部应用治疗浅表真菌感染。 两性霉素B 两性霉素B(amphot ericin B，庐山霉素，fungilin)自20世纪50年代以来，已成为治疗各种严重真菌感染的首选药之一。但因毒性较大，限制了其广泛应用。两性霉素B的新剂型如脂质体剂型、脂质体复合物、胶样分散剂型等可提高其疗效，并降低其毒性。 【体内过程】口服生物利用度仅5%，肌内注射难以吸收。90%-95％与血浆蛋白结合，不易进入脑脊液、玻璃体液和羊水。主要在肝脏代谢，代谢产物中约5％的原形药缓慢由尿中排出，停药数周后仍可在尿中检出。 【药理作用及机制】两性霉素B几乎对所有真菌均有抗菌活性，为广谱抗真菌药。对新型隐球菌、白念珠菌、芽生菌、荚膜组织胞浆菌、粗球抱子菌、抱子丝菌等有较强的抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。两性霉素B可选择性地与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物质（如氨基酸、甘氨酸等）和电解质（特别是钾离子）外渗，导致真菌生长停止或死亡。由于细菌细胞膜不含固醇，故无抗细菌作用。哺乳动物的红细胞、肾小管上皮细胞的胞浆膜含有固醇，故可致溶血、肾损害等毒性反应。但由于本品与真菌细胞膜上麦角固醇的亲和力大于对哺乳动物细胞膜固醇的亲和力，故对哺乳动物细胞的毒性相对较低。真菌很少对本品产生耐药性。其耐药机制可能与真菌细胞膜中麦角固醇含量减少有关。 【临床应用］静脉滴注用千治疗深部真菌感染。真菌性脑膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。口服仅用于肠道真菌感染。局部应用治疗皮肤、指甲及黏膜等表浅部真菌感染。 ［不良反应及注意事项］两性霉素B不良反应较多，常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫血、低血压、低血钾、低血镁、血栓性静脉炎、肝功能损害、肾功能损害等。如事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质激素，可减少治疗初期寒战、发热反应的发生。应定期进行血、尿常规，肝、肾功能和心电图等检查以便及时调整剂量。 制霉菌素 制霸菌素(nystatin，制霉素，fun护cidin, nilstat, mycostatin)为多烯类抗真菌药，抗真菌作用和机制与两性霉素B相似，对念珠菌属的抗菌活性较高，且不易产生耐药性。制霉菌素主要局部外用治疗皮肤、黏膜浅表真菌感染。口服吸收很少，仅适于肠道白念珠菌感染。注射给药时制霉菌素毒性大，故不宜用做注射。局部应用时不良反应少见。口服后可引起暂时性恶心、呕吐、食欲缺乏、腹泻等胃肠道反应。 灰黄霉素 灰黄霉素(grifulvin, grisactin)为非多烯类抗生素。 【体内过程】口服吸收较少，微粒制剂或高脂肪饮食可增加吸收。吸收后广泛分布于深部各组织，皮肤、毛发、指甲、脂肪及肝脏等组织含量较高。主要在肝脏代谢，并以无活性去甲基化代谢产物从尿中排泄。tl I2为24小时。灰黄霉素可诱导细胞色素p450同工酶。 【药理作用及机制］杀灭或抑制各种皮肤瘤菌如表皮瘤菌属、小芽胞菌属和毛菌属，对生长旺盛的真菌起杀灭作用，而对静止状态的真菌只有抑制作用。对念珠菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用。灰黄霉素可沉积在皮肤、毛发及指（趾）甲的角蛋白前体细胞中，干扰侵入这些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有丝分裂。此外，作为鸟骠呤的类似物，竞争性抑制鸟嗦呤进入DNA分子中，从而干扰真菌细胞DNA的合成。 【临床应用］主要用于各种皮肤瘤菌的治疗。对头癫疗效较好，指（趾）甲瘤疗效较差。因静止状态的真菌仅被抑制，病变痊愈有赖于角质的新生和受感染角质层的脱落，故治疗常需数周至数个月。由于该药毒性反应较大，临床已少用。 【不良反应及注意事项］常见有头痛、头晕等反应，恶心、呕吐等消化道反应，皮疹等皮肤反应以及白细胞减少等血液系统反应。动物实验中有致畸胎和致癌作用。 二、陛类抗真菌药 嗤类(azoles)抗真菌药可分成咪嗤类(imidazoles)和三哩类(triazoles)。咪嗤类包括酮康嗤、咪康嗤、益康挫、克霉嗤和联苯茉嗤等，酮康嗤等可作为治疗表浅部真菌感染首选药。三嗤类包括伊曲康嗤、颌康嗤和伏立康嗤等，可作为治疗深部真菌感染的首选药。 可干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。麦角固醇是真菌细胞膜的一种重要成分，它与磷脂结合增加膜的稳定性，麦角固醇的缺乏及固醇生物合成前体的累积会导致真菌细胞膜破损。真菌细胞膜中麦角固醇的生物合成是以角鲨烯为起始物，在酶作用下环合成羊毛固醇，进而生成24－甲烯二氢羊毛固醇，此中间体在14－脱甲基酶作用下再经若干步骤催化合成麦角固醇。嗤类抗真菌药则以其环上的氮原子与14－脱甲基酶系统中细胞色素p450的血红素铁结合，抑制了细胞色素p450的功能，使14－脱甲基酶系失活，从而导致麦角固醇生物合成受阻和麦角困醇的合成前体24－甲烯二氢羊毛固醇累积，降低膜内脱氢酶活性，进而使饱和脂肪酸的含量增加，导致真菌细胞膜破损。与咪挫类相比，三嗤类对人体细胞色素p450的亲和力降低，而对真菌细胞色素p450仍保持高亲和力，因此毒性较小，且抗菌活性更高，是目前抗真菌药中最有发展前途一类。 酮康膛 酮康挫(ketoconazole)是第一个广谱口服抗真菌药，口服可有效地治疗深部、皮下及浅表真菌感染。亦可局部用药治疗表浅部真菌感染。酮康嗤口服生物利用度个体差异较大，由千酮康挫是二碱化合物，溶解和吸收都需要足够的胃酸，故与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服可降低酮康挫的生物利用度。口服酮康哩不良反应较多，常见有恶心、呕吐等胃肠道反应，以及皮疹、头晕、嗜睡、畏光等，偶见肝毒性。极少数人发生内分泌异常，常表现为男性乳房发育，可能与本品抑制睾酮和肾上腺皮质激素合成有关。 眯康挫和益康膛 咪康哩(miconazole，双氯苯咪哩，霉可嗤）为广谱抗真菌药。口服时生物利用度很低，静脉注射给第四十五章抗病毒药和抗真菌药421药时不良反应较多。目前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的真菌感染。因皮肤和黏膜不易吸收，无明显不良反应。益康嗤(econazole，氯苯咪嗤）抗菌谱、抗菌活性和临床应用均与咪康嗤相仿。 克霉挫 克霉挫(clotrimazole，三苯甲咪嗤，canesten)为广谱抗真菌药。口服不易吸收，血药峰浓度较低，代谢产物大部分由胆汁排出，1％由肾脏排泄。ti/2均为3.5-5.5小时。局部用药治疗各种浅部真菌感染。 联苯荣挫 联苯节嗤(bifonazole)不仅可抑制2,4－甲烯二氢羊毛固醇转化为脱甲基固醇，也抑制轻甲基戊二酰辅酶A转化为甲轻戊酸，从而双重阻断麦角固醇的合成，使抗菌活性明显强于其他咪嗤类抗真菌药，具有广谱、高效抗真菌活性。联苯节嗤在真皮内活性可持续48小时，10~30分钟后在胞质中达有效浓度，且持续l00~l20小时。临床用于治疗皮肤瘤菌感染。不良反应包括接触性皮炎、一过性轻度皮肤变红、烧灼感、癌痒感、脱皮及龟裂。 伊曲康挫 伊曲康嗤(itraconazole)抗真菌谱较酮康嗤广，体内外抗真菌活性较酮康嗤强5~100倍，可有效治疗深部、皮下及浅表真菌感染，已成为治疗罕见真菌如组织胞浆菌感染和芽生菌感染的首选药物。口服吸收良好，生物利用度约55%。不良反应发生率低，主要为胃肠道反应、头痛、头晕、低血钾、高血压、水肿和皮肤痊痒等。肝毒性明显低于酮康嗤。由千不抑制雄激素合成，故也可避免酮康嗤所发生的内分泌异常。 氮康膛 氮康嗤(fluconazole)具有广谱抗真菌包括隐球菌属、念珠菌属和球抱子菌属等作用，体内抗真菌活性较酮康嗤强5~20倍。本品是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药，与氛胞瞪唗合用可增强疗效。口服和静脉给药均有效。口服吸收良好，生物利用度为95%。血浆蛋白结合率仅11%。多次给药可进一步增高血药浓度，为单次给药的2.5倍。可分布到各组织和体液，对正常和炎症脑膜均具有强大穿透力，脑脊液药物高达血药浓度的50%-60%。极少在肝脏代谢，尿中原形排泄可达给药量的80％以上，tl/2为35小时，肾功能不良时可明显延长，故应减小剂量。不良反应发生率低，常见恶心、腹痛、腹泻、胃肠胀气、皮疹等。因氮康嗤可能导致胎儿缺陷，禁用于孕妇。 伏立康膛 伏立康哩(voriconazole, UK-109496)为广谱抗真菌药，对多种条件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性为颌康挫的10~500倍，对多种耐氮康挫、两性霉素B的真菌深部感染有显著治疗作用。可口服和静脉给药，口服后生物利用度达90%，血浆蛋白结合率为60%，能分布到各种组织和体液内，在肝内代谢，主要以代谢产物从尿中排出，仅有1％以原药形式排出。不良反应主要为胃肠道反应，其发生率较煎康嗤低，患者更易耐受。 卡泊芬净 卡泊芬净(caspofungin)为棘白菌素类抗真菌药物，是葡聚糖合成酶抑制剂，能有效抑制[3-1,3-D葡聚糖的合成，从而干扰真菌细胞壁的合成。本品有广谱抗真菌活性，对白念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌克柔念珠菌等有良好的抗菌活性，对烟曲霉、黄曲霉、土曲霉和黑曲霉及除曲菌以外的几种丝状真菌和二形真菌也有抗菌活性。临床上主要用于治疗念珠菌败血症和下列念珠菌感染：腹腔脓肿、'`，节份}腹膜炎和腹腔感染；食管念珠菌病；难治性或不能耐受其他治疗如两性霉素B、两性霉素B脂质体制剂和（或）伊曲康嗤的侵袭性曲霉病的治疗。 三、丙烯胺类抗真菌药 丙烯胺类抗真菌药包括蔡替芬(naftifine)和特比萦芬(terbinafine)，为鲨烯环氧化酶的非竞争性、可逆性抑制剂，鲨烯环氧酶与鲨烯环化酶一起将鲨烯转化为羊毛固醇。在真菌细胞中，如果鲨烯不能转化为羊毛固醇，羊毛固醇向麦角固醇的转化也被阻断，继而影响真菌细胞膜的结构和功能。 特比蒂芬 特比萦芬(terbinafine)是通过对荼替芬结构进行改造而发现的活性更高、毒性更低和口服有效的丙烯胺类衍生物。对曲霉菌、濂抱和其他丝状真菌具有良好抗菌活性。口服吸收快速良好，在毛森、毛发、皮肤和甲板等处长时间维持较高浓度。可以外用或口服治疗甲瘢和其他一些浅表部真菌感染。对深部曲霉菌感染、侧抱感染、假丝酵母菌感染和肺隐球酵母菌感染并非很有效，但若与嗤类药物或两性霉素B合用，可获良好结果。不良反应轻微，常见胃肠道反应，较少发生肝炎和皮疹。 四、晚哫类抗真菌药 氮胞院锭 氯胞啼唗(flucytosine,5－氛胞啥唗，5-fluorocytosine)是人工合成的广谱抗真菌药。氛胞啼唗是通过胞瞪唗透性酶作用而进入敏感真菌的细胞内，在胞啥唗脱氨酶的作用下，脱去氨基而形成抗代谢物5－氛尿瞪唗。后者再由尿昔－5－磷酸焦磷酸化酶转变为5－娠尿啥唗脱氧核昔，抑制胸腺啼唗核昔合成酶，阻断尿瞪唗脱氧核昔转变为胸腺瞪唗核昔，影响DNA的合成。另一方面5－氛尿瞪唗还能掺入真菌的RNA，影响蛋白质合成。由于哺乳动物细胞内缺乏胞瞪唗脱氨酶，5－氮胞瞪唗不能转变为5－颌尿瞪唗，所以人体组织细胞代谢不受影响。主要用于隐球菌感染、念珠菌感染和着色霉菌感染，疗效不如两性霉素B。由于易透过血脑屏障，对隐球菌性脑膜炎有较好疗效，但不主张单独应用，常与两性霉素B合用。 氮胞啼唗口服吸收良好，生物利用度为82%。血浆蛋白结合率不到5%，广泛分布于深部体液中。口服2小时后血中浓度达高峰，90％通过肾小球滤过由尿中排出。ti/2为3.5小时。在肾衰竭时t l/2可延长至200小时。不良反应为恶心、呕吐、腹泻、皮疹、发热、转氨酶升高、黄疽、贫血、白细胞减少血小板减少尿素氮升高等。用药期间注意检查血象和肝、肾功能，如有异常立即停药，孕妇禁用。 An antifungal agent is a drug that selectively eliminates fungal pathogens from a host with minimal•Antibiotic antifungal drugs:The polyene antifungal antibiotics include amphotericin B and nystatin which interact with sterols in the cell membrane(ergosterol in fungi, cholesterol in humans)to form channels through which small moleculesleak from the inside of the fungal cell to the outside. 第四十五章抗病毒药和抗真菌药423 •Pyrimidine antifungal drugs:5-Fluoro cytos~ne acts as an inhibitor of both DNA and RNA synthesis via the intracytoplasmic conversion of5-fluorocytosine to5-fluorouracil. With the advent of the azoles and polyenes, previously fatal fungal infections can now be treated. However, antifungal drug resistance has become an increasing problem with the development of a larg er compendium of antifungal agents. 制剂及用法 盐酸金刚烧胺(amantadine hydrochloride)成人早、晚各服1次，每次0. lg。儿童酌减，可连用3~5日，最多不超过10日。殡昔(idoxuridine，疤疹净）治疗疤疹性角膜炎：白天每小时滴眼1次，夜间每2小时1次，症状显著改善后，改为白天每2小时1次，夜间4小时1次。阿昔洛韦(aciclovir，无环鸟昔）成人口服每次200mg，每4小时1次，静滴每次5mg/kg，加入输液中，1小时滴完，每8小时1次，疗程7天。另用眼甘、霜剂供外用。利巴韦林(ribavirin，病毒嗤）口服0.8-1. Og/d，分3～4次服用，肌注或静脉滴注，每日10-15mg/kg，分2次给予，静滴宜缓慢。滴眼液为0.1%，滴鼻液为0.5%。 伐昔洛韦(valaciclovir)成人口服每次300mg,2次／天。 阿糖腺甘(vidarabine)静滴每日lOmg/kg，用葡萄糖注射液配成0.04％浓度缓慢静滴。 拉米夫定(lami vudine)成人口服每次lOOmg,l次／天。 齐多夫定(zidovudine)成人口服每次200mg，每4小时1次。静滴每次50-200mg,3次／天。 阿德福韦(adefovir Dipivoxil)成人每日1次，口服10mg。肾功能不全患者按肌酐清除率调整。 恩替卡韦(entecavir)成人口服每次0.5mg，每日1次。 索非布韦(sofosbuvir)成人口服每次400mg，每日1次，空腹或随餐服用。 两性霉素B(amphotericin B)静脉滴注时溶千5％葡萄糖液中，稀释为0. lmg/ml，必要时可在滴注液中加入地塞米松。成人与儿童剂量均按体重计算。从每日0.!mg/kg开始，逐渐增至每日lmg/kg为止，可每日或隔日给药1次，药液宜避光缓慢滴入。鞘内注射：首次0. I-0.2mg，渐增至每次0.5-1.0mg，浓度不超过0.3mg/ml，应与地塞米松合用。 制霉菌素(nystatin)成人每次50万～100万U,4次／天，儿童酌减。此外，尚有软音、阴道栓剂、混悬剂供局部用。灰黄霉素(griseofulvin)成人500-600mg/d，儿童每日10-15mg/kg，分2～4次口服。滴丸（固体分散物）剂批减半，疗程10~14日。克霉嗤(clotrimazole)成人每次0.5-1.0g,3次／天；儿童每日20-60mg/kg，分3次服。软膏、栓剂、霜剂可供外用。咪康嗤(miconazole)成人静脉滴注200-400mg，每8小时1次，最大剂量不宜超过每日30mg/kg或2g。药物稀释于生理盐水或5％葡萄糖液200ml中，于30~60分钟内静脉滴注。鞘内注射成人最大量每次为20mg。酮康嗤(ketoconazole)成人每次200mg,1次／天，必要时剂拭可加大至每日每次600mg。疗程根据真菌感染的性质而定，可达5~6个月或以上。儿童15kg以下，每次20mg,3次／天；15-30kg，为每次lOOmg, l次／天。氮康嗤(fluconazo le)胶禄剂（或片剂），50mg、100mg、150mg，每日1次，每次50mg或100mg，必要时150mg/d或300mg/d。注射剂100mg/50ml静滴，100-200mg/d。特比蔡芬(terbinafine)口服每次250mg,1次／天；或每次125mg，每日2次，具体疗程由医师决定。外用乳霜1次／天或2次／天。狱胞啥唗(flucytosine)片剂，每片260mg、500mg，每日100-150mg/kg，分3～4次服，疗程自数周至数个月。 （周黎明） 第四十六章抗结核药及抗麻风病药 结核病(tuberculosis)是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可侵及全身多个脏器，以肺部受累多见。结核病合理的化学药物治疗是控制疾病发展、复发及抑制结核杆菌耐药性产生的关键。麻风是由麻风分枝杆菌引起的一种慢性传染病，主要病变在皮肤和周围神经。临床表现为麻木性皮肤损害，神经粗大，严重者甚至肢端残疾。本病曾在世界上流行甚广，在我国则流行于广东、广西、四川、云南以及青海等省、自治区。但自新中国成立后，由于积极防治，本病已得到有效的控制，发病率显著下降。砚类(sulfones)化合物是目前临床最重要的抗麻风病药。 第一节抗结核药 目前用于临床的抗结核药种类很多，通常把疗效高、不良反应较少、患者较易耐受的称为一线(first-line)抗结核药，包括异烟阱、利福平、乙胺丁醇、链霉素、I比唉酰胺等；而将毒性较大、疗效较差，主要用于对一线抗结核药产生耐药性或用于与其他抗结核药配伍使用的称为二线(second-line)抗结核药，包括对氨基水杨酸钠、氨硫脉、卡那霉素、阿米卡星、乙硫异烟胺、卷曲霉素、环丝氨酸等。此外，近几年又开发出一些疗效较好、毒副作用相对较小的新一代抗结核药，如利福喷丁、利福定、左氧氛沙星、莫西沙星及加替沙星、新大环内酣类等，在耐多药结核病(multipl e drug resistance tuberculosis, MDR-TB)的治疗中起重要作用。WHO《耐药结核病治疗指南(2016年更新版）》提出利奈嗤胺和氯法齐明对MDR-TB甚至是广泛耐药结核病具有良好的治疗效果。首次将利奈嗤胺和氯法齐明列入核心药物，确立了这两种药物在耐药结核病治疗中的地位和价值，值得在临床中推广应用。抗结核药的作用机制主要为：心阻碍细菌细胞壁合成的药物，如环丝氨酸、乙硫异烟胺；＠干扰结核杆菌代谢的药物，如对氨基水杨酸钠；＠抑制RNA合成药，如利福平；＠抑制结核杆菌蛋白合成药，如链霉素、卷曲霉素和紫霉素(viomycin)；＠多种作用机制共存或机制未明的药物，如异烟朋、乙胺丁醇。 一、一线抗结核药 异烟阱 异烟朋(isoniazid, INH)又称雷米封(rimifon)，是异烟酸的阱类衍生物，水溶性好且性质稳定。具有杀菌力强、不良反应少、可以口服且价格低廉的特点。 【体内过程】异烟阱口服或注射均易吸收，口服后1~2小时血浆浓度可达高峰，并迅速分布于全身体液和细胞液中，其中脑脊液、胸腹水、关节腔、肾、纤维化或干酪样病灶及淋巴结中含量较高。异烟阱大部分在肝脏内乙酰化为无效的乙酰异烟阱和异烟酸，少部分以原形从尿中排出。异烟阱在体内的乙酰化过程是在肝脏中乙酰转移酶的作用下完成的。当机体内缺乏N－乙酰转移酶时，乙酰化过程受阻，异烟阱的代谢减厦易致蓄积中毒。临床上依据体内异烟阱乙酰化速度的快慢将人群分为两种类型：快代谢型和慢代谢型，前者l112为70分钟左右，后者为3小时。若每日给药则代谢慢者不良反应相对重而多；若采用间歇给药方法，特别是每周一次给药，代谢快者疗效相对较差。故临床上应根据不同患者的代谢类型确定给药方案。遗传因素是影响异烟阱乙酰化速度的主要原因，表现为明显的种族差异。我国人群中快代谢型者约占50%，慢代谢型者占26%，中间型者约占24%。 ［抗菌作用及作用机制】异烟阱对结核杆菌具有高度的选择性，对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀灭作用，是治疗活动性结核的首选药物。对静止期结核杆菌无杀灭作用而仅有抑菌作用，故清除药物后，结核杆菌可恢复正常的增殖活动。其作用强度与渗入到病灶部位的浓度有关，低浓度时有抑菌作用，高浓度时有杀菌作用，其最低抑菌浓度为0.025-0.050mg/L。 异烟阱的作用机制至今尚未完全阐明，目前有以下几种观点：心抑制分枝菌酸(mycolic acid)的生物合成（分枝菌酸是结核杆菌细胞壁的重要成分），阻止分枝菌酸前体物质长链脂肪酸的延伸，使结核杆菌细胞壁合成受阻而导致细菌死亡。因分枝菌酸只存在于分枝杆菌中，因此异烟阱仅对结核杆菌具有高度特异性而对其他细菌无效。＠抑制结核杆菌脱氧核糖核酸(DNA)的合成发挥抗菌作用。＠异烟阱与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合，引起结核杆菌代谢紊乱而死亡。 结核杆菌耐药性机制尚未完全阐明，目前认为是由于过氧化氢酶－过氧化物酶突变，使其活性下降，抑制异烟阱向其活性代谢产物的转化；另有人认为是由千分枝菌酸生物合成的基因发生突变所致。异烟阱单独使用易产生耐药性，但停用一段时间后可恢复对药物的敏感性。异烟阱与其他抗结核药物间无交叉耐药性，故临床上常采取联合用药以增加疗效和延缓耐药性的发生。 ［临床应用］异烟阱对各种类型的结核病患者均为首选药物。对早期轻症肺结核或预防用药时可单独使用，规范化治疗时必须联合使用其他抗结核药，以防止或延缓耐药性的产生。对粟粒性结核和结核性脑膜炎应加大剂量，延长疗程，必要时注射给药。 【不良反应】 3其他可发生各种皮疹、发热、胃肠道反应、粒细胞减少、血小板减少和溶血性贫血，用药期间亦可能产生脉管炎及关节炎综合征。异烟阱不良反应的产生与用药剂量及疗程有关，用药期间应密切注意及时调整剂量，以避免严重不良反应的发生。 ［药物相互作用］ 1.异烟阱为肝药酶抑制剂，可使香豆素类抗疑血药、苯妥英钠及交感胺的代谢减慢，血药浓度升高，合用时应调整剂量。2.饮酒和与利福平合用均可增加异烟阱对肝的毒性作用。 3.与肾上腺皮质激素合用，血药浓度降低。与阱屈唉合用则毒性增加。 利福平 利福平(rifampicin)是利福霉素SV(rifamycin SV)的入工半合成品，橘红色结晶粉末。 【体内过程］利福平口服易吸收，24小时血浆药物浓度达峰值，t1/2为1.5~5小时。食物及对氨基水杨酸钠可减少其吸收，若两药合用，应间隔8~12小时。利福平穿透力强，体内分布广，包括脑脊液、胸腹水、结核空洞、痰液及胎盘。该药主要在肝脏代谢为去乙酰基利福平，其抗菌能力较弱，仅为利福平的1/10。利福平从胃肠道吸收以后，由胆汁排泄进行肠肝循环。由千药物及代谢物呈橘红色，加之体内分布广，故其代谢物可使尿、粪、唾液、痰、泪液和汗液均呈橘红色。本药为肝药酶诱导剂，连续服用可缩短自身的ti/2。 【抗菌作用】利福平抗菌谱广且作用强大，对静止期和繁殖期的细菌均有作用，能增加链霉素和异烟阱的抗菌活性。利福平不仅对结核分枝杆菌及麻风杆菌有作用，亦可杀灭多种G乔OG一球菌如金黄色葡萄球菌、脑膜炎奈瑟菌等，对6杆菌如大肠埃希菌、变形杆菌、流感杆菌等也有抑制作用。利福平抗菌强度与其浓度有关，低浓度抑菌、高浓度杀菌，其疗效与异烟阱相当。抗菌机制为特异性地与细菌依赖DNA的RNA多聚酶B亚单位结合，阻碍mRNA的合成，对人和动物细胞内的RNA多聚酶无影响。此外，利福平高浓度时对沙眼衣原体和某些病毒也有作用。利福平单独使用易产生耐药性，这与细菌的RNA多聚酶基因突变有关，但与其他抗菌药无交叉耐药。 【临床应用】 1.利福平与其他抗结核药联合使用可治疗各种类型的结核病，包括初治及复发患者。与异烟阱合用治疗初发患者可降低结核性脑膜炎的病死率，减少后遗症的发生；与乙胺丁醇及咄唉酰胺合用对复治患者产生良好的治疗效果。 2.治疗麻风病和耐药金葡菌及其他敏感细菌所致感染。 2.肝脏毒性长期大量使用利福平可出现黄疽、肝大、肝功能减退等症状，严重时可致死亡。此种不良反应在慢性肝病患者、酒精中毒患者、老年患者或者使用异烟阱者发生率明显增加，其机制尚不清楚。故用药期间应定期复查肝功能，严重肝病、胆道阻塞患者禁用。 3.“流感综合征”大剂量间隔使用时可诱发发热、寒战、头痛、肌肉酸痛等类似感冒的症状。其发生频率与剂量大小、间隔时间有明显关系，所以间隔给药方法现已不使用。4.其他个别患者出现皮疹、药热等重症反应。偶见疲乏、嗜睡、头晕和运动失调等。此外，动物实验证实该药有致畸作用，故禁用于妊娠早期妇女。 【药物的相互作用】利福平是肝药酶诱导剂，可加速自身及许多药物的代谢，如洋地黄毒昔、奎尼丁、普蔡洛尔、维拉帕米、巴比妥类药物、口服抗凝血药、氯贝丁酉趴美沙酮及磺酰脉类口服降血糖药、口服避孕药、糖皮质激素和茶碱等。利福平与这些药物合用时注意调整剂量。 乙胺丁醇 乙胺丁醇(ethamhutol)是人工合成的乙二胺衍生物。 【体内过程】口服吸收迅速，经2~4小时血浆浓度即可达峰值，并广泛分布于全身组织和体液，但脑脊液浓度较低。乙胺丁醇大部分以原形经肾排泄，少部分在肝脏内转化为醒及二狻酸衍生物由尿液排出，对肾脏有一定毒性，肾功能不良时应慎重使用。 【抗菌作用】乙胺丁醇对繁殖期结核分枝杆菌有较强的抑制作用。其作用机制为与二价金属离子，如Mg2+络合，阻止菌体内亚精胺与M忙结合，干扰细菌RNA的合成，起到抑制结核分枝杆菌的作用。乙胺丁醇对其他细菌无效。单独使用可产生耐药性，降低疗效，因此常联合其他抗结核药使用，目前无交叉耐药现象。临床主要用千对异烟阱和链霉素耐药或不能耐受对氨基水杨酸钠的结核病患者的治疗，其有效浓度为1~5µg/ml。 【临床应用】用于各型肺结核和肺外结核。与异烟阱和利福平合用治疗初治患者，与利福平和卷曲霉素合用治疗复治患者。特别适用千经链霉素和异烟阱治疗无效的患者。因其安全有效、不良反应发生率低、耐药性产生慢，目前已取代对氨基水杨酸钠成为一线抗结核药。 【不良反应］乙胺丁醇在治疗剂量下一般较为安全，但连续大量使用2~6个月可产生严重的毒性反应，如球后视神经炎引起的弱视、红绿色盲和视野缩小。如及时停药并给予大剂量维生素凡则有恢复的可能，故应定期检查视力。偶见胃肠道反应、过敏反应和高尿酸血症，因此有痛风病者慎用。 链霉素 链霉素(streptomycin)是第一个有效的抗结核药，在体内仅有抑菌作用，疗效不及异烟阱和利福平。穿透力弱，不易渗入细胞、纤维化、干酪化病灶，也不易透过血脑屏障和细胞膜，因此对结核性脑膜炎疗效最差。结核分枝杆菌对链霉素易产生耐药性，且长期使用耳毒性发生率高，只能与其他药物联合使用，特别是重症肺结核几乎不用链霉素。抗菌机制、不良反应详见第四十二章。 阰嗓酰胺 咄唉酰胺(pyrazinamide, PZA)口服易吸收，t l/2为6小时。体内分布广，细胞内和脑脊液中浓度较高。大部分在肝脏水解成咄唉酸，并轻化成为5－胫咄唉酸，少部分原形药通过肾小球滤过由尿排出。咄嗦酰胺在酸性环境下对结核分枝杆菌有较强的抑制和杀灭作用。单独使用易产生耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药性，与异烟阱和利福平合用有协同作用，是联合用药的重要成分。咄嗦酰胺长期、大量使用可发生严重的肝损害，出现转氨酶升高、黄疽甚至肝坏死。因此用药期间应定期检查肝功能，肝功能不良者慎用。此外尚能抑制尿酸盐排泄，诱发痛风。 二、二线抗结核药 对氨基水杨酸钠 对氨基水杨酸钠(sodium para-aminosalicylate)口服吸收良好，2小时左右血浆浓度达峰值，t l/2为l小时，可分布千全身组织和体液（脑脊液除外）。对氨基水杨酸钠主要在肝脏代谢，大部分转化成乙酰化物，从肾脏排出，肝、肾功能不良者慎用。对氨基水杨酸钠仅对细胞外的结核杆菌有抑菌作用，抗菌谱窄，疗效较一线抗结核药差。其作用机制不清，一般认为是由千对氨基水杨酸钠可竞争性抑制二氢蝶酸合酶，阻止二氢叶酸的合成，从而使蛋白质合成受阻，抑制结核杆菌的繁殖。细菌对该药亦可产生耐药性，但较链霉素轻。目前临床上主要与异烟阱和链霉素联合使用，延缓耐药性的产生，增加疗效。对氨基水杨酸钠不宜与利福平合用，因其可影响利福平的吸收。常见不良反应为胃肠道反应及过敏反应，长期大量使用可出现肝功能损害。本品水溶液不稳定，见光可分解变色，故应用时应新鲜配制，并在避光条件下使用。 乙硫异烟胺 乙硫异烟胺(ethionamide)是异烟酸的衍生物。单用易发生耐药性。不良反应较多且发生率高，以胃肠道反应常见，表现为食欲缺乏、恶心、呕吐、腹痛和腹泻，患者难以耐受。故仅用千一线抗结核药治疗无效的想者，并且需联合使用其他抗结核药。孕妇和12岁以下儿童不宜使用。 卷曲霉素 卷曲霉素(capreomycin)是多肤类抗生素，其抗菌机制是抑制细菌蛋白质合成。单用易产生耐药性，且与新霉素和卡那霉素有交叉耐药性。临床用千复治的结核患者。不良反应与链霉素相似，但较链霉素轻。 环丝氨酸 环丝氨酸(cycloserine)通过阻碍细菌细胞壁的合成，对多种G乔0c-菌有抗菌作用，抗结核作用弱于异烟阱和链霉素。其优点是不易产生耐药性和交叉耐药性。主要不良反应是神经系统毒性反应、\,J对岔}胃肠道反应及发热。临床用于复治的耐药结核杆菌患者，应与其他抗结核药联合使用。 三、新一代抗结核药 利福定 利福定(rifand in)为我国首先应用于临床的人工合成利福霉素的衍生物，抗菌作用强大，抗菌谱广。其抗结核杆菌能力强于利福平，对麻风杆菌的抑制作用也优于利福平。其抗菌机制、耐药机制与利福平相同，不良反应与利福平相似。利福定与利福平有交叉耐药现象，故不适用于后者治疗无效患者。一般情况下利福定与异烟阱、乙胺丁醇等合用，可延缓耐药性的产生。但通过临床的观察发现，它的稳定性差易改变晶形而失效，且复发率也较高，现已少用。 利福喷丁 利福喷丁(rifapentine)也是利福霉素的衍生物，抗菌强度为利福平的7倍。其特点为ti/2长，为26小时，每周只需给药2次。利福喷丁具有一定的抗艾滋病(AIDS)能力，应用前景较好。 利福布汀 利福布汀(rifabutin)化学名：4-N－异丁基螺眽唗利福霉素S，为紫红色结晶性粉末。极易溶于三氯甲烧，溶千甲醇微溶于乙醇，极微溶于水。本品是一种半合成利福霉素类药物，与利福平有相似的结构和活性，除具有抗G十和G一菌的作用外，还有抗结核分枝杆菌和鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)的活性。 氮哩诺酮类 包括高剂量左氧氮沙星(;:::750mg/d汃莫西沙星及加替沙星。这组药物为MDR-TB核心方案的最重要组成部分，能显著改善成年人RR-TB及MDR-TB患者的疗效，因此，若非存在绝对禁忌证，必须纳入治疗方案。 罗红霉素 新大环内酷类均有抗结核杆菌作用，罗红霉素(roxithromycin, RXM)是其中抗结核杆菌作用最强的一个，与异烟阱或利福平合用有协同作用，详见第四十一章。 四、抗结核药的应用原则 抗结核化学药物的使用是治疗结核病的主要手段。合理应用化疗药物，能提高药物疗效，降低不良反应。合理化疗是指早期、联合、适量、规律及全程用药。 3.适量是指用药剂量要适当。药量不足，组织内药物难以达到有效浓度，且易诱发细菌产生耐药性使治疗失败；药物剂量过大则易产生严重不良反应而使治疗难以继续。4.坚持全程规律用药结核病的治疗必须做到有规律长期用药，不能随意改变药物剂量或改变药物品种，否则难以治疗成功。结核病是一种容易复发的疾病，过早地停药会使已被抑制的细菌再度繁殖或迁延，导致治疗失败。所以，规律全程用药，不过早停药是化疗成功的关键。轻症肺结核应持续治疗9~l2个月，中度及重度肺结核持续治疗l8~24个月，或根据患者的病情调整用药方案。 第二节抗麻风病药 砚类(sulfones)化合物是目前临床最重要的抗麻风病药，常用有氨苯砚(dapsone, DDS汃苯丙砚(solasulfone)和醋氨苯砚(acedapsone)。 氨苯讽 氨苯砚(dapsone, DDS)是治疗麻风的首选药物。 【体内过程】口服吸收缓慢而完全，4～8小时血药浓度可达峰值。氨苯砚吸收进入体内后广泛分布于全身组织和体液，肝和肾中浓度最高，其次为皮肤和肌肉。此外，病变皮肤中的药物浓度又较正常皮肤高。药物在小肠吸收后通过肠肝循环重吸收回血液，故在血液中存留时间较长，tl/2为10~50小时，宜采用周期性间隔给药方案，以免发生蓄积中毒。氨苯砚可经胆汁排泄，亦可在肝脏内乙酰化后从尿中排出。 ［作用与应用】抗菌谱与磺胺类药相似。由于其抗麻风杆菌作用可被PABA拈抗，因此有人认为其抗菌机制可能与磺胺类相同。氨苯砚单用易产生耐药性，与利福平联合使用可延缓耐药性的产生。治疗时以小剂量开始直至最适剂量为止，一般用药3~6个月症状开始有所改善，细菌完全消失至少需1~3年时间，因此在治疗过程中不应随意减少剂量或过早停药。 ［不良反应】氨苯砚较常见的不良反应是溶血性贫血和发组，葡萄糖－6－磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏者较易发生，其次为高铁血红蛋白血症。口服氨苯砚可出现胃肠道反应、头痛及周圃神经病变、药热、皮疹、血尿等。对肝脏亦有一定毒性，应定期检查血象及肝功能。此外，治疗早期或药物增量过快可引起＂砚综合征＂，表现为发热、不适、剥脱性皮炎、黄疽伴肝坏死、淋巴结肿大、贫血等。严重贫血、G-6-PD缺乏、肝肾功能不良，过敏者及精神病患者禁用。 其他药物 氯法齐明(clofazirnine，氯苯吩唉）对麻风杆菌有抑制作用，与氨苯砚或利福平合用治疗各型麻风病，治疗瘤型麻风为首选用药。对MDR-TB甚至是广泛耐药结核病具有良好的治疗效果。主要不良反应是使皮肤及代谢物成红棕色。 琉苯咪哩(mercaptoph eny limidazole，麻风宁）是新型抗麻风药，疗效较砚类好。其优点是疗程短，毒性小，不易蓄积悲者易千接受。亦可产生耐药性，不良反应为局限性皮肤痛痒和诱发＂砚综合征＂。琉苯咪哩适用千治疗各型麻风病，可用于砚类药物过敏者。 利福平杀灭麻风杆菌作用较氨苯砚快，毒性小，一般作为与氨苯砚联合应用的药物使用。 大环内酷类药物如罗红霉素、克拉霉素亦具有抗麻风杆菌作用，且不良反应轻，患者容易接受。 respond well, and vitamin B6deficiency increases risk of neurotoxicity. lsoniazid has no cross-resistancewith other agents. •Isoniazid mycobacteria in vivo andivo in vitro. It has low toxicity.'S low acetylators'ampicin mycobacterial DNA-dependent RNA-polymerase. Given orally, it penetrates CSF andinduces hepatic drug-metabolizing enzymes. Resistance can be developed rapidly, but no cross-resistancewith other agents. •Ethambutol inhibits growth of mycobacteria by unknown mechanisms. Unwanted effects ai·e optic neuritis. Resistance can emerge rapidly. New antituberculosis drugs include rifapentine, rifandin, and sparfloxacin. They all have relatively low toxicity. Anti-leprosy drugs异烟阱(isoniazid)300~400mg/d，分l～3次服用。粟粒性结核、结核性脑膜炎等重症结核应增加剂量至600mg/d，分3次服用。儿童用量为10-20mg/(k g·d)。可做肌内注射或用5％葡萄糖或生理盐水稀释至0.1%静脉注射（如用于治疗结核性脑膜炎等），注射剂量视病情而定。 利福平(r让ampicin)450~600mg/d，清晨空腹顿服。儿童用量为20mg/(kg·d)。眼部疾病可采用局部给药。 利福定(rifandin)150-200mg/d，清晨空腹口服。儿童用量为3~4mg/(kg·d)。 利福喷丁(rifapetine)每次600mg,l-2次／周。疗程6~9个月。 乙胺丁醇(ethambutol)初治病例15mg/(kg·d),1次或分2~3次口服。复治病例25mg/(kg·d)，两个月后减为15mg/(kg·d)。链霉素(streptomycin)重症结核：0.75~1. Og/d，分两次肌内注射；轻症结核：1. Og/d，每周2~3次。儿童20-40mg/kg，最多不超过1. Og/d。现已少用。 咄嗓酰胺(pyraziflamide,PZA)0.75-1.5g/d，分3次服用。 对氨基水杨酸钠(sodium para-aminosalicylate)8~12g/d，分4次服用。重症或口服不能耐受者，可静脉滴注。注射液应新鲜配制，避光条件下2小时内滴宪。乙硫异烟胺(ethionamide)开始0.6g/d，分3次饭后或睡前顿服，逐渐增量至0.8-l g/d。卷曲霉素(capreomycin)成人深部肌内注射0.75~lg/d，分2次注射，连续应用2~4个月后改为2~3次／周。氨苯枫(dapsone, DDS)12.5-lOOmg/d, l次服用，从小剂量开始，每周服药6天，连服3个月，停药2周。氯法齐明(clofazi皿ne，氯苯吩噤）开始300mg/d，分3次服用。随后根据反应逐渐减量至lOOmg/d。琉苯咪嗤(mercaptophenylimidazole，麻风宁）25mg/d,4-6周内增至lOOmg/d，每周服药6天，连服3个月，停药1周。（乔国芬） 第四十七章抗寄生虫药 寄生虫寄居宿主体内，引起寄生虫病，危害人类健康，是重要的公共卫生问题。寄生虫病可分为原虫病和蠕虫病，原虫病包括疤疾、阿米巴病和滴虫病等，蠕虫病包括血吸虫病、丝虫病和肠寄生虫病等。寄生虫感染可以是轻度、中度或重度感染，可导致胎儿或新生儿损伤，皮肤结节或皮疹，营养缺陷，以及造成眼、肺、心脏、中枢神经系统或肝脏的重大损伤甚至引起死亡。抗寄生虫药是能选择性地杀灭、抑制或排出寄生虫，用千预防和治疗寄生虫病的药物。这些药物不仅在治疗个体患者方面发挥着重要作用，而且通过与公共卫生防控措施相结合，仍是目前减少寄生虫感染及传播的重要手段。 第一节抗症药 疤疾是由疤原虫引起的雌性按蚊叮咬传播的寄生虫性传染病。临床以间歇性寒战、高热、继之大汗后缓解为特点。间日疤、卵形症常复发，恶性症发病急且症状严重，可短时期内引起贫血和多器官损害，是造成死亡的主要原因。抗疤药(antimalarial drugs)是防治疤疾的重要手段，但目前恶性疤原虫的耐药性日趋普遍，使临床治疗面临诸多挑战。 一、疤原虫的生活史及疤疾的发病机制 寄生于人体的疤原虫有4种，即间日症原虫、三日症原虫、恶性疤原虫和卵形疤原虫，分别引起间日疤、三日症、恶性疤和卵形症。三日疤原虫少见，卵形症原虫罕见。4种疤原虫的生活史基本相同，可分为人体内的发育阶段和雌性按蚊体内的发育阶段（图47-1)。抗疤药可作用千疤原虫生活史不同环节，用千治疗或预防症疾。 1人体内的发育分为肝细胞内发育和红细胞内发育两个阶段。(1)红细胞外期：受感染的雌性按蚊刺吸人血时，子抱子随唾液进入人体，随血流侵人肝细胞发育、裂体增殖，形成可产生数以万计裂殖子的裂殖体。此期无临床症状，为症疾的潜伏期，一般为10~14天。间日疤原虫和卯形症原虫有一部分子抱子侵入肝脏后，可进入数个月或1年余的休眠期称为休眠子，可再被激活，成为良性疤治疗后复发的根源。恶性疤原虫和三日疤原虫无休眠子，无此类型的复发现象。 (2)红细胞内期：红细胞外期的裂殖子胀破肝细胞释出，进入血流侵入红细胞，经滋养体发育成裂殖体，并破坏红细胞，释放裂殖子、疤色素及其他代谢产物，刺激机体引起寒战、高热等症状，即疤疾发作。释放出的裂殖子可再侵入其他正常红细胞，如此反复循环，可引起临床症状反复发作。临床症状发作的间隔时间：间日疤约48小时，恶性疤36~48小时，三日疤约72小时。 2按蚊体内的发育按蚊在刺吸疤原虫感染者血液时，红细胞内发育的各期疤原虫随血液入蚊胃，仅雌、雄配子体能继续发育，两者结合成合子，进一步发育产生子抱子，移行至唾液腺内，成为感染人的直接传染源。 二、抗疤药的分类 1.主要用于控制症状的药物代表药为氯哇、奎宁、甲氮哇、青嵩素等，均能杀灭红细胞内期裂殖体，控制症状发作和预防性抑制症疾症状发作。2.主要用千控制远期复发和传播的药物代表药为伯氨哇，能杀灭肝脏中休眠子，控制疤疾的复发；并能杀灭各种疤原虫的配子体，控制症疾传播。3.主要用于病因预防的药物代表药为乙胺啼唗，能杀灭红细胞外期的子袍子，发挥病因性预防作用。 三、常见的抗疤药 （一）主要用于控制症状的药物 氯哇 三』：（CH山—N---：:: 氯哇(chloroquine)是人工合成的4－氨基哇琳类衍生物。 ［体内过程】口服吸收快而完全，血药浓度达峰时间为1~2小时，抗酸药可干扰其吸收。血浆蛋白结合率为55%；分布广泛，在肝、脾、肾、肺中的浓度高千血浆浓度达200-700倍。在红细胞中的浓度为血浆内浓度的l0~20倍，被症原虫侵入的红细胞内的氯哇浓度，比正常的高约25倍。在肝脏代谢，其主要代谢产物去乙基氯哇仍有抗疤作用。70％原形药物及30％代谢产物从尿中排出，酸化尿液可促进其排泄。tl/2为50小时，后遗效应持续数周或数月。 【药理作用与临床应用］ (1)抗疤作用：氯哇对各种疤原虫的红细胞内期裂殖体均有较强的杀灭作用，能迅速、有效地控制疤疾的临床发作；但对子抱子、休眠子和配子体无效，不能用于病因预防以及控制远期复发和传播。氯哇具有在红细胞内尤其是被疤原虫入侵的红细胞内浓集的特点，有利千杀灭症原虫，具有起效快、疗效高的特点。通常用药后24~48小时内临床症状消退，48~72小时血中疤原虫消失。药物大量分布于肝、肺等内脏组织，缓慢释放入血，加之在体内代谢与排泄缓慢，故作用持久。 氯嗤的抗疤作用机制复杂，尚未完全阐明。氯哇在中性pH时不带电荷，能自由进入疤原虫的溶酶体；进入溶酶体后，其酸性pH环境使氯嗤发生质子化，不能再穿透出胞膜，因而浓集于疤原虫内。氯嗤在高浓度时可以抑制蛋白、RNA和DNA的合成，但这些效应不太可能涉及其抗疤作用。氯嗤的抗疤作用主要是通过抑制疤原虫对血红蛋白的消化，作用千血红素的处置，减少症原虫生存必需氨基酸的供应。氯哇也能抑制血红素聚合酶活性，使有毒的血红素转化为疤色素受阻，从而减少对人体伤害。 (2)预防性给药：氯嗟能预防性抑制疤疾症状发作，在进入疫区前1周和离开疫区后4周期间，每周服药一次即可。(3)抗肠道外阿米巴病作用：氯哇在肝脏中的浓度高，能杀灭阿米巴滋养体。可用千初始使用甲硝嗤治疗失败的阿米巴肝脓肿患者，详见本章第二节。(4)免疫抑制作用：大剂量氯嗤能抑制免疫反应，偶尔用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等免疫功能紊乱性疾病。 ［耐药性］世界大部分地区的恶性疤原虫对氯哇产生耐药性，间日疤原虫对其耐药性也逐渐增多。恶性疤原虫的耐药性可能与氯哇抗性转运体PfCRT的突变相关。某些药物可逆转氯哇的耐药性，包括维拉帕米，地昔帕明和氯苯那敏，但其临床价值尚未确定。 【不良反应与注意事项］氯哇用千预防用途时，不良反应罕见。当稍大剂量用于治疗疤疾急性发作时，不良反应偶尔发生，包括恶心、呕吐、头晕、目眩以及荨麻疹等，餐后服用可减少副作用的发生。大剂量应用时可导致视网膜病，应定期进行眼科检查。大剂量或快速静脉给药时，可致低血压；给药剂量过大可发生致死性心律失常。目前认为孕妇和儿童使用氯嗤是安全的。 奎宁 奎宁(quinine)为奎尼丁的左旋体，是从金鸡纳树皮中提取的一种生物碱。 ［体内过程］口服吸收迅速完全。蛋白结合率约70%。吸收后分布千全身组织，以肝脏浓度最高，t,12为8.5小时。奎宁千肝中被氧化分解，迅速失效，其代谢物及少量原形药经肾排出，服药后15分钟即出现千尿中，24小时后几乎全部排出，故奎宁无蓄积性。 ［药理作用与临床应用】本药对各种疤原虫的红细胞内期裂殖体均有杀灭作用，能有效控制临床症状；对红细胞外期疤原虫和恶性疤的配子体无明显作用。其抗疤机制和氯嗤相似，与抑制血红素聚合酶有关，但在症原虫中浓集不及氯嗤。由于氯哇耐药性的出现和荽延，奎宁成为治疗恶性疤的主要化学药物。奎宁有减弱心肌收缩力、兴奋子宫平滑肌、轻度的阻断神经肌肉接头和微弱的解热镇痛作用。 【耐药性】疤原虫对奎宁的耐药和氯嗤相似，通过增加P-糖蛋白的表达，促使药物从疤原虫中排出。 【不良反应与注意事项］奎宁口服味苦，刺激胃黏膜，引起恶心呕吐，顺应性差。血浆浓度超过30-60µmoVL时可引起金鸡纳反应(cinchonism)，表现为恶心、头痛、耳鸣、脸红、视力减退等，停药一般能恢复。用药过量或静脉滴注速度过快时，可致低血压、心律失常和严重的中枢神经系统紊乱如澹妄和昏迷。因而，奎宁静脉滴注时应慢速，并密切观察患者心脏和血压变化。 奎宁可刺激胰岛素释放，疤原虫可消耗葡萄糖，严重恶性疤患者可发生低血糖反应甚至昏迷。应与脑型疤昏迷和低血糖昏迷相鉴别。 奎宁用于治疗疤疾时很少发生急性溶血性贫血伴肾衰竭（黑尿热）。 奎宁对妊娠子宫有兴奋作用，故孕妇忌用，月经期慎用。 其他罕见的不良反应有：血恶病质（尤其血小板减少）和超敏反应。 一，一 甲氮哩 甲氮哇(mefloquine)是由奎宁经结构改造而获得的4－嗤啾－甲醇衍生物。 甲氛嗤对间日疤原虫和恶性症原虫的红细胞内期裂殖体有杀灭作用。用于控制症状，起效较慢。主要用于耐氯哇或对多种药物耐药的恶性疤，常与乙胺啼唗合用可增强疗效、延缓耐药性的发生。该药的半衰期较长（约30天），用于症状的抑制性预防，每两周用药一次。一些地区尤其是东南亚巳出现抗甲氛嗤的恶性疤原虫株。甲氪哩用于控制急性发作时，半数患者发生胃肠道反应。可出现一过性中枢神经精神系统毒性，如眩晕、烦躁不安和失眠等，很少引起严重的神经精神系统反应。孕妇、两岁以下幼儿和神经精神病史者禁用。 咯萦唗 咯萦唗(malarid in e)是苯并萦唗的衍生物，为我国研制的一种抗疤药。对红细胞内期疤原虫有杀灭作用，对耐氯哇的恶性症也有效。可用于治疗各种类型的症疾，包括脑型疤。治疗剂量时不良反应轻微而少见，表现为食欲减退、恶心、头痛、头晕、皮疹和精神兴奋等。 啬蕙素 青嵩素(artemisinin)是从黄花嵩及其变种大头黄花嵩中提取的一种倍半菇内酷类过氧化物。是我国以中医药学家屠哟哟为代表的科技工作者根据“青嵩截症”的记载而发掘出的新型抗症药。屠哟哟也因在青嵩素发现中的重要作用，于2015年获诺贝尔生理学或医学奖。由于对耐药疤原虫有效，受到国内外广泛重视。 【体内过程］口服迅速吸收，0.5-1小时后血药浓度达高峭，在红细胞内的浓度低于血浆中的浓度。该药为脂溶性物质，可透过血脑屏障进入脑组织。主要从肾及肠道排出，24小时可排出84%,72小时仅少量残留。由于代谢与排泄均快，维持有效血药浓度时间短，难以杀灭疤原虫达到根治效果，停药后复发率较高。 【药理作用与临床应用］青嵩素对各种疤原虫红细胞内期裂殖体有快速的杀灭作用，48小时内症原虫从血中消失；对红细胞外期症原虫无效。青嵩素抗症作用机制尚未完全阐明，可能是血红素或F扩催化青茼素形成自由基，破坏症原虫表膜和线粒体结构，导致疤原虫死亡。主要用于治疗耐氯嗟或多药耐药的恶性症。因可透过血脑屏障，对脑性症的抢救有较好效果。 ［耐药性］青嵩素目前应用广泛，因疤原虫对仅含青嵩素的单一制剂易产生耐药，因而推荐使用含青嵩素的复方制剂来增强抗疤作用，同时避免耐药性的产生。 【不良反应与注意事项］青嵩素一般耐受性良好。最常见的不良反应包括恶心，呕吐，腹泻和头晕，这些常常是由于潜在的疤疾感染而非药物引起。罕见的严重毒性包括中性粒细胞减少，贫血，溶血，转氨酶升高和过敏反应。青嵩素治疗疤疾有一定的复发率，可与伯氨哇合用。青嵩素与奎宁合用时抗症作用相加，与甲氪哇合用为协同作用，与氯哇或乙胺瞪唗合用则表现为桔抗作用。 蕙甲眯和青蕙骁酷 嵩甲酪(artemether)是青嵩素的脂溶性衍生物，而青嵩骁酷(artesunate)是青嵩素的水溶性衍生物。前者溶解度大，可制成油针剂注射给药。后者可经口、静脉、肌内、直肠等多种途径给药。两药抗疤作用机制同青嵩素，抗疤效果强于青嵩素，可用于治疗耐氯哩的恶性症以及危急病例的抢救。 双氢青骂素 双氢青嵩素(dihydroartemisinin)为上述3种青嵩素及其衍生物的有效代谢产物。近年来已将其发展为抗症药。治疗有效率为100%，复发率约为2%。不良反应少，少数病例出现皮疹、一过性的网织红细胞计数下降。 （二）主要用于控制复发和传播的药物 伯氨哩 NH一CH一(CH山一NH2 伯氨喳(primaquine)是人工合成的8－氨基嗤啾类衍生物。［体内过程］伯氨嗟口服吸收快，2小时内血药浓度达高峰，分布广泛，以肝中浓度较高。药物在体内代谢完全，代谢产物由尿中排出，t l/2为3~6小时。有效血药浓度维持时间短，需每天给药。 ［药理作用与临床应用］伯氨嗤对间日疤和卵形疤肝脏中的休眠子有较强的杀灭作用，是防治疤疾远期复发的主要药物。与红细胞内期抗疤药合用，能根治良性疤，减少耐药性的产生。能杀灭各种疤原虫的配子体，阻止疤疾传播。对红细胞内期的症原虫无效。伯氨哇抗症原虫作用的机制可能是其损伤线粒体以及代谢产物6－胫衍生物，促进氧自由基生成或阻碍疤原虫电子传递而发挥作用。已有部分间日疤原虫对伯氨哇耐药的报道，对千肝内耐药虫株，单一标准剂量往往无法完全清除，需要在剂量加倍的同时延长治疗时间至两周。 【不良反应与注意事项】治疗剂量的伯氨哇不良反应较少，可引起剂量依赖性的胃肠道反应，停药后可恢复。大剂量(60-240mg/d)时，可致高铁血红蛋白血症伴有发组。红细胞内缺乏葡萄糖－6磷酸脱氢酶(G-6-PD)的个体可发生急性溶血。服用伯氨哇前，应仔细询问有关病史并检测G-6-PD的活性。 （三）主要用千病因性预防的药物 乙胺0密唗 ［体内过程］乙胺啼唗(pyrimethamin e)口服吸收慢而完全，4～6小时血药浓度达峰值，tl/2为80~95小时，服药一次有效血药浓度可维持约2周。代谢物从尿排泄。 【药理作用与临床应用］为二氢叶酸还原酶抑制药，阻止二氢叶酸转变为四氢叶酸，阻碍核酸的合成，对症原虫酶的亲和力远大千对人体的酶，从而抑制疤原虫的增殖，对已发育成熟的裂殖体则无效，常需在用药后第2个无性增殖期才能发挥作用，故控制临床症状起效缓慢。常用千病因性预防，作用持久，一周服药一次。乙胺瞪唗常与磺胺类或砚类药物合用，在叶酸代谢的两个环节上起双重阻抑作用。乙胺瞪唗不能直接杀灭配子体，但含药血液随配子体被按蚊吸食后，能阻止疤原虫在蚊体内发育产生配子体，起阻断传播的作用。 ［不良反应与注意事项］治疗剂量毒性小。长期大剂量服用可能干扰人体叶酸代谢，引起巨幼细胞贫血、粒细胞减少，及时停药或用亚叶酸治疗可恢复。乙胺啼唗过量引起急性中毒，表现为恶心、呕吐、发热、发组、惊厥，甚至死亡。严重肝、肾功能损伤患者应慎用，孕妇禁用。 磺胺类和讽类 磺胺类和砚类与PABA竞争二氢蝶酸合酶，抑制症原虫二氢蝶酸的合成。主要用千耐氯嗤的恶＼，，叶岔}性症，单用时疗效差，仅抑制红细胞内期疤原虫，对红细胞外期无效。与乙胺瞪唗或TMP等二氢叶酸还原酶抑制剂合用，可增强疗效。常用药为磺胺多辛和氨苯砚。（四）抗疤药的合理应用(l)抗疤药的选择：O控制症状：对氯嗤敏感疤原虫选用氯嗤；＠脑型症：选用磷酸氯座、二盐酸奎宁、青嵩素类注射剂以提高脑内药物浓度；＠耐氯哇的恶性症：选用奎宁、甲氛哇、青嵩素类；＠休止期：乙胺瞪唗和伯氨嗟合用；＠预防用药：乙胺晓唗预防发作和阻止传播，氯哇能预防性抑制症状发作。 (2)联合用药：现有抗疤药尚无一种对疤原虫生活史的各个环节都有杀灭作用，因此宜联合用药。氯嗤与伯氨哩合用于发作期的治疗，既控制症状，又防止复发和传播。乙胺瞪唗与伯氨哩合用于休止期患者，可防止复发。不同作用机制的药物联合应用，可增强疗效，减少耐药性发生，如乙胺瞪唗与磺胺可协同阻止叶酸合成，对耐氯哇的恶性疤使用青嵩素与甲氮嗤或咯蔡唗联合治疗。有些抗疤药则表现为桔抗作用，如青嵩素和氯哇或乙胺啼唗合用会影响药效。 第二节抗阿米巴病药及抗滴虫药一、抗阿米巴病药阿米巴病是由阿米巴包埏引起的肠道内和肠道外感染。阿米巴包耍在消化道发育成滋养体，通过其膜上的凝集素附着结肠上皮细胞。滋养体可溶解宿主细胞，侵袭黏膜下层组织，引起肠阿米巴病，表现为痢疾样症状或慢性肠道感染；也可随血流侵入肝脏或其他部位，引起肠道外阿米巴病，表现为各脏器的脓肿，以阿米巴肝脓肿和肺脓肿最常见。部分被感染者即包痰携带者，无症状发生，但包埏可随粪便排出体外，成为阿米巴病的传染源。包囊在外界潮湿环境中可存活1周。目前的治疗药物主要有甲硝嗤、二氯尼特等。 甲硝挫 尸气-N02Ny气H2CH20H 甲硝挫(metronidazole，灭滴灵）为人工合成的5－硝基咪陛类化合物。 ［体内过程】口服吸收迅速，血药浓度达峰时间为1~3小时，生物利用度95％以上，血浆蛋白结合率为20%,t1/2为8~10小时。分布广，渗入全身组织和体液，可通过胎盘和血脑屏障，脑脊液中药物也可达有效浓度。主要在肝脏代谢，代谢产物与原形药主要经肾脏排泄，亦可经乳汁排泄。 ［药理作用与临床应用］ 1.抗阿米巴作用甲硝挫对肠内、肠外阿米巴滋养体有强大杀灭作用，治疗急性阿米巴痢疾和肠道外阿米巴感染效果显著。但对肠腔内阿米巴原虫和包襄则无明显作用。主要用于组织感染，无根治肠腔病原体的作用，也不用于治疗无症状的包埏携带者。 2.抗滴虫作用甲硝陛是治疗阴道毛滴虫感染的首选药物，口服后可分布千阴道分泌物、精液和尿液中，对阴道毛滴虫有直接杀灭作用，并对阴道内的正常菌群无影响，对男女感染患者均有良好的疗效。 3.抗厌氧菌作用甲硝嗤对革兰阳性或革兰阴性厌氧杆菌和球菌都有较强的抗菌作用，对脆弱拟杆菌感染尤为敏感。常用于厌氧菌引起的产后盆腔炎、败血症和骨髓炎等的治疗，也可与抗菌药合用防止妇科手术、胃肠外科手术时的厌氧菌感染。 4.抗贾第鞭毛虫作用甲硝嗤是治疗贾第鞭毛虫病的有效药物，治愈率达90%。 【不良反应与注意事项］治疗量不良反应很少，口服有苦味、金属味感。有报道患者出现轻微的胃肠道反应和头晕、眩晕、肢体感觉异常等神经系统症状。甲硝挫干扰乙醋代谢，导致急性乙醒中毒，出现恶心、呕吐腹痛腹泻和头痛等症状，服药期间和停药后不久应严格禁止饮酒。孕妇禁用。 依米丁和去氢依米丁 依米丁(emetine，吐根碱）为茜草科吐根属植物提取的异哇啾生物碱，去氢依米丁(dehydroemetine)为其衍生物，药理作用相似，毒性略低。作用机制为抑制肤酰基tRNA的移位，抑制肤链的延伸，阻碍蛋白质合成，从而干扰滋养体的分裂与繁殖。两种药物对溶组织内阿米巴滋养体均有直接杀灭作用，治疗急性阿米巴痢疾与阿米巴肝脓肿，能迅速控制临床症状。因毒性大，仅限于甲硝嗤治疗无效或禁用者。对肠腔内阿米巴滋养体和包袭无效，不适用于症状轻微的慢性阿米巴痢疾及无症状的阿米巴包痰携带者。本药选择性低，也能抑制真核细胞蛋白质的合成。排泄慢，易蓄积，毒性较大。不良反应有：CD心脏毒性，常表现为心前区疼痛、心动过速、低血压、心律失常，甚至心力衰竭，心电图改变表现为T波低平或倒置，Q-T间期延长；＠神经肌肉阻断作用，表现为肌无力、疼痛、震颤等；＠局部刺激，注射部位可出现肌痛、硬结或坏死；＠胃肠道反应，恶心、呕吐、腹泻等。治疗应在医师监护下进行。孕妇、儿童和有心、肝、肾疾病者禁用。 二氯尼特 二氯尼特(diloxanide)为二氯乙酰胺类衍生物，通常用其棣酸酣(diloxanide furoate)。为目前最有效的杀包襄药，单用对无症状的包囊携带者有良好效果。对于急性阿米巴痢疾，用甲硝挫控制症状后，再用本品可肃清肠腔内包耍，可有效防止复发。对肠外阿米巴病无效。口服吸收迅速，1小时血药浓度达高峰，分布全身。不良反应轻，偶有恶心、呕吐和皮疹等。大剂量时可导致流产，但无致畸作用。 巴龙霉索 巴龙霉素(paromomyci n)为氨基昔类抗生素，通过抑制蛋白质合成，直接杀灭阿米巴滋养体；也可通过抑制共生菌群的代谢，间接抑制肠道阿米巴原虫的生存与繁殖。临床用于治疗急性阿米巴痢疾。口服吸收少，肠道浓度高。 氯哩 氯哇为抗症药，也有杀灭肠外肝和肺阿米巴滋养体的作用。仅用于甲硝嗤无效或禁忌的阿米巴肝炎或肝脓肿。对肠内阿米巴病无效，应与肠内抗阿米巴病药合用，以防止复发。口服吸收迅速，肝中的浓度高于血浆浓度200-700倍，肠壁的分布量很少。 二、抗滴虫药 抗滴虫药用于治疗阴道毛滴虫所引起的阴道炎、尿道炎和前列腺炎。目前治疗的主要药物为甲硝嗤，但抗甲硝嗤虫株正在增多。替硝嗤为甲硝嗤的衍生物，也是高效低毒的抗滴虫药。 乙酰珅胺(acetarsol)为五价珅剂，直接杀灭滴虫。遇耐甲硝嗤滴虫株感染时，可考虑改用乙酰珅胺局部给药。此药有轻度局部刺激作用，可使阴道分泌物增多。阴道毛滴虫可通过性直接传播和使用公共浴厕等间接传播，故应夫妇同时治疗，并注意个人卫生与经期卫生。 第三节抗血吸虫病药和抗丝虫病药 一、抗血吸虫病药 寄生千入体的血吸虫有日本血吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫等，主要分布千亚洲、非洲、拉丁美洲，在我国流行的是日本血吸虫病。由皮肤接触含尾蚴的疫水而感染，疫区主要分布于长江流域及其以南12个省、市、自治区。血吸虫病严重危害人类健康，药物治疗是消灭该病的重要措施之一。P比嗤N（昭所i酮具有安全有效，使用方便的特点，是当前治疗血吸虫病的首选药物。 阰哩酮 咄嗤酮(praziquantel，环P比异哇酮）是人工合成的P比嗦异哇啾衍生物。 【体内过程】口服吸收快、完全，2小时左右血药浓度达高峰，生物利用度约为80%,P比哇酮在脑脊液中浓度可达到血浆浓度的14%-20%。约80％的药物与血浆蛋白结合，在肝脏首过消除后，大部分药物迅速代谢为失活的单轻基和多胫基化代谢产物。半衰期为0.8~1.5小时。排泄主要通过肾脏(60%-80%）和胆汁(l5%～35%）。 ［药理作用及机制］P比哇酮对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫单一感染或混合感染均有良好疗效，对血吸虫成虫有迅速而强效的杀灭作用，对幼虫也有作用，但较弱；对其他吸虫如华支睾吸虫、姜片吸虫、肺吸虫有显著杀灭作用；对各种绕虫感染和其幼虫引起的弱虫病、包虫病也有不同程度的疗效。在有效浓度时，可提高肌肉活动，引起虫体痉挛性麻痹，失去吸附能力，导致虫体脱离宿主组织，如血吸虫从肠系膜静脉迅速移至肝脏。在较高治疗浓度时，可引起虫体表膜损伤，暴露隐藏的抗原，在宿主防御机制参与下，导致虫体破坏、死亡。这些作用可能与某些阳离子，尤其是Ca2•的通透性有关。P比哇酮损伤虫体表膜也可引起一系列生化变化，如谷胱甘肤S-转移酶、碱性磷酸酶活性降低，抑制葡萄糖的摄取、转运等。P比嗤酮的作用有高度选择性，对哺乳动物细胞膜无上述作用。 ［临床应用】治疗各型血吸虫病。适用于急性、慢性、晚期及有并发症的血吸虫病患者。也可用于肝脏华支睾吸虫病、肠吸虫病（如姜片虫病、异形吸虫病、横川后殖吸虫病等）、肺吸虫病及绛虫病等。 【不良反应与注意事项］不良反应少且短暂。口服后可出现腹部不适、腹痛、腹泻、头痛、眩晕、嗜睡等，服药期间避免驾车和高空作业。偶见发热、痛痒、荨麻疹、关节痛、肌痛等，与虫体杀死后释放异体蛋白有关。少数出现心电图异常。未发现该药有致突变、致畸和致癌作用，但大剂量使大鼠流产率增高，孕妇禁用。 二、抗丝虫病药 寄生于人体的丝虫有8种，我国仅有班氏丝虫和马来丝虫两种。丝虫病是由丝虫寄生于人体淋巴系统引起的一系列病变，早期主要表现为淋巴管炎和淋巴结炎，晚期出现淋巴管阻塞所致的症状。目前乙胺嗦是治疗丝虫病的首选药物。 乙胺嗓 乙胺唉（如thylcarbamazine，海群生） （体内过程］口服吸收迅速，l～2小时血药浓度达峰值，t I/2为8小时。均匀分布千各组织，大部分在体内氧化失活，原形药及代谢物主要经肾脏排泄，4%～5％经肠排泄。反复给药无蓄积性，酸化尿液促进其排泄。碱化尿液减慢其排泄，增高血浆浓度与延长半衰期，因此在肾功能不全或碱化尿液时需要减少用量。 （药理作用及机制】乙胺嗓对班氏丝虫和马来丝虫均有杀灭作用，且对马来丝虫的作用优千班氏丝虫，对微丝蚴的作用胜千成虫。在体外，乙胺嗦对两种丝虫的微丝蚴和成虫并无直接杀灭作用，表明其杀虫作用依赖千宿主防御机制的参与。乙胺唉分子中的眽嗦部分可使微丝蚴的肌组织超极化产生弛缓性麻痹而从寄生部位脱离，迅速＂肝移＂，并易被网状内皮系统拘捕。乙胺嗓也可破坏微丝蚴表膜的完整性，暴露抗原，使其易遭宿主防御机制的破坏。 （不良反应与注意事项］不良反应轻微，常见厌食、恶心、呕吐、头痛、乏力等，通常在几天内均可消失。但因成虫和微丝蚴死亡释出大量异体蛋白引起的过敏反应则较明显，表现为皮疹、淋巴结肿大、血管神经性水肿、畏寒、发热、哮喘、肌肉关节酸痛、心率加快以及胃肠功能紊乱等，用地塞米松可缓解症状。 肤喃瞪酮 吹喃啥酮(furapyrimidone, Ml70)为近年来我国研制的一种抗丝虫的化学合成新药，用于丝虫病。对成虫作用强，对棉鼠丝虫、马来丝虫和班氏丝虫的成虫与微丝蚴具有强大的杀灭作用，杀虫的活性和疗效均优于乙胺唉。口服吸收迅速，30分钟达血药浓度峰值，t1/2约为1小时。吸收后分布千各组织，代谢迅速，代谢物随尿液排泄，无蓄积作用。不良反应与乙胺嗓相似。 第四节抗肠蠕虫药 在肠道寄生的蠕虫有：线虫、综虫和吸虫，在我国肠蠕虫病以线虫（如蛔虫、烧虫、钩虫、鞭虫）感染最为普遍。抗肠蠕虫药是驱除或杀灭肠道蠕虫类药物。近几年来，高效、低毒、广谱的抗肠蠕虫药不断问世，使多数肠蠕虫病得到有效治疗和控制。 甲苯达挫 0-气厂!J-NH』-0一CH3 甲苯达嗤(mebendazole)为苯并咪挫类衍生物。 ［体内过程】口服吸收率低千10%，被吸收的药物主要与血浆蛋白结合(>90%），可迅速转化为无活性代谢物（主要在肝脏首过消除），半衰期为2~6小时。大部分以脱狻基衍生物的形式在尿液中排泄，也可通过胆汁排泄。 ［药理作用与临床应用］广谱驱肠虫药，对蛔虫、钩虫、烧虫、鞭虫、绛虫和粪类圆线虫等肠道蠕虫均有效。本品影响虫体多种生化代谢途径，与虫体微管蛋白结合抑制微管聚集，从而抑制分泌颗粒转运和其他亚细胞器运动，抑制虫体对葡萄糖的摄取，导致糖原耗竭；抑制虫体线粒体延胡索酸还原酶系统，减少ATP生成，干扰虫体生存及繁殖而死亡。这种干扰作用需要一定时间才能产生，因此药效缓慢，数日后才能将虫体排出。甲苯达嗤还对蛔虫卵、钩虫卵、鞭虫卵及幼虫有杀灭和抑制发育作用，用于治疗上述肠蠕虫单独感染或混合感染。 【不良反应与注意事项】无明显不良反应。少数病例可见短暂的腹痛和腹泻。大剂量偶见转氨酶升高、粒细胞减少、血尿、脱发等。孕妇和2岁以下儿童以及肝、肾功能不全者禁用。 阿苯达挫 阿苯达嗤(albendazole，丙硫咪嗤）为甲苯咪嗤的同类物，是高效、低毒的广谱驱肠虫药。能杀灭多种肠道线虫、绛虫和吸虫的成虫及虫卵，用千多种线虫混合感染，疗效优千甲苯咪嗤。也可用于治疗棘球蚴病（包虫病）与裂虫病，对肝片吸虫病及肺吸虫病也有良好疗效。不良反应较少，偶有腹痛、腹泻、恶心、头痛、头晕等。少数患者可出现血清转氨酶升高，停药后可恢复正常。孕妇和2岁以下儿童以及肝、肾功能不全者禁用。 眽嗓 眽嗦(piperazine，驱蛔灵）为常用驱蛔虫药，临床常用其袧橡酸盐。对蛔虫、绕虫具有较强的驱虫叩s q\\作用。主要是通过改变虫体肌细胞膜对离子的通透性，引起膜超极化，阻断神经－肌肉接头处传递，导致虫体弛缓性麻痹，虫体随粪便排出体外；也能抑制唬珀酸合成，干扰虫体糖代谢，使肌肉收缩的能量供应受阻。对虫体无刺激性，可减少虫体游走移行，主要用于驱除肠道蛔虫，治疗蛔虫所致的不完全性肠梗阻和早期胆道蛔虫。不良反应轻，大剂量时可出现恶心、呕吐、腹泻、上腹部不适，甚至可见神经症状如嗜睡、眩晕、眼球震颤、共济失调、肌肉痉挛等。孕妇禁用，有肝、肾功能不全和神经系统疾病者禁用。 左旋咪挫 左旋咪嗤(levamisole，驱钩蛔）是四咪嗤的左旋体，选择性抑制虫体肌肉中的唬珀酸脱氢酶(suecinate dehydrogenase)，使延胡索酸(fumaric acid)不能还原为骁珀酸(Succinic acid)从而影响虫体肌肉的无氧代谢，减少能量产生。治疗剂量偶有恶心、呕吐、腹痛、头晕等。大剂量或多次用药时，个别病例出现粒细胞减少、肝功能减退等。妊娠早期、肝肾功能不全者禁用。 哩瞪锭 嗟啥唗(pyrantel，抗虫灵）为广谱抗肠蠕虫药，为人工合成的四氢啥唗衍生物。嗟啥唗是去极化神经肌肉阻滞剂，可抑制虫体胆碱酷酶，使神经肌肉接头处乙酰胆碱堆积，神经肌肉兴奋性增强，肌张力增高，随后虫体痉挛性麻痹，不能附壁而排出体外。对钩虫、绛虫、骁虫、蛔虫等均有抑制作用，用千蛔虫、钩虫、烧虫单独或混合感染，常与另一种抗肠蠕虫药奥克太尔(oxantel)合用以增强疗效。不良反应较少，偶有发热、头痛、皮疹和腹部不适。少数患者出现血清转氨酶升高，故肝功能不全者禁用。孕妇及2岁以下儿童禁用。与眽嗓有桔抗作用，不宜合用。 恩波阰维按 恩波咄维按(pyrvinium embonate)为青按染料，口服不吸收，胃肠道药物浓度高，曾作为绕虫单一感染首选药。抗虫作用机制为选择性干扰虫体呼吸酶系统，抑制虫体需氧代谢，同时抑制虫体运糖酶系统，阻止虫体对外源性葡萄糖的利用，从而减少能量生成，导致虫体逐渐衰弱和死亡。不良反应少，仅见恶心、呕吐腹痛腹泻等。服药后粪便呈红色需事先告知患者。 氯硝柳胺 氯硝柳胺(niclosamide，灭绛灵）为水杨酰胺类衍生物。对多种绛虫成虫有杀灭作用，对牛肉绛虫猪肉绕虫、鱼绛虫、阔节裂头绕虫、短膜壳绛虫感染均有效。药物与虫体接触后，杀死虫体头节和近端节片，虫体脱离肠壁，随肠蠕动排出体外。抗虫机制为抑制虫体细胞内线粒体氧化磷酸化过程，使能量物质ATP生成减少，妨碍虫体生长发育。对虫卵无效，死亡节片易被肠腔内蛋白酶消化分解，释放出虫卵，有致痰虫病的危险。本品对钉螺和日本血吸虫尾蚴亦有杀灭作用，可防止血吸虫传播。不良反应少，仅见胃肠不适、腹痛、头晕、乏力、皮肤痛痒等。 阰哩酮 咄嗤酮(praziquantel)为广谱抗吸虫药和驱绛虫药，不仅对多种吸虫有强大的杀灭作用，对绛虫感染和襄虫病也有良好效果。本药是治疗各种绕虫病的首选药，治愈率可达90％以上。治疗襄虫病，有效率为82%~98%。治疗脑型痰虫症时，可因虫体死亡后的炎症反应引起脑水肿、颅内压升高，宜同时使用脱水药和糖皮质激素以防意外。 抗肠蠕虫药的合理选用抗肠蠕虫药的合理选用除根据药品的疗效、安全性外，还宜考虑药品的价格、来源，以及病情特点等因素。常用抗肠蠕虫药的选用可参考表47-1。 第四十七章抗寄生虫药 制剂及用法 磷酸氯哇(chloroquine phosphate)间日症：口服首剂l. Og,6小时后0.5g，第二、三天各0.5g；恶性疤：静脉滴注，第一天l.5g，第二、三天各0.5g，一般每0.5-0.75g氯嗤加入5％葡萄糖注射液500ml中，第一天药抵于入院12小时内全部输完；抑制性预防疤疾：每次0.5g, l次／周。肠外阿米巴病：口服lg/d，连服2天后改为0.5g/d,总疗程为3周。小儿酌减，必要时可适当延长疗程。 硫酸奎宁(quinine sulfate)口服，每次0.3-0.6g,3次／天，连服5~7天。二盐酸奎宁(quinine dihydrochloride)严重病例静脉滴注，5-lO mg/kg（极鼠500mg)，加入氯化钠注射液500ml,4小时滴完，12小时后重复一次，病情好转后改为口服。甲氮嗤(mefloquine)口服，用于耐多药恶性疤治疗，成人每次10~15g；儿童每次25mg/kg；用于耐多药恶性疤预防，每周250mg，连用4周，以后每周125mg。 磷酸咯蔡哫(p沪onaridin e phosphate)口服，每次0.3g，第一天2次，间隔4~6小时，第二、三天各服1次。 青嵩素(artemisi nin)口服，首剂l g,6小时后再服0.5g，第二、三天各服0.5g。 茼甲酿(arte mether)口服，首剂160mg，第二天起1次／天，每次80mg，连服5~7天；肌注油剂，首剂160mg,第二天起1次／天，每次80mg，连服5天。小儿，首剂3.~mg/kg，第2到5日1.6mg/kg, I次／天。 青莉唬酷(artesunate)口服，首剂100mg，第二天起，2次／天，每次50mg，连服5天。静脉注射：临用前，首次60mg本品中先加入5％碳酸氢钠注射液0.6ml，振荡2分钟待完全溶解后，加入5％葡萄糖注射液5.4ml稀释，缓慢静注，于首剂后4小时、24小时、48小时后各重复注射1次。危重者首剂可加至120mg,3天为一疗程，总剂扯240-300mg。 双氢青嵩素(dihydroartemisinin)口服，1次／天，60mg/d，首剂加倍；儿童剂量按年龄递减，连服5~7天。磷酸伯氨哇(primaquine phosphate)口服，根治间日疤，每次13.2mg,3次／天，连服7天；用于消灭恶性疤原虫配子体时，26.4mg/d，连服3天。乙胺啥唗(pyrimethamine)口服，预防用药，于进入疫区前1~2周开始服药，一般宜服至离开疫区后6~8周，成人每次25mg，小儿0.9mg/kg,l次／周。 甲硝嗤(meh·onidazole，灭滴灵）口服，阿米巴痢疾：每次0.5g,2次／天，疗程5~7天，或2g顿服，疗程3~5天；肠外阿米巴病：2g顿服，疗程7~10天；阴道滴虫病和男性尿道滴虫感染：每次0.25g,3次／天，共7天或2g顿服；贾第鞭毛虫病：0.25g,3次／天，共5~7天或2g/d，连服3天。静脉注射，厌氧菌感染：7.5mg/kg，每天6小时l次，首剂加倍，共7~10天。 去氢依米丁(dehydroemetine，去氢吐根碱）成人：每天I-l.5mg/kg，极蜇90mg，深部肌内注射，连用5天；儿童也按上述方法按体重计算剂狱，每12小时各给半最。重复疗程时，宜间隔30天。咙嗤酮(praziquantel)口服，抗血吸虫病，每次lOmg/kg,3次／天，连服两天或每次20mg/kg,3次／天，服l天；驱猪肉、牛肉绕虫，20mg/kg，清晨顿服，1小时后服硫酸镁导泻；驱短膜壳绕虫，25mg/kg，顿服。拘掾酸乙胺唉(diethy lcarbamazine cilrate；海群生，helrazan)口服，一天疗法：I.5g, I次或分3次服；7天疗法：每次0.2g,3次／天，连服7天。甲苯咪嗤片(mebendazole)口服，蛔虫和烧虫病，200mg顿服；钩虫和鞭虫病，每次200mg,2次／天，连服3天；第一次未见效果两周后再给予第二疗程；绛虫病：300mg,3次／天，连服3日。 映喃啥酮(furapyrimidone)口服：心用于班氏丝虫病，每天20mg/kg，分3次给予，餐后服用，连续7天为1个疗程，总剂量为140mg/kg。＠用千马来丝虫病，每天15~20m驴kg，分3次给予，餐后服用，连续6天为1个疗程，总剂量为90~120mg/kg。 阿苯达陛片(albendazole，肠虫清片）口服，蛔虫和骁虫病，400m驴d，顿服；钩虫和鞭虫病，每次400mg,2次／天，连服3天；绛虫病：每次300mg，每天3次，连服3天；襄虫病：每次200~300mg，每天3次，10天为一疗程，一般给予2~3个疗程，疗程间隔15~21天。4岁以下小儿用量减半。 袧橡酸眽嗦片(piperazine citrate，驱蛔灵）口服，驱蛔虫：成人一次2.5~3g，极量4g/d；小儿一次80~130mg/kg，极量2.5g/d，睡前顿服，连服2天；驱烧虫：成人每次1.5~2. Og，小儿60m驴kg,2次／天，连服7天。12岁以下小儿用量减半。 双轻萦酸嗟啥唗(pyrantel pamoate，驱虫灵）口服，钩虫病：5~IOmg/kg，顿服，连服2~3天；蛔虫病：剂量同上，疗程1~2天；绕虫病：剂量同上，连服1周。 氯硝柳胺(niclosamide)口服，驱猪肉、牛肉绛虫：清晨空腹服l g，隔l小时后再服l g,2小时后服硫酸镁导泻；驱短膜壳绛虫：清晨空腹嚼服2g，继以lg/d，连服7~8天，必要时间隔l个月复治；小儿，2~6岁lg/d,<2岁0.5g/d。 （刘启兵） 第四十八章抗恶性肿瘤药 恶性肿瘤常称癌症(cancer)，是严重威胁人类健康的常见多发的慢性病。目前治疗恶性肿瘤的三大主要方法包括药物治疗、外科手术和放射治疗。应用抗肿瘤药(antineoplastic drugs)或抗癌药(a nticancer drugs)在肿瘤的综合治疗中占有极为重要的地位，虽然传统细胞毒抗肿瘤药在目前的肿瘤化学治疗(chemotherapy，化疗）中仍起主导作用，而以分子靶向药物(molecularly targeted drugs)为代表的新型抗肿瘤药物治疗手段已取得突破性进展，其重要性不断上升。 传统肿瘤化疗存在的两大主要障碍包括毒性反应和耐药性的产生。细胞毒类抗肿瘤药由于对肿瘤细胞缺乏足够的选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常的组织细胞也产生不同程度的损伤作用，毒性反应成为肿瘤化疗时药物用量受限的关键因素；化疗过程中肿瘤细胞容易对药物产生耐药性是肿瘤化疗失败的重要原因，亦是肿瘤化疗急需解决的难题。 近二十余年来，随着肿瘤分子生物学和精准医学的发展，抗肿瘤药已从传统的细胞毒性作用向针对分子靶点的多环节作用的方向发展。分子靶向治疗是在肿瘤分子生物学的基础上，将与恶性肿瘤相关的特异性分子作为靶点，使用单克隆抗体、小分子化合物等特异性的干预调节肿瘤细胞生物学行为的信号通路，从而抑制肿瘤的发展，同时弥补了化疗药物毒性反应大的缺点，具有高选择性和高治疗指数的特点，临床应用优势明显。 肿瘤免疫治疗药物近年来得到很大进展，主要是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，应用免疫细胞和效应分子激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，协同机体免疫系统高效杀伤肿瘤细胞。一种是针对免疫检查点的抗体，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cy totoxic T lymphocyte-associated antigen4, CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白I(programmed death-I, PD-1)及其配体(programmed death ligand1, PD-Ll)等，通过激活患者自身免疫系统中的T细胞来消灭肿瘤细胞；另一种是表达嵌合抗原受体的自体T细胞疗法(chimeric antigen receptor T-cell therapy, CAR-T)，是运用患者自体T细胞的个性化治疗方法。 第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础—、抗肿瘤药的分类目前临床应用的抗肿瘤药种类较多且发展迅速，其分类迄今尚不完全统一，其中较为合理的是分为细胞毒类和非细胞毒类抗肿瘤药两大类。细胞毒类抗肿瘤药即传统化疗药物，主要通过影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构与功能，直接抑制肿瘤细胞增殖和（或）诱导肿瘤细胞凋亡(apoptosis)的药物，如抗代谢药和抗微管蛋白药等。非细胞毒类抗肿瘤药是一类发展迅速的具有新作用机制的药物，该类药主要以肿瘤分子病理过程的关键调控分子为靶点，如调节体内激素平衡药物、分子靶向药物和肿瘤免疫治疗药物等。 二、抗肿瘤药的药理作用和耐药机制 （一）细胞毒类抗肿瘤药的作用机制 几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度来讲，抑制肿瘤细胞增殖和（或）诱导肿瘤细胞凋亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。肿瘤干细胞学说认为肿瘤是一种干细胞疾病，即干细胞在长期的自我更新过程中，由于多基因突变导致干细胞生长失去调控而停止在分化的某一阶段，无限增殖所形成的异常组织。肿瘤干细胞是肿瘤生长、侵袭、转移和复发的根源，有效地杀死肿瘤干细胞是肿瘤治疗的新策略。 肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止细胞群(G。期）和无增殖能力细胞群。肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比称为生长比率(growth fraction, GF)。肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间称为细胞周期，此间历经4个时相：DNA合成前期(GI期）、DNA合成期(S期）、DNA合成后期(G2期）和有丝分裂期(M期）。抗肿瘤药通过影响细胞周期的生化事件或细胞周期调控，对不同周期或时相的肿瘤细胞产生细胞毒性作用并延缓细胞周期的时相过渡。依据药物对各周期或时相肿瘤细胞的敏感性不同，大致将药物分为两大类：1细胞周期非特异性药物(cell cycle nonspecific agents, CCNSA)能杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G。期细胞的药物，如直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物（烧化剂、抗肿瘤抗生素及铅类配合物等）。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞，其杀伤作用呈剂噩依赖性，在机体能耐受的药物毒性限度内，作用随剂量的增加而成倍增强。 2.细胞周期（时相）特异性药物(cell cycle specific agents, CCSA)仅对增殖周期的某些时相敏感而对乌期细胞不敏感的药物，如作用千S期细胞的抗代谢药物和作用千M期细胞的长春碱类药物。此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，其杀伤作用呈时间依赖性，需要一定时间才能发挥作用，达到一定剂量后即使剂量再增加其作用不再增强（图48-1)。 1细胞周期（时相）特异性药物1［抗代谢药物］[长春碱类药物1]增殖细胞群（使肿瘤增大），三（二）非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制随着在分子水平对肿瘤发病机制和细胞分化增殖与凋亡调控机制认识的深入，研究者开始寻找以肿瘤分子病理过程的关键调控分子等为靶点的药物，这些药物实际上超越了传统的直接细胞毒类抗肿瘤药。如改变激素平衡失调状态的某些激素或其桔抗药；以细胞信号转导分子为靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制药、法尼基转移酶抑制药、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号转导通路抑制药和细胞周期调控剂；针对某些与增殖相关细胞信号转导受体的单克隆抗体；破坏或抑制新生血管生成，有效地阻止肿瘤生长和转移的新生血管生成抑制药；减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解的抗转移药；以端粒酶为靶点的抑制药；促进恶性肿瘤细胞向成熟分化的分化诱导剂；通过重新启动并维持肿瘤－免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与杀伤肿瘤的免疫治疗药物。 第四十八章抗恶性肿瘤药445 （三）耐药性产生的机制 肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药性是化疗失败的重要原因。有些肿瘤细胞对某些抗肿瘤药物具有天然耐药性(natural resistance)，即对药物开始就不敏感现象，如处于非增殖的G。期肿瘤细胞一般对多数抗肿瘤药不敏感。亦有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象，称之为获得性耐药性(acquired resistance)。其中表现最突出、最常见的耐药性是多药耐药性(multidrug resistance, MDR)或称多向耐药性(pleiotropic drug resistance)，即肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性。多药耐药性的共同特点是：一般为亲脂性的药物，分子量为300-900kDa；药物进入细胞是通过被动扩散的方式；药物在耐药细胞中的积聚比敏感细胞少，结果细胞内的药物浓度不足以产生细胞毒作用；耐药细胞膜上多出现一种称为P－糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)的跨膜蛋白。 耐药性产生的原因十分复杂，不同药物其耐药机制不同，同一种药物存在着多种耐药机制。耐药性的遗传学基础业已证明，肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变均可导致耐药性瘤株的出现。因此，分裂次数愈多（亦即肿瘤愈大），耐药瘤株出现的机会愈大。肿瘤干细胞学说认为肿瘤干细胞的存在是导致肿瘤化疗失败的主要原因，耐药性是肿瘤干细胞的特性之一。 多药耐药性的形成机制比较复杂，概括起来有以下几点：心药物的转运或摄取障碍；＠药物的活化障碍；＠靶酶质和量的改变；＠药物入胞后产生新的代谢途径；＠分解酶的增加；＠修复机制增加；＠由于特殊的膜糖蛋白的增加，使细胞排出的药物增多；＠DNA链间或链内的交联减少。目前研究最多的是多药耐药基因(mdr-1)以及由此基因编码的P-糖蛋白，P-糖蛋白起到依赖千ATP介导药物外排泵(drug efflux pump)的作用，降低细胞内药物浓度。抑制P-糖蛋白等药物外排泵所致多药耐药性，可以提高耐药肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，具有这类作用的化合物有维拉帕米(verapamil)和环抱素(cyclosporine)等。此外，多药抗性相关蛋白（multidrug resistanc e associated protein)、乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein, BCRP)、谷胱甘肤(glutathione, GSH)解毒酶系统以及DNA拓扑异构酶含量或性质的改变亦起重要作用。由于细胞信号各转导通路普遍存在复杂的交互作用(crosstalk)和代偿机制，肿瘤细胞对分子靶向药物所产生的耐药性也是目前肿瘤治疗面临的重要难题。 第二节细胞毒类抗肿瘤药 根据抗肿瘤作用的生化机制，此类药物包括影响核酸生物合成的药物、影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物，以及抑制蛋白质合成与功能的药物。 一、影响核酸生物合成的药物 影响核酸生物合成的药物又称抗代谢药，它们的化学结构和核酸代谢的必需物质如叶酸、噤呤、啥唗等相似，可以通过特异性干扰核酸的代谢，阻止细胞的分裂和繁殖。此类药物主要作用于S期细胞，属细胞周期特异性药物。根据药物主要干扰的生化步骤或所抑制的靶酶的不同，可进一步分为：心二氢叶酸还原酶抑制药，如甲氨蝶呤等；＠胸昔酸合成酶抑制药，如颌尿啼唗等；＠嗦呤核昔酸互变抑制药，如琉嗦呤等；＠核昔酸还原酶抑制药，如轻基脉等；＠DNA多聚酶抑制药，如阿糖胞昔等。 1二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨猓呤 甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)的化学结构与叶酸相似，对二氢叶酸还原酶具有强大而持久的抑制作用，它与该酶的结合力比叶酸大106倍，呈竞争性抑制作用。药物与酶结合后，使二氢叶酸不能变\(,＂份}成四氢叶酸，从而使5,10-甲酰四氢叶酸产生不足，使脱氧胸甘酸合成受阻，DNA合成障碍。甲氨蝶呤也可阻止嗦呤核昔酸的合成，故能干扰蛋白质的合成。 临床上用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌；鞘内注射可用千中枢神经系统白血病的预防和缓解症状。不良反应包括消化道反应如口腔炎、胃炎、腹泻、便血；骨髓抑制最为突出，可致白细胞、血小板减少，严重者可有全血细胞减少；长期大量用药可致肝、肾损害；妊娠早期应用可致畸胎、死胎。为减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性，可在应用大剂量甲氨蝶呤一定时间后肌注亚叶酸钙作为救援剂，以保护骨髓正常细胞。 2.胸昔酸合成酶抑制药 氮尿瞪锭 氮尿瞪唗(fluorouracil,5-FU)是尿瞪唗5位上的氢被氛取代的衍生物。氮尿瞪唗在细胞内转变为5－氛尿晓唗脱氧核昔酸，而抑制脱氧胸昔酸合成酶，阻止脱氧尿昔酸甲基化转变为脱氧胸昔酸，从而影响DNA的合成。此外，氪尿啥唗在体内可转化为5－氛尿瞪唗核昔，以伪代谢产物形式掺入RNA中干扰蛋白质的合成，故对其他各期细胞也有作用。 氛尿啥唗口服吸收不规则，需静脉给药。吸收后分布于全身体液，肝和肿瘤组织中浓度较高，主要在肝代谢灭活，变为CO2和尿素，分别由呼气和尿排出，ti/2为10~20分钟。对消化系统癌（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌疗效较好，对宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤也有效。对骨髓和消化道毒性较大，出现血性腹泻应立即停药，可引起脱发、皮肤色素沉着，偶见肝、肾损害。 3.嗦呤核昔酸互变抑制药 琉膘呤 琉嗦呤(mercaptopurine,6-MP)是腺嗦呤6位上的氨基(-NH2)被琉基(—SH)取代的衍生物。在体内先经过酶的催化变成硫代肌昔酸后，阻止肌昔酸转变为腺昔酸及鸟昔酸，干扰嗦呤代谢，阻碍核酸合成，对S期细胞作用最为显著，对GI期有延缓作用。肿瘤细胞对琉嗦呤可产生耐药性，因耐药细胞中琉嗦呤不易转变成硫代肌昔酸或产生后迅速降解。琉嗦呤起效慢，主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌亦有较好疗效。常见骨髓抑制和消化道黏膜损害，少数患者可出现黄疽和肝功能损害。 4.核昔酸还原酶抑制药 轻基腮 羚基脉(hydroxycarbamide,HU)能抑制核昔酸还原酶，阻止胞昔酸转变为脱氧胞昔酸，从而抑制DNA的合成。对S期细胞有选择性杀伤作用。对治疗慢性粒细胞白血病有显著疗效，对黑色素瘤有暂时缓解作用。可使肿瘤细胞集中于GI期，故可用作同步化药物，增加化疗或放疗的敏感性。主要毒性为骨髓抑制，并有轻度消化道反应。肾功能不良者慎用。可致畸胎，故孕妇忌用。 5. DNA多聚酶抑制药 阿糖胞昔 阿糖胞昔(cytarabine,Ara-C)在体内经脱氧胞昔激酶催化成二或三磷酸胞昔，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成，也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。与常用抗肿瘤药无交叉耐药性。临床上用于治疗成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病。有严重的骨髓抑制和胃肠道反应，静脉注射可致静脉炎，对肝功能有一定影响。 二、影响DNA结构与功能的药物药物分别通过破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA结构和功能。包括：心DNA交联剂，如氮芬、环磷酰胺和嗟替派等烧化剂；＠破坏DNA的铅类配合物，如顺铅、卡铅；＠破坏DNA的抗生素，如丝裂霉素和博来霉素；＠拓扑异构酶(topoisomerase)抑制药，如喜树碱类和鬼臼毒素衍生物。 1.炕化剂烧化剂(alkylating agents)是一类高度活泼的化合物。它们具有一个或两个烧基，分别称为单功能或双功能烧化剂，所含烧基能与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起烧化作用，常可形成交叉联结或引起脱嗦呤，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害，严重时可致细胞死亡。属于细胞周期非特异性药物。目前常用的烧化剂有以下几种：氮并类如氮齐、环磷酰胺等，乙烯亚胺类如嗟替派，亚硝脉类如卡莫司汀，甲烧磺酸酣类如白消安。 氮齐 氮芬(chlormethine, nitrogen mustard, HN2)是最早用于恶性肿瘤治疗的药物，为双氯乙胺烧化剂的代表，属双功能基团烧化剂。目前主要用千霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤等。由于氮芬具有高效、速效的特点，尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤患者。常见的不良反应为恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发耳鸣、听力丧失、眩晕、黄疽、月经失调及男性不育等。 环磷酰胺 环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)为氮芬与磷酸胺基结合而成的化合物。环磷酰胺体外无活性，进入体内后经肝微粒体细胞色素p450氧化，裂环生成中间产物醒磷酰胺，在肿瘤细胞内分解出磷酰胺氮芬而发挥作用。环磷酰胺抗瘤谱广，为目前广泛应用的烧化剂。对恶性淋巴瘤疗效显著，对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤和睾丸肿瘤等均有一定疗效。常见的不良反应有骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发等。大剂量环磷酰胺可引起出血性膀胱炎，可能与大量代谢物丙烯酰经泌尿道排泄有关，同时应用美司钠可预防发生。 哩替派 嗟替派(thiotepa, triethylene. thiophosphoramide, TSPA)是乙烯亚胺类烧化剂的代表，抗恶性肿瘤机制类似氮齐，抗瘤谱较广，主要用千治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤和膀胱癌等。主要不良反应为骨髓抑制，可引起白细胞和血小板减少。局部刺激性小，可作静脉注射、肌内注射及动脉内注射和腔内给药。 白消安 白消安(busulfan，马利兰）属甲烧磺酸酷类，在体内解离后起烧化作用。小剂量即可明显抑制粒细胞生成，可能与药物对粒细胞膜通透性较强有关。对慢性粒细胞白血病疗效显著，对慢性粒细胞白血病急性病变无效。口服吸收良好，组织分布迅速，t i/2为2~3小时，绝大部分代谢成甲烧磺酸由尿排出。主要不良反应为消化道反应和骨髓抑制。久用可致闭经或睾丸萎缩。 卡莫司汀 卡莫司汀(carmustine，氯乙亚硝脉，卡氮齐）为亚硝脉类烧化剂。除了烧化DNA外，对蛋白质和RNA也有烧化作用。卡莫司汀具有高度脂溶性，并能透过血脑屏障。主要用于原发或颅内转移脑瘤，对恶性淋巴瘤、骨髓瘤等有一定疗效。主要不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应及肺部毒性等。 2.破坏DNA的铅类配合物 顺铅 顺铅(cisplatin, platinol, DDP，顺氯胺铅）为二价铅同一个氯原子和两个氨基结合成的金属配合物。进入体内后，先将所含氯解离，然后与DNA链上的碱基形成交叉联结，从而破坏DNA的结构和＼I｀，“所礼药物，主要作用于S期和G2期细胞。临床用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。也用于恶性淋巴瘤治疗。替尼泊昔对脑瘤亦有效。不良反应有骨髓抑制及消化道反应等。 三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的合成，属于DNA嵌入剂。如多柔比星等蔥环类抗生素和放线菌素D。 放线菌素D 放线菌素D(dactinomycin, DACT，更生霸素）为多肤类抗恶性肿瘤抗生素。能嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嗦呤和胞瞪唗(G—C)碱基之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA特别是rnRNA的合成。属细胞周期非特异性药物，但对G1期作用较强，且可阻止G1期向S期的转变。抗瘤谱较窄，对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病和恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤及神经母细胞瘤疗效较好。与放疗联合应用，可提高肿瘤对放射线的敏感性。消化道反应常见，如恶心、呕吐、口腔炎等。骨髓抑制先出现血小板减少，后出现全血细胞减少。少数患者可出现脱发、皮炎和畸胎等。 多柔比星 多柔比星(doxombicin, adriamycin, ADM，阿霉素）为蔥环类抗生素，能嵌入DNA碱基对之间，并紧密结合到DNA上，阻止RNA转录过程，抑制RNA合成，也能阻止DNA复制。属细胞周期非特异性药物，S期细胞对它更为敏感。多柔比星抗瘤谱广，疗效高，主要用于对常用抗肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等。最严重的寄性反应为可引起心肌退行性病变和心肌间质水肿，心脏毒性的发生可能与多柔比星生成自由基有关，右丙亚胺(dexrazoxane)作为化学保护剂可预防心脏毒性的发生。此外，还有骨髓抑制、消化道反应、皮肤色素沉着及脱发等不良反应。 柔红霉素 柔红霸素(daunorubi cin, daunomycin, rubidomycin, DRN，柔毛霉素，红比霉素，正定霉素）为蔥环类抗生素，抗恶性肿瘤作用和机制与多柔比星相同，主要用于对常用抗肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病，但缓解期短。主要毒性反应为骨髓抑制、消化道反应和心脏毒性等。 四、抑制蛋白质合成与功能的药物 药物可干扰微管蛋白聚合功能、干扰核糖体的功能或影响氨基酸供应，从而抑制蛋白质合成与功能。包括：O微管蛋白活性抑制药，如长春碱类和紫杉醇类等；＠干扰核糖体功能的药物，如三尖杉生物碱类；＠影响氨基酸供应的药物，如L－门冬酰胺酶。 1.微管蛋白活性抑制药 长春碱类 长春碱(vinblastine, VLB，长春花碱）及长春新碱(vincristine, VCR)为夹竹桃科植物长春花(Vinca rosea L)所含的生物碱。长春地辛(vindesine, VDS)和长春瑞滨(vinorelbi ne, NVB)均为长春碱的半合成衍生物。 长春碱类作用机制为与微管蛋白结合，抑制微管聚合，从而使纺锤丝不能形成，细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，长春碱的作用较长春新碱强。属细胞周期特异性药物，主要作用千M期细胞。此外这类药还可干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期细胞也有作用。长春碱主要用千治疗急性白血病恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。长春新碱对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好、起效沉f,~快，常与泼尼松合用作诱导缓解药。长春地辛主要用于治疗肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤和白血病等。长春瑞滨主要用于治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤等。长春碱类毒性反应主要包括骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发以及注射局部刺激等。长春新碱对外周神经系统毒性较大。 紫杉醇类 紫杉醇(pacli taxel, taxol)是由短叶紫杉或我国红豆杉的树皮中提取的有效成分。多西他赛(docetaxel, taxotere)是由植物Taxus baccata针叶中提取巴卡丁(baccatin)并经半合成改造而成。其基本结构与紫杉醇相似，但来源较易，水溶性较高。 由于紫杉醇类独特的作用机制和对耐药细胞也有效，是近年受到广泛重视的抗恶性肿瘤新药。紫杉醇类能促进微管聚合，同时抑制微管的解聚，从而使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止。对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。紫杉醇的不良反应主要包括骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性和过敏反应。紫杉醇的过敏反应可能与赋形剂聚氧乙基鹿麻油有关。多西他赛不良反应相对较少。 2.干扰核糖体功能的药物 三尖杉生物碱类 三尖杉酷碱(harringtonine)和高三尖杉酷碱(homoharringtonine)是从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取的生物碱。可抑制蛋白合成的起始阶段，并使核糖体分解，释出新生肤链，但对mRNA或tRNA与核糖体的结合无抑制作用。属细胞周期非特异性药物，对S期细胞作用明显。对急性粒细胞白血病疗效较好，也可用于急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等的治疗。不良反应包括骨髓抑制、消化道反应、脱发等，偶有心脏毒性等。3.影响氨基酸供应的药物L－门冬酰胺是重要的氨基酸，某些肿瘤细胞不能自己合成，需从细胞外摄取。L－门冬酰胺酶(Lasparaginase)可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受到抑制。而正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。主要用千急性淋巴细胞白血病。常见的不良反应有消化道反应等，偶见过敏反应，应作皮试。 第三节非细胞毒类抗肿瘤药 —、调节体内激素平衡药物 某些肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸肿瘤与相应的激素失调有关。因此，应用某些激素或其拈抗药来改变激素平衡失调状态，以抑制激素依赖性肿瘤的生长。严格来讲，该类药物不属于化疗药物，应为内分泌治疗药物，虽然没有细胞毒类抗肿瘤药的骨髓抑制等毒性反应，但因激素作用广泛，使用不当也会造成其他不良反应。 雌激素类 常用于恶性肿瘤治疗的雌激素是已烯雌酚（如thylstilbestrol)，可通过抑制下丘脑及脑垂体，减少脑垂体促间质细胞刺激素(interstitial cell stimulating hormone, ICSH)的分泌，从而使来源千睾丸间质细胞与肾上腺皮质的雄激素分泌减少，也可直接对抗雄激素促进前列腺癌组织生长发育的作用，故对前列腺癌有效。雌激素类还用于治疗绝经期乳腺癌，机制未明。 第四十八章抗恶性肿瘤药 雄激素类 常用于恶性肿瘤治疗的有甲基睾丸酮(methyltestosterone)、丙酸睾酮(testosterone propionate)和氪甲睾酮(fluoxymesterone)，可抑制脑垂体前叶分泌促卵泡激素，使卵巢分泌雌激素减少，并可对抗雌激素作用，雄激素对晚期乳腺癌，尤其是骨转移者疗效较佳。 甲轻孕酮醋 甲胫孕酮酷(medroxyprogesterone acetate, MPA，乙酸轻甲孕酮、甲孕酮、安宫黄体酮）为合成的黄体酮衍生物，作用类似天然黄体酮，主要用于肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌，并可增强患者的食欲、改善一般状况。 糖皮质激素类 常用于恶性肿瘤治疗的是泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisolone)等。糖皮质激素能作用于淋巴组织，诱导淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的疗效较好，作用快，但不持久，易产生耐药性；对慢性淋巴细胞白血病，除减低淋巴细胞数目外，还可降低血液系统并发症（自身免疫性溶血性贫血和血小板减少症）的发生率或使其减轻。常与其他抗肿瘤药合用，治疗霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤。对其他恶性肿瘤无效，而且可能因抑制机体免疫功能而助长恶性肿瘤的扩展。仅在恶性肿瘤引起发热不退、毒血症状明显时，可少量短期应用以改善症状等。 他莫昔芬 他莫昔芬(tamoxifen, TAM，三苯氧胺）为合成的抗雌激素类药物，是雌激素受体的部分激动药，具有雌激素样作用，但强度仅为雌二醇的1/2；也有一定抗雌激素的作用，从而抑制雌激素依赖性肿瘤细胞生长。主要用于乳腺癌，雌激素受体阳性患者疗效较好。 戈舍揣林 戈舍瑞林(goserelin)是促黄体生成素释放激素的一种类似物，长期使用戈舍瑞林抑制脑垂体促黄体生成素的合成，从而引起男性血清睾酮和女性血清雌二醇水平的下降。主要用于：心前列腺癌：适用千可用激素治疗的前列腺癌；＠乳腺癌：适用千可用激素治疗的绝经前期及绝经期妇女的乳腺癌幼子宫内膜异位症：缓解症状包括减轻疼痛并减少子宫内膜损伤的大小和数目。 亮丙湍林 亮丙瑞林(leuprorelin)为促黄体生成释放激素(luteinizing hormone releasing hormone, LH-RH)的高活性衍生物，在首次给药后能立即产生一过性的垂体－性腺系统兴奋作用（急性作用），然后抑制垂体生成和释放促性腺激素。还进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾酮的生成（慢性作用）。主要用于闭经前且雌激素受体阳性的乳腺癌和前列腺癌。 氯他胺 氛他胺(flutamide，氛硝丁酰胺）是一种口服的非肖体类雄激素拈抗剂。氛他胺及其代谢产物2轻基氮他胺可与雄激素竞争雄激素受体，并与雄激素受体结合成复合物，进入细胞核，与核蛋白结合，抑制雄激素依赖性的前列腺癌细胞生长。同时氮他胺还能抑制睾丸微粒体17a－轻化酶和17,20-裂合酶的活性，因而能抑制雄性激素的生物合成。主要用千治疗前列腺癌。 托湍米芬 托瑞米芬(toremifene)是选择性雌激素受体调节药(selective estrogen receptor modulator,SERM)，在乳腺癌细胞质内与雌激素竞争性结合雌激素受体，阻止雌激素诱导的肿瘤细胞DNA合成及细胞增殖，抑制雌激素受体阳性的乳腺癌生长。主要用于治疗绝经妇女雌激素受体阳性转移性乳腺癌。 来曲挫 来曲挫(letrozole)为选择性非肖体类芳香化酶抑制药。通过竞争性与细胞色素p450酶亚单位的血红素结合，从而抑制芳香化酶，减少雌激素的生物合成。主要用于绝经后雌激素或孕激素受体阳性，或受体状况不明的晚期乳腺癌。 阿那曲挫 阿那曲挫(anas trozole)为高效、高选择性非肖体类芳香化酶抑制药。主要用于绝经后受体阳性的晚期乳腺癌。雌激素受体阴性，但他莫昔芬治疗有效的患者也可考虑使用。此外，还可用千绝经后乳腺癌的辅助治疗。 氨鲁米特 氨鲁米特(aminoglutethimide, AG，氨基导眠能，氨格鲁米特，氨苯眽酮）为镇静催眠药格鲁米特的衍生物，能特异性抑制使雄激素转化为雌激素的芳香化酶活性。绝经期妇女的雌激素主要来源是雄激素，氨鲁米特可以完全抑制雌激素的生成。本品还能诱导肝脏混合功能氧化酶系活性，促进雌激素的体内代谢。用于绝经后晚期乳腺癌。 二、分子靶向药物 分子靶向药物主要针对恶性肿瘤病理生理发生、发展的关键靶点进行治疗干预，一些分子靶向药物在相应的肿瘤治疗中已经表现出较佳疗效。尽管分子靶向药物对其所针对的某些肿瘤有较为突出的疗效，并且耐受性较好、毒性反应较轻，但一般认为在相当长的时间内还不能完全取代传统的细胞毒类抗肿瘤药。这些药物作用机制和不良反应类型与细胞毒类药物有所不同，与常规化疗、放疗合用可产生更好的疗效。此外，肿瘤细胞的药物靶标分子在治疗前、后的表达和突变状况往往决定分子靶向药物的疗效和疾病预后，对该类药物更强调个体化治疗。 分子靶向药物目前尚无统一的分类方法，按化学结构可分为单克隆抗体类和小分子化合物类。 (—)单克隆抗体类 1.作用千细胞膜分化相关抗原的单克隆抗体 利妥昔单抗 利妥昔单抗(rituximab, rituxan)是针对B细胞分化抗原(CD20)的人鼠嵌合型单克隆抗体。CD20抗原位千前B和成熟B淋巴细胞的表面，但在造血干细胞、正常血细胞或其他正常组织中不存在。利妥昔单抗可与CD20特异性结合导致B细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导成熟B细胞凋亡。临床用于治疗非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)。主要不良反应为发热、畏寒和寒战等与输液相关的不良反应。 阿仑珠单抗 阿仑珠单抗(alemtuzumab)是一种靶向CD52抗原的人源化、非结合型抗体，与带C D52的靶细胞结合后，通过宿主效应子的补体依赖性细胞溶解、抗体依赖性细胞毒性和细胞凋亡等机制导致细胞死亡。临床用于治疗慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphatic leukemia, CLL)。主要不良反应有寒战、发热、恶心、呕吐、感染、失眠等。 第四十八章抗恶性肿瘤药453 替伊莫单抗 替伊莫单抗(ibritumomab)为携带放射性同位素90y（忆）的鼠源性抗CD20单克隆抗体。该药结合单克隆抗体的靶向性和放射性同位素的放射治疗作用，通过单克隆抗体对肿瘤细胞的靶向作用将同位素90y富集在肿瘤部位，通过放射源周围5mm范围内的B射线杀灭肿瘤细胞。用于复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗。主要不良反应有血细胞减少、疲乏、恶心、腹痛、咳嗽、腹泻等。 托西莫单抗 托西莫单抗(tositumomab)是131I标记的抗CD20鼠单克隆抗体，通过抗体将放射性131I靶向肿瘤细胞，通过131I的放射性杀伤癌细胞。用于非霍奇金淋巴瘤的治疗。主要不良反应有血细胞减少、感染、出血、发热、寒战、出汗、恶心、低血压、呼吸短促和呼吸困难等。 2.作用千表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)的单克隆抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)为重组人单克隆抗体，选择性地结合表皮生长因子受体HER-2(E rbB2)的细胞外区域，阻断HER-2介导的PI3K和MAPK信号通路，抑制HER-2过度表达的肿瘤细胞增殖。临床单用或者与紫杉类联合治疗HER-2高表达的转移性乳腺癌。主要不良反应为头痛、腹泻、恶心和寒战等。 西妥昔单抗、帕尼单抗和尼妥珠单抗 西妥昔单抗(cetuximab)和帕尼单抗(panitumumah)针对表皮生长因子受体HER-1(ErbB l, EGFR)的细胞外区域，前者属千人／鼠嵌合型IgGl单克隆抗体，后者则是完全人源化的IgG2单克隆抗体。桔抗EGFR信号转导通路后，抑制由该受体介导的肿瘤增殖。主要用千治疗转移性结直肠癌，西妥昔单抗亦可用于治疗头颈部肿瘤。 此类药物还包括尼妥珠单抗(nimotuzumah)，该药是我国研发的人源化单抗，用于HER-1阳性表达的皿／W期鼻咽癌治疗。3.作用于血管内皮细胞生长因子的单克隆抗体贝伐珠单抗(bevacizumab)为重组人源化单克隆抗体，可选择性地与人血管内皮生长因子(vascular endothe lial growth factor, VEGF)结合，阻碍VEGF与其位千肿瘤血管内皮细胞上的受体(KDR和Flt-1)结合，抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。临床用于转移性结直肠癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾癌和恶性胶质瘤的治疗。不良反应主要为高血压、心肌梗死、脑梗死、蛋白尿、胃肠穿孔以及阻碍伤口愈合等。 （二）小分子化合物类 1.单靶点的抗肿瘤小分子化合物 伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼 伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)和尼罗替尼(nilotinib)为蛋白酪氨酸激酶BCR-ABL抑制药。慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)患者存在BCR-ABL融合基因，其蛋白产物为待续激活的BCR-ABL酪氨酸激酶，引起细胞异常增殖。该类药物与AB L酪氨酸激酶ATP位点结合，抑制激酶活性，阻止BCR-ABL阳性细胞的增殖并诱导其凋亡。此外，伊马替尼对c－知受体酪＼叩所§氨酸激酶的抑制作用亦用千临床治疗胃肠道间质瘤。轻、中度不良反应多见，如消化道症状、液体滞留肌肉骨骼疼痛及头痛乏力等；较为严重的不良反应主要为血液系统毒性和肝损伤。 吉非替尼和厄洛替尼 吉非替尼(gefit inib)和厄洛替尼(erlotinib)为ErbBl/EGFR酪氨酸激酶抑制药，可与受体细胞内激酶结构域结合，竞争酶的底物ATP，阻断EGFR的激酶活性及其下游信号通路。主要治疗晚期或转移的非小细胞肺癌。腹泻、恶心、呕吐等消化道症状以及丘疹、强痒等皮肤症状为其主要不良反应。 埃克替尼 埃克替尼(icotinib)为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，适应证和不良反应与吉非替尼和厄洛替尼类似。我国具有完全自主知识产权。 奥希替尼 奥希替尼(osi merti nib, AZD-9291)是高效选择性的EGFR抑制药，适用于既往经吉非替尼和厄洛替尼等第一代EGFR酪氨酸激酶抑制药治疗时或治疗后出现疾病进展、并且经检测确认存在EGFR1790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 坦罗莫司和依维莫司 坦罗莫司(temsirolimus)和依维莫司(everolimus)为丝／苏氨酸蛋白激酶mTOR的抑制药，阻断PI3K-A kt-mTOR信号通路和其他由mTOR介导的信号转导过程，抑制细胞周期进程和新生血管形成，促进细胞凋亡。临床用于晚期肾细胞癌的治疗。 棚替佐米 棚替佐米(bortezomib)是一种二肤绷酸盐，属可逆性蛋白酶体抑制药，可选择性地与蛋白酶活性位点的苏氨酸结合，抑制蛋白酶体26S亚单位的糜蛋白酶和（或）胰蛋白酶活性。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解泛蛋白。泛蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内浓度中起到重要作用，以维持细胞内环境的稳定。蛋白水解会影响细胞内多级信号串联，这种对正常细胞内环境的破坏会导致细胞死亡。绷替佐米临床用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗。乏力、腹泻、恶心、呕吐、发热血小板减少等为其主要不良反应。 2.多靶点抗肿瘤的小分子化合物 索拉非尼 索拉非尼(sorafenib)为血管内皮生长因子受体(vascul ar endothelial gro叽h factor receptor, VEGFR)l、2、3阻断药，亦可抑制血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、Raf、FLTI和c-KIT介导的信号转导。一方面通过阻断Raf-MEK-ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，又可通过阻断VEGFR和PDGFR途径，抑制肿瘤血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。临床用于治疗肝癌和肾癌。不良反应有疲乏、体重减轻、皮疹、脱发、腹泻、恶心、腹痛等。 舒尼替尼 舒尼替尼(sunitinib)为VEGFRl、2、3和PDGFR细胞内酪氨酸激酶结构域的ATP结合部位竞争性阻断药，为抗肿瘤血管生成药物。亦可抑制c-KIT、RET、CSF-lR等其他酪氨酸激酶。临床用于治疗晚期肾癌、胃肠道间质瘤和晚期胰腺癌。不良反应有疲乏、发热、腹泻、恶心、黏膜炎、高血压、皮疹等。 第四十八章抗恶性肿瘤药455 克挫替尼 克嗤替尼(crizotinib)为ATP竞争性抑制药，可以抑制人肝细胞生长因子受体(c-MET汃间变性淋巴瘤激酶(ALK)和ROSl等多个蛋白激酶靶点，用于治疗ALK阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌。不良反应主要有肝功能异常、视觉异常（闪光、视物模糊、重影）、神经麻痹、头晕、疲倦、水肿、肠胃不适（恶心、呕吐腹泻、便秘、食管咽喉不适）、味觉减退、皮疹等。 阿昔替尼 阿昔替尼(axitinib)是多靶点酪氨酸激酶抑制药，抑制c-KIT、PDGFRl3和VEGFR多个酪氨酸激酶，用千治疗既往接受过一种酪氨酸激酶抑制药或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌的成人患者。不良反应主要有高血压、血栓栓塞、出血、心力衰竭、胃肠穿孔和痰管形成、甲状腺功能不全、可逆性后部脑白质病综合征、蛋白尿、肝酶升高、肝损害和胎儿发育等。 帕挫帕尼 帕嗤帕尼(pazopanib)为VEGFR-1、2、3、PDGFR和c-KIT激酶抑制药，具有抑制肿瘤血管生成的活性。临床用于治疗晚期肾癌和既往接受化疗的晚期软组织肉瘤患者。不良反应有腹泻、高血压、毛发颜色变化（脱色素）、恶心、厌食和呕吐等。 凡德他尼 凡德他尼(vandetanib)是一种合成的苯胺哇挫琳化合物，为口服的小分子多靶点，可选择性抑制EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶及丝氨酸／苏氨酸激酶。凡德他尼适用于治疗不能切除、局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。不良反应有腹泻、皮疹、座疮、恶心、高血压、头痛、上呼吸道感染等。 拉帕替尼 拉帕替尼(lapatinib)是小分子靶向双重酪氨酸激酶抑制药，在治疗剂量可同时阻断ErhBl/EGFR和ErhB2/HER2的酪氨酸激酶活性，通过阻断EGFR和HER2的同质和异质二聚体下调信号，抑制肿瘤增殖和转移。临床用千晚期和转移性乳腺肿瘤治疗。不良反应有胃肠道反应，包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等，还有皮肤干燥、皮疹、背痛、呼吸困难及失眠等。 （三）其他 重组人血管内皮抑制素 重组人血管内皮抑制素为我国研发的内源性肿瘤血管生成抑制药血管内皮抑素的基因工程药物，可通过多种通路抑制肿瘤血管生成。药理作用机制为抑制肿瘤血管内皮细胞增殖和迁移，进而抑制肿瘤血管的生成，阻断肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移的目的。临床主要用千配合化疗治疗不能进行手术的非小细胞肺癌。心脏毒性为其主要不良反应，此外还有消化系统不良反应如腹泻、肝功能异常和皮疹等。 维A酸 维A酸(retinoic acid，维甲酸）包括全反式维A酸(all-trans retinoic acid, ATRA)、13－顺式维A酸(l3-cis retinoic acid,13-CRA）和9-顺式维A酸(9-CRA)。全反式维A酸能够调变(modulation)和降解在急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)发病中起关键作用的早幼粒细胞白血病／维A酸受体a(promye locytic leukemia/retinoic acid receptor alpha, PMI/RARa)融合蛋白，主要作用`1E岔于RARa.结构域，重新启动髓系细胞的分化基因调控网络，诱导白血病细胞分化成熟，继而凋亡。我国学者首次使用全反式维A酸对急性早幼粒细胞白血病诱导分化治疗取得成功，部分患者可以完全缓解，但短期内容易复发。全反式维A酸与亚碑酸或化疗药物联合用药可获得较好疗效。 亚碑酸 亚珅酸(arse n iou s acid, As203，三氧化二珅）通过降解PMURARa.融合蛋白中的PML结构域、下调bcl-2基因表达等选择性诱导白血病细胞凋亡。亚碑酸主要用千治疗急性早幼粒细胞白血病(M3型），该病发展迅速且凶险，不使用亚珅酸，患者的化疗后5年存活率仅有10%～15%，而使用亚珅酸治疗后，M3型白血病的完全缓解率可达91％以上。亚珅酸一般不引起出血和骨髓抑制等毒副反应，且通过缓慢、长时间注射给药可较长时间维持亚碑酸的血浆促凋亡浓度而不引起重要脏器的毒性反应，极大提高亚珅酸的临床用药安全。亚碑酸是由我国学者张亭栋首次应用到临床，目前该药已被国际公认为治疗M3型白血病的一线用药。因亚珅酸的卓越疗效，急性早幼粒细胞白血病成为第一种基本可以被治愈的急性髓细胞性白血病，肿瘤免疫治疗药物可提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，协同机体免疫系统高效杀伤肿瘤细胞。如免疫检查点抑制药和重组人白介素－2。 伊匹单抗 伊匹单抗(ipilimumab易普利姆玛）是人源细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)单克隆抗体，适用千治疗不可切除的或转移黑色素瘤。最常见不良反应是疲乏、腹泻、报痒和皮疹，免疫介导的不良反应可能累及多个器官系统，如结肠炎、肝炎、神经病变和内分泌病变等，根据反应的严重程度可给予皮质激素。 尼伏单抗 尼伏单抗(nivolumab)是针对程序性死亡受体－1(PD-1)的单克隆抗体，通过阻断PD-1及其配体PD-Ll和PD土2间相互作用，从而阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，提高肿瘤细胞的免疫原性。用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌。最常见的不良反应是皮疹，免疫介导的不良反应包括肺炎、肝炎、肾炎和肾功能不全、甲状腺功能减退和亢进、胚胎－胎儿毒性等，治疗过程中需监测肝、肾、甲状腺功能变化。妊娠期、哺乳期妇女禁用。 派姆单抗 派姆单抗(pembrolizumab)是人源化PD-1单克隆抗体，适用于不可切除或转移性黑素瘤的治疗。最常见的不良反应包括疲劳、咳嗽、恶心、盛痒、皮疹、食欲减低、便秘、关节痛和腹泻。免疫介导的不良反应和尼伏单抗类似，根据反应的严重程度可给予皮质激素。 阿替珠单抗 阿替珠单抗(atezolizumab)是PD-Ll单克隆抗体，用于治疗有局部晚期或转移性尿路上皮癌。最常见的不良反应为疲劳、食欲减退、恶心、尿路感染、发热和便秘。 度伐单抗 度伐单抗(durvalumab)是PD-Ll单克隆抗体，适应证与阿替珠单抗相同，也用千治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。 重组人白介素－2 重组人白介素－2(recombinant human interleukin-2, rhIL-2)是基因重组产品，为非糖基化蛋白，生物活性与天然白介素－2(inte rleukin2, IL-2)相同，是T细胞生长因子，其药理作用在于增强免疫应答。适用于治疗肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直肠癌和肺癌，控制癌性胸腹水，增强手术、放疗及化疗后的肿瘤患者机体免疫功能，提高先天或后天免疫缺陷症患者细胞免疫功能和抗感染能力，治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等自身免疫病，对某些病毒性、杆菌性疾病、胞内寄生菌感染性疾病，如乙型肝炎、麻风病、肺结核、白念珠菌感染等也有一定的治疗作用。常见不良反应有发热、寒战、肌肉酸痛，与用药剂量有关，一般是一过性发热(38°C左右），亦可有寒战高热，停药后3~4小时体温多可自行恢复到正常。个别患者可出现恶心、呕吐、皮疹、类感冒症状。皮下注射者局部可出现红肿、硬结、疼痛，所有不良反应停药后均可自行恢复。 第四节细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应一、药理学应用原则近半个世纪以来，肿瘤内科学(medical oncology)的不断进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗或称为多模式治疗(multimodality the~apy)方向发展，即根据患者的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（分期）和发展趋向，合理地、有计划地将化疗药物与现有的其他治疗手段（如分子靶向药物和免疫治疗药物）联合应用，以期使原来不能手术的患者得以接受手术治疗；减低复发或远处转移的可能性以提高治愈率；或通过增强患者的免疫功能来提高治愈率和提高生活质量。 抗肿瘤药物治疗恶性肿瘤能否发挥疗效，受到肿瘤、宿主及药物等三方面因素的影响，它们彼此间相互作用又相互制约。合理应用抗肿瘤药物不仅可增加疗效，而且减少毒性反应和耐药性产生。主要考虑原则如下：（一）从细胞增殖动力学考虑1.招募(recruitment)作用即设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯应用方法，招募更多G。期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量。其策略是：心对增长缓慢（生长比率不高）的实体瘤，可先用细胞周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G。期细胞，使瘤体缩小而招募G。期细胞进入增殖周期；继而用细胞周期特异性的药物杀灭之；＠对增长快（生长比率较高）的肿瘤如急性白血病等，宜先用细胞周期特异性药物（作用于S期或M期药物），使大量处千增殖周期的恶性肿瘤细胞被杀灭，以后再用细胞周期非特异性药物杀伤其他各时相的细胞，待G。期细胞进入细胞周期时，再重复上述疗法。 2.同步化(synchronization)作用即先用细胞周期特异性药物（如轻基脉），将肿瘤细胞阻滞千某时相（如GI期），待药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时相，再用作用千后一时相的药物。 （二）从药物作用机制考虑 针对肿瘤的发病机制，联合应用作用于不同生化环节的抗肿瘤药物，可使疗效提高。用两种药物同时作用于一个线性代谢过程前后两种不同靶点的序贯抑制，如联合应用甲氨蝶呤和6-MP等。（三）从药物毒性考虑1减少毒性的重叠如大多数抗肿瘤药物有抑制骨髓作用，而泼尼松和博来霉素等无明显抑制骨髓作用，将它们与其他药物合用，以提高疗效并减少骨髓的毒性发生。2.降低药物的毒性如用美司钠可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎；用亚叶酸钙减轻甲氨蝶胃肠道癌选用氮尿啥唗、环磷酰胺、丝裂霉素、经基脉等；鳞癌宜用博来霉素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、顺铅多柔比星等；骨肉瘤以多柔比星及大剂量甲氨蝶呤加救援剂亚叶酸钙等；脑的原发或转移瘤首选亚硝脉类，亦可用胫基脉等。 （五）从药物用药剂量考虑 抗肿瘤药物不论是细胞周期非特异性药物或细胞周期特异性药物，对肿瘤细胞的杀灭作用均遵循一级动力学原则，一定量的药物只能杀灭一定数量的肿瘤细胞。再考虑到机体耐受性等方面的原因，不可能无限制地加大剂量或反复给药。患者的免疫功能状态受多种因素的影响。当瘤体长大、病情加重时，往往出现免疫功能下降，而且大多数抗肿瘤药物具有免疫抑制作用，选用合适剂量并采用间歇给药，有可能保护宿主的免疫功能。 （六）小剂量长期化疗 区别于传统的最大耐受剂量(maximum tolerable dose, MTD)化疗，小剂量长期化疗即节拍式化疗(metronomic chemotherapy)，可通过显著抑制肿瘤新生血管内皮细胞的增殖和迁移等发挥抗肿瘤作用，全身毒性反应较轻，不易产生耐药性。 二、毒性反应 目前临床使用的细胞毒抗肿瘤药物对肿瘤细胞和正常细胞尚缺乏理想的选择作用，即药物在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对某些正常的组织也有一定程度的损伤。毒性反应成为化疗时使用剂量受到限制的关键因素，同时亦影响患者的生命质量。分子靶向药物可以特异性地作用于肿瘤细胞的某些特定靶标分子，而这些靶标在正常细胞通常不表达或者很少表达。因此，分子靶向药物通常安全性高和耐受性好，毒性反应较轻。 （一）近期毒性 1.共有的毒性反应 (1)骨髓抑制：骨髓抑制是肿瘤化疗的最大障碍之一，除激素类、博来霸素和L门冬酰胺酶外，大多数抗肿瘤药物均有不同程度的骨髓抑制。骨髓造血细胞经化疗后，外周血细胞数减少的机会决定千细胞的寿命，寿命越短的外周血细胞越容易减少，通常先出现白细胞减少，然后出现血小板降低，一般不会引起严重贫血。除了常用各种集落刺激因子如GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO等来处理血细胞下降，护理中必须采取措施预防各种感染和防治出血等。 (2)消化道反应：恶心和呕吐是抗肿瘤药物的最常见毒性反应。化疗引起的恶心、呕吐根据发生时间分为急性和迟发性两种类型。前者常发生在化疗后24小时内；后者发生在化疗24小时后。高度或中度致吐者可应用地塞米松和5-H飞受体拈抗剂（如昂丹司琼），轻度致吐者可应用甲氧氯普胺或氯丙嗦。另外化疗也可损害增殖活跃的消化道黏膜组织，容易引起口腔炎、口腔溃疡、舌炎、食管炎等，应注意口腔清洁卫生，防治感染。 (3)脱发：正常人头皮约有10万根头发，除其中10%～15％的生发细胞处于静止期外，其他大部分处千活跃生长，因此多数抗肿瘤药物都能引起不同程度的脱发。在化疗时给患者戴上冰帽，使头皮冷却，局部血管痉挛，或止血带结扎千发际，减少药物到达毛埏而减轻脱发，停止化疗后头发仍可再生。 2.特有的毒性反应(1)心脏毒性：以多柔比星最常见，可引起心肌退行性病变和心肌间质水肿。心脏毒性的发生可能与多柔比星诱导自由基生成有关。 (2)呼吸系统毒性：主要表现为间质性肺炎和肺纤维化，主要药物有博来霉素、卡莫司汀、丝裂霸素、甲氨蝶呤、吉非替尼等。长期大剂量使用博来霉素可引起间质性肺炎及肺纤维化，可能与肺内皮细胞缺少使博来霉素灭活的酶有关。 (3)肝脏毒性：部分抗肿瘤药物如L－门冬酰胺酶、放线菌素D、环磷酰胺等可引起肝脏损害。 (4)肾和膀胱毒性：大剂量环磷酰胺可引起出血性膀胱炎，可能与大量代谢物丙烯醒经泌尿道排泄有关，同时应用美司钠可预防其发生。顺铅由肾小管分泌，可损害近曲小管和远曲小管。保持充足的尿量有助减轻肾和膀胱毒性。(5)神经毒性：长春新碱最容易引起外周神经病变。顺铅、甲氨蝶呤和氮尿瞪唗也可引起一些神经毒性。 (6)过敏反应：凡属于多肤类化合物或蛋白质类的抗肿瘤药物如L-门冬酰胺酶、博来霉素，静脉注射后容易引起过敏反应。紫杉醇的过敏反应可能与赋形剂聚氧乙基跪麻油有关。 (7)组织坏死和血栓性静脉炎：刺激性强的药物如丝裂霉素、多柔比星等可引起注射部位的血栓性静脉炎，漏千血管外可致局部组织坏死，应避免注射不当。 （二）远期毒性 随着肿瘤化疗的疗效提高，长期生存患者增多，远期毒性将更加受到关注。 1.第二原发恶性肿瘤很多抗肿瘤药物特别是烧化剂具有致突变和致癌性，以及免疫抑制作用，在化疗并获得长期生存的患者中，可能部分会发生与化疗相关的第二原发恶性肿瘤。 2.不育和致畸许多抗肿瘤药物特别是烧化剂可影响生殖细胞的产生和内分泌功能，产生不育和致畸作用。男性患者睾丸生殖细胞的数量明显减少，导致男性不育，女性患者可产生永久性卵巢功能障碍和闭经，孕妇则可引起流产或畸胎。 Cancer is characterized by uncontrolled and abnormal cell growth. The therapy of cancer has improved dramaticall y during the past half century. This improvement can be traced to a number of factors:a better understanding of cancer's causes and natural history, better technolo担es for early detection and diagnosis, improved control of primary tumors through better surge1-y and radia tion therapy, and more effective antineoplastic drugs or anticancer dmgs. Antineoplastic dmgs may be divided into two categories:cytotoxic and non-cytotoxic agents. Cytotoxic drugs destroy the structure and function of nucleic acids and proteins, and directly inhi加tumor cell proliferation and/or induce apoptosis. Non-cytotoxic drugs include anti neoplastic hormones, molecularly targeted drugs and immunotherapy山ugs that can block the growth and spread of cancer by interfering with specific molecules and immune system involved in tumor growth and progression respectively. In order to gain maximum effect, antineoplastic dmgs ai·e commonly used in combinations. Although the pmpose of chemotherapy is to attack cancer cells and stop cancer progression, it turns out to be very challenging to protect normal healthy cells from being damaged by chemotherapy. Anticancer drugs induce high toxicities and side effects, such as vomiting, hair loss, and low immune response, in patients because the antineoplastic drugs commonly affect not only the cancer cells, but other cells that commonly reproduce quickly. The evolution of chemotherapy for cancer has progressed rapidly from alkylating agents, antimetabolites and natural products, to molecularly targeted drugs such as rituximab, imatinib and gefitinib. Most recently, two types of immunotherapy has been approved to treat cancer with patient's immune system including the antibodies against immune checkpoints such as ipilimumab, pembro lizumab and alezolizumab, and chimeric antigen receptor T-cell therapy(CAR-T). As our understanding of the biology of cancer improves, new targets for therapy are being i dent山ed, and small molecules and monoclonal antibodies are being developed to test the validity of these targets in human cancer. 制剂及用法 颓尿毗唗(fluorourac让）静脉注射，每天10-12mg/kg，连用3~5天后改为隔天5-6mg/kg，总量5~lOg为＼vff:q负}一疗程。必要时间隔1~2个月开始第二个疗程。 替加氛(tegafur)口服，每次15-20mg/kg，一般0.8-1. Og，总量20-40g为一疗程。 琉膘呤(mercaptopurine)白血病：每天1.5-2.5mg/kg，分2～3次口服，疾病缓解后用原量1/3~1/2维持。 绒毛膜癌：每天6.0-6.5mg/kg,10天为一疗程。 磺琉嗦呤钠(s ulfomercaprine sodium)治疗白血病：静脉滴注或静脉注射，每天4-5mg/kg，将药物溶千5%葡萄糖或生理盐水中，l0~14天为一疗程。治疗绒毛膜癌，每日8mg/kg，将药物溶于5％葡萄糖溶液中静脉滴注，10天为一疗程。 硫鸟噤呤(tioguanine)口服每天2-2.5mg/kg，一次或分次服用，5～10天为一疗程。 甲氨蝶呤(methotrexate)治疗白血病：口服，成人每次5-lOmg,4岁以上每次5mg,4岁以下每次2.5mg，每周2次，总量为50-150mg。绒毛膜上皮癌：静脉滴注，每天10~20mg,5~l0次为一疗程。头颈部癌：动脉连续滴注，5～10mg/d，连用5~10天。鞘内注射：每次5-15mg，每周l~2次。 盐酸阿糖胞昔(cytarabin e hydrochloride)静脉注射或静脉滴注，每天l-3mg/kg,10-14天为一疗程。鞘内注射，每次25mg，每周2~3次，连用3次，6周后重复应用。 安西他滨(anc itabine)静脉注射或肌内注射，每天5-lOmg/kg。用5~10天为一疗程。口服，剂量同注射。轻基脉(hydroxycarbamide)每天20-40mg/kg，分次口服或每3天60-80mg/kg,4-6周为一疗程。环磷酰胺(cyclophosphamide, endoxan)静脉滴注，每天4mg/kg，每天或隔天1次，总量8-10g为一疗程。 大剂量冲击疗法为每次10-20mg/kg，每周1次，8g为一疗程。以口服维持，每天2-4mg/kg，分次服用。 嗟替派(th i otepa)静脉注射或动脉注射或肌内注射，每天每次0.2mg/kg，连用5~7天，以后改为每周2~3次，总量为200-400mg。体腔注射，每次20-40mg，每周l~2次。 白消安(busulfan)口服，2-8mg/d，分3次空腹服用，有效后用维持量，0.5-2mg/d, l次／天。 卡莫司汀(carmustine)静脉滴注，每天每次2.5mg/kg，溶于5％葡萄糖溶液或生理盐水内，连用3日为一疗程，每疗程间隔6~8周。 罗莫司汀(lomustine)口服，每次100mg/m2，每6～8周用1次。 司莫司汀(semustine)口服，每次130-200mg/m2，每6～8周用1次。 博来霉素(bleomycin)静脉或肌内注射，每次15-30mg，每天或隔天1次，总量450mg。 丝裂霉素(mitomycin)静脉注射，每天每次2mg或10mg，每周1次。总量60mg为一疗程。 顺铅(ci s platin)静脉注射或静脉滴注，30mg/d，连用5天为一疗程，疗程间隔2~4周，可用药4~5个疗程。或以50~l00mg/m2静脉注射或滴注一次，间隔3~4周再用。 卡铅(carboplatin)静脉滴注。一般剂量为100-400mg/m2，用5％葡萄糖稀释。每4周重复一次。以给药2~4次为一疗程。放线菌素D(dactinom ycin)静脉注射，200µ,g/d,10-14天为一疗程。柔红霉素(daunorubicin)静脉注射或静脉滴注，开始每天0.2mg/kg，增至每天0.4mg/kg，每天或隔天1次，3~5次为一疗程，间隔5~7天再给下一个疗程。最大总量600mg/m2多柔比星(doxorubicin)静脉注射，30mg/m2，连用两天，间隔3周后可重复应用。60-75mg/m2，每3周应用一次。或30mg/m2，连用3天，间隔4周后可再用。累积总量不得超过550mg/m20普卡霉素(plicamycin)静脉注射或静脉滴注，每次2~6mg，每天或隔天1次，10~30次为一疗程。长春碱(vinblastine)静脉注射，每次0.2mg/kg，每周l次，总量60-80mg为一疗程。长春新碱(vincristine)静脉注射，每次0.02mg/kg，每周l次，总量20-30mg为一疗程。三尖杉酷碱(haiTingtonin e)静脉滴注，每天0.1-0.2mg/kg,7天为一疗程，停2周后再用。紫杉醇(pacli tax el)静脉滴注，常用剂量为150-170mg/m2，先溶于生理盐水或5％葡萄糖液500-1000ml,静滴时间为3小时，每3~4周1次。给药前先服用地塞米松、苯海拉明及西咪替丁以防止对溶媒发生过敏反应。依托泊昔(etoposide)一般60-100mg/m2，静脉注射，每天1次，连续5天。或口服相同剂噩，连服10天或加倍剂量连服5天。替尼泊昔(teniposide)用5％葡萄糖或生理盐水稀释到0.5-1. Omg/ml，静脉滴注1小时，每次50-lOOmg,1次／天。连用3~5天。 L－门冬酰胺酶(L-asparaginase)肌内或静脉注射，每次20-200µg/kg，每天或隔天1次，l0~20次为一疗程。用药前皮内注射l0~50µg作过敏试验，观察3小时。他莫昔芬(tamoxifen)口服，20~40mg/d，分1～2次服用。利妥昔单抗(rituximab)静脉滴注，推荐剂量为375mg/m2，每周1次，4～8次为疗程。阿仑珠单抗(alemtuzumab)静脉滴注，起始剂量每次3mg，隔日用药，每周3次，持续12周。替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)静脉推注10分钟，剂量5mCi，并用至少10ml生理盐水冲路。托西莫单抗(tositumomab)放射测定剂量：静脉滴注20分钟，剂量5mCi。治疗剂量：平均90mC认范围为曲妥珠单抗(trastuzumab)静脉滴注，初次负荷剂量4mglkg，滴注时间90分钟。维待剂量每周2mg/kg。西妥昔单抗(cetuximab)静脉滴注，每周1次，初始剂量400mg/m2，滴注时间120分钟，以后每周剂量250mg/m2，滴注时间60分钟。帕尼单抗(panitumumab)静脉滴注，剂量6mg/kg，滴注时间60分钟以上，每两周一次。尼妥珠单抗(nimotuzumab)静脉滴注，剂量100mg稀释千250ml生理盐水中，每周1次，共8次。贝伐珠单抗(bevacizumab)静脉滴注。转移性结直肠癌：5mg/kg，每两周一次；非小细胞肺癌：15mg/kg，每3周一次；神经胶质瘤和转移性肾癌：lOmg/kg，每两周一次。 奥希替尼(osimertinib)口服，每次80mg，每天1次。坦罗莫司(temisirolimus)静脉滴注，每次25mg，每周l次。依维莫司(everolimus)口服，每次10mg，每天］次。珊替佐米(bortezom山）静脉推注3~5秒，剂僵1.3mg/m2，每周给药两次（第1,4,8,11天给药），之后休息1周，3周为1周期。索拉非尼(sorafenib)口服，每次400mg，每天2次。舒尼替尼(sunitinib)口服，每次50mg，每天1次。每6周l个疗程：服药4周，停药2周。克嗤替尼(crizotinib)口服，每次200mg，每天2次。阿昔替尼(axitinib)口服，每次5mg，每天2次。帕嗤帕尼(pazopanib)口服，每次800mg，每天1次。凡德他尼(vandetanib)口服，每次300mg，每天1次。拉帕替尼(lapatinib)口服，每次1250mg，每天1次。重组人血管内皮抑制素(endostar)静脉滴注，滴注时间3~4小时，每次7.5mglm2，每天1次。维A酸(retinoi c acid)口服，每日40-80mg，分2~4次口服，疗程4~8周。亚珅酸(arsenious acid)静脉滴注，每次5~10mg，每天1次，4～6周为1疗程。伊匹单抗(ipilimumab)3mg/kg，静脉滴注90分钟，每3周1次，4次为一疗程。尼伏单抗(ni volumab)3mg/kg，静脉滴注60分钟，每2周1次，直至疾病进展或不可接受毒性。派姆单抗(pembrolizumab)每3周给予2mg/kg，静脉滴注30分钟。阿替珠单抗(atezolizumab)每3周给予1200mg，静脉滴注60分钟。度伐单抗(durvalumab)每2周给予lOmg/kg，静脉滴注60分钟。重组人白细胞介素－2(aldesleukin, rhlL-2)皮下（或肌内）注射，每次60万～100万IU，每周3次，6周为一疗程；静脉注射，每次40万～80万IU，滴注时间不少于4小时，每周3次，6周为一疗程；介入动脉灌注，每次50万～100万IU,2~4周1次，2～4次为一疗程。 （陈红专） 第四十九章影晌免疫功能的药物 参与免疫反应的各种细胞、组织和器官，如胸腺、骨髓、淋巴结、脾、扁桃体及分布在全身组织中的淋巴细胞和浆细胞等构成机体的免疫系统。这些组分及其正常功能是机体免疫功能的基础，任何因素的异常都可导致免疫功能障碍。正常的免疫功能对机体的防御反应、自我稳定及免疫监视等诸方面是必不可少的，而调节疾病状态下免疫系统的失衡是免疫性疾病治疗的关键。影响免疫功能的药物是一类通过影响免疫应答反应和免疫病理反应，进而防治机体免疫功能异常所致疾病的药物。 第一节免疫应答和免疫病理反应一、免疫应答 免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物，以维持机体的内环境稳定。广义的免疫反应指机体对抗原产生免疫应答的全过程，包括抗原对机体的免疫诱导、免疫细胞间相互作用以及免疫效应物质（致敏淋巴细胞、抗体）介导的效应反应。狭义的免疫反应指免疫应答的效应阶段，即指免疫应答过程中所产生抗体和致敏淋巴细胞与相应抗原特异性结合所发生的一系列反应。免疫反应可分为特异性免疫和非特异性免疫。非特异性免疫为先天具有，由吞噬细胞、补体、干扰素等组成，参与吞噬、清除异物，介导和参与特异性免疫的杀伤反应。特异性免疫包括细胞免疫和体液免疫，分别由T细胞和B细胞介导，并有多种与免疫系统功能有关的细胞因子参与。 机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化称为免疫应答反应，可分为3期：心感应期：是巨噬细胞和免疫活性细胞处理与识别抗原的阶段；＠增殖分化期：免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并产生免疫活性物质；＠效应期：致敏淋巴细胞或抗体与相应靶细胞或抗原接触，产生细胞免疫或体液免疫效应（图49-1)。 二、免疫病理反应 正常的免疫应答反应在抗感染、抗肿瘤及抗器官移植排斥方面具有重要意义。但当机体免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等，表现为机体的免疫功能低下或免疫功能过度增强，严重时可导致机体死亡。影响免疫功能的药物通过影响上述一个或多个环节而发挥免疫抑制或免疫增强作用，从而防治免疫功能异常所致疾病。 超敏反应(hypersen si tivity)：即异常的、过高的免疫应答。机体与抗原性物质在一定条件下相互作用，产生致敏淋巴细胞或特异性抗体，如与再次进入的抗原结合，可导致机体生理功能紊乱和组织损害的免疫病理反应。又称为变态反应。 自身免疫性疾病(autoimmune diseases)：是指机体对自身抗原产生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。自身免疫性疾病常具有以下共同特点：O病因大多不明，女性多于男性；＠血液中存在高滴度自身抗体和（或）自身抗体组织成分起反应的致敏淋巴细胞；＠常反复发作或呈慢性迁延；＠有明显的家族倾向性，多与HLA抗原相关。早期诊断、早期对症治疗，防止疾病的进展是治疗的主要策略。 免疫缺陷病(immunodeficiency diseases)：是一组由千免疫系统发育不全或遭受损害所致的免疫功能缺陷引起的疾病。有两种类型：O原发性免疫缺陷病：又称先天性免疫缺陷病，与遗传有关，多发生在婴幼儿；＠继发性免疫缺陷病：又称获得性免疫缺陷病，可发生在任何年龄，多因严重感染，尤其是直接侵犯免疫系统的感染、恶性肿瘤、应用免疫抑制剂、放射治疗和化疗等原因引起。 免疫增殖病(imrnunoproliferative disease)：是指免疫器官、免疫组织或免疫细胞（包括淋巴细胞和单核－巨噬昙皿．．．一·-''.一··.,·II上细皿t... ；义歹＇ 免疫母细胞 T：细胞主要有两个亚群；飞辅助性T细胞(helper T cell)能促进B细胞增殖分化；兀抑制性T细胞(s uppressor T cell)能抑制B细胞分化细胞）异常增生（包括良性或恶性）所致的一组疾病。这类疾病的表现包括免疫功能异常及免疫球蛋白质和量的变化。 第二节免疫抑制药 免疫抑制药(immunosuppressant)是一类具有免疫抑制作用的药物。临床主要用千器官移植的排斥反应和自身免疫反应性疾病。大多数免疫抑制药主要作用于免疫反应的感应期，抑制淋巴细胞增殖，也有一些作用千免疫反应的效应期。免疫抑制药物可大致分为以下几类：少抑制IL-2生成及其活性的药物，如环抱素、他克莫司等；＠抑制细胞因子基因表达的药物，如糖皮质激素；＠抑制嗦呤或瞪唗合成的药物，如硫嗤嗦呤等；＠阻断T细胞表面信号分子，如单克隆抗体等。近年来，针对鞘氨醇－1磷酸(SlP)、淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶(Lek)、Janus激酶3(JAK3)、哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等特异靶点开发的活性高、副作用小的新型免疫抑制剂正在深入研究。 -to suppress rejection of transplanted organs and tissues(bone marrow, heart, liver, kidneys,etc.). -to treat a variety of conditions that, while not completely understood, are believed to have an important autoimmune component in their pathogenesis such as rheumatoid arthritis etc. Therapyfor this third category often involves a combination of glucocorticoid and cytotoxic agents. —、环抱素 环抱素(cyclosporin)，又名环抱菌素A(cyclosporin A, CsA)，是由真菌的代谢产物中提取得到含11个氨基酸组成的环状多肤，现已能人工合成，其具有潜在的免疫抑制活性，但对急性炎症反应无作用。 【体内过程］环抱素可口服或静脉注射给药。口服吸收慢而不完全，生物利用度20%-50%,3~4小时达峰值。在血液中约50％被红细胞摄取，30％与血红蛋白结合，4%～9％结合于淋巴细胞，血浆中游离药物仅5%,ti/2为24小时，主要在肝脏代谢，自胆汁排出，有明显的肠肝循环，体内过程有明显的个体差异。此外，环抱素的有效浓度与中毒浓度接近，因此在临床应用过程中须进行血药浓度监测，以减轻不良反应。 【药理作用］环抱素对多种细胞类型均具有作用，与免疫抑制相关的作用主要包括以下几方面：选择性抑制T细胞活化，使Th细胞明显减少并降低Th与Ts的比例。抑制效应T细胞介导的细胞免疫反应如迟发型超敏反应。对B细胞的抑制作用弱，可部分抑制T细胞依赖的B细胞反应。对巨噬细胞的抑制作用不明显，对自然杀伤(NK)细胞活力无明显抑制作用，但可间接通过千扰素(i nterferon勺，IFN--y）的产生而影响NK细胞的活力。当抗原与Th细胞表面受体结合时，引起细胞内Ca2十浓度增加。Ca”与钙调蛋白结合从而激活钙调磷酸酶(calcineurin)，进而活化相关转录因子，调节IL-2、IL-3、IL-4、TNF心、IFN－丫等细胞因子的基因转录。环抱素能进入淋巴细胞和环抱素结合蛋白(cyclophilin)结合，进而与钙调磷酸酶结合形成复合体，抑制钙调磷酸酶活性，从而抑制Th细胞的活化及相关基因表达。此外，环抱素还可增加T细胞内转化生长因子(transforming growth factor-[3, TGFB)的表达，TGF书对IL-2诱导的T细胞增殖有强大的抑制作用，也能抑制抗原特异性细胞毒T细胞的产生。 ［临床应用］器官移植，已广泛用于肾、肝、胰、心脏、肺、皮肤、角膜及骨髓移植，防止排斥反应；自身免疫性疾病，适用于治疗其他药物无效的难治性自身免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、皮肌炎等。 【不良反应］发生率较高，其严重程度、持续时间均与剂量、血药浓度相关，多为可逆性。最常见及严重的不良反应为肾毒性作用，目前认为与神经钙蛋白的抑制无关，发生率为70%，可致血清肌酐和尿素氮水平呈剂量依赖性升高，因而限制了部分患者的使用。其次为肝毒性，多见于用药早期，一过性肝损害。继发感染也较为常见，多为病毒感染。继发肝肿瘤发生率约为一般人群的30倍，以淋巴瘤和皮肤瘤多见。此外还有食欲减退、嗜睡、多毛症、震颤、感觉异常、牙限增生、胃肠道反应、过敏反应等。 二、他克莫司 他克莫司(tacrolimus)又名FK506，为从链霉素属放线菌(Streptomyces tsukubaens可分离提取的二十三元环大环内酣类抗生素。 【体内过程】他克莫司可口服或静脉注射给药。口服吸收很快，口服生物利用度在25％左右，大部分(75%-80%）药物连接在红细胞上，导致全血药物浓度高于血浆药物浓度。血浆蛋白结合率＞98%。达峰时间1~2小时，ti几为7小时，大部分在肝脏中通过细胞色素P4503A4(CYP3A4)酶系统进行脱甲基和轻化作用而代谢。小于1％的药物以原形从胆汁、尿液和粪便中排出。 【药理作用】作用机制与环抱素相似。他克莫司结合细胞内结合蛋白(FK506bindin g protein, FKBP)形成复合物，抑制IL-2基因转录，产生强大的免疫抑制作用。【临床应用】国外已用于临床抗移植排斥反应，其存活率、排斥时间较环抱素为优。对自身免疫性疾病有一定的疗效，可用于类风湿关节炎、肾病综合征、1型糖尿病等的治疗。【不良反应］他克莫司的不良反应同环抱素大致相似。肾毒性及神经毒性不良反应的发生率更高，而多毛症的发生率较低。胃肠道反应及代谢异常均可发生。此外，尚可引起血小板生成及高脂血症，在降低剂量时可以逆转。【注意事项】l．孕妇、哺乳期妇女、有细菌或病毒感染者及对本品或大环内酷类抗生素过敏者禁用。2.高血压、糖尿病、心绞痛及肾功能不良者慎用。3.口服吸收不规则，个体差异大，需进行血药浓度监测。 4.本品注射液中含聚乙烯氢化苞麻油，可能引起过敏反应。注射时不能使用PVC塑料管道及注射器。 三、肾上腺皮质激素类 肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones)，常用泼尼松、泼尼松龙和地塞米松等，作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超生理剂量则发挥抗炎、抗免疫等药理作用。 【体内过程】口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后1~2小时血药浓度可达峰值。一次给药持续8~12小时。药物吸收后，在肝分布较多。主要在肝中代谢，与葡萄糖醒酸或硫酸结合，与未结合部分一起经肾脏排出。可的松和泼尼松在肝中分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全的患者只宜应用氢化可的松或泼尼松龙。与肝微粒体酶诱导剂合用时需加大剂量。 【药理作用】作用于免疫反应的各期，对免疫反应多个环节都有抑制作用。与环抱素相似，肾上腺皮质激素作为免疫抑制剂，主要通过抑制IL-2基因转录从而抑制T细胞的克隆增殖发挥作用。除此之外，其尚可抑制AP-1等转录因子的活性，抑制免疫反应感应期及效应阶段IFN－丫、TNF-a、IL-1及多种其他细胞因子基因表达。 ［临床应用】用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫疾病。【不良反应】本品较大剂量易引起糖尿病、消化道溃疡和类库欣综合征症状，对下丘脑－垂体－肾上腺轴抑制作用较强。并发感染为主要的不良反应。 四、抗代谢类药 硫嗤嗦呤(azathioprine, Aza)、甲氨蝶呤(methotrexate, MTX）与6－琉嗦呤(6-mercaptopurine,6-MP)等是常用的抗代谢药。其中Aza最为常用，它通过干扰嗦呤代谢的所有环节，抑制嗦呤核昔酸合成，进而抑制细胞DNA、RNA及蛋白质的合成而发挥抑制T、B两类细胞及自然杀伤细胞的效应，故能同时抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。T细胞较B细胞对该类药物更为敏感，但不同亚群T细胞敏感性亦有差别。主要用于肾移植的排斥反应和类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病的治疗。最主要的不良反应为骨髓抑制，此外尚有其他一些毒性效应，包括胃肠道反应如恶心、呕吐等，口腔食管溃疡，皮疹及肝损害等。 五、炕化剂 环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)是一种常用的烧化剂。其免疫抑制作用强而持久，抗炎作用较弱。 ［体内过程】口服易吸收，服后1小时血药浓度达峰值。粪便中有相当量的原形药排出，血浆tl/2约7小时。与别嗦醇合用时，tl/2可明显延长。环磷酰胺可经肝中混合功能氧化酶系转化为活性代谢物，后者经去毒可形成无活性代谢物迅速由尿排出。 ［药理作用】它不仅杀伤增殖期淋巴细胞，而且影响某些静止细胞，故使循环中淋巴细胞数目减少；对B细胞比对T细胞更为敏感，因而能选择性地抑制B淋巴细胞；还可明显降低NK细胞的活性，｀＇＂吓qi从而抑制初次和再次体液与细胞免疫反应。但在免疫抑制剂量下不影响已活化巨噬细胞的细胞毒性。 ［临床应用】临床常用于防止排斥反应与移植物抗宿主反应和糖皮质激素不能长期缓解的多种自身免疫性疾病。与其他抗肿瘤药物合用时对一些恶性肿瘤有一定的疗效。此外，尚可用于流行性出血热的治疗，通过减少抗体产生，阻断免疫复合物引起的病理损伤，从而阻断病情的发展。 ［不良反应】不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应、出血性膀胱炎及脱发等。偶见肝功能障碍。 六、吗替麦考酚酷 吗替麦考酚酷(mycophenolatemofetil，霉酚酸酷），又名麦考酚吗乙酷，是一种真菌抗生素的半合成衍生物，在体内可转化成霉酚酸(mycophenolic acid, MPA)，而MPA是次黄嗦呤单核昔磷酸脱氢酶(inosine5-monophosphat e dehydrogenase, IMPDH)的抑制剂。可抑制T细胞和B细胞的增殖与抗体生成，抑制细胞毒性T细胞的产生；能快速抑制单核－巨噬细胞的增殖，减轻炎症反应；减少细胞黏附分子，抑制血管平滑肌的增生。免疫抑制作用的主要机制与MPA选择性、可逆性地抑制次黄嗦呤单核昔脱氢酶，从而抑制经典途径中嗦呤的合成，导致鸟嗦呤减少有关。口服给药吸收迅速，生物利用度较高，血浆药物浓度在1小时左右达峰值，有明显的肠肝循环，t1/2为16~17小时。氢氧化铝能抑制其吸收，而考来烯胺可降低药物血药浓度。主要用千肾移植和其他器官的移植。不良反应为腹泻，减量或对症治疗可消除，无明显的肝、肾毒性。 七、单克隆抗体 巴利昔单抗和达珠单抗是IL-2受体C\'.单链的单克隆抗体，可以阻断Th细胞IL-2受体从而发挥免疫抑制效应。单克隆抗体可通过静脉注射给药，偶可引起严重的超敏反应。单克隆抗体-CD3是利用杂交技术制备的具有专一特异性的单克隆抗体，是鼠的IgG2的免疫球蛋白，能特异地与在急性排斥反应中起重要作用的T细胞膜上的抗原(CD3抗原）相结合，阻止CD3信号转导及其功能，产生免疫抑制作用及抗排斥反应。用于治疗肾移植后的急性排斥反应和预防同种骨髓移植时并发的移植物抗宿主效应，效果较好。用于自身免疫性疾病的治疗，能选择性抑制T细胞亚群，调节自身免疫不平衡的状态。不良反应主要表现为寒战、发热、呕吐、呼吸困难等。 利妥昔单抗(B细胞表面CD20分子单抗）是一种嵌合鼠／人的单克隆抗体，该抗体与前B和成熟B淋巴细胞膜的CD20抗原特异性结合，并引发B细胞溶解。适用于治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和自身免疫病。不良反应主要表现为与输液相关的不良反应，腹泻、消化不良，以及心脏、神经系统不良反应等。 八、抗淋巴细胞球蛋白 抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyte globulin, ALG)采用人淋巴细胞或胸腺细胞、胸导管淋巴细胞或培养的淋巴母细胞免疫动物（马、羊、兔等）获得抗淋巴细胞血清，经提纯得到抗淋巴细胞球蛋白，其中用人的胸腺细胞免疫动物得到的制品，又称抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin, ATG)。 【药理作用］ALG选择性地与T淋巴细胞结合，在血清补体参与下，使外周血淋巴细胞裂解，对T、B细胞均有破坏作用，但对T细胞的作用较强或封闭淋巴细胞表面受体，使受体失去识别抗原的能力。能有效抑制各种抗原引起的初次免疫应答，对再次免疫应答作用较弱。 【临床应用】防治器官移植的排斥反应，可与硫挫嗦呤或糖皮质激素等合用预防肾移植排斥反应，可延迟排斥反应，减少皮质激素的用量提高器官移植的成功率。临床还试用千白血病、多发性硬化症、重症肌无力及溃疡性结肠炎、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等疾病。 【不良反应】常见不良反应有寒战、发热、血小板减少、关节疾病和血栓性静脉炎等。静脉注射可引起血清病及过敏性休克，还可引起血尿、蛋白尿，停药消失。长期应用使机体的免疫监护功能降第匹十九章影响免疫功能的药物467低。注射前需作皮肤过敏试验，发生变态反应或过敏体质者禁用，有急性感染者慎用。 九、来氮米特 来氮米特(leflunomide)是一个具有抗增生活性的异噫挫类免疫抑制药，口服吸收后，在肠道和肝脏内迅速转化为活性代谢产物A771726，通过A771726抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的活性，阻断瞪唗的从头合成途径，影响DNA和RNA的合成，使活化的淋巴细胞处千Gl/S交界处或S期休眠。来氛米特具有选择性抑制活化T细胞的功能，此外尚可阻断活化的B细胞增殖，减少抗体生成。不仅有免疫抑制作用，还有明显的抗炎作用。半衰期较长，约9天，血药浓度较稳定，生物利用度较高。临床主要用于治疗类风湿关节炎、抗移植排斥反应及其他自身免疫性疾病。不良反应少，主要有腹泻、可逆性转氨酶升高、皮疹，由于其半衰期较长，可引起机体蓄积毒性。 十、雷公藤总昔 雷公藤总昔(tripterygium glycosides, TG)是一种免疫抑制剂。 【药理作用】具有较强的抗炎和免疫抑制作用：心抗炎作用：通过抑制多种炎症细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a的产生而发挥抗炎作用；＠免疫抑制作用：在细胞免疫方面，大剂量(60mg/kg)TG可使动物胸腺萎缩，治疗剂量TG可抑制T细胞增殖反应和T细胞对刀豆素A的增殖反应。 【临床应用】 ［不良反应】主要有皮肤过敏反应，心血管系统、消化系统、造血系统、神经系统不良反应；其他不良反应如还可引起脱发、色素沉着、腰痛等。 第三节免疫增强药 免疫增强药(immunostimulants)是指单独或同时与抗原使用时能增强机体免疫应答的药物，主要用于免疫缺陷病、慢性感染性疾病，也常作为肿瘤的辅助治疗药物。随着人们对疾病治疗观念的转变，治疗的重点已经由直接杀伤外源性病原体转向调整生物机体自身功能，因而免疫增强药在医学的应用引起广泛的关注。免疫增强药种类繁多，包括提高巨噬细胞吞噬功能的药物如卡介苗等，提高细胞免疫功能的药物如左旋咪挫、转移因子及其他免疫核糖核酸、胸腺素等，提高体液免疫功能的药物如丙种球蛋白等。 —、免疫佐剂 卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin Vaccine, BCG)是牛型结核杆菌的减毒活菌苗，为非特异性免疫增强药。 ［药理作用】具有免疫佐剂作用，即增强与其合用的各种抗原的免疫原性，加速诱导免疫应答，提高细胞和体液免疫水平。能增强巨噬细胞的吞噬功能，促进IL-1产生，促进T细胞增殖，增强抗体反应和抗体依赖性淋巴细胞介导的细胞毒性，增强自然杀伤细胞的活性。给动物预先或早期应用NI叩舟商BCG，可阻止自发、诱发或移植肿瘤的生长，致部分肿瘤消退，其抗癌作用机制尚未阐明。 【临床应用］除用于预防结核病外，主要用于肿瘤的辅助治疗，如白血病、黑色素瘤和肺癌。近年来，也用于膀胱癌术后灌洗，可预防肿瘤的复发。【不良反应】接种部位红肿、溃疡形成、过敏反应。瘤内注射偶见过敏性休克，甚至死亡。剂量过大可降低免疫功能，甚至可促进肿瘤生长。 二、干扰素 干扰素(interferon, IFN)是一族可诱导的分泌糖蛋白，主要分为IFN-a,IFN-!3、IFN--y，是免疫系统产生的细胞因子。现已可采用DNA重组技术生产重组人干扰素。 ［体内过程】口服不吸收。肌内或皮下注射，IFN-a吸收率在80％以上，而IFN-13及IFN－丫的吸收率较低。一般在注射后4~8小时达血药浓度峰值。IFN－丫吸收不稳定，全身给药后，可再分布至呼吸道分泌物、脑脊液、眼和脑；IFN-a JFN-13和IFN－丫血浆消除t1/2分别为2小时、1小时和0.5小时，主要在肝和肾发生生物转化。 【药理作用］干扰素具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。IFN-a和IFN-!3的抗病毒作用强于IFN--y。IFN--y具有免疫调节作用，能活化巨噬细胞，表达组织相容性抗原，介导局部炎症反应。 ［临床应用】IFN对感冒、乙型肝炎、带状疤疹和腺病毒性角膜炎等感染有预防作用。已试用于人肿瘤的治疗，对成骨肉瘤患者的疗效较好，对其他肿瘤（如多发性骨髓瘤、乳腺癌、肝癌、肺癌、各种白血病）也具有一定的临床辅助疗效，可改善患者的血象和全身症状。 ［不良反应］主要有发热、流感样症状及神经系统症状（嗜睡、精神紊乱），皮疹、肝功能损害。大剂量可致可逆性白细胞和血小板减少等。5％患者用后产生抗IFN抗体，原因不明。 三、白细胞介素－2 白细胞介素－2(interle ukin-2, IL-2)，也称T细胞生长因子，系T辅助细胞(Th)产生的细胞因子，现己能应用基因工程生产，称人重组白细胞介素－2。［药理作用］与反应细胞的IL-2受体结合后，可诱导Th、Tc细胞增殖；激活B细胞产生抗体，活化巨噬细胞；增强自然杀伤细胞和淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK)的活性，诱导千扰素的产生。 ［临床应用］临床主要用于治疗恶性黑色素瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等，可控制肿瘤发展，减小肿瘤体积及延长生存时间。本品尚可与抗艾滋病药物合用治疗艾滋病，使患者的卡波西肉瘤缩小，并暂时增加Th细胞的绝对数，使部分病例的迟发型过敏反应增至正常水平。 【不良反应］较为常见。全身性不良反应如发热、寒战，胃肠道不良反应如厌食、恶心、呕吐等，皮肤反应出现弥漫性红斑，此外尚有心肺反应、肾脏反应、血液系统反应及神经系统症状等。 四、左旋咪陛 左旋咪哩(levamisole, LMS)系一种口服有效的免疫调节药物，属千合成嗟嗤类化合物的衍生物。 【体内过程】易从消化道吸收，主要在肝内代谢，经肾排泄的原形不到5％口服量。本品及其代谢物的消除t1/2分别为4小时和16小时。但单剂量的免疫药理作用往往可持续5~7天，故目前常用每周一次的治疗方案。 ［药理作用］对正常人和动物几乎不影响抗体的产生，但对免疫功能低下者可促进抗体生成。可使低下的细胞免疫功能恢复正常，如增强或恢复免疫功能低下或缺陷者的迟发型皮肤过敏反应，促进植物血凝素(PHA)诱导的淋巴细胞增殖反应等；还能增强巨噬细胞的趋化和吞噬功能。其机制可能与提高淋巴细胞内环鸟昔酸(cGMP)水平，降低环腺昔酸(cAMP)水平有关。 【临床应用】主要用千免疫功能低下者恢复免疫功能，可增强机体抗病能力。与抗癌药合用治疗肿瘤，可巩固疗效，减少复发或转移，延长缓解期。可改善多种自身免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等免疫功能异常症状。【不良反应】主要有恶心、呕吐、腹痛等，少数有发热、头痛、乏力等现象，偶见有肝功能异常、白细胞及血小板减少等。 五、依他西脱 依他西脱(etanercept)是由肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)受体的P75蛋白的膜外区与人IgG的Fc段融合构成的二聚体。依他西脱与血清中可溶性TNF-a和TNF书有较高的亲和力，可结合TNF-a和TNF-~，并由此阻断二者与细胞表面的TNF受体的结合，抑制由TNF受体介导的异常免疫反应及炎症过程。依他西脱含934个氨基酸，相对分子量l.5x lO5,tI/2较长，为115小时。皮下注射l0~25mg，每周2次，主要用于治疗类风湿关节炎。不良反应主要是局部注射的剌激反应，其他仍有待千进一步观察。 六、转移因子 转移因子(transfer factor, TF)是从健康人白细胞中提取的一种多核昔酸和低分子量多肤，无抗原性。可以将供体的细胞免疫信息转移给未致敏受体，使之获得供体样的特异性和非特异的细胞免疫功能，其作用可持续6个月，本品可起佐剂作用。但不转移体液免疫，不起抗体作用。临床用千先天性和获得性细胞免疫缺陷病如胸腺发育不全、免疫性血小板减少性紫瘢，某些抗生素难以控制的病毒性和真菌感染，对恶性肿瘤可作为辅助治疗。其不良反应较少，少数患者可出现皮疹，注射部位产生疼痛。 七、胸腺素 胸腺素(thymosin)是从胸腺分离的一组活性多肤，少数已提纯，现已成功采用基因工程生物合成。可诱导T细胞分化成熟，还可调节成熟T细胞的多种功能，从而调节胸腺依赖性免疫应答反应。用于治疗胸腺依赖性免疫缺陷疾病（包括艾滋病）、肿瘤及某些自身免疫性疾病和病毒感染。少数出现过敏反应。 八、异丙肌昔 异丙肌昔(isoprinosine)为肌甘与乙酰基苯甲酸和二甲氨基异丙醇酷以1:3:3组成的复合物。具有免疫增强作用，可诱导T细胞分化成熟，并增强其功能；增强单核－巨噬细胞和自然杀伤细胞的活性，促进IL-1、IL-2和干扰素的产生，恢复低下的免疫功能；对B细胞无直接作用，但可增加T细胞依赖性抗原的抗体产生。此外，兼有抗病毒作用。临床用于急性病毒性脑炎和带状疤疹等病毒性感染及某些自身免疫性疾病，还可用于肿瘤的辅助治疗、改善艾滋病患者的免疫功能。不良反应少，安全范围较大。 九、免疫核糖核酸 免疫核糖核酸(immunogenic RNA, IRNA)是动物经抗原免疫后从其免疫活性细胞（如脾细胞、淋巴结细胞）中提取的核糖核酸，作用类似千转移因子，可以传递对某抗原的特异免疫活力，使未致敏的淋巴细胞转为免疫活性细胞，传递细胞免疫和体液免疫。临床用途与转移因子相似，主要用于恶性肿瘤的辅助治疗，试用千流行性乙型脑炎和病毒性肝炎的治疗。 制剂及用法 环抱素(cyclosporin, cyclosporin A)口服，一天10~15mg/kg，于器官移植前3小时开始应用并持续1~2. 周，然后逐渐减至维持量5~10mglkg。静脉滴注可将50mg以注射用生理盐水或5％葡萄糖注射液200ml稀释，｀／，节纷}后，于2~6小时缓慢静脉滴注，剂量为口服剂量的1/3。 他克莫司(tacrolimus)口服，成人每天150-250µg/kg，儿童每天200-300µg/kg，分3次服。静脉注射，成人每天25-50µg/kg，儿童每天50-lOOµg/kg。 卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin Vaccine)皮肤注射或皮肤划痕接种。 盐酸左旋咪嗤(levamisole hydrochloride)治疗肿瘤，每两周用药3天或每周用药2天，3次／天，每次50mg。 自身免疫性疾病：2～3次／天，每次50mg，连续用药。 胸腺素(thymosin)（猪胸腺素）肌内注射，每次2~10mg，一天或隔天1次。 转移因子(transfer factor)肌内注射，每次2ml，相当于108个淋巴细胞（或lg扁桃体），1～2次／周。 来氮米特(l eflunomide)每天口服50-lOOm g,3天后改为20mg/d，连续服用可改善类风湿关节炎患者关节疼痛、肿胀及晨僵等症状。 依他西脱(etanercept)10-25mg，皮下注射，2次／周。 吗替麦考酚醋(mycophenolate mofetil)口服，2次／天，每次l. Og，肾移植患者应在肾移植前72小时给予。 （李俊）