化论 论绪 一、病理学的内容和任务三、病理学诊断和研究的方法二、病理学在医学中的地位四、病理学的发展病理学(pathology)是研究疾病的病因(etiology)、发病机制(pathogenesis)、病理变化(pathological change)、结局和转归的医学基础学科。 病理学学习的目的是通过对上述内容的了解来认识和掌握疾病本质和发生发展的规律，为疾病的诊治和预防提供理论基础。 在临床医学实践中，病理学又是许多疾病的诊断并为其治疗提供依据的最可靠方法，因此病理学也是临床医学的重要学科之一。 —、病理学的内容和任务 病理学全书共设十八章，第一至第八章为病理学总论，第九至第十七章为病理学各论。 第十八章为疾病的病理学诊断和研究方法。 总论所研究和阐述的细胞和组织的适应与损伤、损伤的修复、局部血液循环障碍、炎症、肿瘤等基本病理变化，为各种不同疾病发生发展的共同规律。 而各论则是在总论学习的基础上，研究和阐述各种不同疾病的特殊规律，例如肝炎、肾炎、肺炎、肠炎等。 由千各器官本身在功能、代谢和形态结构上的不同，其病因、发病机制、病变特点、转归以及相关临床表现和采取的防治措施各有不同，构成了每一个疾病的特殊规律。 认识疾病的共同规律有利于认识疾病的特殊规律，反之亦然。 因此，病理学总论和各论之间有着十分密切的内在联系，学习时应互相参考，不可偏废。 除研究疾病的病理变化外，探讨其病因、发病机制、好发部位、结局和转归及其相应的临床病理联系也是病理学的重要内容。 此外在第十八章中，简要介绍了疾病的病理学诊断和研究方法的常用技术，如组织化学和免疫组织化学等技术的原理及应用，还用较大篇幅介绍了以形态学为基础的分子病理学技术的原理和进展，不仅进一步丰富了病理学的教学内容，而且为后续的临床实践和科学研究提供了重要参考。 二、病理学在医学中的地位 在医学教育中，病理学是基础医学和临床医学的桥梁。 因为其学习必须以解剖学、组织胚胎学、生理学、生物化学、细胞生物学、分子生物学、微生物学、寄生虫学和免疫学等为基础，同时其本身又是以后学习临床医学各门课程的基础。 病理学也是一门高度实践性的学科，课程的学习一般有理论课、实习课、临床病理讨论(clinical pathological conference, CPC)和见习尸体剖验等学习形式。 对医学生来说，学习病理学要特别注意形态与功能、局部与整体、病理变化与临床病理联系之间的有机联系。 在医疗工作中，活体组织检查是迄今诊断疾病最可靠的方法。 细胞学检查在发现早期肿瘤等方面具有重要作用。 对不幸去世的病人进行尸体剖验能对其诊断和死因作出最权威的终极回答，也是提高临床诊断和医疗水平的最重要方法。 虽然医学实验室检测、内镜检查、影像学诊断等技术突飞猛进，在疾病的发现和定位上起着重要的作用，但很多疾病，仍然有赖于病理学检查才能作出最终诊断。 在科学研究中，病理学是重要的研究领域。 心、脑血管疾病及恶性肿瘤等重大疾病的科学研究，无一不涉及病理学内容。 应用蛋白质和核酸等分子生物学技术研究疾病发生发展过程的分子病理学已是一个新兴的分支学科。 临床病理数据和资料，包括大体标本、石蜡包埋组织和切片的积累，不仅是医学科学研究不可或缺的材料，也是病理学教学和病理专科医师培养的资料来源。 总之，病理学在医学教育、临床诊疗和科学研究上都扮演着极其重要的角色，加拿大籍著名医生和医学教育家Sir William Osler(1849—1919)曾写道“As is our pathology, so is our medicine"（病理学为医学之本）。 三、病理学诊断和研究的方法 病理学分为人体病理学(human pathology)和实验病理学(experimen tal pathology)两部分。 前者通过尸体解剖(autopsy)、活体组织检查，或称外科病理学(surgical pathology)和细胞学(cytology)检查所获得的材料对疾病作出最后诊断；后者则以疾病的动物模型或在体外培养的细胞、组织或器官为材料进行医学研究。 病理学诊断和研究的研究方法可分为以下两类： (—)人体病理学的诊断和研究方法 1尸体剖检(autopsy)简称尸检，即对死者的遗体进行病理解剖和后续的病理学检查，是病理学的基本研究方法之一。 尸检的作用在于：心确定诊断，查明死因，协助临床总结在诊断和治疗过程中的经验和教训，以不断提高诊治水平；＠发现和确诊某些新的疾病、传染病、地方病、流行病等，为卫生防疫部门采取防治措施提供依据；＠积累各种疾病的人体病理材料，作为深入研究和防治这些疾病的基础的同时，也为病理学教学收集各种疾病的病理标本。 目前我国的尸检率还不高，而月有进一步下降的趋势，十分不利于我国病理学和整个医学科学的发展，亟待立法和大力宣传尸检的意义。 2.活体组织检查(biopsy)简称活检，即用局部切取、钳取、粗针穿刺和损刮等手术方法，从活体内获取病变组织进行病理诊断。 其意义在于：少由千组织新鲜，固定后能较好保存病变的原貌，有利千及时、准确地对疾病作出病理学诊断，可作为指导治疗和判断预后的依据；＠必要时还可在手术进行中做冷冻切片快速诊断，协助临床医生选择最佳的手术治疗方案；＠在疾病治疗过程中，定期活检可动态了解病变的发展和判断疗效；＠还可采用如免疫组织化学、电镜观察、基因检测和组织培养等研究方法对疾病进行更深入的认识和诊断。 目前，活体组织检查已不局限于组织形态的变化，而更多基千对病变组织和整个机体的分子变化的认识。 3.细胞学检查通过采集病变处的细胞，涂片染色后进行诊断。 细胞的来源可以是运用各种采集器在口腔、食管、鼻咽部以及女性生殖道等病变部位直接采集脱落的细胞；也可以是自然分泌物（如痰、乳腺溢液、前列腺液）、体液（如胸腹腔积液、心包积液和脑脊液）及排泄物（如尿）中的细胞；还可以是通过内镜或用细针穿刺(fi ne needle aspiration, FNA)病变部位（如前列腺、肝、肾、胰、乳腺、甲状腺、淋巴结等）采集的细胞。 细胞学检查除用千疾病诊断，还可用于体检普查。 此法设备简单，操作简便，患者痛苦少而易千接受，但其诊断的可靠性不能等同于活体组织检查。 此外，细胞学检查还可用于对激素水平的测定（如阴道脱落细胞涂片）及为细胞培养和分子诊断学提供标本。 （二）实验病理学研究方法 1动物实验(animal experiment)运用动物实验的方法，可在适宜动物身上复制出某些人类疾病的动物模型(anim al model)。 通过疾病复制过程可以研究疾病的病因学、发病学、病理变化及疾病的转归。 其优点在千可根据需要，对之进行任何方式的观察研究，或与人体疾病进行对照研究。 此外，还可进行一些不能在人体上做的研究，如致癌剂的致癌作用和癌变过程的研究及某些生物因子的致病作用等。 这种方法可弥补人体病理学研究所受到的制约，但应注意的是动物和人体之间毕竟存在一定的物种上的差异，不能把动物实验结果不加分析地直接套用千人体，仅可作为研究人体疾病的参考。 2组织和细胞培养(tissue and cell culture)将某种组织或单细胞用适宜的培养基在体外培养，可研究在各种因子作用下细胞、组织病变的发生和发展及外来因素的影响。 例如在病毒感染和其他致癌因素的作用下，细胞如何发生恶性转化；在恶性转化的基础上发生哪些分子生物学和细胞遗传学改变；在不同因素作用下能否阻断恶性转化的发生或使其逆转；免疫因子、射线和抗癌药物等对癌细胞生长的影响等，都是对肿瘤研究十分重要的课题。 近年来通过体外培养建立了不少人体和动物肿瘤的细胞系，对研究肿瘤细胞的分子生物学特性起到了重要作用。 这种研究方法的优点是周期短、见效快、节省开支，体外实验条件容易控制，可以避免体内复杂因素的干扰。 缺点是孤立的体外环境与复杂的体内整体环境有很大的不同，故不能将体外研究结果与体内过程简单地等同看待。 四、病理学的发展 人类无论是个体还是群体，自其诞生之日起始终与疾病共存，这从考古学家挖掘的具有病变的史前人类的骨骼化石上可找到足够的证据。 当然这仅仅是肉眼所见到的形态变化。 直到1761年意大利的Morgan i(1682-1771)医生通过700多例尸体解剖，并详细记录了病变器官的肉眼变化之后，认为不同的疾病都是由相应器官的病变引起的，提出了器官病理学(organ pathology)的概念，由此奠定了医学及病理学发展的基础。 在一个世纪之后的19世纪中叶，随着显微镜的发明和使用，人们可以应用光学显微镜来研究正常和病变细胞的形态变化。 于是，德国病理学家Virc how(1821—1902)创立了细胞病理学(cytopathology)，其巨著在1858年出版，直到今天其理论和技术仍在对医学科学的发展产生影响。 此后，经过近一个半世纪的探索，逐渐形成并完善了今天的病理学学科体系，如用肉眼观察病变器官的大体变化，被称为大体所见或解剖病理学(anatomical pathology)；借助于显微镜所进行的组织学或细胞学研究，被称为组织病理学(hi s topath ology)或细胞病理学(cy topathology)；用电子显微镜技术观察病变细胞的超微结构变化被称为超微结构病理学(ultrastructural pathology)。 近30余年来，免疫学、细胞生物学、分子生物学、细胞遗传学的进展以及免疫组织化学、流式细胞术、图像分析技术和分子生物学等理论和技术的应用，极大地推动了传统病理学的发展。 特别是学科间的互相渗透，使病理学出现了许多新的分支学科，如免疫病理学(immunopathology)、分子病理学(mo lecular pathology)遗传病理学(genetic pathology)和计量病理学(quantitative patho logy)等，使得对疾病的研究从器官、组织、细胞和亚细胞水平深入到分子水平；并使形态学观察结果从定位、定性走向定量更具客观性重复性和可比性。 随着分子病理学理论和技术的日臻完善，诊断分子病理学又成为近年来临床病理的最热门领域。 就大多数疾病而言，不管是先天性还是获得性，均具有一定的遗传学基础。 通过分子手段检测入染色体上基因的改变，以此确立的遗传性疾病的诊断是最可靠的。 在感染性疾病的分子诊断中，不仅可检出正在生长的病原体，也能检出潜伏的病原微生物。 肿瘤大部分都有遗传学基础，与遗传性疾病类似，诊断分子病理学对那些以基因改变为病因的肿瘤而言是最准确的，是分子靶向治疗的基础。 在组织器官移植领域内，诊断分子病理学至少可用于以下五个方面：组织抗原匹配；免疫抑制患者中出现的威胁生命的感染的快速检测；在骨髓移植中还可以用于自体移植前确保有效地清除肿瘤组织，显示移植物在体内过程的踪迹，监视疾病复发。 今天，随着4G网络时代的到来，借助图像数字化以及数字存储传输技术的发展，将病理学切片转化为切片数字化图像(whole slide images, WSI)进行数据存储已成为现实。 WSI又称数字切片(digi tal slides)或虚拟切片(virtual slides)，使用者可以不通过显微镜而直接在个人的计算机上进行WSI的阅片教学、科学研究远程诊断及疑难病例的会诊，被称为数字病理学(digi tal pathology)。 人工智能技术在病理学中的研究和应用更已成为今天的一个热点。 对疾病的观察和研究还从个体向群体和社会发展，并与环境结合，出现了地理病理学、社会病理学等新的分支。 这些发展大大加深了对疾病本质的认识，同时也为许多疾病的防治开辟了新的途径和发展空间。 随着人类基因组计划的完成和后基因组计划的开展，病理学这门古老的学科必定以全新的面貌展示在世人的面前。 我国的现代病理学始建于20世纪初。 半个多世纪以来，我国现代病理学家如胡正祥、徐诵明、梁伯强、谷镜研、侯宝璋、林振纲、秦光煜、江晴芬、李佩林、吴在东、杨述祖、杨简、刘永等为我国病理学的学科建设、人才培养、科学研究，呕心沥血，艰苦创业，功勋卓著。 在教学和教材建设方面，从第一部病理学教材在我国的问世，到全国统编教材、规划教材体系的形成，以及特色鲜明风格各异的多种版本教材并存的今天，我们不会忘记胡正详、梁伯强、谷镜研、武忠弼、杨光华等先驱和老一代病理学家，他们从无到有地编著了具有我国特色的病理学教科书和参考书，并不断修订和完善，使病理学教学有所依据和更加规范化，特别是他们的名家风范、人格魅力一直在激励着病理学后继人才的芭壮成长；在病理诊断方面，他们大力推进尸体剖验、活体组织检查和细胞学检查的开展，并确立了病理学在临床医学的地位；在科研方面，结合我国实际，对长期危害我国人民健康和生命的传染病、地方病、寄生虫病恶性肿瘤以及心脑血管疾病等进行了广泛深入的研究，取得了丰硕的成果；在人才培养方面，通过多种形式，为我国培养造就了一大批病理学工作者，其中不少已成为我国病理学界的骨干和学术带头人，为我国病理学事业的发展作出了巨大贡献。 我国是幅员广阔、人口和民族众多的大国，在疾病谱和疾病的种类上都具有自己的特点。 开展好人体病理学和实验病理学的研究，对我国医学科学的发展和疾病的防治，具有极为重要的意义，同时也是对世界医学的贡献。 处理好人体病理学和实验病理学既分工又合作的关系，使二者加强联系，相得益彰。 同时要打破病理学与其他学科的界限，密切关注相邻新兴学科的发展，学习和汲取它们的先进成果，来创造性地丰富病理学的研究方法和内容。 只有这样才能使我国病理学研究的某些领域达到或赶超世界先进水平，这也是我国当代病理学工作者的责任和任务。 （步宏李一雷） 第一章细胞和组织的适应与损伤 第一节适应一、萎缩二、肥大三、增生四、化生 第二节细胞和组织损伤的原因和机制一、细胞和组织损伤的原因二、细胞和组织损伤的机制第三节细胞可逆性损伤一、细胞水肿二、脂肪变三、玻璃样变正常细胞和组织可以对体内外环境变化等刺激，作出不同的代谢、功能和形态的反应性调整。 在生理性负荷过多或过少时，或遇到轻度持续的病理性刺激时，细胞、组织和器官可表现为适应性变化。 若上述刺激超过了细胞、组织和器官的耐受与适应能力，则会出现代谢、功能和形态的损伤性变化。 细胞的轻度损伤大部分是可逆的，但严重者可导致细胞不可逆性损伤－~细胞死亡。 正常细胞、适应细胞、可逆性损伤细胞和不可逆性损伤细胞在形态学上是一个连续变化的过程（图1-1)，在一定条件下可以相互转化，其界限有时不甚清楚。 一种具体的刺激引起的是适应还是可逆性损伤或不可逆性损伤，不仅由刺激的性质和强度决定，还与受累细胞的易感性、分化血供、营养及以往的状态有关。 适应性变化与损伤性变化是大多数疾病发生发展过程中的基础性病理变化。 四、淀粉样变五、黏液样变六、病理性色素沉着七、病理性钙化第四节细胞死亡一、坏死二、凋亡第五节细胞老化一、细胞老化的特征二、细胞老化的形态学三、细胞老化的机制图1-1正常细胞、适应细胞、可逆性损伤细胞、不可逆性损伤细胞和细胞死亡间的关系细胞和由其构成的组织、器官对千内、外环境中的持续性刺激和各种有害因子而产生的非损伤性应答反应，称为适应(adaptation)。 适应包括功能代谢和形态结构两方面，其目的在千避免细胞和组第一章细胞和组织的适应与损伤织受损，在一定程度上反映了机体的调整应答能力。 适应在形态学上一般表现为萎缩、肥大、增生和化生，涉及细胞数目、细胞体积或细胞分化的改变（图1-2)。 适应性反应的机制，包括细胞特殊的受体功能上调或下调，细胞或者是合成新的蛋白质，或由合成一种蛋白质向合成另一种蛋白质转换，或某种原有蛋白质产生过多。 因此，细胞和组织的适应性反应能够发生在以下任何一个环节，如基因表达及其调控，与受体结合的信号转导，蛋白质的转录、运送和输出等。 增生 化生 适应实质上是细胞生长和分化受到调整的结果，可以认为它们是介于正常与损伤之间的一种状态。 细胞通过一系列适应性改变，在内外环境变化中达到代谢、功能和形态结构上新的平衡。 一般而言，病因去除后，大多数适应细胞可逐步恢复正常。 一、萎缩 萎缩(atrophy)是指已发育正常的细胞、组织或器官的体积缩小。 萎缩时细胞合成代谢降低，能量需求减少，原有功能下降。 组织与器官的萎缩，除了实质细胞内物质丧失而致体积缩小外，还可以伴有实质细胞数量的减少。 组织器官的未曾发育或发育不全不属千萎缩范畴。 (—)萎缩的类型萎缩分为生理性萎缩和病理性萎缩两类。 1生理性萎缩(physiological atrophy)见于胸腺青春期萎缩和生殖系统中卵巢、子宫及睾丸的更年期后萎缩等。 大部分生理性萎缩时，细胞数量减少是通过细胞凋亡实现的。 2病理性萎缩(pathological atrophy)按其发生原因分为：·o'(3)失用性萎缩(a trophy due to decreased workload)：可因器官组织长期工作负荷减少和功能代谢第一童细胞和组织的适应与损伤低下所致，如四肢骨折后久卧不动，可引起患肢肌肉萎缩和骨质疏松。 随着肢体重新正常活动，相应骨骼肌细胞会恢复正常大小和功能。 临床上，某种萎缩可由多种因素所致。 如骨折后肌肉的萎缩，就可能是神经性、营养性、失用性，甚至是压迫性（在用石音固定过紧时）等诸因素共同作用的结果；而心、脑等的老年性萎缩，则兼有生理性萎缩和病理性萎缩性质。 （二）萎缩的病理变化 萎缩的细胞、组织和器官体积减小，重量减轻，色泽变深。 心肌细胞和肝细胞等萎缩细胞胞质内可出现脂褐素颗粒。 脂褐素是细胞内未被彻底消化的、富含磷脂的膜包被的细胞器残体。 萎缩细胞蛋白质合成减少、分解增加，细胞器大量退化。 萎缩的细胞、组织和器官功能大多下降，并通过减少细胞体积、数量和降低功能代谢，使之与营养、激素、生长因子的刺激及神经递质的调节之间达成了新的平衡。 去除病因后，轻度病理性萎缩的细胞有可能恢复常态，但持续性萎缩的细胞最终可死亡（凋亡）。 二、肥大 由于功能增加，合成代谢旺盛，使细胞、组织或器官体积增大，称为肥大(hypertrophy)。 组织和器官的肥大通常是由千实质细胞的体积增大所致，但也可伴有实质细胞数量的增加。 (—)肥大的类型在性质上，肥大可分为生理性肥大和病理性肥大两种。 在原因上，肥大若因器官和组织功能负荷过重所致，称为代偿性肥大(co mpensat01-y hypertrop h y)或功能性肥大；若因内分泌激素过多作用于效应器所致，称为内分泌性肥大(endocrine hypertr~phy)或激素性肥大。 1.生理性肥大(1)代偿性肥大：如生理状态下，举重运动员上肢骨骼肌的增粗肥大。 需求旺盛、负荷增加是最常见的原因。 (2)内分泌性肥大：妊娠期由千雌、孕激素及其受体作用，子宫平滑肌细胞肥大，同时伴细胞数量增多，子宫从平时壁厚0.4cm重量100g，可肥大至壁厚5c m重量1000g。 (2)内分泌性肥大：甲状腺功能亢进时，甲状腺素分泌增多，引起甲状腺滤泡上皮细胞肥大；垂体嗜碱性细胞腺瘤促肾上腺激素分泌增多，导致肾上腺皮质细胞肥大。 （二）肥大的病理变化肥大的细胞体积增大，细胞核肥大深染，肥大组织与器官体积均匀增大。 肥大的细胞内许多细胞原癌基因活化，导致DNA含量和细胞器（如微丝、线粒体、内质网、高尔基复合体及溶酶体等）数量增多，结构蛋白合成活跃，细胞功能增强。 但细胞肥大产生的功能代偿作用是有限度的。 如心肌过度肥大时，心肌细胞的血液供应相对缺乏；心肌细胞中产生的正常收缩蛋白，也会因胚胎性基因的激活，转变为产生收缩效率较差的幼稚收缩蛋白；部分心肌纤维收缩成分甚至会溶解和消失，形成可逆性损伤；最终导致心肌整体负荷过重，诱发功能不全（失代偿）。 图1-4心脏向心性肥大心脏横断面，示左心室壁及室间隔增厚，乳头肌显著增粗，左心室腔相对较小第一章细胞和组织的适应与损伤图1-5心肌肥大部分心肌细胞变粗，细胞核不规则且深染，呈代偿性肥大状态某些病理情况下，在实质细胞萎缩的同时，间质脂肪细胞却可以增生，以维持组织、器官的原有体积，甚至造成组织和器官的体积增大，此时称为假性肥大。 三、增生 细胞有丝分裂活跃而致组织或器官内细胞数目增多的现象，称为增生(hyperplasia)，常导致组织或器官的体积增大和功能活跃。 增生多因细胞受到过多激素刺激以及生长因子与受体过度表达所致，也与细胞凋亡被抑制有关，通常受到增殖基因凋亡基因、激素和各种肤类生长因子及其受体的精细调控。 （一）增生的类型增生根据其性质，可分为生理性增生和病理性增生两种。 根据其原因，可分为代偿性增生(compensatory hyperplasia)（或称功能性增生）和内分泌性增生(endocrine hyperplasia)（或称激素性增生）两种。 1．生理性增生(l)代偿性增生：如部分肝脏被切除后残存肝细胞的增生；高海拔地区空气氧含量低，机体骨髓红细胞前体细胞和外周血红细胞代偿增多。 (2)内分泌性增生：如正常女性青春期乳房小叶腺上皮以及月经周期中子宫内膜腺体的增生。 处增多的生长因子刺激而发生增生；慢性炎症或长期暴露千理化因素，也常引起组织细胞，特别是皮肤和某些脏器被毅细胞的增生。 (2)内分泌性增生：病理性增生最常见的原因是激素过多或生长因子过多。 如雌激素绝对或相对增加，会引起子宫内膜腺体增生过长，由此导致功能性子宫出血。 增生也是间质的重要适应性反应。 如上述成纤维细胞和毛细血管内皮细胞通过增生达到修复目的；炎症及肿瘤间质纤维细胞的增生，则是机体抗炎、抗肿瘤机制的重要组织学与细胞学表现。 实质细胞和间质细胞同时增生的情况也不少见，如雄激素代谢产物双氢睾酮可使男性前列腺腺体和间质纤维组织增生；雌激素分泌过多导致女性乳腺末梢导管和腺泡上皮及间质纤维组织增生。 （二）增生的病理变化 增生时细胞数量增多，细胞和细胞核形态正常或稍增大。 细胞增生可为弥漫性或局限性，分别表现为增生的组织、器官均匀弥漫性增大；或者在组织器官中形成单发或多发性增生结节。 大部分病理性（如炎症时）的细胞增生，通常会因有关引发因素的去除而停止。 若细胞增生过度失去控制，则可能演变成为肿瘤性增生。 （三）增生与肥大的关系 虽然肥大和增生是两种不同的病理过程，但引起细胞、组织和器官肥大与增生的原因往往十分类同，因此两者常相伴存在。 如细胞有丝分裂阻滞在G2期，会出现肥大多倍体细胞但不分裂；如细胞顺利由G。 期依序进入后续时相，则完成分裂增殖进程。 对千细胞分裂增殖能力活跃的组织器官，如子宫、乳腺等，其肥大可以是细胞体积增大（肥大）和细胞数目增多（增生）的共同结果。 但对千细胞分裂增殖能力较低的心肌、骨骼肌等，其组织器官的肥大仅因细胞肥大所致。 四、化生 一种分化成熟的细胞类型被另一种分化成熟的细胞类型所取代的过程，称为化生(metaplas ia),通常只出现在分裂增殖能力较活跃的细胞类型中。 化生并不是由原来的成熟细胞直接转变所致，而是该处具有分裂增殖和多向分化能力的千细胞或结缔组织中的未分化间充质细胞(undi［如en liated mesenc hyinal cells)发生转分化(transdifferentiation)的结果，本质上是环境因素引起细胞某些基因活化或受到抑制而重编程化(reprogramming)表达的产物，是组织、细胞成分分化和生长调节改变的形态学表现。 这一过程可能要通过特定表观遗传学改变来实现。 （一）化生的类型 化生有多种类型，通常发生在同源性细胞之间，即上皮细胞之间或间叶细胞之间，一般是由特异性较低的细胞类型来取代特异性较高的细胞类型。 上皮组织的化生在原因消除后或可恢复，但间叶组织的化生则大多不可逆。 1上皮组织的化生 (1)鳞状上皮的化生：被覆上皮组织的化生以鳞状上皮化生（简称鳞化）最为常见。 如吸烟者支气管假复层纤毛柱状上皮易发生鳞状上皮化生（图1-6)；涎腺、胰腺、肾盂、膀胱和肝胆发生结石或维生素A缺乏时，被覆柱状上皮、立方上皮或尿路上皮都可化生为鳞状上皮。 干细胞柱状细胞基底膜鳞状细胞 图1-6柱状上皮的鳞状上皮化生柱状上皮细胞中的千细胞分裂增殖，分化形成复层鳞状上皮细胞(2)柱状上皮的化生：腺上皮组织的化生也较常见。 慢性胃炎时，胃黏膜上皮转变为含有帕内特(Paneth)细胞或杯状细胞的小肠或大肠黏膜上皮组织，称为肠上皮化生（简称肠化）；若胃窦、胃体部腺体由幽门腺所取代，则称为假幽门腺化生。 慢性反流性食管炎时，食管下段鳞状上皮也可化生为胃型或肠型柱状上皮。 慢性子宫颈炎时，宫颈鳞状上皮被子宫颈管黏膜柱状上皮取代，形成肉限所见的。 子宫颈糜烂。 第—章细胞和组织的适应与损伤 2.间叶组织的化生间叶组织中幼稚的成纤维细胞在损伤后，可转变为成骨细胞或成软骨细胞，称为骨或软骨化生。 这类化生多见千骨化性肌炎等受损软组织，也见于某些肿瘤的间质。 （二）化生的意义 化生的生物学意义利弊兼有。 例如呼吸道黏膜柱状上皮化生为鳞状上皮后，由于细胞层次增多变厚，可强化局部抵御外界刺激的能力。 但因鳞状上皮表面不具有柱状上皮的纤毛结构，故而减弱了黏膜自净能力。 此外，如果引起化生的因素持续存在，则可能引起细胞恶性变。 例如，支气管鳞状上皮化生和胃黏膜肠上皮化生，分别与肺鳞状细胞癌和胃腺癌的发生有一定关系；慢性反流性食管炎柱状上皮化生，则是某些食管腺癌的组织学来源。 就这个意义而言，某些化生属千与多步骤肿瘤细胞演进相关的癌前病变。 （三）上皮－间质转化上皮－间质转化(epithelial-mesenchy mal transition, EMT)主要指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质细胞表型的生物学过程，在胚胎发育、组织重建、慢性炎症、肿瘤生长转移和多种纤维化疾病中发挥重要作用。 上皮细胞转化为间质细胞的特征是逐渐丧失上皮细胞表型，如E－钙黏蛋白和细胞骨架角蛋白表达减少；获得间质细胞表型，如波形蛋白、纤维连接蛋白、N－钙黏蛋白表达增多。 上皮性恶性肿瘤发生EMT时，上皮细胞极性和与基底膜连接丧失，迁移、侵袭能力增强，使肿瘤细胞更易向周围组织浸润性生长，更易随血流运行至远隔部位形成转移灶。 酪氨酸激酶受体信号通路、整合素信号通路、Wnt信号通路、NF-KB信号通路和转化生长因子B信号通路等，可能参与EMT的调控。 第二节细胞和组织损伤的原因和机制 当机体内外环境改变超过组织和细胞的适应能力后，可引起受损细胞和细胞间质发生物质代谢、组织化学、超微结构乃至光镜和肉眼可见的异常变化，称为损伤(injury)。 损伤的方式和结果，不仅取决千引起损伤因素的性质、持续时间和强度，也取决千受损细胞的种类、所处状态、适应性和遗传性等。 一、细胞和组织损伤的原因 凡能引起疾病发生的原因，大致也是引起细胞组织损伤的原因，可分为生物性、理化性和营养性等外界致病因素，免疫、神经内分泌、遗传变异、先天性及年龄性别等机体内部因素，以及社会、心理、精神、行为和医源性等社会心理因素等若干大类。 (—)缺氧 缺血、缺氧是导致细胞和组织损伤的常见原因之一。 由千心肺功能衰竭使动脉血氧合不足，或贫血和一氧化碳中毒使血液携氧能力下降，或血管阻塞使血液供应量下降，均可导致细胞和组织内氧气及营养供给减少，引起细胞和组织结构破坏及功能丧失。 （二）生物性因素 生物性因素是细胞损伤的最常见原因，包括各种病原生物，如细菌、病毒、立克次体、支原体、螺旋体真菌原虫和蠕虫等。 病原生物侵入机体生长繁殖，造成机械性损伤，诱发变态反应，释放内、外毒素或分泌某些酶，都可能损害细胞和组织的结构与功能。 （三）物理性因素 当环境中各种物理性因素超过机体生理耐受时，便可致细胞损伤。 例如高温、高辐射可导致中暑、烫伤或辐射损伤，寒冷导致冻伤，强大电流冲击造成电击伤，机械力破坏可引起创伤、骨折等。 （四）化学性因素 化学性因素包括外源性物质，如强酸、强碱、铅、采等无机毒物，有机磷、氛化物等有机毒物，蛇毒、12第一章细胞和组织的适应与损伤簟毒等生物毒素；内源性物质，如细胞坏死的分解产物，尿素、自由基等某些代谢产物等，都可以引起细胞的损伤性变化。 药物、卫生制剂等既可治疗和预防某些细胞损伤，也可对细胞产生毒副作用。 （五）营养失衡营养物质摄入不足或过多，都可致机体产生相应病变。 如维生素D、蛋白质和碟的缺乏，分别导致侚倰病、营养不良和地方性甲状腺肿；铁、锌、硒等微量元素的缺乏，引起红细胞和脑细胞发育障碍；长期摄入高热量、高脂肪，则是肥胖、肝脂肪变和动脉粥样硬化的重要原因。 （六）神经内分泌因素原发性高血压和溃疡病的发生与迷走神经长期过度兴奋有关；甲状腺功能亢进时，机体细胞和组织对感染、中毒的敏感性增加；糖尿病胰岛素分泌不足，使全身尤其是皮下组织易伴发细菌感染。 （七）免疫因素机体组织细胞对某些抗原刺激反应过度时，可引起变态反应或超敏反应，如支气智哮喘和过敏性休克；自身抗原可引起组织损伤，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等；免疫缺陷病如艾滋病，可引起淋巴细胞破坏和免疫功能受损。 （八）遗传性缺陷遗传在损伤中的作用主要体现在两方面：一是基因突变或染色体畸变，直接引起子代遗传病，如先天愚型、血友病、急性溶血性贫血（蚕豆病）等；二是遗传物质缺陷，使子代产生容易诱发某些疾病的倾向（遗传易感性）。 （九）社会心理因素冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称＂冠心病”)、原发性高血压、消化性溃疡甚至某些肿瘤，都与社会心理因素有极其密切的关系，称为心身疾病(psychosomatic disease)。 对医务工作者来说，还要防止因卫生服务不当引起的医源性伤害，如医院获得性感染、药源性损伤等。 二、细胞和组织损伤的机制 细胞损伤的发生机制，主要体现在细胞膜和线粒体的损伤、活性氧类物质和胞质内游离钙的增多、缺血缺氧、化学毒害和遗传物质变异等几方面。 它们互相作用或互为因果，导致细胞损伤的发生与发展。 （一）细胞膜的损伤 机械力的直接作用、酶性溶解、缺血缺氧、活性氧类物质、细菌毒素、补体成分、离子泵和离子通道的化学损伤等，都可破坏细胞膜性结构的通透性和完整性，影响细胞膜的信息和物质交换、免疫应答、细胞分裂与分化等功能。 早期表现为选择性膜通透性丧失，最终导致明显的细胞膜结构损伤。 细胞膜功能的严重紊乱和线粒体膜功能的不能恢复，是细胞不可逆性损伤的特征。 细胞膜损伤的重要机制，涉及自由基的形成和继发的脂质过氧化反应，从而导致进行性膜磷脂减少。 磷脂降解产物堆积并产生细胞毒性。 细胞膜与细胞骨架分离，使细胞不能维持原有细胞正常形态和功能。 形态学上，细胞膜相结构损伤使细胞和线粒体、内质网等细胞器发生肿胀，细胞表面微绒毛消失，并有小泡形成。 细胞膜以及细胞器膜脂质变性，呈螺旋状或同心圆状卷曲，形成髓鞘样结构(myelin figures)。 溶酶体膜破损，释放大量酸性水解酶，导致细胞溶解。 细胞坏死大多是从细胞膜通透性功能紊乱升始，以细胞膜完整性丧失为终结，因此细胞膜破坏常常是细胞损伤特别是细胞早期不可逆性损伤的关键环节（图1-7)。 （二）线粒体的损伤 线粒体是细胞内氧化磷酸化和ATP产生的主要场所，还参与细胞生长分化、信息传递和细胞凋亡等过程。 线粒体损伤后，线粒体发生肿胀、空泡化，线粒体崝变短、稀疏甚至消失，基质内出现含钙无定形致密体。 线粒体ATP生成下降、消耗增多，致使细胞膜钠泵和钙泵功能降碍，跨膜转运蛋白和脂质合成下降，磷脂脱酰基及再酰基化停滞。 线粒体损伤常伴有线粒体细胞色素C向胞质中的渗透，第一章细胞和组织的适应与损伤磷脂丢失脂降解产物细胞骨架损伤其可启动细胞凋亡。 当ATP能械供应减少5%～10％时，便会对细胞产生明显的损伤效应。 线粒体氧化磷酸化中止后，细胞产生酸中毒，最终导致细胞坏死。 线粒体损伤是细胞不可逆性损伤的重要早期标志。 （三）活性氧类物质的损伤 活性氧类物质(ac tiv ated oxygen species, AOS)，又称反应性氧类物质，包括处于自由基状态的氧（如超氧自由基0;、轻自由基OH·）、次氯酸自由基0Cl3·、一氧化氮自由基NO·，以及不属于自由基的过氧化氢H202等。 自由基(free radicals)是原子最外层偶数电子失去一个电子后形成的基团，具有强氧化活性，可被铁和铜离子激活。 AOS可以是细胞正常代谢的内源性产物，也可由外源性因素产生，极易与周围分子反应释放出能量，并促使周围分子产生毒性自由基，形成链式放大反应，进一步引起细胞损伤。 细胞内同时存在生成AOS的体系和桔抗其生成的抗氧化剂体系。 正常小量生成的AOS，会被超氧化物歧化酶、谷胱甘肤过氧化物酶、过氧化氢酶及维生素E等细胞内外抗氧化剂清除。 在缺血缺氧、细胞吞噬、化学性放射性损伤、炎症以及老化等过程中，细胞内AOS生成增多，通过生物膜脂质过氧化、非过氧化线粒体损伤、DNA损伤和蛋白质交联等几个靶作用点，改变脂质、蛋白质、核酸及碳水化合物分子构型，引起膜相结构脂质双层稳定性下降，DNA单链破坏与断裂，促进含硫蛋白质相互交联，并可直接导致多肤破裂成碎片。 AOS的强氧化作用是细胞损伤的基本环节（图1-8)。 （四）胞质内游离钙的损伤 细胞中的磷脂、蛋白质、ATP和DNA等，会被胞质内磷脂酶、蛋白酶、ATP酶和核酸酶等降解，此过程需要游离钙的活化。 正常时，细胞内游离钙与细胞内钙转运蛋白结合，贮存千内质网、线粒体等处钙库内。 细胞膜ATP钙泵和钙离子通道，参与胞质内低游离钙浓度的调节。 细胞缺氧、中毒时，ATP减少，Ca2＋交换蛋白直接或间接被激活，细胞膜对钙通透性增高，钙从细胞内泵出减少，钙离子内流净增加，加之线粒体和内质网快速释放钙，导致细胞内游离钙增多（细胞内钙超载），促进上述酶类活化而损伤细胞。 细胞内钙浓度，往往与细胞结构特别是线粒体的功能损伤程度呈正相关。 细胞内高游离钙是许多因素损伤细胞的终末环节，并且是细胞死亡最终生物化学和形态学变化的潜在介导者（见图1-7)。 （五）缺血缺氧的损伤 局部细胞组织的动脉血液供应不足，称为缺血(i sc h em i a)。 缺血可引起营养物质和氧供应陈碍，前者称为营养不良，后者称为缺氧。 缺氧(hypoxi a)是指细胞不能获得足够的氧，或是氧利用障碍。 按其原因可分为：心低张性缺氧，空气中氧分压低或气道外呼吸障碍；＠血液性缺氧，血红蛋白质和量＇14第—章细胞和组织的适应与损伤炎症辐射缺血缺氧化学物质再灌注损伤/OI、Fe2+Fenlon Fe3+SOD~Of一H202贰~OH·+OWL自由基产生过氧化氢7／飞正五＼、H20. I过氧化物酶体·过氧化氢酶 DNA断裂蛋白交联断裂2自由基细胞损伤3自由基中和（无细胞损伤） 图1-8活性氧类物质损伤的机制。 2氧分子；O;：超氧自由基OH·轻自由基；OH勹轻阴离子；SOD：超氧化物歧化酶；GSH：还原谷胱甘肤；GSSG：氧化谷胱甘肤；NADP H：还原型烟酰胺腺嗦呤二核甘酸磷酸的异常；＠循环性缺氧，心肺功能衰竭或局部性缺血；＠组织性缺氧，线粒体生物氧化特别是氧化磷酸化等内呼吸功能障碍等。 从这个意义讲，缺血是缺氧的原因之一。 细胞缺血、缺氧会导致线粒体氧化磷酸化受抑，ATP形成减少，磷酸果糖激酶和磷酸化酶活化。 细胞膜钠－钾泵、钙泵功能低下，细胞内钠、钙离子蓄积，并伴水分子的增加。 此后胞质内蛋白质合成和脂肪运出障碍，无氧糖酵解增强，细胞酸中毒，溶酶体膜破裂，DNA链受损，核染色质凝集。 缺血、缺氧还使活性氧类物质增多，引起脂质崩解，细胞骨架破坏。 血流阻断是缺血、缺氧最常见的诱因。 通常缺血对组织的损伤比缺氧更迅速而严重，这是因为缺氧后细胞内无氧酵解尚能进行，而缺血时无氧酵解也中止。 轻度短暂缺氧，可使细胞水肿和脂肪变；轻度持续缺氧，可导致细胞凋亡；重度持续缺氧，可引发细胞坏死。 在一些情况下，缺血后血流的恢复会引起存活组织的过氧化，反而更加剧组织损伤，称为缺血再灌注损伤，常见于心肌梗死和脑梗死后。 缺血、缺氧是细胞损伤最常见和最重要的中心环节，其发生机制见图l-9。 （六）化学性损伤 许多化学物质包括药物，都可造成细胞损伤。 化学性损伤可为全身性或局部性，前者如氯化物中毒，后者如接触强酸强碱对皮肤黏膜的损伤。 一些化学物质的作用还有器官特异性，如CCl4引起的肝损伤。 化学性损伤的途径有：心化学物本身具有直接细胞毒作用。 例如氝化物能迅速封闭线粒体的细胞色素氧化酶系统，导致猝死；氯化采中毒时，采与细胞膜含硫蛋白结合，损害ATP酶依赖性膜转运功能；化学性抗肿瘤药物和抗生素，也可通过类似的直接作用伤及细胞。 ＠代谢产物对靶细胞的细第一章细胞和组织的适应与损伤线粒体氧化磷酸化L膜钙泵L膜钠－钾泵L贰；~(Ca2+/Mg2+ATP酶）(Na+/K+ATP酶）I细胞内ATP!切酶 酸、磷酶酶释放／活化<-天－氧自由基1、膜磷//~.质（游离脂胞质嗜酸性r Ca2＋内流，线粒CK、LOH肪酸、溶胞核固缩、破碎、溶解体内Ca2＋聚集等酶涌出血磷脂等）细胞自溶（蛋白质、核酸、脂质消化）崩解胞毒作用。 肝、肾、骨髓和心肌常是毒性代谢产物的靶器官，细胞色素P450复合功能酶在此代谢过程中起重要作用。 如CCl4本身并无活性，其在肝细胞被转化为毒性的．CC13自由基后，便引起滑面内质网肿胀，脂肪代谢障碍。 ＠诱发过敏反应等免疫损伤。 如青霉素引发I型变态反应。 ＠诱发DNA损伤（见遗传变异）。 化学物质和药物的剂量、作用时间、吸收蓄积和代谢排出的部位以及代谢速率的个体差异等，分别影响化学性损伤的程度、速度与部位。 （七）遗传变异 遗传变异损伤可能是先天遗传或胚胎发生期获得，也可为出生后获得。 化学物质和药物、病毒、射线等，均可损伤核内DNA，诱发基因突变和染色体畸变，使细胞发生遗传变异(ge ne t ic varia t ion)。 通过引起：心结构蛋白合成低下，细胞缺乏生命必需的蛋白质；©阻止重要功能细胞核分裂；＠合成异常生长调节蛋白；＠引发先天性或后天性酶合成障碍等环节，使细胞因缺乏生命必需的代谢机制而发生死亡。 第三节细胞可逆性损伤 细胞可逆性损伤(reversible injury)的形态学变化称变性(degeneration)，是指细胞或细胞间质受损伤后，由千代谢障碍，使细胞内或细胞间质内出现异常物质或正常物质异常蓄积的现象，通16第一章细胞和组织的适应与损伤常伴有细胞功能低下。 造成蓄积的原因是这些正常或异常物质的产生过多或产生速度过快，细胞组织缺乏相应的代谢、清除或转运利用机制，而使其聚积在细胞器、细胞质、细胞核或细胞间质中。 去除病因后，细胞水肿、脂肪变等大多数此类损伤可恢复正常，因此是非致死性、可逆性损伤。 所有有害因素都是首先在分子水平发挥作用的。 能够辨别出细胞适应、可逆性损伤或不可逆性损伤等形态学变化的时间长短，取决于细胞病变性质和观察方法的敏感度。 但总的来说，受影响的细胞先呈现生化代谢变化，继而出现组织化学和超微结构变化（例如缺血后数分钟至数十分钟），然后再出现光镜下和肉眼可见的形态学变化（例如缺血后数小时至数日）。 较轻度的损伤在原因消除后大多可恢复正常，通常称为可逆性损伤。 严重的细胞损伤是不可逆的，直接或最终导致细胞死亡。 —、细胞水肿 细胞水肿(cellul ai·swelling)或称水变性(hydropic degene ration)，常是细胞损伤中最早出现的改变，起因千细胞容积和胞质离子浓度调节机制的功能下降。 1.细胞水肿的机制细胞水肿时因线粒体受损，ATP生成减少，细胞膜Na•-飞泵功能障碍，导致细胞内钠离子积聚，吸引大噩水分子进入细胞，以维待细胞内外离子等渗。 之后，无机磷酸盐、乳酸和嗦呤核节酸等代谢产物蓄积，增加渗透压负荷，进一步加重细胞水肿。 凡是能引起细胞液体和离子内稳态变化的损害，都可导致细胞水肿，常见于缺血、缺氧、感染、中毒时肝、肾、心等器官的实质细胞。 2.细胞水肿的病理变化病变初期，细胞线粒体和内质网等细胞器变得肿胀，形成光镜下细胞质内的红染细颗粒状物。 若水钠进一步积聚，则细胞肿大明显，细胞基质高度疏松呈空泡状，细胞核也可肿胀，胞质膜表面出现褒泡，微绒毛变形消失，其极期称为气球样变，如病毒性肝炎时（图1-10)。 有时细胞水肿的改变不易在光镜下识别，而整个器官的改变却可能较明显。 肉眼观察受累器官体积增大，边缘圆钝，包膜紧张，切面外翻，颜色变淡。 图1-10肝细胞水肿肝细胞明显肿胀，胞质淡染，部分肝细胞肿胀如气球样（气球样变） 第一章细胞和组织的适应与损伤 二、脂肪变 甘油三酷蓄积于非脂肪细胞的细胞质中，称为脂肪变(fatty ch ange或s teatosis)，多发生于肝细胞、心肌细胞、肾小管上皮细胞和骨骼肌细胞等，与感染、酗酒、中毒、缺氧、营养不良、糖尿病及肥胖等有关。 1脂肪变的病理变化轻度脂肪变，肉眼观受累器官可无明显变化。 随着病变的加重，脂肪变的器官体积增大，淡黄色，边缘圆钝，切面呈油腻感。 电镜下，细胞质内脂肪成分聚成有膜包绕的脂质小体，进而融合成脂滴。 光镜下见脂肪变的细胞质中出现大小不等的球形脂滴，大者可充满整个细胞而将胞核挤至一侧。 在石蜡切片中，因脂肪被有机溶剂溶解，故脂滴呈空泡状（图1-11)。 在冷冻切片中，应用苏丹皿、苏丹W等特殊染色，可将脂肪与其他物质区别开来。 图1-11肝细胞脂肪变肝细胞质中见大小不等的空泡，为脂滴；部分细胞核偏向细胞的一侧肝细胞是脂肪代谢的重要场所，最常发生脂肪变，但轻度肝脂肪变通常并不引起肝脏明显形态变化和功能障碍。 脂肪变在肝小叶内的分布与病因有一定关系。 如慢性肝淤血时，小叶中央区缺氧较重，故脂肪变首先发生千小叶中央区；磷中毒时，小叶周边带肝细胞对磷中毒更为敏感，故以小叶周边带肝细胞受累为著；严重中毒和传染病时，脂肪变则常累及全部肝细胞。 显著弥漫性肝脂肪变称为脂肪肝，重度肝脂肪变可进展为肝坏死和肝硬化。 慢性酒精中毒或缺氧可引起心肌脂肪变，常累及左心室内膜下和乳头肌部位。 脂肪变心肌呈黄色，与正常心肌的暗红色相间，形成黄红色斑纹，称为虎斑心。 有时心外膜增生的脂肪组织可沿间质伸入心肌细胞间，称为心肌脂肪浸润(fatty infiltration)，又称脂肪心，并非心肌细胞脂肪变性。 心肌因伸入脂肪组织的挤压而萎缩，病变常以右心室为明显，特别是心尖区为重。 心肌脂肪浸润多见于高度肥胖者或饮啤酒过度者。 大多无明显的症状，重度心肌脂肪浸润可致心脏破裂，引发猝死。 肾小管上皮细胞也可发生脂肪变，光镜下脂滴主要位千肾近曲小管细胞基底部，为过量重吸收的原尿中的脂蛋白，严重者可累及肾远曲小管细胞。 2.脂肪变的机制肝细胞脂肪变的机制大致如下：心肝细胞质内脂肪酸增多：如高脂饮食或营养不良时，体内脂肪组织分解，过多的游离脂肪酸经血液入肝；或因缺氧致肝细胞乳酸大量转化为脂肪酸；或因氧化障碍使脂肪酸利用下降，脂肪酸相对增多。 ＠甘油三酷合成过多：如大量饮酒可改变线粒体和滑面内质网的功能，促进a－磷酸甘油合成新的甘油三酷。 ＠脂蛋白、载脂蛋白减少缺血、缺氧中毒或营养不良时，肝细胞中脂蛋白载脂蛋白合成减少，细胞输出脂肪受阻而堆积千细 内。 此外，当动脉粥样硬化或高脂血症时，可在某些非脂肪细胞如巨噬细胞和平滑肌细胞胞质中充有过量的胆固醇和胆固醇酷，可视为特殊类型的细胞内脂质蓄积。 此类巨噬细胞显著增多并聚集在皮下组织时，称为黄色瘤。 三、玻璃样变 细胞内或间质中出现半透明状蛋白质蓄积，称为玻璃样变，或称透明变(h yaline degeneration), HE染色呈嗜伊红均质状。 玻璃样变是一组形态学上物理性状相同，但其化学成分、发生机制各异的病变。 1玻璃样变的机制玻璃样变产生的机制可能是由于蛋白质合成的先天遗传障碍或蛋白质折叠的后天缺陷，使一些蛋白质的氨基酸序列和三级结构发生变异，导致变性胶原蛋白、血浆蛋白和免疫球蛋白等的蓄积。 2.玻璃样变的病理变化根据病变部位，玻璃样变可分为：(1)细胞内玻璃样变：通常为均质红染的圆形小体，位于细胞质内。 如肾小管上皮细胞具有吞饮作用的小泡，重吸收原尿中的蛋白质，与溶酶体融合，形成玻璃样小滴；浆细胞胞质粗面内质网中免疫球蛋白蓄积，形成R u sell小体；酒精性肝病时，肝细胞胞质中细胞中间丝前角蛋白变性，形成Mallory小体。 (2)纤维结缔组织玻璃样变：见千生理性和病理性结缔组织增生，为纤维组织老化的表现。 其特点是胶原蛋白交联、变性、融合，胶原纤维增粗变宽，其间少有血管和纤维细胞。 肉眼呈灰白色，质韧、半透明。 见于萎缩的子宫和乳腺间质、瘢痕组织、动脉粥样硬化纤维斑块及各种坏死组织的机化等。 (3)细小动脉壁玻璃样变：又称细小动脉硬化(arteriolosclerosis)，常见于缓进型高血压和糖尿病的肾、脑、脾等脏器的细小动脉壁（图1-12)，因血浆蛋白质渗入和基底膜代谢物质沉积，使细小动脉管壁增厚，管腔狭窄，血压升高，受累脏器局部缺血。 玻璃样变的细小动脉壁弹性减弱，脆性增加，易继发扩张、破裂和出血。 图1-12脾中央动脉玻璃样变原发性高血压时，脾中央动脉管壁增厚，管腔相对狭小，动脉壁内见红染、均质的玻璃样变物质四、淀粉样变淀粉样变(amyloid change)是细胞间质内淀粉样蛋白质和黏多糖复合物蓄积，因具有淀粉染色特第一章细胞和组织的适应与损伤征而得名。 淀粉样变也是一类形态学和特殊染色相近，但化学结构和产生机制不同的病变。 1.淀粉样变的机制淀粉样蛋白成分来自千免疫球蛋白轻链、肤类激素、降钙素前体蛋白和血清淀粉样A蛋白等。 淀粉样蛋白的新生多肤链由核糖体合成，可分为a链或B链。 因机体不含消化大分子的B－折叠结构的酶，故B－淀粉样蛋白及其前体物质易积存在组织之中。 2.淀粉样变的病理变化淀粉样变物质主要沉积于细胞间质、小血管基膜下或沿网状纤维支架分布。 HE染色其镜下特点为淡红色均质状物，并显示淀粉样呈色反应：刚果红染色为橘红色，遇碳则为棕褐色，再加稀硫酸便呈蓝色。 淀粉样变可为局部性或全身性。 局部性淀粉样变发生于皮肤、结膜、舌、喉和肺等处，也可见千阿尔茨海默病的脑组织及霍奇金病、多发性骨髓瘤、甲状腺髓样癌等肿瘤的间质内。 全身性淀粉样变可分为原发性和继发性两类，前者主要来源千血清a－免疫球蛋白轻链，累及肝、肾、脾和心等多个器官；后者来源不明，主要成分为肝脏合成的非免疫球蛋白（淀粉样相关蛋白），见于老年人和结核病等慢性炎症及某些肿瘤的间质中。 五、黏液样变 细胞间质内黏多糖（葡萄糖胺聚糖、透明质酸等）和蛋白质的蓄积，称为黏液样变(mucoid degen eration)，常见千间叶组织肿瘤、动脉粥样硬化斑块、风湿病灶和营养不良的骨髓和脂肪组织等。 其镜下特点是在疏松的间质内，有多突起的星芒状纤维细胞，散在于灰蓝色黏液基质中。 甲状腺功能低下时，透明质酸酶活性受抑，含有透明质酸的黏液样物质及水分在皮肤及皮下蓄积，形成特征性的黏液水肿(myxedema)。 六、病理性色素沉着 正常人体内有含铁血黄素、脂褐素、黑色素及胆红素等多种内源性色素；炭尘、煤尘和文身色素等外源性色素有时也会进入体内。 病理情况下，上述某些色素会增多并积聚千细胞内外，称为病理性色素沉着(pathological pigmentation)。 1.含铁血黄素(hemosiderin)是巨噬细胞吞噬、降解红细胞血红蛋白所产生的铁蛋白微粒聚集体系Fe”与蛋白质结合而成。 镜下呈金黄色或褐色颗粒（图1-13)，可被普鲁士蓝染成蓝色。 含图1-13含铁血黄素沉着慢性肺淤血时，肺泡腔内大揽巨噬细胞吞噬降解红细胞，胞质内形成众多金黄色或褐色的含铁血黄素颗粒铁血黄素的存在，表明有红细胞的破坏和全身性或局限性含铁物质的剩余。 巨噬细胞破裂后，此色素亦可见于细胞外。 生理情况下，肝、脾、淋巴结和骨髓内可有少量含铁血黄素形成。 病理情况下，如陈旧性出血和溶血性疾病时，细胞组织中含铁血黄素蓄积。 4胆红素(b由rubin)是胆管中的主要色素，主要为血液中红细胞衰老破坏后的产物，它也来源于血红蛋白，但不含铁。 此色素在胞质中呈粗糙、金色的颗粒状。 血中胆红素增高时，患者出现皮肤黏膜黄染。 七、病理性钙化 骨和牙齿之外的组织中固态钙盐沉积，称为病理性钙化(p a thologi c al calcifica ti o n)，其可位于细胞内或细胞外。 病理性钙化是许多疾病常见的伴随病变，钙盐的主要成分是磷酸钙和碳酸钙及少量铁、镁或其他矿物质。 1.病理性钙化的类型有两种形式的病理性钙化：(1)营养不良性钙化：若钙盐沉积于坏死或即将坏死的组织或异物中，称为营养不良性钙化(dys trophic calcificati on)，此时体内钙磷代谢正常。 见千结核病、血栓、动脉粥样硬化斑块、心脏瓣膜病变及瘢痕组织等（图1-14)，可能与局部碱性磷酸酶增多有关。 (2)转移性钙化：由于全身钙磷代谢失调（高血钙）而致钙盐沉积千正常组织内，称为转移性钙图1-14动脉壁营养不良性钙化低倍镜下，动脉壁发生动脉粥样硬化，继发营养不良性钙化，呈蓝色颗粒状的钙盐沉积第一章细胞和组织的适应与损伤化(metastatic calcification)。 主要见于甲状旁腺功能亢进、维生素D摄入过多、肾衰及某些骨肿瘤，常发生在血管及肾、肺和胃的间质组织。 2病理性钙化的病理变化病理性钙化在显微镜下呈蓝色颗粒状至片块状，肉眼呈细小颗粒或团块，触之有沙砾感或硬石感。 大片病理性钙化，可导致组织和器官变形、硬化和功能障碍。 病理性钙化的另一形式是在胆裳、肾盂、膀胱、输尿管和胰腺等部位，形成由碳酸钙和胆固醇等构成的结石。 综上所述，不同的正常或异常物质在细胞内或细胞间质中蓄积会引起不同类型的可逆性损伤，几种常见可逆性损伤的特征总结如表1-1。 第四节细胞死亡 当细胞发生致死性代谢、结构和功能障碍，便可引起细胞不可逆性损伤(i rreversible injury)，即细胞死亡。 细胞死亡是涉及所有细胞的最重要的生理病理变化，主要有两种类型：一是凋亡，二是坏死。 凋亡主要见千细胞的生理性死亡，但也见于某些病理过程中，坏死则为细胞病理性死亡的主要形式，两者各自具有相对不同的发生机制、生理病理学意义、形态学和生化学特点。 细胞经由何种方式死亡，一方面有赖于外来刺激的种类、强度、持续时间及受累细胞ATP缺失的程度，另一方面也受制于细胞内基因程序性表达状况等。 —、坏死 坏死(necrosis)是以酶溶性变化为特点的活体内局部组织中细胞的死亡。 坏死可因致病因素较强直接导致，但大多由可逆性损伤发展而来，其基本表现是细胞肿胀、细胞器崩解和蛋白质变性。 炎症时，坏死细胞及周册渗出的中性粒细胞释放溶酶体酶，可促进坏死的进一步发生和局部实质细胞溶解，因此坏死常同时累及多个细胞。 （一）坏死的基本病变1.细胞核的变化细胞核的变化是细胞坏死的主要形态学标志，主要有三种形式。 (3)核溶解(k杠yolysis)：非特异性DNA酶和蛋白酶激活，分解核DNA和核蛋白，核染色质嗜碱性下降，死亡细胞核在1~2天内将会完全消失。 核固缩核碎裂、核溶解的发生不一定是循序渐进的过程，它们各自的形态特点和变化转归见图1-15。 不同病变及不同类型细胞死亡时，核的变化也有所区别。 核固缩2.细胞质的变化除细胞核的变化外，由于核糖体减少丧失、胞质变性蛋白质增多、糖原颗粒减少等原因，使坏死细胞胞质嗜酸性增强。 线粒体核溶解内质网肿胀形成空泡、线粒体基质无定形钙致密物堆积、溶酶体释放酸性水解酶溶解细胞成分等，是细胞坏死／才 时细胞质的主要超微结构变化。 3.间质的变化间质细胞对于 损伤的耐受性大于实质细胞，因此间质细胞出现损伤的时间要迟于实质细核碎裂胞。 间质细胞坏死后细胞外基质也逐图1-15坏死时细胞核的变化渐崩解液化，最后融合成片状模糊的无结构物质。 由于坏死时细胞膜通透性增加，细胞内具有组织特异性的乳酸脱氢酶、唬珀酸脱氢酶、肌酸激酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、淀粉酶及其同工酶等被释放入血，造成细胞内相应酶活性降低和血清中相应酶水平增高，分别可作为临床诊断某些细胞（如肝、心肌、胰）坏死的参考指标。 细胞内和血清中酶活性的变化在坏死初发时即可检出，要早于超微结构的变化至少几小时，因此有助于细胞损伤的早期诊断。 （二）坏死的类型 由于酶的分解作用或蛋白质变性所占地位的不同，坏死组织会出现不同的形态学变化，通常分为凝固性坏死、液化性坏死和纤维素样坏死三个基本类型。 此外，还有干酪样坏死、脂肪坏死和坏疽等一些特殊类型的坏死。 组织坏死后颜色苍白，失去弹性，正常感觉和运动功能丧失，血管无搏动，切割无新鲜血液流出，临床上谓之失活组织，应予及时切除。 3.纤维素样坏死纤维素样坏死(fibrinoid necrosis)，旧称纤维素样变性，是结缔组织及小血管壁常见的坏死形式。 病变部位形成细丝状、颗粒状或小条块状无结构物质，由于其与纤维素染色性质相似，故名纤维素样坏死。 见千某些变态反应性疾病，如风湿病、结节性多动脉炎、新月体性肾小球肾炎，以及急进型高血压和胃溃疡底部小血管等，其发生机制与抗原－抗体复合物引发的胶原纤维肿胀崩解、结缔组织免疫球蛋白沉积或血浆纤维蛋白渗出变性有关。 4.干酪样坏死在结核病时，因病灶中含脂质较多，坏死区呈黄色，状似干酪，称为干酪样坏死(caseo us necrosis)。 镜下为无结构颗粒状红染物，不见坏死部位原有组织结构的残影，甚至不见核碎屑，是坏死更为彻底的特殊类型凝固性坏死。 由千坏死灶内含有抑制水解酶活性的物质，干酪样坏死物不易发生溶解也不易被吸收。 干酪样坏死也偶见于某些梗死、肿瘤和结核样麻风等。 第—章细胞和组织的适应与损伤 图1-16肾凝固性坏死低倍镜下，凝固性坏死区肾小管、肾小球等肾组织结构轮廓尚可辨认，但肾小管上皮细胞和肾小球细胞微细结构消失。 ．本图右上区可见炎症反应带和正常肾皮质结构5.脂肪坏死急性胰腺炎时细胞释放胰酶分解脂肪酸，乳房创伤时脂肪细胞破裂，可分别引起酶解性或创伤性脂肪坏死(fat n ec ros i s)，也属液化性坏死范畴。 脂肪坏死后，释出的脂肪酸和钙离子结合，形成肉眼可见的灰白色钙皂。 6.坏疽坏疽(gangrene)是指局部组织大块坏死并继发腐败菌感染，分为干性、湿性和气性等类型，前两者多为继发于血液循环障碍引起的缺血坏死。 （三）坏死的结局1溶解吸收坏死细胞及周围中性粒细胞释放水解酶，使坏死组织溶解液化，由淋巴管或血管吸收；不能吸收的碎片，则由巨噬细胞吞噬清除。 坏死液化范围较大时，可形成毅腔。 坏死细胞溶解后，可引发周围组织急性炎症反应。 2分离排出坏死灶较大不易被完全溶解吸收时，表皮黏膜的坏死物可被分离，形成组织缺损。 皮肤、黏膜浅表的组织缺损称为糜烂(erosion)，较深的组织缺损称为溃疡(ulcer)。 组织坏死后形成的只开口于皮肤黏膜表面的深在性盲管，称为窦道(sinus)。 连接两个内脏器官或从内脏器官通向体表的通道样缺损，称为搂管(fistula)。 肺、肾等内脏坏死物液化后，经支气管、输尿管等自然管道排出，所残留的空腔称为空洞(cavity)。 3.机化与包裹新生肉芽组织长入并取代坏死组织、血栓、脓液、异物等的过程，称为机化(organ i za tion)。 如坏死组织等太大，肉芽组织难以向中心部完全长入或吸收，则由周围增生的肉芽组织将其包围，称为包裹(encapsulation)。 机化和包裹的肉芽组织最终都可形成纤维瘢痕。 4钙化坏死细胞和细胞碎片若未被及时清除，则日后易吸引钙盐和其他矿物质沉积，引起营养不良性钙化。 （四）坏死的影响坏死对机体的影响与下列因素有关：1.坏死细胞的生理重要性，例如心、脑组织的坏死后果严重。 2.坏死细胞的数量，如广泛的肝细胞坏死，可致机体死亡。 3.坏死细胞周围同类细胞的再生情况，如肝、表皮等易于再生的细胞，坏死组织的结构功能容易恢复，而神经细胞、心肌细胞等坏死后则无法再生。 4.坏死器官的储备代偿能力，如肾、肺等成对器官，储备代偿能力较强。 二、凋亡 凋亡(apoptosis)是活体内局部组织中单个细胞程序性细胞死亡(programmed cell death)的表现形式，是由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞主动性死亡方式，在形态和生化特征上都有别于坏死（表1-2、图1-18)。 凋亡在生物胚胎发生发育、成熟细胞新旧交替、激素依赖性生理退化萎缩老化、炎症以及自身免疫病和肿瘤发生进展中，都发挥不可替代的重要作用，并非仅是细胞损伤的产物。 凋亡坏死 机制基因调控的程序化(programmed)细胞死亡，主意外事故性(accident)细胞死亡，被动进行动进行（自杀性）（他杀性） 诱因生理性或轻微病理性刺激因子诱导发生，如生病理性刺激因子诱导发生，如严重缺氧、感长因子的缺乏染、中毒等死亡范围多为散在的单个细胞常为集聚的多个细胞形态特征细胞固缩，核染色质边集，细胞膜及细胞器膜完细胞肿胀，核染色质絮状或边集，细胞膜及整，膜可发泡成芽，形成凋亡小体细胞器膜溶解破裂，溶酶体酶释放使细胞自溶生化特征耗能的主动过程，依赖ATP，有新蛋白合成，凋不耗能的被动过程，不依赖ATP，无新蛋白亡早期DNA规律降解为180-200bp片段，琼合成，DNA降解不规律，片段大小不一，琼脂疑胶电泳呈特征性梯状带脂疑胶电泳通常不呈梯状带周围反应不引起周围组织炎症反应和修复再生，但凋亡引起周围组织炎症反应和修复再生.1I小体可被邻近实质细胞和巨噬细胞吞噬第一章细胞和组织的适应与损伤:,,4CI\..一~A、矗生}.，矗:,,(1)正常细胞；（2）细胞和细胞器肿胀，核染色质边集；（3）细胞膜、细胞器膜和核膜破裂、崩解、自溶；（4）细胞和细胞器皱缩，胞质致密，核染色质边集；（5）胞质分叶状突起并形成多个凋亡小体，并与胞体分离；（6）邻近巨噬细胞等包裹、吞噬凋亡小体。 图中(2)-(3)为坏死过1.凋亡的形态学和生物化学特征凋亡的形态学特征（图1-19)表现为：心细胞皱缩：胞质致密，水分减少，胞质呈高度嗜酸性，单个凋亡细胞与周围的细胞分离。 ＠染色质凝聚：核染色质浓集成致密团块（固缩），或集结排列于核膜内面（边集），之后胞核裂解成碎片（碎裂）。 ＠凋亡小体形成：细胞膜内陷或胞质生出芽突并脱落，形成含核碎片和（或）细胞器成分的膜包被凋亡小体(apoptosi s body)。 凋亡小体是细胞凋亡的重要形态学标志，可被巨噬细胞和相邻其他实质细胞吞噬、降解。 ＠质膜完整：凋亡细胞因其质膜完整，阻止了与其他细胞分子间的识别，故既不引起周围炎症反应，也不诱发周围细胞的增生修复。 病毒性肝炎时肝细胞内的嗜酸性小体，即是肝细胞凋亡的体现。 凋亡过程的生化特征是含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶(caspases，凋亡蛋白酶）、Ca2•1Mg“依赖的核酸内切酶(endonuclease)及需钙蛋白酶(calpain)等的活化。 凋亡蛋白酶在正常细胞内多以酶原形图1-19肝细胞的凋亡高倍镜下视野中央见单个肝细胞凋亡，与邻近细胞分离，胞质嗜酸性明显增强，细胞固缩，凋亡小体形成式存在，活化后可裂解很多重要的细胞蛋白，破坏细胞骨架和核骨架；继而激活限制性核酸内切酶，早期出现180-200bp的DNA降解片段，琼脂凝胶电泳呈现相对特征性的梯状带(DNA ladder)。 其中凋亡蛋白酶和核酸内切酶是凋亡程序的主要执行者。 2凋亡的机制细胞凋亡分为信号传递、中央调控和结构改变三个阶段，前两者为起始阶段，后者为执行阶段。 信号传递经由外源性（死亡受体启动）通路，细胞表面TNF-a受体和相关蛋白Fas(CD95)与Fas配体(Fas-L)结合，将凋亡信号导入细胞。 中央调控经由内源性（线粒体）通路，受到线粒体通透性改变和促凋亡分子如细胞色素C胞质释放的激活。 结构改变阶段是在前两者的基础上，凋亡蛋白酶进一步激活酶促级联反应，出现凋亡小体等形态学改变。 影响凋亡的因素包括抑制因素和诱导因素，前者有生长因子、细胞基质、性肖体激素和某些病毒蛋白等，后者有生长因子缺乏、糖皮质激素、自由基及电离辐射等。 参与凋亡过程的相关基因有几十种，其中Bad、Bax、Bak、p53等基因有促进凋亡作用，Bcl-2、!Jcl-XL、Bel-AL等基因有抑制凋亡作用。 cmyc等基因可能具有双向调节作用，生长因子充足时促进细胞增殖，生长因子缺乏时引起细胞凋亡。 3.凋亡与疾病凋亡不足或凋亡过度都可以引起人类疾病。 凋亡不足或缺乏可以使相关细胞寿命延长，引起疾病。 如肿瘤和自身免疫性疾病。 辐射或化疗药物可引起细胞DNA的损伤，这种损伤诱发p53蛋白的表达增加。 p53蛋白增加使细胞停滞在GI期，进行DNA修复。 假如DNA损伤太大不能修复，则p53诱导细胞凋亡。 如果p53基因突变或丢失，不能诱导凋亡，细胞就存活，最终这种有DNA损伤的细胞就发生恶性转化，肿瘤形成。 T细胞上的FasL结合到相同淋巴细胞或邻近淋巴细胞上的Fas，这种结合就可以导致识别自身抗原的淋巴细胞的死亡。 假如Fas或FasL的基因突变，就可以导致人的自身免疫性疾病。 凋亡过度也可以引起人类疾病。 如神经变性性疾病，缺血性损伤和病毒感染的细胞。 神经变性性疾病如帕金森病、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病等都伴有大量神经细胞的凋亡，其可能的机制是蛋白折叠异常引起。 内质网中的伴侣蛋白控制新合成蛋白的正常折叠，一些异常折叠的蛋白质一般通过泛素化途径、蛋白酶体降解。 一些原因，如基因突变，异常应急反应等可以引起异常折叠蛋白质的增加，正常时可以引起一系列反应来处理这些增加的异常蛋白，如伴侣蛋白合成增加，异常折叠蛋白的降解增加或者蛋白质的翻译减慢，从而减少细胞内异常折叠蛋白。 假如保护性机制不足，细胞内异常折叠蛋白蓄积，细胞就发生凋亡。 葡萄糖和氧的缺乏可以导致异常折叠蛋白的蓄积，导致细胞的损伤或凋亡。 细胞毒性T淋巴细胞可以识别受感染宿主细胞表面的非已抗原，一旦细胞毒性T细胞活化，就可以分泌穿孔素(perforin)而引起细胞凋亡。 需要指出的是，在细胞死亡的诱发机制、形态学表现和生物化学特征上，坏死与凋亡也有一些相似之处。 如核固缩、核碎裂和核染色质的边集除了是细胞坏死的表现外，均也见于凋亡过程；凋亡时琼脂凝胶电泳的梯状带特征，有时也可在坏死细胞中见到。 因此有学者提出了坏死性凋亡(necroptosis)和细胞焦亡(pyroptosis)的概念。 坏死性凋亡其形态学类似坏死，发生机制类似凋亡，由死亡程序活化引起。 凋亡由caspase8活化引起，坏死性凋亡与caspase8无关，由受体相关激酶l和3(receptor associated kinase1and3)形成复合物并活化信号通路引起。 细胞焦亡发生千病原体感染细胞，由caspasel活化，激活IL-1，从而引起感染细胞的死亡。 其形态发生更像坏死，如细胞肿胀、膜通透性增加，炎症介质释放等改变。 此外，细胞死亡也可由细胞自噬(autop h agy)引起。 自噬是指细胞粗面内质网无核糖体区域膜或溶酶体膜突出、自吞(engulfing)，包裹细胞内物质形成自噬体（自噬小泡），再与溶酶体融合形成自噬溶酶体，以降解所包裹的内容物。 生理状态下，细胞通过自噬清除消化受损、变性、衰老和失去功能的细胞、细胞器及各种生物大分子，实现细胞内物质的再循环利用，为细胞重建和再生提供原料。 病理状态下，自噬既可以抵御病原体的入侵，又可保护细胞免受毒物的损伤。 自噬过多或过少都可引起细胞死亡，在机体的免疫、感染、炎症、心血管疾病、神经变性疾病及肿瘤等的发生发展中发挥重要作用。 第—章细胞和组织的适应与损伤 自噬和凋亡拥有类似的刺激因素和调节蛋白，但诱发阙值和门槛不同，自噬也可通过诱导凋亡引起细胞死亡。 第五节细胞老化 细胞老化(cellular aging)是细胞随生物体年龄增长而发生的退行性变化，是生物个体老化的基础。 生物个体及其细胞均须经历生长、发育、老化及死亡等阶段，老化是生命发展的必然。 应该说，任何细胞从诞生之时起，老化过程就已开始。 —、细胞老化的特征 细胞老化具有以下几个特征：O普遍性：所有的细胞、组织、器官和机体都会在不同程度上出现老化改变。 ＠进行性或不可逆性：随着时间的推移，老化不断进行性地发展。 ＠内因性：不是由于外伤、事故等外因的直接作用，而是细胞内在基因决定性的衰退。 ＠有害性：老化时，细胞代谢、适应及代偿等多种功能低下，且缺乏恢复能力，进而导致老年病的产生，机体其他疾病患病率和死亡率也逐渐增加。 二、细胞老化的形态学 老化细胞的结构蛋白、酶蛋白和受体蛋白合成减少，摄取营养和修复染色体损伤的能力下降。 形态学表现为细胞体积缩小，水分减少，细胞及细胞核变形，线粒体、高尔基体数量减少，并扭曲或呈痰泡状，胞质色素（如脂褐素）沉着。 由此导致器官重量减轻，间质增生硬化，功能代谢降低，储备功能不足。 三、细胞老化的机制 细胞老化的机制尚不十分清楚，主要有遗传程序学说和错误积累学说两种。 （一）遗传程序学说 遗传程序学说认为，细胞的老化是由机体遗传因素决定的，即细胞的生长、发育、成熟和老化，都是细胞基因库中既定基因按事先安排好的程序，依次表达完成的，最终的老化死亡是遗传信息耗竭的结果。 如体外培养的人成纤维细胞经约50次分裂后便自行停止分裂，同卯双生子“同生共死“现象等，都很支持这种学说。 有研究显示，控制细胞分裂次数的机制与细胞内染色体末端的端粒结构有关。 端粒(telomere)为真核细胞染色体末端的特殊结构，由非转录短片段DNA（在人类为ITAGGG)的多次重复序列及一些结合蛋白组成。 端粒具有使染色体末端免于融合和退化的功能，在染色体的稳定复制保护和控制细胞生长及寿命等诸方面发挥重要作用，并与细胞凋亡和细胞永生化密切相关。 体细胞染色体末端的端粒会随着每次的细胞分裂而逐渐缩短，这是由千复制DNA的DNA聚合酶不能将线性染色体末端的DNA完全复制，因而导致端粒片段丢失。 通常细胞每分裂一次，端粒将缩短50~200个核昔酸，直至细胞衰老不再分裂。 因此，明显缩短的端粒是细胞老化的信号。 端粒酶(telomerase)为一种能使巳缩短的端粒再延长的反转录酶，是由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白复合物。 它可以自身RNA为模板合成端粒片段，并将其连接于染色体末端，恢复和稳定染色体末端的端粒长度。 绝大多数分化成熟的体细胞，不表现有端粒酶活性。 在需要长期复制的生殖细胞和干细胞中，细胞分裂后缩短的端粒可被细胞内有活性的端粒酶所恢复，并保持在一定长度（图1-20)。 更有意义的发现是在永生化的癌细胞中，端粒酶也表现出明显的活性，这就给以控制端粒酶活性为靶点的肿瘤治疗学研究带来新的希望。 端粒和端粒酶学说可以解释大多数分化成熟体细胞的老化过程，但对那些细胞分裂增殖能力低ot;第一章细胞和组织的适应与损伤生殖细胞下的神经细胞和心肌细胞等，则可能还有其他的老化机---------------制。 此外，在低等生物，退化基因elk-I和机械传感基因．一．＿.-干细胞.-.-.-.-....daf-2能改变细胞发育过程的生长速率和时间，也起着遗端粒酶激活一｀肿瘤细胞>生长阻滞、\\细胞老化\传控制老化的作用，但它们在高等哺乳类动物的作用还有待证实。 （二）错误积累学说 除了细胞遗传的程序性机制外，细胞寿命的长短也取决于代谢作用损伤和损伤后分子反应之间的平衡。 细胞分裂时，由千自由基等有害物质的损害，可诱导脂质过氧化反应，使线粒体等的细胞器膜流动性、通透性和完整性受损，DNA断裂突变，其修复和复制过程因之发生错误。 当DNA错误复制后，具有细胞周期G期检测纠错功能的p53基因被激活，其蛋白产物诱导细胞周期蛋白依图1-20端粒、端粒酶活性与细胞增殖能力赖性激酶抑制物(cyclin-dependent kinase inh伽tor, CKI)正常体细胞无端粒酶活性，端粒长度随分裂次p21和pl6等基因转录增强。 p21和p16等蛋白与相应数增多而缩短，直至细胞老化、增长停止。 生殖细胞、干细胞均有端粒酶活性，但只有生殖的细胞周期蛋白依赖性激酶(cycl i n-dependent kinase,细胞有足够的端粒酶活性维持稳定的端粒长CDK)和细胞周期蛋白(cycli n)复合物结合，可抑制CDK度。 肿瘤细胞由于“端粒时钟”的关闭激活了的活性。 pl6增多还使成视网膜细胞瘤基因(Rb基因）端粒酶使细胞表现为永生化的肿瘤细胞，而此去磷酸化而被激活，从多个环节进一步阻碍细胞进入分时的＂端粒时钟”在正常体细胞中起着限制细裂状态。 有证据表明随着年龄增长，干细胞中pl6等基胞分裂增殖的作用因蛋白表达增加，干细胞自身逐渐丧失自我更新能力。 同时，随着错误的积累，生成异常蛋白质，原有蛋白多肤和酶的功能丧失，最终导致细胞老化。 此外，随个体年龄增长，T、B淋巴细胞减少，NK细胞活性下降，细胞因子活性减低，免疫识别功能紊乱，一方面导致不能清除外来病原体及肿瘤细胞等自身异物，另一方面导致自身免疫病发生。 神经内分泌失调也是衰老的重要特征之一。 下丘脑－垂体－肾上腺系统在衰老时起重要作用，衰老时神经元也不同程度丧失，儿茶酚胺等神经递质释放减少，性激素等产生降低，激素受体功能下降。 综上所述，细胞老化的机制既包括基因程序性因素的决定，也包括细胞内外环境中有害因素积累的影响。 当机体细胞的老化能按照遗传规定的速度依序进行，便可达到应有的自然寿限（自然老化）。 如果有害因素妨碍了细胞的代谢功能，则老化进程加快（早老）。 因此可以说，在遗传安排的决定性背景下，细胞代谢障碍是细胞产生老化的促发因素。 （未茂德步宏） 第二章损伤的修复 翌跷铅 翡翠 损伤造成机体部分细胞和组织丧失后，机体对所形成缺损进行修补恢复的过程，称为修复(repai1)，修复后可完全或部分恢复原组织的结构和功能。 参与修复过程的主要成分包括细胞外基质和各种细胞。 修复过程可概括为两种不同的形式：心由损伤周围的同种细胞来修复，称为再生(regen erati o n)。 机体是由几百种终末分化的不同表型细胞组成。 然而，其保持了通过补充死亡细胞重建自身和通过招募和激活修复或再生损伤组织的细胞愈合自身的潜能。 如果完全恢复了原组织的结构及功能，则称为完全再生。 ＠由纤维结缔组织来修复，称为纤维性修复，以后形成瘢痕，故也称瘢痕修复。 在多数情况下，由于有多种组织发生损伤，故上述两种修复过程常同时存在。 在组织损伤和修复过程中，常有炎症反应。 第一节再生 再生可分为生理性再生及病理性再生。 生理性再生是指在生理过程中，有些细胞、组织不断老化、消耗，由新生的同种细胞不断补充，以保持原有的结构和功能的再生。 例如，表皮的表层角化细胞经常脱落，而表皮的基底细胞不断地增生、分化，予以补充；消化道黏膜上皮l~2天就更新一次；子宫内膜周期性脱落，又由基底部细胞增生加以恢复；红细胞寿命平均为120天，白细胞的寿命长短不一，短的如中性粒细胞，只存活l~3天，因此需不断地从淋巴造血器官输出大量新生的细胞进行补充。 同时，现在理论认为再生需要一定数量自我更新的干细胞(s tem cell)或具有分化和复制潜能的前体细胞。 其中，成体干细胞在再生过程中发挥重要作用。 这些成体干细胞存在于骨髓和特定组织中，在相应组织发生损伤后，通过动员原位或骨髓中的成体干细胞完成组织修复。 本节乃指病理状态下细胞、组织缺损后发生的再生，即病理性再生。 —、细胞周期和不同类型细胞的再生潜能 细胞周期(cell cycle)由间期(i nterp h ase)和分裂期(mitotic phase, M期）构成。 间期又可分为GI期(DNA合成前期）、S期(DNA合成期）和G2期（分裂前期）。 不同种类的细胞，其细胞周期的时程长短不同，在单位时间里可进入细胞周期进行增殖的细胞数也不相同，因此具有不同的再生能力。 一般而言，低等动物比高等动物的细胞或组织再生能力强。 就个体而言，幼稚组织比高分化组织再生能力强；平时易受损伤的组织及生理状态下经常更新的组织有较强的再生能力。 按再生能力的强弱，可将人体细胞分为三类。 1不稳定细胞(lab i le cells)又称持续分裂细胞(conti nuously dividing cell)。 这类细胞总在不断地增殖，以代替衰亡或破坏的细胞，如表皮细胞、呼吸道和消化道黏膜被覆细胞、男性及女性生殖器官管腔的被覆细胞、淋巴及造血细胞、间皮细胞等。 这些细胞的再生能力相当强，由其构成的组织超过l.5％的细胞处千分裂期。 干细胞(stem cell)的存在是这类组织不断更新的必要条件，干细胞在每次分裂后，子代之一继续保持干细胞的特性，另一个子代细胞则分化为相应的成熟细胞，表皮的基底细胞和胃肠道黏膜的隐窝细胞即为典型的成体干细胞。 2稳定细胞(stable cells)又称静止细胞(quiescent cell)。 在生理清况下，这类细胞增殖现象不明显，在细胞增殖周期中处于静止期(G。 )，但受到组织损伤的剌激时，则进入DNA合成前期(Gl)，表现出较强的再生能力。 这类细胞包括各种腺体或腺样器官的实质细胞，如胰、涎腺、内分泌腺、汗腺、皮脂腺和肾小管的上皮细胞等，由其构成的组织处于分裂期的细胞低千1.5%。 此类组织中的内分泌腺和上皮无干细胞存在。 目前认为，器官的再生能力是由其复制潜能决定的，而不是处于分裂期的细胞数量，如肝脏，处千分裂期的细胞数量低千1/15000，但在切除70％后，仍可快速再生。 3永久性细胞(permanent ce lls)又称非分裂细胞(nondividing cell)。 属于这类细胞的有神经细胞、骨骼肌细胞及心肌细胞。 不论中枢神经细胞及周围神经的神经节细胞，在出生后都不能分裂增生，一旦遭受破坏则成为永久性缺失，但这不包括神经纤维。 在神经细胞存活的前提下，受损的神经纤维有着活跃的再生能力。 二、干细胞及其在再生中的作用 干细胞是个体发育过程中产生的具有无限或较长时间自我更新和多向分化能力的一类细胞。 干细胞具有以下特点：心干细胞能无限地增殖分裂；＠具有处于静止状态的能力；＠缺少细胞系标记物；＠干细胞可通过非对称分裂，使得一个子细胞不可逆的走向分化的终端成为功能专一的分化细胞，另一个保持亲代的特征，仍作为干细胞保留下来。 根据来源和个体发育过程中出现的先后次序不同，干细胞可分为胚胎干细胞(embryon i c stem cell)和成体干细胞(ad ult stem cell)。 胚胎干细胞是指起源于着床前胚胎内细胞群的全能干细胞，具有向三个胚层分化的能力，可以分化为成体所有类型的成熟细胞。 成体千细胞是指存在于各组织器官中具有自我更新和一定分化潜能的不成熟细胞。 以下简要介绍两种类型的干细胞以及其在细胞再生和组织修复中的作用。 （－）胚胎干细胞 胚胎干细胞是在人胚胎发育早期一毅胚（受精后5~7天）中未分化的细胞。 嵌胚含有约140个细胞，外表是一层扁平细胞，称滋养层，可发育成胚胎的支持组织如胎盘等。 中心的腔称溪胚腔，腔内一侧的细胞群，称内细胞群，这些未分化细胞可进一步分裂、分化、发育成个体。 因而这些细胞被认为具有全能性。 当内细胞群在培养皿中培养时，我们称之为胚胎干细胞（图2-1)。 胚胎干细胞研究的意义：O首先是它们拥有类似胚胎的全能分化性，可以从单个的受精卵发育成完整的个体，利用其作为材料和干细胞研究方法最终阐明人类正常胚胎的发生发育、非正常胚胎的出现（通过改变细胞系的靶基因）等的复杂调控机制；＠人胚胎干细胞的分离及体外培养的成功，对生物医学领域的一系列重大研究，如致畸致瘤实验、组织移植、细胞治疗和基因治疗等都将产生重要影响；＠胚胎干细胞最激动人心的潜在应用是用来修复甚至替换丧失功能的组织和器官。 因为它具有发育分化为所有类型组织细胞的能力，任何涉及丧失正常细胞的疾病，如神经变性疾病（帕金森病、亨彷·，.，，廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病等）糖尿病、心肌梗死等都可以从干细胞移植中获益。 第二窒损伤的修复 胚驱 受精个体 内细胞群 胚胎干细胞 （二）成体干细胞成体干细胞普遍存在并定位于特定的微环境中，目前面临的问题是如何寻找和分离各种组织特异性干细胞。 微环境中存在一系列生长因子或配体，与干细胞相互作用，调节成体干细胞的更新和分化。 机体内多种分化成熟的组织中存在成体干细胞，如造血干细胞、表皮干细胞、间充质干细胞、肌肉干细胞、肝脏干细胞、神经干细胞等。 现已发现，部分组织中的成体干细胞不仅可以向本身组织进行分化，也可以向无关组织类型的成熟细胞进行分化，称之为转分化(trans-differentiation)。 这些转分化的分子机制一旦被阐明，就有望利用患者自身健康组织的干细胞，诱导分化成可替代病变组织功能的细胞来治疗各种疾病。 这样既克服了由千异体细胞移植而引起的免疫排斥，又避免了胚胎干细胞来源不足以及相应的社会伦理问题。 人们渴望从自体中分离出成体干细胞，在体外定向诱导分化为靶组织细胞并保持增殖能力，将这些细胞回输人体内，从而达到长期治疗的目的。 因此横向分化的发现在干细胞研究中具有革命性意义，它为干细胞生物工程在临床治疗中的广泛应用奠定了基础。 （三）干细胞在组织修复与细胞再生中的作用 当组织损伤后，骨髓内的于细胞和组织内的干细胞都可以进入损伤部位，进一步分化成熟来修复受损组织的结构和功能。 以下将简单讨论干细胞在骨髓组织、肝脏、脑、肌肉和表皮损伤中的作用（表2-1)。 细胞类型分布主要分化方向 造血干细胞骨髓，外周血骨髓和血液淋巴造血细胞间充质干细胞骨髓，外周血骨，软骨，腿，脂肪组织，肌组织，骨髓间质，肝细胞，神经细胞神经干细胞室管膜细胞，中枢神经系统的星神经元，星形胶质细胞，少突胶质细胞形胶质细胞肝脏干细胞胆管内或近胆管肝细胞，胆管细胞，之后产生卵圆形细胞胰脏干细胞胰岛，巢蛋白阳性细胞，卵圆形细B细胞胞，胆管细胞骨骼肌干细胞／卫星细胞肌纤维骨骼肌纤维皮肤干细胞表皮基底层，毛痰膨大区表皮，毛袋肺上皮干细胞器官基底部和黏液分泌细胞，细黏液细胞，纤毛细胞，I型II型肺泡细胞肠上皮干细胞每个隐窝周即的上皮细胞潘氏细胞，刷状缘肠上皮细胞，分泌黏液的杯1.骨髓组织骨髓组织内有两类干细胞，即造血干细胞和骨髓间充质干细胞。 前者是体内各种血细胞的唯一来源，它主要存在于骨髓、外周血、跻带血中。 骨髓中于细胞的基本特征是具有自我维持和自我更新能力，即干细胞通过不对称性的有丝分裂，不断产生大量祖细胞并使其保持不分化状态。 骨髓中干细胞的另一个特点是具有可塑性，可以分化为肝脏、肌肉及神经组织的细胞，一定条件下肌肉干细胞、神经干细胞还可以分化为间充质千细胞，参与相应组织的修复。 在临床治疗中，造血干细胞应用较早，造血干细胞移植，就是应用超大剂量化疗和放疗以最大限度杀灭患者体内的白血病细胞，同时全面摧毁其免疫和造血功能，然后将正常人造血干细胞输入患者体内，重建造血和免疫功能，达到治疗疾病的目的。 除了可以治疗急性白血病和慢性白血病外，造血干细胞移植也可以用于治疗重型再生障碍性贫血、地中海贫血、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统疾病以及小细胞肺癌、乳腺癌、睾丸癌、卯巢癌、神经母细胞瘤等多种实体肿瘤。 对急性白血病无供体者，也可以在治疗完全缓解后采取自身造血干细胞用于移植，称自体造血千细胞移植。 间充质干细胞(mesenchymal stem cell, MSC)是骨髓另一种成体干细胞，具有干细胞的共性。 最近研究发现人的骨骼肌、脂肪、骨膜、肪血、外周血中也存在MSC，与造血干细胞有相同的作用。 由于它具有向骨、软骨、脂肪、肌肉及肌胞等组织分化的潜能，因而利用它进行组织工程学研究有如下优势：CD取材方便且对机体无害。 间充质干细胞可取自自体骨髓，简单的骨髓穿刺即可获得。 ＠由于间充质干细胞取自自体，由它诱导而来的组织在进行移植时不存在组织配型及免疫排斥间题。 ＠由千间充质干细胞分化的组织类型广泛，理论上能分化为所有的间质组织类型，如分化为骨、软骨或肌肉、肌胞，在治疗创伤性疾病中具有应用价值（图2-2)；分化为心肌组织，可构建人工心脏；分化为真皮组织，则在烧伤治疗中有广泛的应用前景。 2.脑20世纪90年代初，研究者在脑 组织中分离出能够不断分裂增殖，具有多分化潜能的细胞群落，提出了神经干细胞的概念。 脑内的神经于细胞是多能于细胞，它可以进一步分化为脑内三种类型细胞一神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。 依据其体外培养时对丝裂原反应性的不同，分为EGF反应型细胞和FGF-2反应型细胞，前者多分化为胶质细胞，后者多分化为神经元表型祖细胞。 细胞因子对其分化起重要作用，在入工干预下，睫状神经营养因子(CNTF)可使其向星形胶质细胞分化；而胰岛素样生长因子l(IGF-1汃血小板源性生长因子(PDGF)和维A酸等可促进神经干细胞向神经表型分化。 此外，神经干细胞注射到脑内不同区域，台，．分化为神经细胞的种类也不尽相同，说明了各种血细胞细胞外微环境对其分化的影响。 神经干细胞的分化能力不仅仅局限千神经系统，在适当的微环境中神经干细胞具有向其他组织细胞多向分化的能力。 如TGF-(3可诱导神经干细胞分化为平滑肌细胞。 如果把神经干细胞植入骨髓，它们可分化为血细胞，而移入肌肉则可产生出肌细胞。 总之，干细胞在促进组织修复和细胞再生中应用，进而完美地修复或替代因疾病、意外事故或遗传因素所造成的组织、器官伤残已不再只是设想3干细胞及其衍生物组织器官的临床应用，必将极大彷·，1，地推动生命科学和医学的进步，给人类带来全新的医疗理念和医疗手段。 第二章损伤的修复 通过人工手段可以将已分化的体细胞诱导重编程为多能干细胞(iPs)，是近年来干细胞研究领域令人瞩目的一项新的干细胞制造技术。 与胚胎干细胞(ES)不同，诱导多能干细胞(iPs)的制造不需要毁损胚胎，因而不会涉及更多的伦理学问题。 iPs的出现不仅为体细胞重编程去分化机制的研究注入了新的活力，而且为疾病发生发展相关机制研究与特异的细胞治疗，特别是再生医学带来新的途径。 三、组织再生的机制和过程 是否能通过再生来修复组织的损伤，取决于损伤组织的类型和损伤的程度。 (—)上皮组织的再生 1.被覆上皮再生鳞状上皮缺损时，由创缘或底部的基底层细胞分裂增生，以及组织于细胞的分化增殖，向缺损中心迁移，先形成单层上皮，以后增生分化为娇状上皮。 黏膜，如胃肠黏膜的上皮缺损后，同样也由邻近的基底部细胞分裂增生和组织干细胞分化增殖来修补。 新生的上皮细胞起初为立方形，以后增高变为柱状细胞。 2腺上皮再生腺上皮虽有较强的再生能力，但再生的情况依损伤的状态而异：如果有腺上皮的缺损而腺体的基底膜未被破坏，可由残存细胞分裂补充，完全恢复原来腺体结构；如腺体构造（包括基底膜）完全被破坏，则难以再生。 构造比较简单的腺体如子宫内膜腺、肠腺等可从残留部细胞再生。 肝细胞有活跃的再生能力，肝再生可分为三种情况：心肝在部分切除后，通过肝细胞分裂增生，短期内就能使肝脏恢复原来的大小；＠肝细胞坏死时，不论范围大小，只要肝小叶网状支架完整，从肝小叶周边区再生的肝细胞可沿支架延伸，恢复正常结构；＠肝细胞坏死较广泛，肝小叶网状支架塌陷，网状纤维转化为胶原纤维，或者由于肝细胞反复坏死及炎症刺激，纤维组织大量增生，形成肝小叶内间隔，此时再生肝细胞难以恢复原来小叶结构，成为结构紊乱的肝细胞团，例如肝硬化时的再生结节。 目前已确认在肝脏的赫令管，即肝实质细胞和胆管系统结合部位存在干细胞，具有分化成胆管上皮细胞和肝细胞的双向潜能。 在肝功能衰竭、肝癌、慢性肝炎和肝硬化时，可见此种细胞明显增生，参与损伤肝脏的修复。 （二）纤维组织的再生 在损伤的刺激下，受损处的成纤维细胞进行分裂、增生。 成纤维细胞可由静止状态的纤维细胞转变而来，或由未分化的间叶细胞分化而来。 幼稚的成纤维细胞胞体大，两端常有突起，突起亦可呈星状，胞质略呈嗜碱性。 电镜下，胞质内有丰富的粗面内质网及核蛋白体，说明其合成蛋白的功能很活跃。 胞核体积大，染色淡，有1~2个核仁。 当成纤维细胞停止分裂后，开始合成并分泌前胶原蛋白，在细胞周围形成胶原纤维，细胞逐渐成熟，变成长梭形，胞质越来越少，核越来越深染，成为纤维细胞。 （三）软骨组织和骨组织的再生 软骨再生起始于软骨膜的增生，这些增生的幼稚细胞形似成纤维细胞，以后逐渐变为软骨母细胞，并形成软骨基质，细胞被埋在软骨陷窝内而变为静止的软骨细胞。 软骨再生能力弱，软骨组织缺损较大时由纤维组织参与修补。 骨组织再生能力强，骨折后可完全修复（参见本章第三节）。 （四）血管的再生 1毛细血管的再生毛细血管的再生过程又称为血管形成，是以生芽(budd i ng)方式来完成的。 首先在蛋白分解酶作用下基底膜分解，该处内皮细胞分裂增生形成突起的幼芽，随着内皮细胞向前移动及后续细胞的增生而形成一条细胞索，数小时后便可出现管腔，形成新生的毛细血管，进而彼此吻合构成毛细血管网（图2-3)。 增生的内皮细胞分化成熟时还分泌W型胶原、层粘连蛋白和纤维连接蛋白，形成基底膜的基板。 周边的成纤维细胞分泌lII型胶原及基质，组成基底膜的网板，本身则成为血管外膜细胞，至此毛细血管的构筑遂告完成。 新生的毛细血管基底膜不完整，内皮细胞间空隙较大，故通透性较高。 为适应功能的需要，这些毛细血管还会不断改建，有些管壁增厚发展为小动脉、小静脉，其平滑肌等成分可能由血管外未坏时，肌原纤维仅部分发生坏死，此时中性粒细胞及巨噬细胞进入该部吞噬清除坏死物质，残存部分肌细胞分裂，产生肌浆，分化出肌原纤维，从而恢复正常横纹肌的结构；如果肌纤维完全断开，断端肌浆增多，也可有肌原纤维的新生，使断端膨大如花蕾样。 但这时肌纤维断端不能直接连接，而靠纤维瘢痕愈合。 愈合后的肌纤维仍可以收缩，加强锻炼后可以恢复功能；如果整个肌纤维（包括肌膜）均被破坏，则难以再生，此时结缔组织增生连接，形成骰痕修复。 平滑肌也有一定的分裂再生能力，前面已提到小动脉的再生中就有平滑肌的再生，但是断开的肠管或是较大血管经手术吻合后，断处的平滑肌主要是通过纤维瘢痕连接。 心肌再生能力极弱，破坏后一般都是瘢痕修复。 （六）神经组织的再生脑及脊髓内的神经细胞破坏后不能再生，由神经胶质细胞及其纤维修补，形成胶质瘢痕。 外周神经受损时，如果与其相连的神经细胞仍然存活，则可完全再生。 首先，断处远侧端的神经纤维髓鞘及轴突崩解，并被吸收；近侧端的数个Ranvier节神经纤维也发生同样变化。 然后由两端的神经鞘细胞增生形成带状的合体细胞，将-lL B断端连接。 近端轴突以每天约1mm的速度逐渐向远端C D生长，穿过神经鞘细胞带，最后达到末梢鞘细胞，鞘细胞图2-4神经纤维再生模式图产生髓磷脂将轴索包绕形成髓鞘（图2-4)。 此再生过程A正常神经纤维；B神经纤维断离，远端及近端的一部分髓鞘及轴突崩解；C神经膜细常需数月以上才能完成。 若断离的两端相隔太远，或者胞增生，轴突生长；D神经轴突达末端，多余两端之间有瘢痕或其他组织阻隔，或者因截肢失去远部分消失端，再生轴突均不能到达远端，而与增生的结缔组织混杂在一起，卷曲成团，成为创伤性神经瘤，可发生顽固性疼痛。 四、细胞再生的影响因素 细胞死亡和各种因素引起的细胞损伤，皆可刺激细胞增殖。 作为再生的关键环节，细胞的增殖在很大程度上受细胞外微环境和各种化学因子的调控。 过量的刺激因子或抑制因子缺乏，均可导致细胞增生和肿瘤的失控性生长。 细胞的生长可通过缩短细胞周期来完成，但最重要的因素是使静止细彷·勹，胞重新进入细胞周期。 第二章损伤的修复 （一）细胞外基质在细胞再生过程中的作用 细胞外基质(extracellular matrix, ECM)在任何组织都占有相当比例，它的主要作用是把细胞连接在一起，借以支撑和维持组织的生理结构和功能。 近年来的研究证明，尽管不稳定细胞和稳定细胞都具有完全的再生能力，但再生的细胞能否重新构建为正常组织结构尚依赖ECM的调控，因为后者在调节细胞的生物学行为方面发挥更为主动和复杂的作用。 它可影响细胞的形态、分化、迁移、增殖和生物学功能。 由其提供的信息可以调控胚胎发育、组织重建与修复、创伤愈合、纤维化及肿瘤的侵袭等。 其主要成分如下。 1胶原蛋白胶原蛋白(collagen)是动物体内最常见的一种蛋白，为所有多细胞生物提供细胞外支架。 胶原蛋白由三条具有gly-x-y重复序列的多肤a链构成三螺旋结构。 约30条a链形成了至少14种不同的胶原蛋白。 I、I[、III型胶原为间质性或纤维性胶原蛋白，体内含量最为丰富。 W、V、VI型胶原为非纤维性（或无定形）胶原蛋白，存在于间质和基底膜内。 胶原蛋白的前体在核糖体内合成后，a链要经过一系列酶的修饰，包括脯氨酸和赖氨酸残基的轻基化，从而使胶原蛋白富含轻化脯氨酸(10%）。 胶原前肤的胫基化需要维生素C，这也可以解释为何维生素C缺乏（坏血病）时可引起创伤愈合不良。 a链经过修饰后，前胶原链形成三螺旋结构。 在此阶段，前胶原分子仍为可溶性并含有N－末端和C－末端前肤。 在分泌过程中或稍后，前胶原肤酶切掉末端前肤链，促进原纤维的形成（常称为原胶原）。 在原纤维形成过程中伴随着由细胞外赖氨酰氧化酶催化的特异赖氨酸及轻化赖氨酸残基的氧化，从而导致邻近a链间的交联，形成稳定的胶原特有的排列结构。 正是这种交联结构决定了胶原蛋白的张力强度。 2.弹力蛋白(e lastin)各种组织，如血管、皮肤、子宫和肺组织在结构上需要弹性以发挥功能。 虽然张力强度是由胶原蛋白提供的，但这些组织的回缩能力则由弹力纤维来完成。 这些纤维可延长数倍并在张力消失后回缩至其原长度。 在形态上，弹力纤维包括一个中轴，其周围由微丝形成的网状结构围绕。 中轴由分子量为70kD的弹力蛋白构成。 在大血管壁（如主动脉）、子宫、皮肤和韧带中存在大量弹力蛋白。 和胶原蛋白相似，弹力蛋白一级结构中三分之一为甘氨酸，富含脯氨酸和丙氨酸；和胶原蛋白不同的是，弹力蛋白只含极少的轻化脯氨酸并且无胫化赖氨酸残基。 成熟的弹力蛋白含有交联结构以调节其弹性。 3黏附性糖蛋白和整合素黏附性糖蛋白(adhesive glycoproteins)和整合素(integrins)在结构上并不相同，但其共同特性为其既能与其他细胞外基质结合，又能与特异性的细胞表面蛋白结合。 这样，它们就把不同的细胞外基质、细胞外基质与细胞之间联系起来。 (3)整合素：整合素是细胞表面受体的主要家族。 对细胞和细胞外基质的黏附起介导作用。 其特殊类型在白细胞黏附过程中还可诱导细胞与细胞间的相互作用。 整合素在体内表达广泛，大多数细胞表面都可表达一种以上的整合素，在多种生命活动中发挥关键作用。 例如，由千整合素具有黏附作用，使其成为白细胞游出血小板凝集、发育过程和创伤愈合中的关键因素。 另外，某些细胞只有通过黏附才能发生增殖，若通过整合素介导的细胞与细胞外基质黏附发生障碍则可导致细胞凋亡。 4.基质细胞蛋白基质细胞蛋白(matlicellular proteins)是一类新命名的分泌性蛋白，可与基质蛋白、细胞表面受体及能作用千细胞表面的其他分子（如生长因子、细胞因子或蛋白水解酶）相互作用。 虽然其功能表现为多样性，但都具有影响细胞－基质相互作用的能力。 这一家族包括：5蛋白多糖和透明质酸素蛋白多糖(proteoglycans)和透明质酸素(h yaluronan)构成了细胞外基质的另一重要成分。 其结构包括核心蛋白及与核心蛋白相连接的多糖或多个多糖聚合形成的氨基多糖(glycosaminoglycan)。 蛋白多糖明显表现出多样性，某种细胞外基质可含有几种不同的核心蛋白，而每一种核心蛋白又可含有不同的氨基多糖。 最常见的一些蛋白多糖包括硫酸肝素(heparan sulfate)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate)和硫酸皮肤素(dermatan sulfate)。 它们在调控结缔组织的结构和通透性中具有多重作用。 透明质酸素是大分子蛋白多糖复合物的骨架，与调节细胞增殖和迁移的细胞表面受体有关。 透明质酸素可结合大量的水分子形成高度水合的凝胶，使多种类型的结缔组织，尤其是关节软骨，具有膨胀压、抗压、反弹及润滑的能力。 透明质酸素亦存在千发生迁移和增殖细胞周围的细胞外基质中，抑制细胞间的黏附并促进细胞迁移。 损伤修复过程中，ECM经代谢调整，其成分也会有所改变，如III型胶原减少而I型胶原增多，使组织修复能力增强。 然而实质脏器慢性炎症时，该脏器的某些间叶来源细胞（如肝脏的贮脂细胞，肺泡隔间叶细胞）可增生、激活、转化为成纤维细胞，最终引起ECM过度增多和沉积，器官发生纤维化、硬化。 （二）生长因子 当细胞受到损伤因素的刺激后，可释放多种生长因子(growth facto1)，刺激同类细胞或同一胚层发育来的细胞增生，促进修复过程。 尽管有许多化学介质都可影响细胞的再生与分化，但以多肤类生长因子最为关键，它们除刺激细胞的增殖外，还参与损伤组织的重建。 有些生长因子可作用千多种类型的细胞，而有些生长因子只作用于特定的靶细胞。 生长因子同样也在细胞移动、收缩和分化中发挥作用。 其中较为重要者简述如下。 1.血小板源性生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)来源于血小板的Q颗粒，能引起成纤维细胞、平滑肌细胞和单核细胞的增生和游走，并能促进胶质细胞增生。 2成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)生物活性十分广泛，几乎可刺激所有间叶细胞，但主要作用于内皮细胞，特别在毛细血管的新生过程中，能使内皮细胞分裂并诱导其产生蛋白溶解酶，后者溶解基膜，便千内皮细胞穿越生芽。 3表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)是从颌下腺分离出的一种6kD多肤。 对上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞及平滑肌细胞都有促进增殖的作用。 4.转化生长因子(transforming growth factor, TGF)许多细胞都分泌TGF。 TGF飞的氨基酸序列有33%-44％与EGF同源，可与EGF受体结合，故与EGF有相同作用。 TGF-13由血小板、巨噬细胞、内皮细胞等产生，它对成纤维细胞和平滑肌细胞增生的作用依其浓度而异：低浓度诱导PDGF合成、分泌，为间接分裂原；高浓度抑制PDGF受体表达，使其生长受到抑制。 此外TGF-13还促进成纤维细胞趋化，产生胶原和纤维连接蛋白，抑制胶原降解，促进纤维化发生。 第二童损伤的修复 5.血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)最初从肿瘤组织中分离提纯，对肿瘤血管的形成有促进作用。 也可促进正常胚胎的发育、创伤愈合及慢性炎症时的血管增生。 VEGF还可明显增加血管的通透性，进而促进血浆蛋白在细胞基质中沉积，为成纤维细胞和血管内皮细胞长入提供临时基质。 由于仅内皮细胞存在VEGF受体，故VEGF对其他细胞增生的促进作用都是间接的。 6.具有剌激生长作用的其他细胞因子(cytokines)白介素－1(IL-I)和肿瘤坏死因子(TNF)能刺激成纤维细胞的增殖及胶原合成，TNF还能刺激血管再生。 此外还有许多细胞因子和生长因子，如造血细胞集落刺激因子、神经生长因子、IL-2(T细胞生长因子）等，对相应细胞的再生都有促进作用，在此不再赘述。 在损伤部位，多肤生长因子与细胞膜上相应受体结合，并激活该受体使其具有内源性激酶活性。 后者使大量底物发生磷酸化，当然这些底物是参与信号转导和第二信使生成的。 通过激酶的扩大效应激活核转录因子启动DNA合成最终引起细胞分裂。 如前所述，在体内，细胞的增殖又受周期蛋白(cyclin)家族调控，当周期蛋白与周期蛋白依赖性激酶(cycline-depe nden t kinase, CDK)形成复合物时，涉及细胞分裂的有关蛋白质的磷酸化将受到抑制，细胞分裂的相关蛋白质的磷酸化将受到抑制，进而抑制了细胞的分裂。 可见机体存在着刺激增生与抑制增生两种机制，两者处于动态平衡，如刺激增生机制增强或抑制增生机制减弱，则促进增生，反之增生受到抑制。 （三）抑素与接触抑制 与生长因子相比，对抑素(chalo n e)的了解甚少。 抑素具有组织特异性，似乎任何组织都可以产生一种抑素抑制本身的增殖。 例如已分化的表皮细胞丧失时，抑素分泌终止，基底细胞分裂增生，直到增生分化的细胞达到足够数量或抑素达到足够浓度为止。 前面提到的TGF-[3虽然对某些间叶细胞增殖起促进作用，但对上皮细胞则是一种抑索。 此外IFN-a，前列腺素凡和肝素在组织培养中对成纤维细胞及平滑肌细胞的增生都有抑素样作用。 皮肤创伤，缺损部周围上皮细胞分裂增生迁移，将创面稷盖而相互接触时，或部分切除后的肝脏，当肝细胞增生使肝脏达到原有大小时，细胞停止生长，不致堆积起来。 这种现象称为接触抑制(co ntact inhib山on)。 细胞缝隙连接（可能还有桥粒）也许参与接触抑制的调控。 另外，在对血管生成的研究中已发现多种具有抑制血管内皮细胞生长的因子，如血管抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin)和血小板反应蛋白1(t hrombospo ndin1)等。 细胞生长和分化涉及多种信号之间的整合及相互作用。 某些信号来自千多肤类生长因子、细胞因子和生长抑制因子。 另一些则来自于细胞外基质的组成成分，并通过整合素依赖性信号转导系统进行传递。 虽然某一信号转导系统可被其特异类型的受体所激活，但还存在信号转导系统之间的相互作用，从而使信号整合以调节细胞增殖及细胞的其他生物学行为。 第二节纤维性修复 组织结构的破坏，包括实质细胞与间质细胞的损伤，常发生在伴有坏死的炎症中，并且是慢性炎症的特征。 此时，即使是损伤器官的实质细胞具有再生能力，其修复也不能单独由实质细胞的再生来完成，因此这种修复首先通过肉芽组织增生，溶解、吸收损伤局部的坏死组织及其他异物，并填补组织缺损，以后肉芽组织转化成以胶原纤维为主的报痕组织，修复便告完成。 一、肉芽组织的形态及作用 （一）肉芽组织的成分及形态 肉芽组织（驴·anulation tissue)由新生薄壁的毛细血管以及增生的成纤维细胞构成，并伴有炎细胞浸润，肉眼表现为鲜红色，颗粒状，柔软湿润，形似鲜嫩的肉芽故而得名。 第二章损伤的修复 镜下可见大址由内皮细胞增生形成的实性细胞索及扩张的毛细血管，对着创面垂直生长，并以小动脉为轴心，在周围形成拌状弯曲的毛细血管网。 新生毛细血管的内皮细胞核体积较大，呈椭圆形，向腔内突出。 在此种毛细血管的周围有许多新生的成纤维细胞，此外常有大量渗出液及炎细胞（图2-5、图2-6)。 炎细胞中常以巨噬细胞为主，也有多少不等的中性粒细胞及淋巴细胞。 巨噬细胞能分泌PDGF、FGF、TGF-[3、IL-I及TNF，加上创面凝血时血小板释. 式．尸汝 飞飞：产 放的PDGF，进一步刺激成纤维细胞及毛细血管增生。 巨噬. 细胞及中性粒细胞能吞噬细菌及组织碎片，这些细胞破坏. 后释放出各种蛋白水解酶，能分解坏死组织及纤维蛋白。 }文·气．一们，． l.肉芽组织中一些成纤维细胞的胞质中含有肌细丝，此种. 千．爹· 细胞除有成纤维细胞的功能外，尚有平滑肌细胞的收缩功“U f-.. 能，因此应称其为肌成纤维细胞(myofibroblast)。 成纤维细胞产生基质及胶原。 早期基质较多，以后则胶原越来越多。 （二）肉芽组织的作用及结局 .肉芽组织在组织损伤修复过程中有以下重要作用：心抗维细胞，可见大扯成纤细血管数量减少）生长推进，填内坏死心（如组织（如体表创口）或从周围向中及纤维胶原(L)芽组1~2周），肉推移（如异物。 随着时间的补创口或机化'·图2-5肉芽组织镜下结构（低倍）感染保护创面；＠填补创口及其他组织缺损；＠机化或包裹显微镜下所示肉芽组织结构，可见多显坏死、血栓、炎性渗出物及其他异物。 新生的毛细血管(1)，而组织深部毛肉芽组织在组织损伤后2~3天内即可出现，自下向上织按其生长的先后顺序，逐渐成熟。 其主要形态标志为：间质的水分逐渐吸收减少；炎细胞减少并逐渐消失；部分毛细血管管腔闭塞、数目减少，按正常功能的需要少数毛细血管管壁增厚，改建为小动脉和小静脉；成纤维细胞产生越来越多的胶原纤维，同时成纤维细胞数目逐渐减少、胞核变细长而深染，变为纤维细胞（图2-7)。 时间再长，胶原纤维量更多，而且发生玻璃样变性，细胞和毛细血管成分更-.-..-.~;_雷.'....`.,i..-..·,_.:,.~....,=·..::.,1.....．晕.•. i,.••I•••:·'••.•~t.-~_,•.,.•七·.'··.．，···.．． ... 参.、夕．一． .．．夕．专····...... t.;.._.，鲁•.•;:.••.:.•,_-:I•.．．．1..、．.－．．．.·'·．•.，名｀．．．．：．·．．,，..:. .'::;一，，．．｀_...-....-····乙气，参-.．..._·;;....-..-;｀．，立··:·:．．．．，.,',．.．.·、..,．．.．．.．.．．，．名：＂＂，．··...... .. 心«.命;...7 .,·今．严俨． `^．、；!；.:：：：有文，毫~i..~、、·蠡··｀矿．气·令乒”“'鸭..分．心··、.．f.. 一心 飞拿．心；；．．． 等r｀晕 亡·．饶，、妇凸？ ，4 -.•;.:.-壳4、·.,．于;._;、沁飞．．，··.. ｀飞;`~J·令·．．、·'·..·•••乡．·? 心;－入、．C、兄沁．二冬·-．i.、·,i，．．．·．飞只'．. .｀..之旷r 、八.~；言畴 显微镜所示肉芽组织局部结构，可见大显新生毛细血管(1)，毛细血管间可见成纤维细胞及炎细胞浸润少。 至此，肉芽组织成熟为纤维结缔组织，并且逐、少氐、、；、、、、飞．．．．｀·..--.;、.、'...:,:．．~''.·予，J·．｀、一、、、．． ．心··t4,'`\·1..."....`、、、、．、·渐转化为老化阶段的瘢痕组织。 .~-、、＼、;、.`',``_,.、、I`｀．·、`';`·,t2.、、`、、...... 、、｀、～、.·、.};.. t心2;了．这乔＼沁 ＇息 、心一芯I..芯岱'·`二、瘢痕组织的形态及作用，＇·`、一岱、心＇｀｀，交~;志、｀交;~·`、飞，二｀r.、·，，.:或｀ -＼实、、二；＇瘢痕(sca1)组织是指肉芽组织经改建成熟形 产:~ ．，七7·.、心，沁·(`-＇;:．心、心一乡｀一4··_.... t.-4`-·``、···一｀`｀立、、、成的纤维结缔组织。 此时组织由大量平行或交错~、 .....一 .....`分布的胶原纤维束组成。 纤维束往往呈均质性红染即玻璃样变。 纤维细胞很稀少，核细长而深染，::::组织内血管减少。 大体上局部呈收缩状态，颜色苍心·_:'...""",..:.会...~a-··_..,七-,. 白或灰白半透明，质硬韧并缺乏弹性。 瘢痕组织的-`---夕一二- 气. --·作用及对机体的影响可概括为两个方面。 图2-7纤维细胞和胶原纤维1.瘢痕组织的形成对机体有利的一面心它显微镜所示肉芽组织局部结构，可见大谥胶原纤维，能把损伤的创口或其他缺损长期地填补并连接起其间可见梭形的成纤维细胞，毛细血管较少来，可使组织器官保持完整性；＠由于瘢痕组织含大操胶原纤维，虽然没有正常皮肤的抗拉力强，但比肉芽组织的抗拉力要强得多，因而这种填补及连接也是相当牢固的，可使组织器官保持其坚固性。 如果胶原形成不足或承受力大而持久，加之瘢痕缺乏弹性，故可造成瘢痕膨出，在腹壁可形成茄，在心壁可形成室壁瘤。 2瘢痕组织的形成对机体不利或有害的—面心瘢痕收缩。 特别是发生于关节附近和重要器官的瘢痕，常常引起关节挛缩或活动受限，如十二指肠溃疡瘢痕可引起幽门梗阻。 关千瘢痕收缩的机制可能是由于其中的水分丧失或含有肌成纤维细胞所致。 ＠瘢痕性粘连。 特别是在器官之间或器官与体腔壁之间发生的纤维性粘连，常常不同程度地影响其功能。 器官内广泛损伤导致广泛纤维化玻璃样变，可发生器官硬化。 ＠瘢痕组织增生过度，又称肥大性瘢痕。 如果这种肥大性瘢痕突出于皮肤表面并向周围不规则地扩延，称为瘢痕疤疼(keloid)（临床上又常称为＂蟹足肿＂）。 其发生机制不清，一般认为与体质有关；也有人认为，可能与瘢痕中缺血缺氧，促使其中的肥大细胞分泌生长因子，使肉芽组织增长过度有关。 瘢痕组织内的胶原纤维在胶原酶的作用下，可以逐渐地分解、吸收，从而使瘢痕缩小、软化。 胶原酶主要来自成纤维细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等细胞。 因此，要解决瘢痕收缩和器官硬化等的关键是在细胞生长调控和细胞外基质等分子病理水平上，阐明如何调控肉芽组织中胶原的合成和分泌以及如何加速瘢痕中胶原的分解与吸收。 三、肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制 肉芽组织在组织损伤后2~3天内即可出现，最初是成纤维细胞和血管内皮细胞的增殖，随着时间的推移，逐渐形成纤维性瘢痕，这一过程包括：CD血管生成；＠成纤维细胞增殖和迁移；＠细胞外基质成分的积聚和纤维组织的重建。 （一）血管生成的过程 从发生学和组织学观点出发，把广义的血管新生(neovascularization)分为两种类型，其中一种见于发生初期，由内皮细胞前期细胞(endothelial progenitor cell, EPC)或者血管母细胞(angioblast)形成新的血管，叫作血管形成(vasculogen esis)；另外一种是由组织中既存的成熟血管的内皮细胞发生增殖和游走，形成小的血管，称为血管生成(angiogen esi s)。 血管生成包括一系列步骤（见图2-3)：心原有血管基底膜降解并引起毛细血管芽的形成和细胞 迁移；＠内皮细胞向刺激方向迁移；＠位于迁移细胞后面的内皮细胞增殖和发育成熟。 后者包括生长停止、形成毛细血管管腔和内皮细胞外侧出现新的细胞成分。 在毛细血管外出现周细胞。 在较大的 @血管外出现平滑肌细胞以支撑管腔，维持内皮细胞和周细胞的功能。 第二章损伤的修复所有这些步骤均由生长因子、细胞和细胞外基质间的相互作用所调控。 1生长因子和受体尽管许多生长因子均具有促进血管生成活性，但多数实验结果表明，VEGF和血管生成素(an giopoietin)在血管形成中发挥特殊作用。 多种间叶细胞均能分泌生长因子，但具有酪氨酸激酶活性的受体则主要存在于内皮。 在血管发育的早期，VEGF与血管内皮细胞上的VEGF受体之一VEGF-R2结合，介导内皮细胞增殖和迁移，然后，VEGF与另一个受体(VEGF-Rl)结合并引起毛细血管管腔形成。 进一步的血管新生则依赖于血管生成素(Ang l和Ang2)的调控，Ang l与内皮细胞上的称为Ti e2的受体相互作用，使内皮细胞外侧出现新的细胞，这种新的细胞除维持新生血管的稳定外，Angl和Tie2的相互作用还可促进血管的成熟，使其从简单的内皮细胞构成的管腔，成为更精细的血管结构并维持内皮细胞处于静止状态。 在发育成熟组织的生理性血管新生（如子宫内膜增殖）和病理性血管新生（如慢性炎症、创伤愈合、肿瘤、视网膜病变和早熟等）过程中，VEGF作用最为重要。 VEGF的表达可由一些细胞因子和生长因子如TGF-13、PDGF、TGF-a等诱导，而更令人关注的是，缺氧也是引起VEGF高表达的重要介导因子（表2-2)。 其他一些生长因子，如bFGF、DPGF、TGF-13及其相应受体在血管发育成熟和重构中也发2.细胞外基质血管生成的关键环节是内皮细胞的运动和直接迁移。 这些过程由几类蛋白调控，包括O整合素，特别是a，队，它对新生血管的形成和稳定尤为重要；＠基质－细胞蛋白，包括血栓黏合素1(thrombospondin1)、SPARC和细胞黏合素C，它们可导致细胞与基质的相互作用失衡，从而促进血管新生；＠蛋白水解酶，如前所述的纤溶酶原激活剂和基质金属蛋白酶，它们在内皮细胞迁移过程中发挥重要作用。 另外，这些蛋白酶水解细胞外基质所产生的水解片段也对血管生成起调节作用。 如内皮抑素(endostatin)为一种特殊类型的胶原小片段，可抑制内皮细胞增殖和血管形成。 （二）纤维化在富含新生血管和疏松细胞外基质的肉芽组织内发生纤维化的过程是：心损伤部位的成纤维细胞迁移和增殖；＠细胞外基质的积聚。 1.成纤维细胞增殖肉芽组织富含新生血管。 VEGF除可促进血管生成外还能增加血管的通透性。 血管通透性的增高导致血浆蛋白如纤维蛋白原和血浆纤维连接蛋白在细胞外基质中积聚，为生长中的成纤维细胞和内皮细胞提供临时基质。 多种生长因子可启动成纤维细胞向损伤部位的迁移及随之发生的增殖，包括TGF-13、PDGF、EGF、FGF和促纤维化性细胞因子如IL-1和TNF飞。 这些生长因子来源千血小板和各种炎细胞以及活化的内皮细胞。 在肉芽组织中，巨噬细胞除是清除细胞外碎片、纤维蛋白和其他外源性物质的重要细胞外，还对TGF-13、PDGF和bFGF的表达有正反馈调节作用，因而促进成纤维细胞的迁移和增殖。 若有适当的趋化性刺激，肥大细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞数量也相应增加。 每种细胞皆可直接或间接地调节成纤维细胞的迁移和增殖。 TGF-13因其在纤维组织积聚中发挥多种作用，所以认为是引起感染性纤维化的最重要的生长因子。 肉芽组织中大多数细胞都可产生TGF书，引起成纤维细胞迁移和增殖、胶原和纤维粘连蛋白合成增加、降低金属蛋白酶对细胞外基质的降解作用。 TGF-[3对单核细胞具有趋化性并引起血管生成。 例如，在许多人和实验性动物的慢性纤维化性疾病中，证明其组织中TGF-[3的表达明显增强。 2细胞外基质积聚在修复过程中，增生的成纤维细胞和内皮细胞的数量逐渐减少。 成纤维细胞开始合成更多的细胞外基质并在细胞外积聚。 纤维性胶原是修复部位结缔组织的主要成分，对创伤愈合过程中张力的形成尤为重要。 胶原的合成早在3~5天即开始出现，并根据创口的大小可持续数周。 许多调节成纤维细胞增殖的生长因子同样可刺激细胞外基质的合成（见表2-2)。 如上所述的几类因子，包括生长因子(PDGF、FGF、TGF-[3)和细胞因子(IL-1、IL-4)皆可促进胶原合成，而这些因子在创伤愈合时又由白细胞和成纤维细胞所分泌。 然而，胶原的积聚不仅与胶原合成的增加有关，还与胶原降解抑制有关。 最后，肉芽组织转变为含有梭形成纤维细胞、致密胶原、弹性纤维和其他细胞外基质成分的瘢痕。 在瘢痕成熟过程中，血管逐渐退化，最终由富含血管的肉芽组织演变为苍白、血管稀少的瘢痕。 （三）组织重构 肉芽组织转变为瘢痕的过程也包括细胞外基质的结构改变过程。 一些能刺激胶原和其他结缔组织分子合成的生长因子，还有调节金属蛋白酶的合成与激活的作用，而金属蛋白酶是降解细胞外基质成分的关键酶。 细胞外基质合成与降解的最终结果不仅导致了结缔组织的重构，而且又是慢性炎症和创伤愈合的重要特征。 胶原和其他细胞外基质成分的降解可由锌离子依赖性的基质金属蛋白酶家族来完成。 中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、激肤、纤溶酶及前文提到的蛋白水解酶虽可降解细胞外基质成分，但它们为丝氨酸蛋白水解酶，而非金属蛋白酶。 金属蛋白酶家族包括：心间质胶原酶，降解I、II、III型纤维性胶原；＠明胶酶（又称N型胶原酶），降解明胶及纤维粘连蛋白；＠基质溶素(stromelysin)，降解蛋白多糖、层粘连蛋白、纤维粘连蛋白和无定形胶原；＠膜型金属蛋白酶。 金属蛋白酶可由成纤维细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、滑膜细胞和一些上皮细胞等多种细胞分泌，并由生长因子(PDGF、FGF)、细胞因子(IL-1、TNF-cx)及吞噬作用和物理作用等刺激因素所诱导。 TGF-[3和类固醇在生理条件下有抑制胶原酶降解胶原的作用，切断三螺旋结构成为大小不等的两个片段，然后再由其他蛋白水解酶继续降解。 这一过程若无控制的进行对机体是有害的，但在组织内金属蛋白酶是以无活性的酶原形式分泌的，并需要化学刺激如次氯酸和蛋白酶（纤溶酶）才能活化。 活化型金属蛋白酶可由特异性金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)家族快速抑制，大多数间质细胞可分泌TIMP，从而有效地控制降解过程。 可见创伤愈合过程中胶原酶及其抑制剂活性在受到严密调控的同时，也成为损伤部位清除坏死物质和结缔组织重构的必要条件。 第三节创伤愈合 创伤愈合(wound heal ing)是指机体遭受外力作用，皮肤等组织出现离断或缺损后的愈复过程，是包括各种组织的再生和肉芽组织增生、瘢痕形成的复杂组合。 创伤愈合包括细胞的迁移、细胞外基质重构和细胞增殖三个基本过程。 表现出各种过程的协同作用。 —、皮肤创伤愈合 （一）皮肤创伤愈合的基本过程 最轻度的创伤仅限千皮肤表皮层，可通过上皮再生愈合。 稍重者有皮肤和皮下组织断裂，并出现伤口；严重的创伤可有肌肉、肌胞、神经的断裂及骨折。 损伤部位的固有组织细胞以及血小板和嗜碱性粒细胞在损伤发生后释放修复介质，从而启动细胞的迁移。 这些介质的作用包括：心调节血管渗透性；＠降低受损组织级联反应；＠启动修复级联反应。 以皮肤手术切口为例，叙述创伤愈合的基本过1.伤口的早期变化伤口局部有不同程度的组织坏死和血管断裂出血，数小时内便出现炎症反应，表现为充血、浆液渗出及白细胞游出，故局部红肿。 早期白细胞浸润以中性粒细胞为主，3天后转为巨噬细胞为主。 伤口中的血液和渗出液中的纤维蛋白原很快凝固形成凝块，有的凝块表面干燥形成痐皮，凝块及痐皮起着保护伤口的作用。 2伤口收缩2~3日后边缘的整层皮肤及皮下组织向中心移动，于是伤口迅速缩小，直到14天左右停止。 伤口收缩的意义在千缩小创面。 不过在各种具体情况下，伤口缩小的程度因伤口部位、伤口大小及形状而不同。 伤口收缩是由伤口边缘新生的肌成纤维细胞的牵拉作用引起的，而与胶原无关。 因为伤口收缩的时间正好是肌成纤维细胞增生的时间。 3.肉芽组织增生和瘢痕形成大约从第3天开始从伤口底部及边缘长出肉芽组织填平伤口。 毛细血管以每日延长0.1~O.6mm的速度增长。 其方向大都垂直于创面，并呈拌状弯曲。 肉芽组织中没有神经，故无感觉。 第5~6天起成纤维细胞产生胶原纤维，其后一周胶原纤维形成甚为活跃，以后逐渐缓慢下来。 随着胶原纤维越来越多，出现瘢痕形成过程，大约在伤后一个月瘢痕完全形成。 可能由于局部张力的作用，瘢痕中的胶原纤维最终与皮肤表面平行。 4.表皮及其他组织再生创伤发生24小时内，伤口边缘及募集的表皮干细胞在凝块下面向伤口中心迁移，并增生、分化成为鳞状上皮。 健康的肉芽组织对表皮再生十分重要，因为它可提供上皮再生所需的营养及生长因子。 如果肉芽组织长时间不能将伤口填平并形成瘢痕，则上皮再生将延缓；在另一种情况下，由于异物及感染等刺激而过度生长的肉芽组织(exuberant granulati on)，高出千皮肤表面，也会阻止表皮再生，因此临床常需将其切除。 若伤口过大（一般认为直径超过20cm时），则再生表皮很难将伤口完全覆盖，往往需要植皮。 皮肤附属器（毛毅、汗腺及皮脂腺）如遭完全破坏，则不能完全再生，而出现瘢痕修复。 肌胞断裂后，初期也是瘢痕修复，但随着功能锻炼而不断改建，胶原纤维可按原来肌胞纤维方向排列，达到完全再生。 （二）创伤愈合的类型 根据损伤程度及有无感染，创伤愈合可分为以下两种类型：1.一期愈合(healing by first intention)见于组织缺损少、创缘整齐、无感染、经黏合或缝合后创面对合严密的伤口。 这种伤口只有少量的血凝块，炎症反应轻微，表皮再生在24~48小时内便可将伤口覆盖。 肉芽组织在第三天就可从伤口边缘长出并很快将伤口填满。 5~7天伤口两侧出现胶原纤维连接，此时切口已可拆线，切口达临床愈合标准，然而肉芽组织中的毛细血管和成纤维细胞仍继续增生，胶原纤维不断积聚，切口可呈鲜红色，甚至可略高出皮肤表面。 随着水肿消退，浸润的炎细胞减少，血管改建数噩减少，第二周末瘢痕开始“变白”。 这个“变白”的过程需数月的时间。 一月后毅盖切口的表皮结构巳基本正常，纤维结缔组织仍富含细胞，胶原组织不断增多，抗拉力强度在3个月达到顶峰，切口数月后形成一条白色线状瘢痕（图2-8)。 2.二期愈合(healing by second intention)见千组织缺损较大、创缘不整、哆开、无法整齐对合，或伴有感染的伤口。 这种伤口的愈合和一期愈合比较有以下不同：心由于坏死组织多，或由千感染，继续引起局部组织变性坏死，炎症反应明显。 只有等到感染袚控制，坏死组织被清除以后，再生才能开始；＠伤口大，伤口收缩明显，从伤口底部及边缘长出多量的肉芽组织将伤口填平；＠愈合岔。 图2-8—期愈合形成线状瘢痕的时间较长，形成的瘢痕较大（图2-9)。 第二章损伤的修复 二、骨折愈合 骨折(bo n e fracture)通常可分为外伤性骨折和病理性骨折两大类。 骨的再生能力很强。 骨折愈合的好坏，所需的时间与骨折的部位、性质、错位的程度、年龄以及引起骨折的原因等因素有关。 一般而言，经过良好复位后的单纯性外伤性骨折，几个月内，便可完全愈合，恢复正常结构和功能。 骨折愈合过程可分为以下几个阶段（图2-10)。 3.骨性骨痐形成上述纤维性骨痐逐渐分化出骨母细胞，并形成类骨组织，以后出现钙盐沉积，类骨组织转变为编织骨(woven bone)。 纤维性骨痐中的软骨组织也经软骨化骨过程演变为骨组织，至此形成骨性骨痐。 4骨痐改建或再塑编织骨由于结构不够致密，骨小梁排列紊乱，故仍达不到正常功能需要。 为了适应骨活动时所受应力，编织骨经过进一步改建成为成熟的板层骨，皮质骨和髓腔的正常关系以及骨小梁正常的排列结构也重新恢复。 改建是在破骨细胞的骨质吸收及骨母细胞的新骨质形成的协调作用下完成的。 血肿形成纤维性骨痴形成骨性骨痴形成骨痴改建图2-10骨折愈合过程模式图损伤的程度、组织的再生能力、伤口有无坏死组织和异物以及有无感染等因素决定修复的方式、愈合的时间及瘢痕的大小。 因此，治疗原则应是缩小创面（如对合伤口）、防止再损伤、感染以及促进组织再生。 影响再生修复的因素包括全身及局部因素两方面。 （一）全身因素1.年龄青少年的组织再生能力强、愈合快。 老年人则相反，组织再生力差，愈合慢，此与老年人血管硬化，血液供应减少有很大关系。 2营养严重的蛋白质缺乏，尤其是含硫氨基酸（如甲硫氨酸、胱氨酸）缺乏时，肉芽组织及胶原形成不良，伤口愈合延缓。 维生素中以维生素C对愈合最重要。 这是由于a－多肤链中的两个主要氨基酸一脯氨酸及赖氨酸，必须经胫化酶胫化，才能形成前胶原分子，而维生素C具有催化轻化酶的作用。 因此，维生素C缺乏时前胶原分子难以形成，从而影响了胶原纤维的形成。 在微量元素中锌对创伤愈合有重要作用，手术后伤口愈合迟缓的患者，皮肤中锌的含量大多比愈合良好的患者低，因此补给锌能促进愈合。 其作用机制可能与锌是细胞内一些氧化酶的成分有关。 （二）局部因素 3神经支配正常的神经支配对组织再生有一定的作用。 例如麻风引起的溃疡不易愈合，是神经受累致使局部神经性营养不良的缘故。 自主神经损伤，使局部血液供应发生变化，对再生的影响更为明显。 3早日进行全身和局部功能锻炼，保持局部良好的血液供应由于骨折后常需复位、固定及卧床，虽然有利于局部愈合，但长期卧床，血运不良，又会延迟愈合。 局部长期固定不动也会引起骨及肌肉的失用性萎缩、关节强直等不利后果。 为此，在不影响局部固定情况下，应尽早离床活动。 骨折愈合障碍者，有时新骨形成过多，形成赘生骨痐，愈合后有明显的骨变形，影响功能的恢复。 有时纤维性骨痐不能变成骨性骨痐并出现裂隙，骨折两端仍能活动，形成假关节。 （李一雷步宏） 第三章局部血液循环障碍 第一节充血和淤血第四节栓塞一、充血一、栓子的运行途径二、淤血二、栓塞的类型和对机体的影响第二节出血第五节梗死一、出血的病因和发病机制一、梗死形成的原因和条件二、出血的病理变化二、梗死的病变及类型三、出血的后果三、梗死对机体的影响和结局第三节血栓形成第六节水肿一、血栓形成的条件和机制一、水肿的发病机制二、血栓形成的过程及血栓的形态二、水肿的病理变化三、血栓的结局三、水肿对机体的影响四、血栓形成对机体的影响完善的血液循环为细胞和组织提供氧和营养物，并维持内环境稳定。 局部血液循环障碍可导致局部组织甚至器官的充血、水肿、出血、血栓形成、栓塞或梗死的发生。 局部血液循环障碍可以是局部因素所致，也可能是全身血液循环障碍的局部表现。 局部血液循环障碍表现为：O血管内成分溢出血管：水分在组织间隙中增加称水肿，水分在体腔内积聚称积液，红细胞溢出血管称出血。 ＠局部组织血管内血液含槛异常：动脉血量增加称充血，静脉血量增加称淤血，血管内血量减少称缺血。 ＠血液内出现异常物质：血液有形成分析出或凝固称为血栓形成，血管内出现空气、脂滴、羊水等异常物质阻塞局部血管称为栓塞，由千缺血、栓塞引起的组织坏死称为梗死。 局部血液循环障碍及其所引起的病变常常是疾病的基本病理变化。 第一节充血和淤血 充血(h ypere mia)和淤血(co n gestion)都是指局部组织血管内血液含量的增多，但发生的部位、原因病变和对机体的影响不同。 —、充血 器官或组织因动脉输入血最的增多，称动脉性充血(arterial hyperemia)，一般简称充血，是一种主动过程，表现为局部组织或器官小动脉和毛细血管扩张，血液输入报增加。 （一）常见类型多种原因可通过神经体液作用，使血管舒张神经兴奋性增高或血管收缩神经兴奋性降低，引起细动脉扩张，血流加戾使微循环动脉血灌注量增多。 按发生原因，充血可分为：1生理性充血指局部组织或器官因生理需要和代谢增强而发生的充血。 例如进食后的胃肠道黏膜充血，运动时骨骼肌组织充血，妊娠时子宫充血等。 2病理性充血指各种病理状态下局部组织或器官发生的充血。 炎症性充血是较为常见的病理性充血，特别是在炎症反应的早期，由千致炎因子引起的神经轴突反射使血管舒张神经兴奋以及血管活性胺类介质作用，使细动脉扩张充血，局部组织变红和肿胀。 较长时间受压的局部组织或器官当压力突然解除后，细动脉发生反射性扩张引起的充血，称减压后充血。 如绷带包扎肢体或腹水压迫腹腔内器官，组织内的血管张力降低，若突然解开绷带或一次性大量抽取腹水，局部压力迅速解除，受压组织内的细动脉发生反射性扩张，导致充血。 （二）病理变化和后果 由于微循环内血液灌注量增多，动脉性充血的器官和组织体积轻度增大。 充血若发生千浅表部位时，由于局部微循环内氧合血红蛋白增多，局部组织颜色鲜红，因代谢增强使局部温度增高。 镜下见，局部细动脉及毛细血管扩张充血。 动脉性充血常是短暂的血管反应，原因消除后，局部血量恢复正常，通常对机体无不良后果。 但在有高血压或动脉粥样硬化等疾病的基础上，由于情绪激动等原因可造成脑血管（如大脑中动脉）充血、破裂，严重时引起出血性脑卒中。 二、淤血 局部组织或器官静脉血液回流受阻，血液淤积于小静脉和毛细血管内，导致血量增加，称静脉性充血(venous hyperem ia)，一般简称淤血(congest ion)。 淤血是一种被动过程，可发生千局部或全身。 （一）原因1静脉受压多种原因可压迫静脉引起静脉管腔狭窄或闭塞，血液回流障碍，导致组织或器官淤血。 例如，肿瘤压迫局部静脉引起相应组织淤血；妊娠时增大的子宫压迫骼总静脉引起下肢淤血；肠茄嵌顿、肠套叠、肠扭转压迫肠系膜静脉引起肠管淤血；肝硬化时，假小叶内纤维组织增生和假小叶的形成，常压迫肝窦和小叶下静脉，静脉回流受阻，门静脉压升高，导致胃肠道和脾脏淤血。 2静脉腔阻塞静脉血栓形成或侵入静脉内的肿瘤细胞形成瘤栓，可阻塞静脉血液回流，局部出现淤血。 例如下肢深静脉血栓形成后，患者会出现患肢的淤血、水肿、疼痛等。 组织内静脉有较多的分支，相互联通，可形成侧支循环；只有当较大的静脉干阻塞或多条静脉阻塞，血液不能充分地通过侧支循环时，才会出现淤血。 3.心力衰竭心力衰竭时心脏不能排出正常容量的血液进入动脉，心腔内血液滞留，压力增高，阻碍了静脉的回流，造成淤血。 二尖瓣或主动脉瓣狭窄和关闭不全、高血压病后期或心肌梗死等引起左心衰竭，肺静脉压增高，造成肺淤血。 因慢性支气管炎、支气管扩张症、硅沉着病等疾病引起肺源性心脏病时，右心出现衰竭，导致体循环淤血，常见有肝淤血，严重时脾、肾、胃肠道和下肢也出现淤血c发生淤血的局部组织和器官常常体积增大、肿胀，重量增加。 由于淤血时微循环的动脉血灌注量减少，血液内氧合血红蛋白含量减少而还原血红蛋白含量增加，发生于体表的淤血可见局部皮肤呈紫蓝色，称发组(cyanosis)。 由于局部血流停滞，毛细血管扩张，散热增加，体表温度下降。 镜下见细静脉及毛细血管扩张，过多的红细胞积聚。 毛细血管淤血导致血管内流体静压升高和缺氧，其通透性增加，水、盐和少量蛋白质可淜出，淜出液洈留在组织内引起淤血性水肿(congestive edema)。 漏出液积聚在浆膜腔时称为积液，如胸腔积液（胸水）、腹腔积液（腹水）和心包腔积液等。 毛细血管通透性进一步增高或破裂，引起红细胞涌出，形成小灶性出血，称淤血性出血(conges tive hemorrhage)。 出血灶中的红细胞碎片被吞噬细胞吞噬，血红蛋白被溶酶体酶分解，析出含铁血黄素(hemosiderin)并堆积在吞噬细胞胞质内，这种细胞称含铁血黄素细胞。 淤血的后果取决于器官或组织的部位和类型、淤血的程度和时间长短等因素。 短时间的淤血后果轻微。 长时间的淤血又称慢性淤血(chronic congestion)，由于局部组织缺氧，营养物质供应不足和t? OVi~代谢中间产物堆积和刺激，导致实质细胞萎缩变性甚至死亡；间质纤维组织增生，并且组织内网状纤维胶原化，器官逐渐变硬，出现淤血性硬化(congestive scleros i s)。 （三）重要器官的淤血 临床上常见的重要器官淤血为肺淤血和肝淤血，分述如下，以说明淤血的病变和后果。 1.肺淤血由左心衰竭引起，左心腔内压力升高，阻碍肺静脉回流，造成肺淤血。 急性肺淤血时肺体积增大，暗红色，切面流出泡沫状红色血性液体。 镜下，其特征是肺泡壁毛细血管扩张充血，肺泡壁变厚，可伴肺泡间隔水肿，部分肺泡腔内充满水肿液，可见出血。 慢性肺淤血时，肺泡壁毛细血管扩张充血更为明显，还可见肺泡间隔变厚和纤维化。 肺泡腔内除有水肿液及出血外，还可见大量吞噬含铁血黄素颗粒的巨噬细胞，即心衰细胞(heart failure cells)（图3-1)。 肺淤血性硬化时质地变硬，呈棕褐色，称为肺褐色硬化(brown duration)。 图3-1慢性肺淤血肺泡壁毛细血管扩张、充血，肺泡腔内除有漏出的红细胞外，还可见吞噬含铁血黄素的巨噬细胞（心衰细胞） 肺淤血患者临床上表现为气促、发组等。 急性肺淤血发生严重肺水肿，患者咯大量粉红色泡沫痰、面色如土、呼吸困难，有濒死感，可出现心肺功能衰竭，危及生命。 肝小叶中央肝窦高度扩张淤血、出血，肝细胞萎缩，甚至消失。 肝小叶周边部肝细胞脂肪变性（图3-3)。 图3-3慢性肝淤血和脂肪变性镜下见肝小叶中央肝窦高度扩张淤血，肝细胞脂肪变性，胞质出现小的脂肪空泡如果长期的严重肝淤血，肝小叶中央肝细胞萎缩消失，网状纤维塌陷后胶原化，肝窦旁的贮脂细胞(Ito cells)增生，合成胶原纤维增多，加上汇管区纤维结缔组织的增生，致使整个肝脏的间质纤维组织增多，形成淤血性肝硬化(conges t i ve liver c irrhosis)。 患者临床会出现一定程度的肝功损害的表现。 第二节 往。 血液从血管或心腔溢出，称为出血(hemorrhage)。 毛细血管出血常常发生于慢性淤血；大动脉、大静脉的破裂性出血则常由于血管外伤引起，或由于炎症和肿瘤侵蚀血管壁所引起。 根据发生部位不同，出血可分为内出血（指血液溢入体腔或组织内）和外出血（指血液流出体外）。 —、出血的病因和发病机制 出血有生理性出血和病理性出血。 前者如月经期的子宫内膜出血；后者多由创伤、血管病变及凝血机制障碍等引起。 按血液溢出的机制可分为破裂性出血和涓出性出血。 （一）破裂性出血破裂性出血乃由心脏或血管壁破裂所致，一般出血噩较多。 原因有：1.血管机械性损伤如割伤、刺伤、弹伤等。 2血管壁或心脏病变如心肌梗死后形成的室壁瘤、主动脉瘤或动脉粥样硬化破裂等。 3血管壁周围病变侵蚀如恶性肿瘤侵及其周围的血管，结核性病变侵蚀肺空洞壁的血管，消化性溃疡侵蚀溃疡底部的血管等。 4.静脉破裂常见千肝硬化时食管下段静脉曲张，破裂出血。 5毛细血管破裂此类出血多发生千局部软组织的损伤。 （二）漏出性出血由于微循环的毛细血管和毛细血管后静脉通透性增高，血液通过扩大的内皮细胞间隙和受损的基底膜漏出血管外，称为淜出性出血。 常见原因为：很多部位都可以发生内出血，血液积聚于体腔内称体腔积血，如心包积血、胸腔积血、腹腔积血和关节腔积血。 在组织内局限性的大量出血，称为血肿(h e matoma)，如脑硬膜下血肿、皮下血肿、腹膜后血｝仲等。 少量出血时仅能在显微镜下看到组织内有数谥不等的红细胞或含铁血黄素的存在。 （二）外出血 鼻黏膜出血排出体外称鼻出血；肺结核空洞或支气管扩张出血经口腔排出到体外称为咯血；消化性溃疡或食管静脉曲张出血经口腔排出到体外称为呕血；结肠、胃出血经肛门排出称便血；泌尿道出血经尿排出称为尿血；微小的出血进入皮肤、黏膜、浆膜面形成较小（直径1~2mm)的出血点称为淤点(petechiae)；而稍微大（直径3~5mm)的出血称为紫瘢(purpura)；直径超过1~2cm的皮下出血灶称为淤斑(ecch ymos is)。 这些局部出血灶的红细胞被降解，由巨噬细胞吞噬，血红蛋白（呈红－蓝色）被酶解转变为胆红素(bilirubin，呈蓝绿色），最后变成棕黄色的含铁血黄素，成为出血灶的特征性颜色改变。 在有广泛性出血的患者，由于大矗的红细胞崩解，胆红素释出，有时发展为黄疽。 三、出血的后果 缓慢少量的出血多可自行停止，主要由于局部受损血管发生反射性收缩使破损处缩小，或血管受损处血小板黏集经凝血过程形成血凝块，阻止继续出血。 少篮局部组织出血或体腔积血，可通过吸收或机化消除；较大的血肿吸收不完全则可机化或纤维包裹。 出血对机体的影响取决于出血的类型、出血量一、出血速度和出血部位。 破裂性出血若出血过程迅速，在短时间内丧失循环血量20%-25％时，可发生出血性休克。 漏出性出血，若出血广泛时，如肝硬化因门静脉高压发生广泛性胃肠道黏膜出血，亦可导致出血性休克。 发生在重要器官的出血，即使出血品不多，亦可引起严重的后果，如心脏破裂引起心包内积血，由于心脏压塞，可导致急性心功能不全。 脑出血，尤其是脑干出血，因重要的神经中枢受压可致死亡。 局部组织或器官的出血，可导致相应的功能障碍，如脑内娱出血引起对侧肢体的偏瘫；视网膜出血可引起视力消退或失明。 慢性反复性出血还可引起缺铁性贫血。 第三节血栓形成 在活体的心脏和血管内血液发生凝固或血液中某些有形成分凝集形成固体质块的过程，称为血。 50第三章局部血液循环障碍 栓形成(thrombosis)。 所形成的固体质块称为血栓(thrombus)。 血液有疑血系统和抗凝血系统（纤维蛋白溶解系统）。 在生理状态下，血液中的凝血因子不断而有限地被激活，产生凝血酶，形成微量的纤维蛋白，沉着于心血管内膜上，但其又不断地被激活的纤维蛋白溶解系统所溶解。 同时被激活的凝血因子也不断地被单核巨噬细胞吞噬。 上述凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，既保证了血液潜在的可凝固性，又保证了血液的流体状态。 若在某些诱发凝血过程的因素作用下，上述的动态平衡被破坏，触发了凝血过程，便可形成血栓。 —、血栓形成的条件和机制 血栓形成是血液在流动状态由于血小板的活化和凝血因子被激活致血液发生凝固。 血栓形成的条件包括：心血管内皮细胞的损伤、血流状态的异常以及血液疑固性增加。 （一）心血管内皮细胞的损伤心血管内膜的内皮细胞具有抗凝和促疑两种功能特性，在生理情况下，以抗凝作用为主，从而使心血管内血液保持液体状态。 内皮细胞的抗凝作用机制如下：1屏障作用完整的内皮细胞把血液中的血小板、凝血因子和有高度促凝作用的内皮下细胞外基质分隔开。 2.抗血小板黏集作用内皮细胞能够合成前列环素(prosta9clin,PGI2)和一氧化氮(nitric oxide, NO)，这些物质具有抑制血小板黏集作用；也能分泌二磷酸腺昔酶(ADP酶），降解ADP和抑制血小板凝集。 3.合成抗凝血酶或凝血因子O合成血栓调节蛋白(thrombomodulin)，能与血液中凝血酶结合后激活抗凝血因子蛋白C，后者与内皮细胞合成的蛋白S协同作用，灭活凝血因子V和＼叭＠合成膜相关肝素样分子，该分子能与抗凝血酶III结合，灭活凝血酶、凝血因子X、IX等；＠合成蛋白S，协同灭活凝血因子。 4.促进纤维蛋白溶解作用合成组织型纤维蛋白溶酶原活化因子(t i ssue type plasminogen activator, t-PA)，促使纤维蛋白溶解，以清除沉着于内皮细胞表面的纤维蛋白。 然而，内皮细胞也可通过以下机制促进血液凝固。 1.激活外源性凝血过程内皮细胞损伤时释出组织因子，激活外源性的凝血过程。 2辅助血小板黏附内皮损伤时释放出vWF，介导血小板与内皮下胶原的黏附。 3抑制纤维蛋白溶解内皮细胞分泌纤维蛋白溶酶原活化因子的抑制因子(i nh i bitors of plasminogen activator, PAis)，抑制纤维蛋白溶解。 在正常情况下，完整的内皮细胞主要起抑制血小板黏附和抗凝血作用，但在内皮损伤或被激活时，则引起局部凝血（图3-4)。 心血管内膜的损伤，是血栓形成的最重要和最常见的原因。 内皮细胞损伤后，暴露出内皮下的胶原，激活血小板和凝血因子XII启动了内源性凝血过程。 与此同时损伤的内皮细胞释放组织因子，激活凝血因子VII，启动外源性凝血过程。 在启动凝血过程中，血小板的活化极为重要，主要表现为以下三种连续的反应：1.黏附反应(adhesion)血小板黏附于内皮下胶原的过程需要vW因子的参与，该因子将血小板表面的整合素(in te阳·i n)、糖蛋白lb与胶原纤维连接起来，介导血小板的黏附过程。 此外，血小板也可直接通过胶原受体与胶原结合。 2.释放反应(release reaction)黏附后，血小板被激活，释放含纤维蛋白原、纤维连接蛋白(fibronec li n)、V因子、vW因子、血小板第W因子、血小板源性生长因子和转化生长因子等的a颗粒和含ADP、ATP、Ca2＋组胺、5－轻色胺肾上腺素等的8颗粒，以及颗粒内的物质，其中Ca2＋参与血液凝固'O.的连锁反应过程，而ADP是血小板与血小板间黏集的强有力介质。 第三章局部血液循环障碍 组子出因释织 一忑霖谝—叫抑制血小板黏集1巨 1－激活蛋白 内皮细胞损伤 、卜·耄＇·· 血酶原1抑制蛋白溶解1分泌 -1灭活凝血酶1I血小板黏附I 穴寸灭活X、IX因子1含 合成t-PA-1溶解纤维蛋白11分泌vW因子1 抗凝作用促凝作用图3-4内皮细胞的抗凝和促凝作用抗凝作用：心合成前列环素(PGI2)、一氧化氮(NO)和分泌二磷酸腺背酶(ADP酶）；＠合成凝血酶调节蛋白；＠合成S蛋白；＠合成膜相关肝素样分子；＠合成组织型纤维蛋白溶酶原活化因子(t-PA)。 促凝作用：（l）释出组织因子；（2）分泌纤维蛋白溶酶原活化因子的抑制因子；（3）释出vW因子3黏集反应(aggregation)在Ca2•,ADP和血小板产生的血栓素A2(thromb oxane A2, TXA2)的作用下，血流中血小板不断地黏集，同时又不断地释放ADP和血栓素A2，使更多的血小板彼此黏集成血小板黏集堆。 血小板黏集堆在形成初始阶段是可逆的，随着外源性凝血过程激活，凝血酶产生并与血小板表面的受体结合，使血小板黏集堆进一步增大、收缩，变为不可逆性血小板融合团块，凝血酶将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，将血小板紧紧地交织在一起，成为血栓形成的起始点。 凝血酶是血栓形成的核心成分，因此也成为临床治疗血栓的靶点。 心血管内膜损伤导致血栓形成，多见于风湿性和感染性心内膜炎、心肌梗死区的心内膜、严重动脉粥样硬化斑块溃疡、创伤性或炎症性的动、静脉损伤部位等。 缺氧、休克、败血症和细菌内毒素等可引起全身广泛的内皮损伤，激活凝血过程，造成弥散性血管内疑血，在全身微循环内形成血栓。 （二）血流状态的异常 血流状态异常主要指出现血流减慢和血流产生璇涡等改变，有利于血栓的形成。 正常血流中，红细胞和白细胞在血流的中轴（轴流），其外是血小板，最外是一层血浆（边流）。 血浆将血液的有形成分与血管壁隔开，阻止血小板与内膜接触和激活。 当血流减慢或产生波涡时，血小板可进入边流，增加与内膜的接触机会和黏附内膜的可能性。 在血流减慢和产生波涡时，被激活的凝血因子和凝血酶在局部易达到凝血所需的浓度。 用光学显微镜观察时，难以察觉到血流缓慢时内膜的变化，但电子显微镜下，可发现内皮细胞胞质出现空泡甚至溶解，内皮下的胶原被暴露。 静脉比动脉发生血栓多4倍，而下肢深静脉和盆腔静脉血栓常发生于心力衰竭、久病和术后卧床患者，也可伴发于大隐静脉曲张的静脉内。 静脉血栓多见的原因是：心静脉内静脉瓣膜处的血流不但缓慢，而且出现浪涡，因而静脉血栓形成常以瓣膜处为起始点；＠静脉血流有时出现短暂的停滞；＠静脉壁较蒲，容易受压；＠血流通过毛细血管到达静脉后，血液的黏性有所增加。 虽然心脏和动脉内的血流快，不易形成血栓，但在二尖瓣狭窄时的左心房、动脉瘤内或血管分支处血流缓慢及出现涡流时，则易并发血栓形成。 （三）血液凝固性增加 血液凝固性增加是指血液中血小板和凝血因子增多，或纤维蛋白溶解系统活性降低，导致血液的高凝状态(blood hypercoagulab il i ly)。 此状态可见于原发性（遗传性）和继发性（获得性）疾病。 必须强调，上述血栓形成的条件往往是同时存在的。 虽然心血管内膜损伤是血栓形成的最重要和最常见的原因，但在不同的状态下，血流缓慢及血液凝固性的增高也可能是重要的因素。 二、血栓形成的过程及血栓的形态 (—)形成过程 在血栓形成的过程中，首先是血小板黏附于内膜损伤后裸露的胶原表面，被胶原激活后发生肿胀变形，随后释出血小板颗粒，再从颗粒中释放出ADP、血栓素A2、5-HT及血小板第W因子等物质，使血流中的血小板不断地在局部黏附，形成可逆的血小板小堆。 随着内源及外源性凝血途径启动，变为不可逆的血小板血栓，成为血栓的起始点（图3-5)。 1血管内皮细胞损伤，暴露内皮下的胶原，血小板与胶原黏附；2.血小板释放颗粒（含ADP、5-HT，并合成血栓素A2);3. ADP、5-HT、血栓素A2激活血中血小板，互相黏集，并将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，网住白细胞和红细胞；4.内膜受损处血栓形成血小板血栓在镜下呈无结构的淡红色，其间可见少量纤维蛋白。 电镜下见血小板的轮廓，但颗粒flo"消失。 ,由千不断生成的凝血酶、ADP和血栓素A2的协同作用，使血流中的血小板不断激活和黏附千血小板血栓上，致其不断增大。 由千血小板血栓的阻呻，、恤＿碍，血流在其下游形成璇涡，形成新的血小板小堆。 如1此反复进行，血小板黏附形成不规则梁索状或珊瑚状突起，称为血小板小梁。 在血小板小梁间则由有大量红细胞的纤维蛋白网填充（图3-6)。 呻，、＿＿血栓形成后的发展、形态和组成以及血栓的大小，2取决千血栓发生的部位和局部血流状态。 （二）类型和形态1白色血栓白色血栓(pale thrombus)常位千血3流较快的心瓣膜、心腔内和动脉内，例如在急性风湿性心内膜炎时，在二尖瓣闭锁缘上形成的血栓为白色血栓。 在静脉性血栓中，白色血栓位于延续性血栓的起始部，即血栓的头部。 肉眼观察白色血栓呈灰白色小|结节或赘生物状，表面粗糙、质实，与血管壁紧密黏着4不易脱落。 镜下主要由血小板及少量纤维蛋白构成，又称血小板血栓或析出性血栓。 图3-6静脉内血栓形成示意图2混合血栓静脉血栓在形成血栓头部后，其下1静脉瓣膜内血流形成璇涡，血小板沉积；2血游的血流变慢和出现澈涡，导致另一个血小板小梁状小板继续沉积形成小梁，小梁周有白细胞黏附；3.血小板梁间形成纤维蛋白网，网眼内充满红的凝集堆形成。 在血小板小梁之间的血液发生凝固，细胞；4血管腔阻塞，局部血流停滞致血液疑固纤维蛋白形成网状结构，网内充满大量的红细胞。 由于这一过程反复交替进行，致使所形成的血栓在肉眼观察时呈灰白色和红褐色层状交替结构，称为层状血栓，即混合血栓(mi xed thrombu s)（图3-7)。 静脉内的延续性血栓的体部为混合血栓，呈粗糙、干燥圆柱状，与血管壁粘连。 有时可辨认出灰白与褐色相间的条纹状结构（图3-8)。 发生于心腔内、动脉粥样硬化溃疡部位或动脉瘤内的混合血栓可称为附壁血栓(mural thrombus)。 发生于左心房内的血栓，由于心房的收缩和舒张，混合血栓呈球状。 镜下混合血栓主要由淡红色无结构的呈分支状或不规则珊瑚状的血小板小梁（肉眼呈灰白色）和充满小梁间纤维蛋白网的红细胞（肉眼呈红色）所构成，血小板小梁边缘可见有中性粒细胞附着，这是由千纤维蛋白崩解对白细胞有趋化作用所致。 3.红色血栓红色血栓(red thrombus)主要见千静脉内，当混合血栓逐渐增大并阻塞血管腔时，血栓下游局部血流停止，血液发生凝固，成为延续性血栓的尾部。 红色血栓形成过程与血管外凝血过血小板凝聚成小梁状，小梁之间血液凝固，充满大纤维蛋白构成，又称为纤维素性血栓(fibrinous屈凝固的纤维蛋白和红细胞伽ombus)，最常见于DIC。 图3-8静脉内混合血栓骼静脉内的粗糙、干燥、圆柱状血栓，部分区域仍可辨认出灰白与褐色相间的条纹新形成的血栓内的纤溶酶激活和白细胞崩解释放的溶蛋白酶可使血栓软化并逐渐被溶解。 血栓的溶解快慢取决于血栓的大小和新旧程度。 小的新鲜血栓可被快速完全溶解；大的血栓多为部分软化，若被血液冲击可形成碎片状或整个脱落，随血流运行到组织器官中，在与血栓大小相应的血管中停留，造成血栓栓塞。 （二）机化和再通 如果纤溶酶系统活性不足，血栓存在时间较长时则发生机化。 在血栓形成后的l~2天，已开始有内皮细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞从血管壁长入血栓并逐渐取代血栓。 由肉芽组织逐渐取代血栓的过程，称为血栓机化。 较大的血栓约2周便可完全机化，此时血栓与血管壁紧密黏着不再脱落。 在血栓机化过程中，由千水分被吸收，血栓干燥收缩或部分溶解而出现裂隙，周围新生的血管内皮细胞长入并被覆于裂隙表面形成新的血管，并相互吻合沟通，使被阻塞的血管部分重建血流，这一过程称为再通(recan alization)（图3-9)。 （三）钙化 若长时间存在的血栓可发生钙盐沉着，称为钙化(calcification)。 血栓钙化后成为静脉石(phlebolith)或动脉石(art eri oli th)。 机化的血栓，在纤维组织玻璃样变的基础上也可发生钙化。 四、血栓形成对机体的影响 血栓形成对破裂的血管起止血作用，这是对机体有利的一面。 如慢性胃溃疡、十二指肠溃疡底部和肺结核性空洞壁的血管，在病变侵蚀前已形成血栓，可避免大出血的可能性。 但多数情况下，血栓形成对机体有不同程度的不利影响，这取决于血栓的部位、大小、类型和血管腔阻塞的程度，以及有无侧支循环的建立。 (—)阻塞血管 动脉血管管腔未完全阻塞时，可引起局部器官或组织缺血，实质细胞萎缩。 若完全阻塞而又无有效的侧支循环时，则引起梗死。 如脑动脉血栓引起脑梗死；心冠状动脉血栓引起心肌梗死；血栓闭塞性脉管炎时引起患肢的梗死，合并腐败菌感染而发生坏疽等。 静脉血栓形成发生于浅表静脉时，由于有丰富的侧支循环，通常不引起明显的症状；发生千深部静脉时，若未能建立有效的侧支循环，则引起淤血、水肿、出血，甚至坏死（如肠出血性梗死）。 （二）栓塞当血栓与血管壁黏着不牢固时，或在血栓软化、碎裂过程中，血栓的整体或部分脱落成为栓子，随血流运行，引起栓塞。 深部静脉形成的血栓或在心室、心瓣膜上形成的血栓最容易脱落成为栓子。 若栓子内含有细菌，可引起组织的败血性梗死或脓肿形成。 （三）心瓣膜变形风湿性心内膜炎和感染性心内膜炎时，心瓣膜上可反复形成血栓，发生机化后可使瓣膜增厚变硬、瓣叶之间粘连，造成瓣膜口狭窄；瓣膜增厚、卷缩，胞索增粗缩短，则引起瓣膜关闭不全。 （四）广泛性出血DIC时微循环内广泛性纤维素性血栓形成可导致广泛性出血。 由于严重创伤、大面积烧伤、羊水栓塞、癌肿等原因致使促疑物质释放入血液，启动外源性凝血；或由千感染、缺氧、．酸中毒等引起广泛性内皮细胞损伤，启动内源性凝血，引起微血管内广泛性纤维素性血栓形成，主要发生在肺、肾、脑、肝屑肠、肾上腺和胰腺等器官，导致组织广泛坏死及出血。 在纤维蛋白凝固过程中，凝血因子大量消耗，加上纤维素形成后促使血浆素原激活，血液凝固障碍，可引起患者全身广泛性出血和休克，称耗竭性凝血障碍病(consumption coagulopathy)。 第四节栓塞 在循环血液中出现的不溶千血液的异常物质，随血流运行阻塞血管腔的现象称为栓塞(embolism)。 阻塞血管的异常物质称为栓子(emholus)。 栓子可以是固体、液体或气体。 最常见的栓子是脱落的血栓或其节段，其他的栓子包括脂肪滴、空气、羊水和肿瘤细胞团等。 一、栓子的运行途径 栓子一般随血流方向运行（图3-10)，最终停留在口径与其相当的血管并阻断血流。 来自不同血管系统的栓子，其运行途径不同。 1静脉系统和右心腔栓子来自体静脉系统或右心腔的栓子随血流进入肺动脉主干及其分支，引起肺栓塞。 某些体积小而又富于弹性的栓子（如脂肪栓子）可通过肺泡壁毛细血管回流入左心，再进人体循环系统，阻塞动脉小分支。 2主动脉系统和左心腔栓子来自主动脉系统或左心腔的栓子，随动脉血流运行，阻塞于各器官的小动脉内，常见于脑、脾、肾及四肢的指、趾部等。 3门静脉系统栓子来自肠系膜静脉等门静脉系统的栓子，可引起肝内门静脉分支的栓塞。 4.交叉性栓塞(crossed embolism)又称反常性栓塞(paradoxical embolism)，偶见来自右心腔或腔静脉系统的栓子，在右心腔压力升高的情况下通过先天性房（室）间隔缺损到达左心，再进入体循环系统引起栓塞。 罕见有静脉脱落的小血栓经肺动脉未闭的动脉导管进入体循环而引起栓塞。 图3-10栓子运行途径与栓塞模式图5.逆行性栓塞(retrog rade embolism)极罕见于下栓子运行途径一殷随血流方向运行腔静脉内血栓，在胸、腹压突然升高（如咳嗽或深呼吸）时，使血栓一时性逆流至肝肾、骼静脉分支并引起栓塞。 二、栓塞的类型和对机体的影响 栓塞主要分为血栓栓塞、脂肪栓塞、气体栓塞、羊水栓塞四种类型。 (—)血栓栓塞由血栓或血栓的一部分脱落引起的栓塞称为血栓栓塞(th romboembol i sm)。 血栓栓塞是栓塞最常见的原因，占所有栓塞的99％以上。 由千血栓栓子的来源、大小和栓塞部位的不同，对机体的影响也有所不同。 1.肺动脉栓塞造成肺动脉栓塞(pulmonary embol i sm)的栓子95％以上来自下肢膝以上的深部静脉，特别是屈静脉、股静脉和骼静脉，偶尔可来自盆腔静脉或右心附壁血栓。 根据栓子的大小和数噩，其引起栓塞的后果不同：CD中、小栓子多栓塞肺动脉的小分支：常见于肺下叶，除多发性或短期内多次发生栓塞外，一般不引起严重后果，因为肺有双重血液循环，肺动脉和支气管动脉间有丰富的吻合支，侧支循环可起代偿作用。 这些栓子可被溶解而消失或机化。 若在栓塞前，肺已有严重的淤血，微循环内压升高，使支气管动脉供血受阻，可引起肺组织的出血性梗死。 ＠大的血栓栓子栓塞肺动脉主干或大分支（图3-11)：较长的栓子可同时阻塞于肺动脉主干分叉处，称为骑跨性栓塞(saddle embolism)。 患者可突然出现呼吸困难、发组、休克等症状。 严重者可因急性呼吸和循环衰竭死亡（猝死）。 ＠若栓子小且数目多，可广泛地栓塞肺动脉多数小分支，亦可引起右心衰竭猝死。 肺动脉栓塞引起猝死的机制尚未完全清楚。 一般认为：心肺动脉主干或大分支栓塞时，肺动脉内阻力急剧增加，造成急性右心衰竭；同时肺缺血缺氧，左心回心血量减少，冠状动脉灌流量不足导致心肌缺血；＠动物实验及临床资料表明，肺栓塞刺激迷走神经，通过神经反射引起肺动脉、冠状动脉、支气管动脉和支气管平滑肌的痉挛，致急性右心衰竭和窒息；血栓栓子内血小板释出5-HT及血栓素A2，亦可引起肺血管的痉挛，故新鲜血栓栓子比陈旧性血栓栓子危害性大。 2体循环动脉栓塞约80％体循环动脉栓塞的栓子来自左心腔，常见有亚急性感染性心内膜炎时心瓣膜上的赘生物、二尖瓣狭窄时左心房附壁血栓、心肌梗死区心内膜上的附壁血栓，其余见于动脉粥样硬化溃疡或动脉瘤的附壁血栓，罕见有来自腔静脉的栓子，通过房间隔缺损进入左心，发生交fjo•.,」叉性栓塞。 动脉栓塞的主要部位为下肢、脑、肠肾和脾。 栓塞的后果取决于栓塞的部位和局部的侧支循环情况以及组织对缺血的耐受性。 当栓塞的动脉缺乏有效的侧支循环时，可引起局部组织的梗死。 上肢动脉吻合支丰富，肝脏有肝动脉和门静脉双重供血，故很少发生梗死。 （二）脂肪栓塞 循环血流中出现较大脂肪滴并阻塞小血管，称为脂肪栓塞(fat embolism)。 脂肪栓塞的栓子常来源于长骨骨折、脂肪组织严重挫伤和烧伤，这些损伤可导致脂肪细胞破裂和释出脂滴，由破裂的骨髓血管窦状隙或静脉进入血液循环引起脂肪栓塞。 脂肪肝时，由千上腹部猛烈挤压、撞击，使肝细胞破裂释放出脂滴进入血流。 在非创伤性的疾病如糖尿病、酗酒和慢性胰腺炎血脂过高或精神受强烈刺激，过度紧张使呈悬乳状态的血脂不能保持稳定而游离并互相融合形成脂肪滴。 创伤性脂肪栓塞时，脂肪栓子从静脉入右心腔，再到达肺，直径大于20mm的脂滴栓子引起肺动脉分支、小动脉或毛细血管的栓塞；直径小千20mm的脂滴栓子可通过肺泡壁毛细血管经肺静脉至左心达体循环的分支，引起全身多器官的栓塞。 最常阻塞脑的血管，引起脑水肿和血管周围点状出血。 少量脂肪栓塞组织和器官可无肉眼变化，仅在组织的冷冻切片脂肪染色时可见小血管腔内有脂滴。 发生脂肪栓塞的患者在损伤后l~3天内可出现突发性的呼吸急促、呼吸困难和心动过速。 从脂滴释出的游离脂肪酸还能引起局部中毒，损伤内皮细胞，出现特征性的淤斑皮疹，也可能与血小板黏附在脂滴上数撮迅速减少有关。 脑脂肪栓塞引起的神经症状包括兴奋、烦躁不安、澹妄和昏迷等。 脂肪栓塞的后果取决于栓塞部位及脂滴数量的多少。 少噩脂滴入血，可被巨噬细胞吞噬吸收，或由血中脂酶分解清除，无不良后果。 若大量脂滴（9～20g)短期内进入肺循环，使75％的肺循环面积受阻时，可引起窒息和因急性右心衰竭而死亡。 （三）气体栓塞 大量空气迅速进入血液循环或原溶于血液内的气体迅速游离，形成气泡而阻塞心血管，称为气体栓塞(gas embolism)。 前者为空气栓塞(air embolism)，后者是在高气压环境急速转到低气压环境的减压过程中发生的气体栓塞，称减压病(decompression sickness)。 1.空气栓塞多由于静脉损伤破裂，外界空气由缺损处进入血流所致。 如头颈、胸壁和肺手术或创伤时损伤静脉、使用正压静脉输液以及人工气胸或气腹误伤静脉时，空气可因吸气时静脉腔内负压而被吸引，由损伤口进入静脉。 分挽或流产时，由于子宫强烈收缩，可将空气挤入子宫壁破裂的静脉窦内。 空气进入血液循环的后果取决于进入的速度和气体量。 少量气体入血，可溶解千血液内，不会发生气体栓塞。 若大量气体（多于100ml)迅速进入静脉，随血流到右心后，因心脏搏动，将空气与血液搅拌形成大量血气泡，使血液变成泡沫状充满心腔，阻碍了静脉血的回流和向肺动脉的输出，造成了严重的循环障碍。 患者可出现呼吸困难、发组，致猝死。 进入右心的部分气泡，可直接进入肺动脉，阻塞小的肺动脉分支，引起肺小动脉气体栓塞。 小气泡亦可经过肺动脉小分支和毛细血管到左心，致使体循环的一些器官栓塞。 空气栓塞动物实验时，发现在肺动脉终末分支内有纤维素凝块，可能是气泡激活血小板，血小板和第皿因子启动凝血系统致纤维素析出，引起DIC，从而加重栓塞症状和导致死亡。 2.减压病又称沉箱病(caisson disease)和潜水员病(d iver小sease)，是气体栓塞的一种。 人体从高气压环境迅速进入常压或低气压环境，原来溶千血液、组织液和脂肪组织的气体（包括氧气、二氧化碳和氮气）迅速游离形成气泡。 氧和二氧化碳可再溶于体液内被吸收，但氮气在体液内溶解迟缓，致在血液和组织内形成很多微气泡或融合成大气泡，引起气体栓塞，故又称为氮气栓塞。 氮气析出时，因气体所在部位不同，患者临床表现也不同。 位于皮下时引起皮下气肿（特别是富于脂肪的皮下组织）；位于肌肉、肌胞、韧带内引起关节和肌肉疼痛；位千局部血管内引起局部缺血和梗死，常见千股骨头、胫骨和骼骨的无菌性坏死；全身性特别是四肢、肠道等末梢血管阻塞可引起痉挛性疼痛；若短期内大量气泡形成，阻塞了多数血管，特别是阻塞冠状动脉时，可引起严重血液循环障碍甚至迅速死亡。 （四）羊水栓塞 羊水栓塞(amniotic fluid embolism)是分挽过程中一种罕见严重并发症(1/50000)，死亡率大千80%。 在分挽过程中，羊膜破裂、早破或胎盘早期剥离，又逄胎儿阻塞产道时，由千子宫强烈收缩，宫内压增高，可将羊水压入子宫壁破裂的静脉窦内，经血液循环进入肺动脉分支、小动脉及毛细血管内引起羊水栓塞。 少量羊水可通过肺的毛细血管经肺静脉达左心，引起体循环器官的小血管栓塞。 羊水栓塞的证据是在显微镜下观察到肺小动脉和毛细血管内有羊水的成分，包括角化鳞状上皮、胎毛、胎脂、胎粪和黏液。 亦可在母体血液中找到羊水的成分。 本病发病急，后果严重，患者常在分挽过程中或分挽后突然出现呼吸困难、发组、抽搞＼休克、昏迷，甚至死亡。 羊水栓塞引起猝死主要与以下机制有关：心羊水中胎儿代谢产物入血引起过敏性休克；＠羊水栓子阻塞肺动脉及羊水内含有血管活性物质引起反射性血管痉挛；＠羊水具有凝血致活酶的作用引起DIC。 （五）其他栓塞 肿瘤细胞和胎盘滋养叶细胞均可侵蚀血管，骨折时骨髓细胞可进入血流，这些情况都可引起细胞栓塞；动脉粥样硬化灶中的胆固醇结晶脱落引起动脉系统的栓塞；寄生在门静脉的血吸虫及其虫卵栓塞肝内门静脉小分支；细菌、真菌团和其他异物如子弹（弹片）偶尔可进入血液循环引起栓塞。 第五节梗死 骈官或局部组织由于血管阻塞、血流停滞导致缺氧而发生的坏死，称为梗死(infa1·clion)。 梗死一般是由千动脉的阻塞而引起的局部组织缺血坏死。 静脉阻塞使局部血流停滞造成组织缺氧，也可引起梗死。 第三章局部血液循环障碍 —、梗死形成的原因和条件 任何引起血管管腔阻塞，导致局部组织血液循环中断和缺血的原因均可引起梗死。 （一）梗死形成的原因1.血栓形成血管血栓形成导致动脉血流中断或灌流不足是梗死形成的最常见原因。 主要见千冠状动脉、脑动脉粥样硬化合并血栓形成时引起的心肌梗死和脑梗死。 伴有血栓形成的脚背动脉闭塞性脉管炎可引起脚部梗死。 静脉内血栓形成一般只引起淤血、水肿，但肠系膜静脉血栓形成可引起所属静脉引流肠段的梗死。 2动脉栓塞多为动脉血栓栓塞，亦可为气体、羊水、脂肪栓塞，常引起脾、肾、肺和脑的梗死。 3.动脉痉挛在严重的冠状动脉粥样硬化或合并硬化灶内出血的基础上，冠状动脉可发生强烈和持续的痉挛，引起心肌梗死。 4血管受压闭塞如位于血管外的肿瘤压迫血管；肠扭转、肠套叠和嵌顿茄时，肠系膜静脉和动脉受压或血流中断；卵巢痰肿扭转及睾丸扭转致血流供应中断等引起的坏死。 （二）影响梗死形成的因素血管阻塞后是否造成梗死，与下列因素有关：1.器官血供特性有双重血液循环的器官，其中一条动脉阻塞，因有另一条动脉可以维持供血，通常不易引起梗死。 如肺有肺动脉和支气管动脉供血，肺动脉小分支的血栓栓塞不会引起梗死。 肝梗死很少见，是因为肝动脉和门静脉双重供血，肝内门静脉阻塞一般不会发生肝梗死，但肝动脉血栓栓塞，偶尔会造成梗死。 前臂和手有平行走向的挠动脉和尺动脉供血，之间有丰富的吻合支，因此前臂和手绝少发生梗死。 一些器官动脉的吻合支少，如肾、脾及脑，动脉迅速发生阻塞时，由于不易建立有效的侧支循环，常易发生梗死。 2.局部组织对缺血的敏感程度大脑的少突胶质细胞和神经细胞对缺血缺氧最为敏感，3～4分钟的缺血即引起梗死。 心肌细胞对缺血也很敏感，缺血20~30分钟就会死亡。 骨骼肌、纤维结缔组织对缺血耐受性最强。 严重的贫血或心功能不全，血氧含量降低，可促进梗死的发生。 二、梗死的病变及类型 (—)梗死的形态特征梗死是局部组织的坏死，其形态因不同组织器官而有所差异。 1梗死灶的形状取决于发生梗死的器官血管分布方式。 多数器官的血管呈锥形分支，如脾、肾、肺等，故梗死灶也呈锥形，切面呈扇面形，或三角形，其尖端位于血管阻塞处，常指向脾门、肾门、肺门，底部为器官的表面；肠系膜血管呈扇形分支和支配某一肠段，故肠梗死灶呈节段形（图3-12)；心冠状动脉分支不规则，故心肌梗死灶的形状也不规则，呈地图状。 2.梗死灶的质地取决于坏死的类型。 实质器官如心、脾、肾的梗死为凝固性坏死。 新鲜时，由千组织崩解，局部胶体渗透压升高而吸收水分，使局部肿胀，表面和切面均有微隆起。 梗死若靠近浆。 膜面，则浆膜表面常有一层纤维素性渗出物被覆。 陈旧性梗死因含水分较少而略呈干燥，质地变硬，表面下陷。 脑梗死为液化性坏死，新鲜时质软疏松，日久后逐渐液化成痪状。 3梗死灶的颜色取决于病灶内的含血量。 含血量少时颜色灰白，称为贫血性梗死(anem i c infarct)或白色梗死(white inf.arct)。 含血量多时，颜色暗红，称为出血性梗死(hemorrhagic infarct)或红色梗死(red infarct)。 （二）梗死的类型 根据梗死灶内含血量的多少和有无合并细菌感染，将梗死分为以下三种类型。 1.贫血性梗死发生千组织结构较致密、侧支循环不充分的实质器官，如脾、肾、心和脑组织。 当动脉分支阻塞时，局部组织缺血缺氧，使其所属微血管通透性增高，病灶边缘侧支血管内的血液通过通透性增高的血管涌出于病灶周围，在肉眼或在显微镜下呈现为梗死灶周围的出血带。 由于梗死灶组织致密，故出血量反而不多，以后由于红细胞崩解，血红蛋白溶于组织液中并被吸收，梗死灶呈灰白色。 发生于脾、肾的梗死灶呈锥形，尖端向血管阻塞的部位，底图3-13脾梗死部靠脏器表面，浆膜面常有纤维素性渗出物被切面可见一三角形梗死区狻（图3-13)。 心肌梗死灶呈不规则地图状。 梗死的早期，梗死灶与正常组织交界处因炎症反应常见一充血出血带，数日后因红细胞被巨噬细胞吞噬后转变为含铁血黄素而变成黄褐色。 晚期病灶表面下陷，质地变坚实，黄褐色出血带消失，梗死灶发生机化，初由肉芽组织取代，以后形成瘢痕组织。 镜下贫血性梗死灶呈凝固性坏死，早期细胞尚可见核固缩、核碎裂和核溶解等改变，胞质嗜伊红染色，均匀一致，组织结构轮廓尚保存（图3-14)。 随后肉芽组织长入，最终被瘢痕组织代替。 此外，脑梗死一般为贫血性梗死，梗死灶的脑组织坏死、变软、液化，以后形成袋状，或被增生的星形胶质细胞和胶质纤维所代替，最后形成胶质报痕。 图3-14肾贫血性梗死（镜下）图为肾贫血性梗死灶边缘，右上角为梗死区，可见肾小球、肾小管凝固性坏死，细胞核消失，但组织轮廓尚保存。 左下侧为正常肾组织，可见一个肾小球l)严重淤血：当器官原有严重淤血时，血管阻塞引起的梗死为出血性梗死，如肺淤血。 严重淤血是肺梗死形成的重要先决条件，因为在肺淤血情况下，肺静脉和毛细血管内压增高，影响了肺动脉分支阻塞后建立有效的肺动脉和支气管动脉侧支循环，致肺出血性梗死。 2)组织疏松：肠和肺的组织较疏松，梗死初期疏松的组织间隙内可容纳多量漏出的血液，当组织坏死吸收水分而膨胀时，也不能把漏出的血液挤出梗死灶外，因而梗死灶为出血性。 若肺因有炎症而实变时，所发生的肺梗死一般为贫血性梗死。 (2)常见类型 l)肺出血性梗死：常位于肺下叶，尤好发于肋脱缘，常多发，图3-15肺出血性梗死病灶大小不等，呈锥形（樱形），尖端朝向肺门，底部紧靠肺膜，肺肺组织下部见一樱形梗死灶，灶内肺膜表面有纤维素性渗出物（图3-15)。 梗死灶质实，因弥漫性出血组织出血坏死呈暗红色，略向表面隆起，时间久后，由于红细胞崩解颜色变浅，肉芽组织长入逐渐机化，梗死灶变成灰白色，由于瘢痕组织收缩使病灶表面局部下陷。 镜下，梗死灶呈凝固性坏死，可见肺泡轮廓，肺泡腔、小支气管腔及肺间质充满红细胞。 早期(48小时内）红细胞轮廓尚保存，以后崩解。 梗死灶边缘与正常肺组织交界处的肺组织充血、水肿及出血。 2)肠出血性梗死：多见于肠系膜动脉栓塞和静脉血栓形成，或在肠套叠、肠扭转、嵌顿茄、肿瘤压迫等情况下引起出血性梗死。 肠梗死灶呈节段性暗红色，肠壁因淤血、水肿和出血呈明显增厚，随之肠壁坏死，质脆易破裂，肠浆膜面可有纤维素性脓性渗出物被拟（图3-16)。 梗死的肠壁呈暗红色菌的栓子阻塞血管引起。 常见于急性感染性心内膜炎，含细菌的栓子从心内膜脱落，顺血流运行而引起相应组织器官动脉栓塞所致。 梗死灶内可见有细菌团及大谥炎细胞浸润，若有化脓性细菌感染时，可形成脓肿。 三、梗死对机体的影响和结局 （一）梗死对机体的影响 梗死对机体的影响大小取决于发生梗死的器官、梗死灶的大小和部位，以及有无细菌感染等因素。 重要器官的大面积梗死可引起器官严重功能障碍，甚至导致患者死亡。 例如大面积心肌梗死可导致心功能不全或死亡；大面积脑梗死可导致瘫痪或死亡。 梗死若发生在脾、肾，则对机体影响较小，常常仅引起局部症状。 如肾梗死可出现腰痛和血尿，不影响肾功能。 肺梗死有胸痛、咳嗽和咯血。 肠梗死常出现剧烈腹痛、呕吐、血便、麻痹性肠梗阻和腹膜炎症状。 肺、肠、四肢的梗死，若继发腐败菌感染，可引起坏疽，后果严重。 （二）梗死的结局 梗死灶是组织的不可逆性病变，梗死组织可被溶解、吸收，或发生机化、包裹和钙化。 第六节水肿 水肿(edema)是指组织间隙内的体液增多。 如果体液积聚在体腔则称为积水，如胸腔积水、心包积水腹腔积水（腹水）、脑积水等。 按水肿波及的范围可分为全身性水｝j中和局部性水肿。 按发病原因可分为肾性水肿、肝性水肿、心性水肿、营养不良性水肿、淋巴性水肿、炎性水肿等。 全身水肿是指严重的全身性水肿，除浆膜腔积水外，还伴明显的皮下组织水肿。 一、水肿的发病机制 毛细血管血压的增加或胶体渗透压的降低均能导致组织间液的增加和水肿形成。 水肿也可由局部炎症介质影响血管通透性引起。 当淋巴管阻塞时（如肿瘤压迫），淋巴液回流障碍也会导致水肿（图3-17)。 由淤血引起的水肿，其水肿液为低蛋白含蓝的涌出液，比重往往低于1.012。 相反，炎症时形成的水肿液为富含蛋白的渗出液，比重一般大千1.020。 毛细淋巴管 到胸导管和下腔静脉 组织间隙液压增加 动脉端流体静压增加胶体渗透压增加 ,.-...静脉端毛细血管 图3-17影响水分进出毛细血管的因素正常毛细血管的流体静压和胶体渗透压平衡，通过毛细血管的液体从没有改变，当流体静压增加和胶体渗透压减低时，液体进人组织间隙增加（水肿）。 此时毛细淋巴管吸收过多的组织间液。 如果组织间液的蜇超越淋巴管引流的能力，则发生持续的组织水肿局部静脉流体静压的增高常由静脉回流障碍引起，全身性静脉流体静压增高则往往由右心充血性心力衰竭引起。 后者表现为全身性水肿，除了静脉流体静压升高外，还启动了肾素－血管紧张素－酰固酮(renin-angiotensin-aldos teron e)分泌系统，引起肾脏的水钠渚留，使血管内血容量增加。 然而，因为心力衰竭并不能增加心排出量，静脉内积存过品的液体，导致压力升高，进入组织间的液体增加，出现水肿（图3-18)。 此外，左心衰竭时可引起肺淤血水肿；肿瘤压迫局部静脉或静脉血栓形成可引起局部水肿；妊娠子宫压迫骼总静脉导致下肢水肿。 （二）血浆胶体渗透压的降低血浆胶体渗透压主要由血浆白蛋白维持。 当血浆白蛋白合成减少或大扭丧失时，血浆胶体渗透压下降，平均实际滤过压相应增大，组织液的生成增加，致使液体进入组织间隙，结果血浆容量减少。 随着肾灌注量的相应减少，也会出现继发性酘固酮增多症(secondat"j aldosteronism)。 然而，水钠的游留并不能纠正血浆白蛋白含蜇，因而不能恢复血浆容倡，反而加重了水肿3三1营养不良，肝脏合成蛋白减少，肾病综合征等此外，血管外组织胶体渗透压的增高也会造成水肿。 如炎症时，局部组织细胞坏死崩解，使局部胶体渗透压升高，加上炎症时毛细血管壁通透性增加，血浆蛋白渗出至组织内，局部组织出现水肿。 （三）淋巴回流障碍 当淋巴道堵塞时，琳巴回流受阻或不能代偿地加强回流时，含蛋白的水肿液在组织间隙聚积，可形成淋巴性水肿。 如乳腺癌治疗时将乳腺或腋下淋巴结手术切除或用放射治疗，可引起患侧上肢的严重水肿。 乳腺癌时，由于癌细胞浸润阻塞乳腺皮肤表浅淋巴管，导致皮下组织水肿出现“橘皮＂样外观。 丝虫病时，腹股沟淋巴管和淋巴结纤维化，引起患侧下肢和阴毅水肿，严重时称象皮病(elephantias is)。 二、水肿的病理变化 水肿的大体改变为组织肿胀，颜色苍白而质软，切面有时呈胶冻样。 镜下水肿液积聚千细胞和纤维结缔组织之间或腔隙内，HE染色为透亮空白区，细胞外基质成分被水肿液分隔。 若水肿液内蛋白质含拯多时，如炎症性水肿，可呈同质性微粒状深红染。 蛋白质含僵少时，如心性或肾性水肿，则呈淡红染。 尽管任何组织器官都可发生水肿，但皮下、肺、脑为最常见部位。 （一）皮下水肿 不同原因引起的皮下水肿，其部位分布各异，可以是弥漫性，也可以局部性。 右心衰竭性水肿是典型的体位性水肿，长期站立时下肢水肿，而卧床时低部水肿。 由肾功能不全或肾病综合征引起的水肿影响全身各部位。 但早期时首先影响疏松结缔组织，如眼脸水肿。 皮肤水肿时表面紧张、苍白，用手指压时留下凹陷，称为凹陷性水肿(p itting edema)。 （二）肺水肿 引起肺水肿的最常见原因是左心室心力衰竭，其次为肾衰竭、成人呼吸窘迫综合征(adultres piratOl"'f distress syndrom e, ARDS)、肺部感染和过敏反应。 水肿液积聚于肺泡腔内，使肺肿胀有弹性，质变实，重量比正常增加2~3倍，切面有淡红色泡沫状液体渗出。 （三）脑水肿 脑水肿可以位于局部受损伤的脑组织如脓肿、肿瘤灶的周刚，也可全脑性水肿，如脑炎、高血压危象和脑静脉流出通道阻塞。 脑外伤可以引起局部或全脑水肿，取决千损伤的性质和程度。 脑水肿在肉眼观察时脑组织肿胀，脑回变扁平，脑沟变浅，重量增加。 镜下见脑组织疏松，血管周隙加宽。 三、水肿对机体的影响 水肿对机体的影响取决于水肿的部位、程度、发生速度及持续时间。 全身性皮下水肿常提示心力衰竭和肾衰竭，或营养不良，对诊断有帮助。 局部的皮肤水肿影响伤口的愈合和感染的清除。 肺水肿影响通气功能，甚至引起死亡。 肺水肿时，水肿液不但聚集在肺泡壁毛细血管周，阻碍氧气交换，而且聚集在肺泡腔内，形成有利千细菌感染的环境。 脑水肿由于可引起颅内压增高，脑加形成，或压迫脑干血管供应，造成患者的快速死亡。 喉头严重水肿时可引起气管阻塞，致患者窒息死亡。 （卞修武田新霞） 第四章 翌得 酉汇找 第—节炎症的概述二、急性炎症过程中的白细胞反应一、炎症的概念三、炎症介质在炎症过程中的作用一、炎症的原因四、急性炎症反应的终止三、炎症的基本病理变化五、急性炎症的病理学类型四、炎症的局部表现和全身反应六、急性炎症的结局五、炎症的分类第三节慢性炎症第二节急性炎症一、一般慢性炎症的病理变化特点一、急性炎症过程中的血管反应二、肉芽肿性炎当各种外源性和内源性损伤因子作用于机体，造成细胞、组织和器官的损伤时，机体局部和全身会发生一系列复杂反应，以局限和消灭损伤因子，清除和吸收坏死组织和细胞，并修复损伤，这种复杂的以防御为主的反应称为炎症反应。 如果没有炎症反应，机体将不能控制感染和修复损伤，不能长期在充满致病因子的自然环境中生存。 但是，在一定情况下，炎症对机体也可引起不同程度的危害。 第一节炎症的概述—、炎症的概念 炎症(inllammal ion)是具有血管系统的活体组织对各种损伤因子的刺激所发生的以防御反应为主的基本病理过程。 并非所有活体动物都能发生炎症反应，单细胞和多细胞生物对局部损伤发生的反应，例如吞噬损伤因子、通过细胞或细胞器肥大以应对有害刺激物等，这些反应均不能称为炎症。 只有当生物进化到具有血管时，才能发生以血管反应为中心环节，同时又保留了上述吞噬和清除功能的复杂而完善的炎症反应。 炎症是损伤、抗损伤和修复的动态过程，包括如下步骤（图4-1):CD各种损伤因子对机体的组织和细胞造成损伤；＠在损伤周围组织中的前哨细胞（例如巨噬细胞），识别损伤因子及组织坏死物，产生炎症介质；＠炎症介质激活宿主的血管反应及白细胞反应，使损伤局部的血液循环中的白细胞及血浆蛋白渗出到损伤因子所在部位，稀释、中和、杀伤及清除有害物质；＠炎症反应的消退与终止；＠实质细胞和间质细胞增生，修复受损伤的组织。 二、炎症的原因 凡是能引起组织和细胞损伤的因子都能引起炎症，致炎因子种类繁多，可归纳为以下几类：1.物理性因子高温、低温、机械性创伤、紫外线和放射线等。 2.化学性因子包括外源性和内源性化学物质。 外源性化学物质有强酸、强碱、强氧化剂和芬子气等。 内源性化学物质有坏死组织的分解产物，也包括病理条件下堆积于体内的代谢产物，如尿损伤刺激产生炎症介质白细胞及血浆蛋白汇聚千损伤部位。 等前哨细胞识别微 生物、坏死组织等 ，~霍飞｀～鹦 I巨噬细胞树突状细胞肥大细胞 。。 中。 ，活性胺、细胞因子） g消除微生物 及坏死组织巨噬细胞 霄军l成纤维细胞 飞二飞 细胞外基质蛋白及细胞 素。 药物和其他生物制剂使用不当也可能引起炎症。 3生物性因子病毒、细菌、立克次体、原虫、真菌、螺旋体和寄生虫等生物性因子为炎症最常见的原因。 由生物病原体引起的炎症又称感染(infec ti o n)。 病毒可通过在细胞内复制而导致感染细胞坏死。 细菌及其释放的内毒素和外毒素以及分泌某些酶可激发炎症。 某些病原体例如寄生虫和结核杆菌，通过其抗原性诱发免疫反应而损伤组织。 4.组织坏死任何原因引起的组织坏死都是潜在的致炎因子。 例如，在缺血引起的新鲜梗死灶的边缘所出现的出血、充血带及炎症细胞浸润，便是炎症的表现。 5.变态反应当机体免疫反应状态异常时，可引起不适当或过度的免疫反应，造成组织损伤，引发炎症反应，例如过敏性鼻炎和肾小球肾炎。 6异物手术缝线、二氧化硅晶体或物质碎片等残留在机体组织内可导致炎症。 三、炎症的基本病理变化 炎症的基本病理变化包括局部组织的变质、渗出和增生。 在炎症过程中，它们通常以一定的先后顺序发生，病变的早期以变质或渗出为主，病变的后期以增生为主。 但变质、渗出和增生是相互联系的，一般来说，变质是损伤性过程，渗出和增生是抗损伤和修复过程。 1.变质炎症局部组织发生的变性和坏死统称为变质(alteration)。 变质可以发生于实质细胞，也可以发生千细胞间质。 实质细胞常出现的变质性变化包括细胞水肿、脂肪变性、细胞凝固性坏死和液化性坏死等。 间质细胞常出现的变质性变化包括黏液样变性和纤维素样坏死等。 变质可以由致病因子直接作用所致，也可以由血液循环障碍及炎症反应产物的间接作用引起。 变质反应的轻重不但。 取决千致病因子的性质和强度，还取决于机体的反应清况。 第四童炎症 2.渗出炎症局部组织血管内的液体成分、纤维素等蛋白质和各种炎症细胞通过血管壁进入组织间隙、体腔、体表和黏膜表面的过程叫渗出(exud a tio n)。 所渗出的液体和细胞成分总称为渗出物或渗出液(exudate)。 渗出液的产生是由于血管通透性增高和白细胞主动游出血管所致。 渗出液若集聚在组织间隙内，称为炎性水肿；渗出液若集聚于浆膜腔，则称为炎性浆膜腔积液。 在临床工作中，渗出液需要与漏出液(tran sud ate)进行鉴别（表4-1)。 渗出液漏出液 原因炎症非炎症 蛋白量>30g/L<30驴L 细胞数通常＞SOO x106/L通常1.018(多数＞1.020)50%），加之继发性病变和冠状动脉痉挛，使冠状动脉灌注期血量下降；后者可因血压骤升、情绪激动、体力劳累、心动过速等导致心肌负荷增加，冠状动脉相对供血不足。 CHD的主要临床表现： 心绞痛(angin a pectoris)是由于心肌急剧的、暂时性缺血、缺氧所造成的一种常见的临床综合征。 心绞痛可因心肌耗氧噩暂时增加，超出了巳经狭窄的冠状动脉所能提供的氧而发生，也可因冠状动脉痉挛而导致心肌供氧不足而引起。 临床表现为阵发性心前区疼痛或压迫感，可放射至心前区、左上肢，持续数分钟，用硝酸酣制剂或稍休息后症状可缓解。 心绞痛的发生机制：由于心肌缺血、缺氧而造成代谢不全的酸性产物或多肤类物质堆积，这些物质可刺激心脏局部的神经末梢，信号经1~5胸交感神经节和相应脊髓段传至大脑，产生痛觉。 所以，心绞痛是心肌缺血所引起的反射性症状。 心绞痛根据引起的原因和疼痛的程度，国际上分为：心稳定性心绞痛(stable angina pectoris)，又称轻型心绞痛，一般不发作，可稳定数月，仅在体力活动过度增加，心肌耗氧量增多时发作。 冠状动脉横切面可见斑块阻塞管腔＞75%。 ＠不稳定性心绞痛(uns table angina pectori s)，是一种进行性加重的心绞痛。 通常由冠状动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成而引发。 临床上颇不稳定，在负荷时、休息时均可发作。 患者多有一支或多支冠状动脉病变。 光镜下，常可见到因弥漫性心肌细胞坏死而引起的心肌纤维化。 ＠变异性心绞痛(variant angina pee loris)，又称Prinzmetal心绞痛，多尤明显诱因，常在休息或梦醒时发作。 患者冠状动脉明显狭窄，亦可因发作性痉挛所致。 心肌梗死(myoca心al infarct ion, MI)是由于冠状动脉供血中断，致供血区持续缺血而导致的较大范围的心肌坏死。 临床上有剧烈而较持久的胸骨后疼痛，用硝酸酷类制剂或休息后症状不能完全缓解，可并发心律失常、休克或心力衰竭。 M I多发生于中老年人。 部分患者发病前有附加诱因。 根据MI的范围和深度可分为心内膜下MI和透壁性MI两个主要类型。 l)心内膜下MI(subendoca心al myoca心al inJarcl ion)：病变主要累及心室壁内层1/3的心肌，并波及肉柱和乳头肌，常表现为多发性、小灶性坏死，直径0.5-1.5c m。 病变分布常不限于某支冠状动脉的供血范闱，而是不规则地分布千左心室四周，严重时病灶扩大融合累及整个心内膜下心肌，引起环卜0'J状梗死(circumferential infarction)。 患者通常有冠状动脉三大支严重的动脉粥样硬化性狭窄，当附加休克、心动过速、不适当的体力活动等诱因时可加重冠状动脉供血不足，造成各支冠状动脉最末梢的心内膜下心肌缺血、缺氧，导致心内膜下MI。 2)透壁性MI(transmural myoca心al inf扣ction)：是典型MI的类型，也称为区域性MI(reg ional myoca灿al inf扣c tion)。 MI的部位与闭塞的冠状动脉分支供血区一致，病灶较大，最大直径在2.5cm以上，累及心室壁全层或未累及全层而深达室壁2/3，此型MI多发生在左冠状动脉前降支的供血区，其中以左心室前壁、心尖部及室间隔前2/3及前内乳头肌多见，约占全部MI的50%。 约25％的MI发生于右冠状动脉供血区的左心室后壁、室间隔后1/3及右心室。 此外，还见千左心室后壁，相当千左冠状动脉左旋支的供血区域。 右心室和心房发生MI者较为少见。 透壁性MI常有相应的一支冠状动脉病变突出，并常附加动脉痉挛或血栓形成。 病理变化MI多属贫血性梗死，其形态学变化是一个动态演变过程。 一般梗死在6小时后肉眼才能辨认，梗死灶呈苍白色，8～9小时后成土黄色。 光镜下，心肌纤维早期凝固性坏死、核碎裂、消失，胞质均质红染或不规则粗颗粒状，即收缩带（图9-9)。 间质水肿，不同程度的中性粒细胞浸润（图9-10)。 4天后，梗死灶外圃出现充血出血带。 7天～2周边缘区开始出现肉芽组织或肉芽组织向梗死灶内长入，呈红色。 3周后肉芽组织开始机化，逐渐形成报痕组织。 一般心肌梗死后30分钟内，心肌细胞内糖原减少或消失。 心肌细胞受损后，肌红蛋白迅速从心肌细胞溢出入血，在MI后6~12小时内出现峰值。 心肌梗死后，心肌细胞内的谷氨酸－草酰乙酸转氨酶(SCOT)、谷氨酸－丙酮酸转氨酶(SGPT)、肌酸磷酸激酶(CPK)和乳酸脱氢酶(LDH)透过损伤的细胞膜释放入血。 Ml并发症尤其是透壁性MI，可并发下列病变： 生于左心室前壁近心尖处，引起心功能不全或继发血栓形成。 心肌纤维化(myocard i al fibrosis)是由于中至重度的冠状动脉狭窄引起的心肌纤维持续性和（或）反复加重的缺血、缺氧所产生的结果，是逐渐发展为心力衰竭的慢性缺血性心脏病(chronic ischemic he釭t disease)。 肉眼观，心脏体积增大，重量增加，所有心腔扩张，以左心室明显，心室壁厚度一般可正常。 光镜下，心肌细胞肥大或（和）萎缩，核固缩，心内膜下心肌细胞弥漫性空泡变，多灶性的陈旧性心肌梗死灶或瘢痕（图9-11、图9-12)。 图9-11心肌纤维化图9-12心肌梗死心肌细胞肥大，核固缩，间质纤维化梗死灶机化，逐渐形成瘢痕冠状动脉性猝死(s udd e n coronar y deat h)是心源性猝死中最常见的一种，多见于40~50岁成年人，男性比女性多3.9倍。 猝死是指自然发生的、出乎意料的突然死亡。 冠状动脉性猝死可发生于某种诱因后，如饮酒、劳累、吸烟及运动后，患者突然昏倒，四肢抽擂，小便失禁，或突然发生呼吸困难，口吐白沫，迅速昏迷。 可立即死亡或在1小时至数小时后死亡，有的则在夜间睡眠中死亡。 冠状动脉性猝死多发生在冠状动脉粥样硬化的基础上，由于冠状动脉中至重度粥样硬化、斑块内出血，致冠状动脉狭窄或微循环血栓致栓塞，导致心肌急性缺血，冠状动脉血流的突然中断，引起心室颤动等严重心律失常。 无心肌梗死时也可发生猝死，此类患者通常有致心律失常性基础病变，如心室瘢痕或左心室功能不全。 (3)慢性缺血性心脏病(chroni c ischemic he釭t disease)或称缺血性心肌病(i schemic cardiomyopathy)，是指长期缺血性心肌受损而进行性发展的充血性心力衰竭。 冠状动脉呈中到重度的动脉粥样硬化。 心脏扩大，心腔扩张，见多灶性心肌纤维化，常伴有透壁性的瘢痕灶。 尽管有心肌细胞的肥大，但由于伴随心肌壁的扩张而使得心肌壁厚度可大致正常。 心内膜增厚，见不同阶段的机化血栓黏附内膜表面。 镜下见由于慢性缺血导致的严重的心肌纤维化，残存的心肌细胞呈肥大或萎缩改变。 心肌细胞胞质液化（细胞肌浆溶解）非常普遍，以心内膜下区域为彷，」明显，五性缺血性心脏病的临床特点是出现严重的进行性的心力衰竭，有时由于偶发性的心绞痛和心肌梗死而加重病情。 心律失常常见，若伴随充血性心力衰竭和间发性心肌梗死而往往致死。 有时缺血性心脏病的表现和扩张型心肌病很难区别。 3.颈动脉及脑动脉粥样硬化最常见于颈内动脉起始部、基底动脉、大脑中动脉和Willis环。 纤维斑块和粥样斑块常导致管腔狭窄，甚至闭塞（图9-13)。 由于脑动脉管腔狭窄，脑组织长期供血不足而发生脑萎缩，严重脑萎缩者智力减退，甚至痴呆。 斑块处常继发血栓形成致管腔阻塞，引起脑梗死（脑软化）。 脑AS病变常可形成动脉瘤，动脉瘤多见于Willis环部，患者血压突然升高时，可致小动脉瘤破裂引起脑出血。 4肾动脉粥样硬化最常累及肾动脉开口处及主动脉近侧端，亦可累及叶间动脉和弓状动脉。 因斑块所致管腔狭窄，终致肾组织缺血、肾实质萎缩和间质纤维组织增生。 亦可因斑块合并血栓形成致肾组织梗死，梗死灶机化后遗留较大凹陷瘢痕，多个瘢痕可使肾脏缩小，称为AS性固缩肾。 第二节高血压病 血压(blood press ure, BP)一般指体循环动脉血压，是推动血液在动脉血管内向前流动的压力，也是血液作用于动脉管壁上的侧压力。 动脉血压(rute1ial blood pressure, ABP)由心室收缩射血、循环血量、动脉管壁顺应性、周厮动脉阻力四个要素构成。 高血压(high blood pressure, HBP)是指体循环动脉血压持续升高，是一种可导致心、脑、肾和血管改变的常见的临床综合征。 成年人收缩压~140mmH g和（或）舒张压亥90mmHg被定为高血压。 高血压可分为原发性高血压(primary hypertension)，又称特发性高血压(essential h~pertension)；继发性高血压(second ary hypertension)，又称症状性高血压(symptomati c hypertensio n)和特殊类型高血压。 原发性或特发性高血压，又称高血压病(hypertensive d isease)，是我国最常见的心血管疾病（占90%～95%），是一种原因未明的、以体循环动脉压升高为主要表现的独立性全身性疾病。 多见千中老年人，该病及其并发症的发病率在不同性别和种族间是有区别的。 55岁前，男性的患病率较高，到75岁时，女性的患病率反而高于男性。 非洲裔美国入的高血压发病率在世界上是最高的。 根据我国流行病学调查，近10年来我国人群中心血管病，特别是高血压、冠心病、脑卒中的发病危险因素在升高。 而值得提出的是随着我国经济的发展，伴随生活节奏的加快、精神紧张、心理的失衡也是促使高血压患病率升高不可忽视的诱因。 继发性高血压（占5%～10%）较少见，是指患有某些疾病时出现的血压升高，如慢性肾小球肾炎、肾动脉狭窄、肾盂肾炎所引起的肾性高血压，也称肾血管性高血压。 盐皮质激素增多症；嗜铭细胞瘤和肾上腺肿瘤所引起的内分泌性高血压，这种血压升高是某种疾病的病症之一，是一个体征。 特殊类型高血压是指妊娠高血压和某些疾病导致的高血压危象，如高血压脑病、颅内出血、不稳定性心绞痛、AMI、急性左心衰竭伴肺水肿、主动脉缩窄及子痛等。 2010年中国高血压防治指南发布了中国高血压的诊断标准，见表9-1。 分类收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)正常血压<120和<80正常高值血压120-139和（或）80~90高血压~140和（或）;;e:901级高血压（轻度）140-159和（或）90~992级高血压（中度）160-179和（或）100~1093级高血压（重度）;;;:180和（或）>l lO单纯收缩期高血压;;,140和<90注·当收缩压和舒张压分屈千不同级别时，以较高的分级为准目前认为高血压病是一种遗传因素和环境因素相互作用所致的疾病，同时，神经系统、内分泌系统、体液因素及血流动力学等也发挥着重要的作用，但其机制仍未完全明了。 （－）危险因素1.遗传和基因因素高血压病有明显的遗传倾向，据估计人群中至少20%～40％的血压变异是由遗传决定的。 从动物实验、流行病学研究、家系研究等提供的大瞿证据提示，高血压发病有明显的家族聚集性，双亲无高血压、一方有高血压或双亲均有高血压，其子女高血压发生几率分别为3%、28％和46%，所以，遗传因素是高血压的重要易患因素。 研究结果表明，某些基因的变异和突变，或遗传缺陷与高血压发生有密切关系。 目前已发现肾素血管紧张素系统(RAS)的编码基因有多种变化（多态性和突变点），如高血压患者伴有血管紧张素原位点和血管紧张素II的I型受体位点的多态性。 另外，高血压患者及有高血压家族史而血压正常者的血清中有一种激素样物质，可抑制Na+-K+－ATP酶活性，使Na•-K+泵功能降低，向细胞外的转运减少，导致细胞内Na\Ca2＋浓度增加，细小动脉壁收缩加强，从而使血压升高。 2.超重肥胖、高盐膳食及饮酒这三大因素与高血压发病显著相关。 ＄超重肥胖或腹型肥胖：中国成人正常体重指数为19-24(BMI:kg/m2),;,:24超重';,:28肥胖。 ＠高盐膳食：日均摄盐量高的人群，高血压的患病率与日均摄盐低的人群比明显升高，摄盐佩与血压呈正相关。 但并非所有人都对钠敏感。 ＠饮酒：中度以上饮酒是高血压发病因素之一。 饮酒致血压升高可能是与血中的儿茶酚胺类和促皮质激素水平升高有关。 3社会心理因素调查表明，精神长期或反复处千紧张状态的人或从事相应职业的人，大脑皮质易发生功能失调，失去对皮层下血管舒缩中枢的调控能力，当血管舒缩中枢产生持久的以收缩为主的兴奋时，可引起全身细、小动脉痉挛而增加外周血管阻力，使血压升高。 4.体力活动与高血压呈负相关，缺乏体力活动的人发生高血压的危险高于有体力活动的人。 有的研究还发现，体力活动具有降压的作用，并且可以减少降压药物的剂量，维持降压效果。 5神经内分泌因素一般认为，细动脉的交感神经纤维兴奋性增强是高血压病发病的主要神经因素。 缩血管神经递质（去甲肾上腺素、神经肤Y等）和舒血管神经递质（降钙素基因相关肤、P物质等）具有升压或降压作用。 除此之外，高血压普遍存在“三高、三低、三不“现象。 “三高”，即高患病率、高危险性、高增长趋'o势。 ＂三低＂，即知晓率低、治疗率低、控制率低。 “三不＂，即普遍存在不长期规律服药、不坚持测量血压、不重视非药物治疗。 （二）发病机制高血压病的发病机制尚不完全清楚。 目前多认为高血压病是在一定遗传背景下，并与环境因素的共同作用而产生的。 (2)交感神经系统：该系统分布于各种组织和器官，与血压调节相关的主要器官是心脏、血管、肾脏和肾上腺。 心交感神经递质(NE)兴奋心脏队受体，导致心率增快、心肌收缩力增强，心排出量增加，致血压升高；@NE作用千血管，收缩动脉，使血管重构，增加外周阻力；＠交感神经作用于肾脏，可通过减少肾脏的血流量，增加肾素的释放；＠交感神经作用于肾上腺髓质，增加儿茶酚胺的释放。 (3)血管内皮功能紊乱：血管内皮不仅仅是血液与血管平滑肌之间的生理屏障，也是人体最大的内分泌旁分泌器官，能分泌数十种血管活性物质，而且还是许多血管活性物质的靶器官。 高血压患者存在血管内皮功能紊乱，表现为内皮NO水平或活性下调；局部RAAS过度激活；类花生四烯酸物质代谢异常。 (4)胰岛素抵抗：胰岛素有舒张血管、抗炎、抗凋亡和抗动脉粥样硬化等心血管保护效应，50％高血压患者，特别伴有肥胖的患者，具有胰岛素抵抗和高胰岛素血症。 高胰岛素血症导致高血压的机制：叩钠水涨留：肾小管对钠和水的重吸收增强，使血容量增加。 ©内皮细胞功能障碍：内皮细胞分泌的内皮素与NO失衡，加重高血压的进展。 ＠增高交感神经活性，提高RAAS的兴奋性。 ＠Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性降低，使细胞对生长因子更敏感，促进SMC生长及内移，血管壁增厚等。 ＠刺激血管SMC增殖。 3血管重构机制血管重构(vasculai·remodeling, VR)指血管结构任何形式的病变。 高血压血管重构分四型：心壁／腔比值增大型：这是由千压力增加，使血管壁增厚。 ＠壁／腔比值减小型：主要是由于持续的高血流状态致血管扩张。 ＠壁／腔比值不变型：主要是由于血流缓慢减少的缘故。 ＠微血管减少型：毛细血管面积减少，血管外周阻力增加。 二、类型和病理变化 原发性高血压可分为良性高血压和恶性高血压两类。 两种类型的高血压病理变化不同。 (—)良性高血压(benign hypertension)又称缓进性高血压(chronic hypertension)，约占高血压病的95%，病程长，进程缓慢，可达十余年或数十年。 按病变的发展分为三期：1功能紊乱期此期为高血压的早期阶段。 全身细小动脉间歇性痉挛收缩、血压升高，因动脉无器质性病变，痉挛缓解后血压可恢复正常。 此期临床表现不明显，但有波动性血压升高，可伴有头晕、头痛，经过适当休息和治疗，血压可恢复正常。 2.动脉病变期 (1)细动脉硬化（釭teriolosclerosis)：是高血压病的主要病变特征，表现为细小动脉玻璃样变。 细动脉玻璃样变最易累及肾的入球动脉（图914)、视网膜动脉和脾的中心动脉。 由于细动脉长期痉挛，加之血管内皮细胞受长期的高血压刺激，使内皮细胞及基底膜受损，内皮细胞间隙扩大，通透性增强，血浆蛋白渗入血管壁中。 同时SMC分泌大量细胞外基质，SMC因缺氧而变性、坏死，遂使血管壁逐渐由血浆蛋白、细胞外基质和坏死SMC产生的修复性胶原纤维及蛋白多糖所代替，正常管壁结构消失，逐渐凝固成红染无结构均质的玻璃样图9-14高血压之肾小球入球动脉玻璃样变物质，致细动脉壁增厚，管腔缩小甚至闭塞。 肾入球动脉管壁增厚呈红染均质状，管腔狭窄(2)小动脉硬化：主要累及肌型小动脉，如肾小叶间动脉、弓状动脉及脑的小动脉等。 小动脉内膜胶原纤维及弹性纤维增生，内弹力膜分裂。 中膜SMC增生、肥大，不同程度的胶原纤维和弹力纤维增生，血管壁增厚，管腔狭窄。 (3)大动脉硬化：弹力肌型或弹力型大动脉无明显病变或并发AS。 此期临床表现为明显的血压升高，失去波动性，需服降压药。 3内脏病变期(1)心脏病变：主要为左心室肥大，是对持续性血压升高，心肌工作负荷增加的一种适应性反应。 心脏重量增加，可达400g以上或更重（正常男性约260g，女性约250g)。 肉眼观，左心室壁增厚，可达I.5~2.0cm（正常~l.0cm)。 左心室乳头肌和肉柱明显增粗，心腔不扩张，相对缩小，称为向心性肥大(concentric hypertrophy)（图9-15)。 光镜下，心肌细胞增粗、变长，有较多分支。 心肌细胞核肥大，呈圆形或椭圆形，核深染。 晚期当左心室代偿失调，心肌收缩力降低时，逐渐出现心腔扩张，称为离心性肥大(eccen tri c h ypertroph y)，严重者可发生心力衰竭。 心脏发生的上述病变，称为高血压性心脏病(hyperten s ive heart di sease)。 患者可有心悸，ECG显示有左心室肥大和心肌劳损，严重者出现心力衰竭。 当出现心力衰竭时则预后不良。 (2)肾脏病变：高血压时，由于肾入球动脉的玻璃样变和肌型小动脉的硬化，管壁增厚，管腔狭窄，致病变区的肾小球缺血发生纤维化、硬化或玻璃样变（图9-16)，相应的肾小管因缺血而萎缩，间质纤维组织增生，淋巴细胞浸润。 病变相对较轻的肾单位肾小球代偿性肥大，肾小管代偿性扩张。 肉眼观，双侧肾脏对称性缩小，质地变硬，肾表面凸凹不平，呈细颗粒状，单侧肾可小千IOO g（正常成人约150g)。 切面肾皮质变菏（动．2cm，正常厚0.3~0.6cm)，皮髓质界限模糊，肾盂和肾周围脂肪组织增多。 上述病变特点称为原发性颗粒性固缩肾(pnmaly担·anul a r atrophy of the kidney)（图9-17)。 临床上，早期一般不出现肾功能障碍，晚期，由于病变的肾单位越来越多，肾血流量逐渐减少，图9-15原发性高血压左心室向心性肥大肾小球的滤过率逐渐降低，患者出现水肿、蛋白尿心脏横断面示左心室壁增厚，乳头肌显著增租，心腔和肾病综合征，严重者可出现尿毒症。 相对较小。 部分肾单位纤维化、萎缩，部分肾单位代偿性肥双侧肾脏对称性缩小，质地变硬，肾表面凸凹不(3)脑病变：由于脑细小动脉硬化造成局部组织缺血，毛细血管通透性增加，脑可发生一系列病变。 主要表现为：CD脑水肿或高血压脑病(hypertensive encephalopathy)，由于脑小动脉硬化和痉挛，局部组织缺血，毛细血管通透性增加，发生脑水肿。 脑内细动脉痉挛和病变，患者可出现不同程度的高血压脑病症状，如头痛、头晕、眼花、呕吐、视力障碍等症状，有时血压急剧升高，患者可出现剧烈头痛、意识障碍、抽描等症状，称为高血压危象(hyperten sive crisis)。 此种危象见千高血压的各个时期。 ＠脑软化(softening of brain)，是细小动脉病变造成的供血区域脑组织缺血的结果。 供血区脑组织缺血而发生多数小坏死灶，即微梗死灶(mi cro in£扣C L)。 严重病例细小动脉壁可发生纤维素样坏死，并发血栓形成和微动脉瘤(microanemysm)。 光镜下，梗死灶组织液化坏死，形成质地疏松的筛网状病灶。 后期坏死组织被吸收，由胶原组织增生来修复，形成胶质瘢痕。 ＠脑出血(ce rebral hemorrhage)，是高血压最严重的、往往是致命的并发症。 脑出血多为大出血。 常发生于基底节、内翍，其次为大脑白质、脑桥和小脑。 当出血范围扩大时，可破入侧脑室。 出血区脑组织完全被破坏，形成碌腔状，其内充满坏死的脑组织和血疑块（图9-18)。 脑出血之所以多见于基底节区域（尤以豆状核区最多见），是因为供应该区图9-18高血压病脑出血域的豆纹动脉从大脑中动脉呈直角分支，直接受内痰、基底节区脑组织被血凝块代替到大脑中动脉压力较高的血流冲击和牵引，致豆纹动脉易破裂出血。 出血常为大片状的，其区域脑组织完全破坏，形成充满血液和坏死脑组织的媒性病灶。 脑出血的原因是由千脑血管的细小动脉硬化使血管壁变脆当血压突然升高时引起破裂性出血，亦可由于血管壁弹性下降，局部膨出形成小动脉瘤和微小动脉瘤，当血压突然升高时，致小动脉瘤和微小动脉瘤破裂出血。 临床上，常因出血部位的不同、出血量多少而临床症状亦不同。 内泌出血可引起对侧肢体偏瘫而感觉消失。 出血破入侧脑室时，患者发生昏迷，甚至死亡。 左侧脑出血常引起失语。 脑桥出血可引起同侧面神经及对侧上下肢瘫痪。 脑出血可因血肿占位及脑水肿，引起颅内高压，并发脑庙形成。 (4)视网膜病变：视网膜中央动脉发生细动脉硬化。 眼底检查可见血管迂曲，反光增强，动静脉交叉处出现压痕。 严重者视盘水肿，视网膜出血，视力减退。 亦称急进型高血压(accelerated hypertension)，多见千青少年，血压显著升高，常超过230/130mmHg，病变进展迅速，可发生高血压脑病，或较早就出现肾衰竭，或常出现视网膜出血及视盘水肿。 此型可由良性高血压病恶化而来，或有的起病即为急进型。 病理变化特征性的病变是增生性小动脉硬化(hyperplastic缸teriolosclerosis)和坏死性细动脉炎(necrotizing arteriolitis)，主要累及肾。 前者主要表现为动脉内膜显著增厚，伴有SMC增生，胶原纤维增多，致血管壁呈层状洋葱皮样增厚，管腔狭窄（图9-19)。 后者病变累及血管内图9-19恶性高血压膜和中膜，管壁发生纤维素样坏死，周围有单核增生性小动脉硬化，血管壁呈同心圆状增厚，管腔狭窄细胞及中性粒细胞浸润。 上述小动脉病变主要累及肾、脑和视网膜。 肾的入球小动脉最常受累，病变可波及肾小球，使肾小球毛细血管拌发生节段性坏死。 大脑常引起局部脑组织缺血，微梗死形成和脑出血。 第三节 瘤脉动 动脉瘤(aneurysm)是指动脉壁因局部病变（可因簿弱或结构破坏）而向外膨出，形成永久性局限性扩张。 动脉瘤病因有先天性和后天性之分，后天性动脉瘤多继发于AS、细菌感染和梅毒等。 动脉瘤根据形态和结构可分为（图9-20):1.囊状动脉瘤(saccular aneurysm)某一段血管壁局部性向外膨出呈气球状姚性扩张，直径在2cm左右，有的达5cm。 此种动脉瘤可使血流形成逆行性旋涡。 驳状动脉瘤梭形动脉瘤婉蜓性动脉瘤 动脉 内膜撕裂 血液溢人软组织形成血肿 动脉破口 舟状动脉瘤夹层动脉瘤假性动脉瘤图9-20动脉瘤类型。 2.梭形动脉瘤(fusiform aneurysm)所累及的血管部位呈均匀性扩张，两端均匀性缩小，可回到正常血管直径。 3.碗蜓性动脉瘤(serpentine aneurysm)所累及的血管呈不对称性扩张，呈婉蜓状膨隆。 4.舟状动脉瘤(navi cular aneurysm)累及的血管壁一侧扩张，对侧管壁正常。 5.夹层动脉瘤(dissecting aneurysm)常发生于血压变动最明显的升主动脉和主动脉弓等部位。 血液可从动脉内膜的破裂口进入动脉的中膜，使中膜形成假血管腔。 6假性动脉瘤(false aneurysm or pseudoaneurysm)多由外伤引起，也称外伤性动脉瘤。 动脉瘤壁由动脉外膜和局部血管破裂形成的血肿及周围结缔组织构成，并与动脉腔相通。 动脉瘤最严重的并发症为破裂出血。 第四节风湿病 风湿病(rheumati sm)是一种与A组B型溶血性链球菌感染有关的变态反应性疾病。 病变主要累及全身结缔组织及血管，常形成特征性风湿肉芽肿即Aschoff小体。 病变最常累及心脏、关节和血管等处，以心脏病变最为严重。 风湿病的急性期有发热、心脏和关节损害、皮肤环形红斑、皮下小结、舞蹈病等症状和体征；血液检查：抗链球菌溶血素抗体0滴度升高，血沉加快，白细胞增多；ECG示P-R间期延长等表现，也称风湿热(rheumatic feve1)，为风湿活动期。 风湿热病变可呈急性或慢性反复发作，急性期过后，常造成轻重不等的心脏病变，可遗留心脏瓣膜病变，形成风湿性心瓣膜病。 风湿病多发于冬春阴雨季节，潮湿和寒冷是重要诱因。 好发年龄为5~15岁，以6~9岁为发病高峰，男女患病率无差别。 出现心瓣膜变形常在20~40岁。 风湿病与类风湿关节炎、硬皮病、皮肌炎、结节性多动脉炎及系统性红斑狼疮等同属于结缔组织病(connective tissue disease)，也称胶原病(collagen disease)。 —、病因和发病机制 1. A组溶血性链球菌感染本病的发病与A组溶血性链球菌感染有关的观点已被普遍接受。 按链球菌细胞壁中的多糖抗原不同可将其分为若干群组，对人致病的链球菌90％以上是A组。 根据其是否产生溶血和溶血的性质，又可分为a溶血性链球菌、B溶血性链球菌和1链球菌，对人致病的A组链球菌多数呈B溶血性。 A组链球菌中的M蛋白质抗原与人心燃膜和脑等组织存在交叉抗原性，可引起交叉免疫反应，所以，M蛋白被认为是＂致风湿源性”的标记。 部分风湿病的患者在发病前曾有咽峡炎、扁桃体炎等上呼吸道链球菌等感染的病史，抗生素广泛使用后，不但能预防和治疗咽峡炎扁桃体炎，而且也明显地减少了风湿病的发生和复发。 2.自身免疫反应机制20世纪90年代就提出了风湿热的发病与自身免疫有关的理论。 A组溶血性链球菌的某些成分，其分子结构可能和人体组织的分子结构相同或类似，因而产生交叉反应。 3遗传易感性风湿热患者亲属患病的风险要比无风湿热的家庭高。 近年来发现，T细胞表面标记物CD3十在风湿热患者中的表达明显高于正常人群。 此外，风湿热患者60%-70％为HLA（人类白细胞抗原）－DR4，而非风湿热者仅为10%～15%。 4.链球菌毒素学说链球菌可产生多种细胞外毒素和一些酶，可以直接造成人体内组织器官的损伤。 二、基本病理变化 风湿病主要病变发生于结缔组织的胶原纤维，全身各器官均可受累，但以心脏、血管和浆膜等处的病变最为明显。 风湿病的特征性病理变化为风湿小体，即Aschoff小体，对诊断风湿病有意义（图921)。 该病的发展过程较长，可分为三期：。 168第九童心血管系统疾病 ｀爹参．． ，妒彝 图9-21风湿性心肌炎（低倍和高倍）心肌间质增生，水肿，风湿细胞或Asc hoff细胞聚集。 高倍视野下风湿细胞体积大，圆形、多边形，胞界清而不整齐。 核大，圆形或椭圆形，核膜清晰，核周可见明显的亮晕，可见单核、双核或多核，核的切面似枭眼状或毛虫状1变质渗出期(alterative and exudative phase)是风湿病的早期改变。 在心脏、浆膜、关节、皮肤等病变部位表现为结缔组织基质的黏液样变性和胶原纤维素样坏死。 同时在浆液纤维素渗出过程中，有少量淋巴细胞、浆细胞、单核细胞浸润。 此期病变可持续1个月。 2.增生期或肉芽肿期（proliferative phase o「granulomatous phase)此期病变特点是在变质渗出的基础之上，在心肌间质、心内膜下和皮下结缔组织中，可见具有特征性的肉芽肿性病变，称为风湿小体或Asch off小体。 风湿小体由聚集于纤维素样坏死灶内的成群风湿细胞及少量的淋巴细胞和浆细胞构成。 风湿细胞由增生的巨噬细胞吞噬纤维素样坏死物质后转变而来。 风湿细胞也称为阿绍夫细胞(Aschoff cell)，在心肌间质内的Aschoff细胞多位于小血管旁，细胞体积大，圆形，胞质丰富，略嗜碱性。 核大，圆形或椭圆形，核膜清晰，染色质集中于中央，核的横切面似枭眼状，纵切面呈毛虫状，有时可见多个核的Asch off巨细胞。 此期病变可持续2~3个月。 3.纤维化期或硬化期(fibrous phase or harden phase)Aschoff小体中的坏死组织逐渐被吸收，风湿细胞转变为成纤维细胞，使风湿小体逐渐纤维化，最后形成梭形小瘢痕。 此期病变可持续2~3个月。 上述整个病程在4~6个月。 由于风湿病病变具有反复发作的性质，在受累的器官和组织中常可见到新旧病变同时并存的现象。 病变持续反复进展，纤维化的瘢痕可不断形成，破坏组织结构，影响器官功能。 三、风湿病的各器官病变 (—)风湿性心脏病 风湿病引起的心脏病变可以表现为风湿性心内膜炎、风湿性心肌炎和风湿性心外膜炎。 若病变累及心脏全层组织，则称风湿性全心炎(rheumatic panca心tis)或风湿性心脏炎(rheumat ic card山s)。 在儿童风湿病患者中，60%~80%有心脏炎的临床表现。 1.风湿性心内膜炎(rheumatic endocarditis)病变主要侵犯心瓣膜，其中二尖瓣最常受累，其次为二尖瓣和主动脉瓣同时受累。 主动脉瓣、三尖瓣和肺动脉瓣极少受累。 病变初期，受累瓣膜肿胀，瓣膜内出现黏液样变性和纤维素样坏死，浆液渗出和炎细胞浸润。 病变瓣膜表面，尤以辩膜闭锁缘上形成单行排列、直径为1~2mm的抚状赘生物(verrucous vegetation)（图9-22)。 这些赘生物呈灰白色半透明状，附着牢固，不易脱落。 赘生物多时，可呈片状累及j健索及邻近内膜。 光镜下，赘生物由血小板和纤维蛋白构成，伴小灶状的纤维素样坏死。 其周围可出现少量的Aschoff细胞。 病变后期，由千病变反复发作，引起纤维组织增生，导致瓣膜增厚、变硬、卷曲、短缩、瓣膜间互相粘连、腿索增粗、短缩，最后形成慢性心瓣膜病。 当炎症病变累及房、室内膜时，引起内膜灶状增厚及附壁血栓形成。 由千病变所致瓣膜口狭窄或关闭不全，受血流反流冲击较重，引起内膜灶状增厚，称为McCallum斑。 图9-22风湿性抚状心内膜炎图9-23风湿性心外膜炎二尖瓣闭锁缘可见细小赘生物，有的呈溃疡改变心外膜表面有大量纤维素渗出，呈绒毛状2.风湿性心肌炎(rheumatic myocarditis)病变主要累及心肌间质结缔组织，常表现为灶状间质性心肌炎，间质水肿，在间质血管附近可见Aschoff小体（图9-21)和少量的淋巴细胞浸润。 病变反复发作，Aschoff小体机化形成小瘢痕。 病变常见于左心室、室间隔、左心房及左心耳等处。 风湿性心肌炎在儿童可发生急性充血性心力衰竭。 累及传导系统时，可出现传导阻滞。 3风湿性心外膜炎(rheumatic pericar 呻s)病变主要累及心外膜脏层，呈浆液性或 纤维素性炎症。 当大量浆液渗出为主时，形成 心外膜腔积液。 当渗出以纤维素为主时，稷盖 千心外膜表面的纤维素可因心脏的不停搏动和 牵拉而形成绒毛状（图9-23)，称为绒毛心(c01vi llosum)。 渗出的大量纤维素如不能被溶解吸收，则发生机化，使心外膜脏层和壁层互相粘连（图9-24)，形成缩窄性心外膜炎(constrictivepe rica呻tis)。 （二）风湿性关节炎 约75％的风湿热患者在疾病的早期出现风图9-24风湿性心外膜炎湿性关节炎（如umatic arth ritis)。 最常侵犯膝、渗出的纤维素与心外膜紧密相连踝肩腕、肘等大关节，呈游走性、反复发作性。 关节局部出现红肿热痛和功能障碍。 关节腔内有浆液及纤维蛋白渗出，病变滑膜充血肿胀，邻近软组织内可见不典型的Aschoff小体。 急性期后，渗出物易被完全吸收，一般不留后遗症。 （三）皮肤病变 急性风湿病时，皮肤出现环形红斑和皮下结节，具有诊断意义。 1环形红斑(erythema annulare)为渗出性病变。 多见千躯干和四肢皮肤，为淡红色环状红晕，中央皮肤色泽．正常。 光镜下，红斑处真皮浅层血管充血，血管周围水肿，淋巴细胞和单核细胞浸。 润。 病变常在1~2天消退。 2皮下结节(subcutaneous nodules)为增生性病变。 多见于肘、腕、膝、踝关节附近的伸侧面皮下结缔组织，直径0.5-2cm，呈圆形或椭圆形，质硬、无压痛的结节。 光镜下，结节中心为大片状纤维素样坏死物，周围为呈放射状排列的Aschoff、细胞和成纤维细胞，伴有以淋巴细胞为主的炎细胞浸润。 （四）风湿性动脉炎 风湿性动脉炎（如umat ic arteritis)时大小动脉均可受累，以小动脉受累较为常见，包括冠状动脉、肾动脉、肠系膜动脉、脑动脉及肺动脉等。 急性期，血管壁发生纤维素样坏死，伴淋巴细胞浸润，并伴有Aschoff小体形成。 病变后期，血管壁纤维化而增厚，管腔狭窄，可并发血栓形成。 （五）风湿性脑病 多见于5~12岁儿童，女孩较多。 主要病变为脑的风湿性动脉炎和皮质下脑炎。 后者主要累及大脑皮质、基底节、丘脑及小脑皮层。 光镜下，神经细胞变性，胶质细胞增生及胶质结节形成。 当锥体外系受累时，患儿出现肢体的不自主运动，称为小舞蹈病(chorea minor)。 第五节感染性心内膜炎 感染性心内膜炎(infec tiv e endocarditis, IE)是由病原微生物经血行途径直接侵袭心内膜，特别是心瓣膜而引起的炎症性疾病，常伴有赘生物的形成。 常见病原体为链球菌。 近年来，由于心脏手术和介入性治疗的开展、抗生素的广泛应用、免疫抑制剂的应用及静脉内药物的滥用等，感染性心内膜炎致病菌的构成比也发生了变化，葡萄球菌（尤其金黄色葡萄球菌）和肠球菌呈增多趋势。 感染性心内膜炎根据病情和病程，分为急性和亚急性心内膜炎；根据瓣膜类型，可分为自体瓣膜(nativ e valve)和人工瓣膜(prosth et i c valve)心内膜炎。 —、病因和发病机制 自体瓣膜感染性心内膜炎的病原体主要为链球菌，而葡萄球菌（尤其金黄色葡萄球菌）和肠球菌有增多趋势。 急性感染性心内膜炎以金黄色葡萄球菌最为多见，少数为肺炎球菌、A族链球菌、流感杆菌和淋球菌等。 亚急性感染性心内膜炎仍以草绿色链球菌最多见，肠球菌次之。 人工瓣膜感染性心内膜炎占感染性心内膜炎的10%-15%，可分早期和晚期两种。 早期是因手术期感染经由导管或静脉输液而累及心脏，主要致病菌为表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌；晚期多由一过性菌血症所致，金黄色葡萄球菌占50％以上。 另外，有器质性心血管疾病的患者易患感染性心内膜炎，如风湿性心瓣膜病（约80%）、先天性心脏病(8%-15%）、人工瓣膜置换术及老年性退行性心脏病等。 无器质性心血管疾病患者仅占2%～10%。 一般情况下，经不同途径进入血液循环中的致病微生物均可被机体的防御机制所清除。 但是，当有心血管器质性病变存在时，血流由正常的层流变成涡流，并从高压腔室分流至低压腔室，形成慢性的压力阶差。 形成的涡流有利于病原微生物沉积和生长，受血流冲击处的内膜损伤，胶原暴露，血小板、纤维蛋白、白细胞、红细胞等积聚，将病原微生物覆盖，形成赘生物，微生物在其中生长繁殖成为感染灶，当赘生物破裂时可释放微生物进入血液，引起菌血症；当赘生物的碎片脱落，可致外周血管阻塞，形成转移性感染灶（脓肿）；赘生物通过血小板－纤维素聚集不断增大，可破坏瓣膜致穿孔、破裂、缩短、健索断裂、心肌脓肿及急性心瓣膜功能不全；反复感染，可激活免疫系统，引起变态反应炎症。 主要介绍急性感染性心内膜炎和亚急性感染性心内膜炎。 第九章心血管系统疾病 二、病理变化及临床病理联系 （－）急性感染性心内膜炎 急性感染性心内膜炎(ac ute infective endocard山s)，或称急性细菌性心内膜炎(acute bacterial endocard山s)，主要是由于致病力强的化脓菌（如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎球菌等）引起。 通常病原体是在身体某部位发生感染，如化脓性骨髓炎、拥、产褥热等，当机体抵抗力降低时，细菌入血引起脓毒血症、败血症并侵犯心内膜。 主要侵犯二尖瓣和主动脉瓣，引起急性化脓性心瓣膜炎，在受累的心瓣膜上形成赘生物。 赘生物主要由脓性渗出物、血栓、坏死组织和大蜇细菌菌落混合而成。 赘生物体积庞大、质地松软、灰黄或浅绿色，破碎后形成含菌性栓子，可引起心、脑、肾、脾等器官的感染性梗死和脓肿。 受累瓣膜可发生破裂、穿孔或腮索断裂，引起急性心瓣膜功能不全。 此病起病急，病程短，病情严重，患者多在数日或数周内死亡。 （二）亚急性感染性心内膜炎 亚急性感染性心内膜炎(subacule infec tive endoca呻tis)，也称为亚急性细菌性心内膜炎(subacutebacterial endocard山s)，主要由毒力相对较弱的草绿色链球菌所引起（约占75%)，肠球菌、革兰阴性杆菌、立克次体、真菌等均可引起此病的发生。 这些病原体可自感染灶（扁桃体炎、牙周炎、咽喉炎、骨髓炎等）入血，形成菌血症，再随血流侵入痴膜。 也可因拔牙、心导管及心脏手术等医源性操作致细菌入血侵入瓣膜。 临床上，除有心脏体征外，还有长期发热、点状出血、栓塞症状、脾大及进行性贫血等迁延性败血症表现。 病程较长，可迁延数月，甚至1年以上。 1心脏此病最常侵犯二尖瓣和主动脉瓣，病变特点 是常在有病变的瓣膜上形成赘生物（图9-25)。 赘生物呈息肉状或菜花状，质松脆，易破碎、脱落。 受累瓣膜易变形，发生溃疡和穿孔。 光镜下，赘生物由血小板、纤维蛋白、细菌菌落、坏死组织、中性粒细胞组成，溃疡底部可见肉芽组织增生、｝林巴细胞和单核细胞浸润。 瓣膜损害可致瓣膜口狭窄或关闭不全。 临床上，可听图9-25细菌性心内膜炎到相应的杂音。 瓣膜变形严重可出现心力衰竭。 主动脉瓣上可见体积较大的鸡冠状赘生物2血管由于细菌毒素和赘生物破裂脱落形成的栓子，引起动脉性栓塞和血管炎。 栓塞最多见于脑，其次为肾、脾等。 由于栓子不含菌或仅含极少的细菌，细菌毒力弱，常为无菌性梗死。 3.变态反应因变态反应和（或）微栓塞的发生可引起局灶性或弥漫性肾小球肾炎。 因皮下小动脉炎可致皮肤出现红色、微隆起、有压痛的小结节，称O sle1小结。 4.败血症脱落的赘生物内有细菌、侵入血流，并在血流中繁殖，致患者有长期发热、脾大、白细胞增多，皮肤、黏膜和眼底常有小出血点、贫血等表现。 第六节心瓣膜病 心瓣膜病(val vular vitium of the heart)或心脏瓣膜病(valvular heart di sease)，是指心瓣膜受各种原因损伤后或先天性发育异常所造成的器质性病变，表现为瓣膜口狭窄和（或）关闭不全，最后导致心功能不全，引起全身血液循环障碍，是最常见的慢性心脏病之一。 瓣膜口狭窄(valvular s tenos i s)的原因是相邻瓣膜互相粘连、瓣膜增厚，其弹性减弱或丧失，瓣膜环。 硬化和缩窄。 瓣膜开放时不能完全张开，导致血流通过障碍。 瓣膜关闭不全(valvular insufficiency)是由于瓣膜增厚、变硬、卷曲、缩短或瓣膜的破裂和穿孔，亦可因）健索增粗，缩短和粘连，使心瓣膜关闭时瓣膜口不能完全闭合，使部分血液发生反流。 瓣膜狭窄和关闭不全可单独存在，亦可合并存在，后者称为联合瓣膜病。 心瓣膜病主要为二尖瓣受累，约占70%，二尖瓣合并主动脉瓣病变者为20%～30%，单纯主动脉瓣病变者为2%～5%，三尖瓣和肺动脉瓣病变者少见。 心瓣膜病可引起血流动力学的变化，失代偿时出现心功能不全，并发全身血液循环障碍。 —、二尖瓣狭窄 二尖瓣狭窄(m it ral stenosis, MS)主要的病因是风湿热，多由上呼吸道反复链球菌感染致风湿性心内膜炎反复发作所致。 少数由感染性心内膜炎引起。 多见于20~40岁的青壮年，女性好发（占70%）。 正常二尖瓣口面积为5cm2，可通过两个手指，因瓣膜病变，瓣膜口狭窄可缩小到1.0-2. Ocm2，严重时可达0.5c m2。 病变早期瓣膜轻度增厚，呈隔膜状；后期瓣叶增厚、硬化、腮索缩短，使瓣膜呈鱼口状（图9-26)。 ）健索及乳头肌明显粘连短缩，常合并关闭不全。 MS的标志性病变是相邻瓣叶粘连。 单纯性MS不累及左心室。 血流动力学及心脏变化：早期由千二尖瓣口狭窄，心脏舒张期从左心房流入左心室的血流受阻，左心房代偿性扩张肥大，使血液在加压情况下快速通过狭窄口，并引起旋涡与震动，产生心尖区舒张期隆隆样杂音。 后图9-26心瓣膜病期左心房代偿失调，左心房内血液淤积，肺静脉回流受二尖瓣呈鱼口状狭窄阻，引起肺淤血、肺水肿或涌出性出血。 临床出现呼吸困难、发组、咳嗽和咳出带血的泡沫状痰等左心衰竭症状。 当肺静脉压升高(>25mmHg)时，通过神经反射引起肺内小动脉收缩或痉挛，使肺动脉压升高。 长期肺动脉高压，可导致右心室代偿性肥大，继而失代偿，右心室扩张，三尖瓣因相对关闭不全，最终引起右心房淤血及体循环静脉淤血。 临床表现为颈静脉怒张，肝淤血肿大，下肢水肿及浆膜腔积液等心力衰竭症状。 听诊心尖区可闻及舒张期隆隆样杂音。 X线显示，左心房增大，晚期左心室缩小，呈＂梨形心”。 二、二尖瓣关闭不全 二尖瓣是由正常功能的瓣叶、瓣膜联合部、瓣环、乳头肌、｝健索及LV（左心室）所构成的复杂结构，其正常组成中的一个或多个组分不良均可导致二尖瓣关闭不全(m山al insufficiency)。 此病多为风湿性心内膜炎的后果，也可由亚急性细菌性心内膜炎等引起。 另外，二尖瓣脱垂、瓣环钙化、先天性病变以及｝健索异常、乳头肌功能障碍等亦可导致此病的发生。 血流动力学及心脏变化：二尖瓣关闭不全，在左心收缩期，左心室部分血液通过未关闭全的瓣膜口反流到左心房内，并在局部引起旋涡与震动，产生心尖区全收缩期吹风样杂音。 左心房既接受肺静脉的血液，又接受左心室反流的血液，致左心房血容星较正常增多，久之出现左心房代偿性肥大，继而左心房、左心室容积性负荷增加，使左心室代偿性肥大。 当左心失代偿后，依次又引起肺淤血、肺动脉高压、右心室和右心房代偿性肥大进而右心衰竭和大循环淤血。 X线显示，左心室肥大，呈“球形心”。 二尖瓣狭窄和关闭不全常合并发生。 第九章心血管系统疾病 三、主动脉瓣狭窄 主动脉瓣狭窄(aortic valve s tenosi s)主要由风湿性主动脉炎引起，少数由先天性发育异常，动脉粥样硬化引起瓣膜钙化所致。 因瓣膜间发生粘连、增厚、变硬，并发生钙化致瓣膜口狭窄。 血流动力学及心脏变化：主动脉瓣狭窄后，左心室血液排出受阻，左心室发生代偿性肥大，室壁增厚，向心性肥大。 后期左心代偿性失调，出现左心衰竭，进而引起肺淤血、右心衰竭和大循环淤血。 听诊主动脉瓣区可闻及粗糙、喷射性收缩期杂音。 X线显示，心脏呈＂靴形”，患者出现心绞痛、脉压减小等症状。 四、主动脉瓣关闭不全 主动脉瓣关闭不全(aortic valve insuffi ciency)主要由风湿性主动脉炎引起，亦可由感染性心内膜炎、主动脉粥样硬化、梅毒性主动脉炎引起。 另外，类风湿性主动脉炎及马方综合征也可使主动脉环扩大而造成主动脉关闭不全。 血流动力学及心脏变化：在舒张期，因主动脉瓣关闭不全，主动脉部分血液反流至左心室，使左心室血容量增加，发生代偿性肥大。 久而久之，相继发生左心衰竭、肺淤血、肺动脉高压，进而引起右心肥大，大循环淤血。 主动脉瓣区听诊可闻及舒张期吹风样杂音。 患者可出现颈动脉搏动、水冲脉、血管枪击音及毛细血管搏动现象。 第七节心肌病 心肌病(cardiomyopathy)是指除CHD、高血压性心脏病、心脏瓣膜病、先天性心脏病和肺源性心脏病等以外的以心肌结构和功能异常为主要表现的一组疾病。 目前，对心肌病的病因和发病机制逐步有所了解，其分类是以病理生理学、病因学、病原学和发病因素为基础进行的，包括扩张型心肌病、肥厚型心肌病限制型心肌病、致心律失常性右室心肌病、未分类的心肌病及特异性心肌病，同时，将我国地方性心肌病——克山病列入特异性心肌病之中。 —、扩张型心肌病 扩张型心肌病（小lated cardiomyopathy, DCM)亦称充血性心肌病(congesti ve cardiomyopathy, CCM)，是一类既有遗传因素又有非遗传因素导致的复合性心肌病，以左心室、右心室或双心室腔扩大，收缩功能障碍等为特征。 我国DCM发病率约l9/l0万，近年呈上升趋势，男性多于女性，以20~50岁多见。 (—)病因和发病机制 按病因可分为特发性、家族遗传性、获得性和继发性DCM等。 免疫介导的心肌损害可能是重要的病因与发病机制。 抗心肌抗体，如抗腺膘呤核背易位酶(ANT)抗体、抗队受体抗体、抗肌球蛋白重链(MHC)抗体和抗胆碱－2(M2)受体抗体等被公认是DCM的免疫标记物。 （二）病理变化 DCM主要表现为心脏扩大，并有一定程度的心肌肥厚。 肉眼观，心脏重量增加，可达500-800g或更重（男性＞350g，女性＞300g)。 两侧心腔明显扩张，心室壁略厚或正常（离心性肥大），心尖部室壁常呈钝圆形（图9-27)。 二尖瓣和三尖瓣可因心室扩张致关闭不全。 心内膜增厚，常见附壁血栓。 光图9-27扩张型心肌病镜下，心肌细胞不均匀性肥大、伸长，细胞核大，浓左心室明显扩张，肉柱和乳头肌变扁平染，核型不整。 肥大和萎缩心肌细胞交错排列。 心肌细胞常发生空泡变、小灶性肌溶解，心肌间质纤维化和微小坏死灶或瘢痕灶。 临床上，主要表现为心力衰竭的症状和体征。 ECG显示，心肌劳损和心律失常，部分患者可发生猝死。 二、肥厚型心肌病 肥厚型心肌病(hypertrophic ca心omyopathy,HCM)是以左心室和（或）右心室肥厚、心室腔变小、左心室充盈受阻和舒张期顺应性下降为特征的心肌病。 我国患病率为180/10万，20~50岁多见，是青年猝死的常见原因之一。 （一）病因和发病机制 该病属遗传疾病，50％患者有家族史，为常染色体显性遗传，由编码心肌的肌节蛋白基因突变所致。 部分患者由代谢性或浸润性疾病所引起。 内分泌紊乱，尤其是儿茶酚胺分泌增多、原癌基因表达异常和钙调节异常，是HCM的促进因子。 （二）病理变化 HCM特征性的变化是非对称性室间隔肥厚，也可见均匀肥厚型、心尖肥厚型和左心室前壁肥厚型等。 肉眼观，心脏增大、重量增加，成人者心多重达500g以上，两侧心室壁肥厚、室间隔厚度大于左心室壁的游离侧，二者之比＞1.3（正常为0.95)（图9-28)。 乳头肌肥大、心室腔狭窄，左室尤其显著。 由千收缩期二尖瓣向前移动与室间隔左侧心内膜接触，可引起二尖瓣增厚和主动脉瓣下的心内膜局限性增厚。 光镜下，心肌细胞弥漫性肥大，核大、畸形探染、明显的心肌纤维走行紊乱。 电镜下，肌原纤维排列方向紊乱，肌丝交织或重叠状排列，Z带不规则，并可见巨大线粒体。 临床上，心排出量下降，肺动脉高压可致呼吸图9-28肥厚型心肌病困难，附壁血栓脱落可引起栓塞。 室间隔非对称性肥厚，心室腔及左室流出道狭窄限制型心肌病(restrictive cardiomyopathy, RCM)以单侧或双侧心室充盈受限和舒张期容量减少为特征。 收缩功能和室壁厚度正常或接近正常，间质纤维组织增生。 热带地区多发，我国仅有散发病例多数患者年龄在15~50岁。 （一）病因和发病机制RCM的病因目前仍未阐明。 可能与非化脓性炎症、体液免疫反应异常、过敏反应和营养代谢不良等有关。 最近报道本病可呈家族性发病。 （二）病理变化肉眼观，心腔狭窄，心内膜及心内膜下纤维性增厚可达2~3mm，呈灰白色，以心尖部为重，向上蔓延，累及三尖瓣或二尖獭（可引起关闭不全）。 光镜下，心内膜纤维化，可发生玻璃样变和钙化，伴有附壁血栓形成。 心内膜下心肌常见萎缩和变性改变，亦称心内膜心肌纤维化(endomyoc职lial fibrosis)。 临床上，主要表现为心力衰竭和栓塞，少数可发生猝死。 四、致心律失常性右室心肌病 致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular card iomyopalhy,ARVC)又称右室心肌病(r ight ventricular ca呻omyopathy)，是指右心室心肌被纤维脂肪组织进行性替代的心肌病。 早期呈区域性，晚期累及整个右心室，或向左心室和心房蔓延。 多见于中青年，男性多发。 （一）病因和发病机制 家族性发病多见，占30%-50%，多为常染色体显性遗传，已经证实7种基因突变与致心律失常性右室心肌病有关。 另外，约2/3患者的心肌可见散在的或弥漫性的炎细胞浸润，炎症反应亦在ARVC发病中起到重要作用。 （二）病理变化 主要病理变化是右室局部或全部心肌为脂肪组织或纤维脂肪组织替代，主要累及流出道、心尖或前下壁，心肌组织可见散在或弥漫性的淋巴细胞浸润（图9-29)。 病变区域的心室壁变. 蒲，可伴瘤样扩张。 临床上，主要表现为右心室进行性扩大、难.` 治性右心衰竭和（或）室性心动过速。 ..二心`,•土a、.`-'.,\.•五、特异性心肌病图9-29致心律失常性右室心肌病右心室局部被脂肪组织所替代特异性心肌病(specific ca呻omyopa thy, SCM)也称继发性心肌病多数SCM伴心室扩大和各种类型心律失常，临床表现类似DCM。 1克山病(keshan disease, KD)是一种地方性心肌病(endemic ca心omyopathy)。 1935年首先在黑龙江省克山县发现，因此命名为克山病。 本病主要流行在我国东北、西北、华北和西南一带山区和丘陵地带。 多数研究结果提出，KD可能是由于缺乏硒等某些微量元素和营养物质，干扰和破坏了心肌代谢而引起心肌细胞的损伤，伴有急、慢性充血性心力衰竭和心律失常。 病理变化KD的病变主要表现是心肌严重的变性、坏死和瘢痕形成。 肉眼观，心脏不同程度增大重量增加。 两侧心腔扩大，心室壁变薄，尤以心尖部为重，心脏呈球形（图9-30)。 切面，心室壁可见散在分布瘢痕灶，部分病例（尸检）在心室肉柱间或左、右心耳内可见附壁血栓形成。 光镜下，心肌细胞有不同程度的颗粒变性、空泡变性和脂肪变性，坏死灶凝固状或液化性肌溶解，心肌细胞核消失，肌原纤维崩解，残留心肌细胞膜空架（图9-31)。 慢性病例以报痕为主。 电镜下，I带致密重叠，肌节凝聚，钙盐沉积在变性的线粒体内，致线粒体肿胀，崝消失。 2酒精性心肌病(alcoholic ca rdiomyopa thy)是因长期过量饮酒后出现的以心脏肥大、心力衰竭为特点的心脏病。 可出现高血压、心血管意外、心律失常和猝死。 多见千30~55岁男性，有10年以上大械饮酒史。 病理变化与DCM相似，但与DCM相比，若能够早期发现，及早戒酒，可逆转或终止左心室功能减退。 临床表现为心脏扩大窦性心动过速，舒张期血压增高，脉压减小，常有室性或房性奔马律。 3围生期心肌病(peri partum ca rdiomyo pathy)是指在妊娠末期或产后5个月内首次发生的，以累及心肌为主的一种心肌病，曾称为产后心肌病。 病因未图9-30克山病明，可能与病毒感染和自身免疫等有关。 病理变化与左心室明显扩张，室壁变菏DCM相似。 临床表现为呼吸困难、血痰、肝大、水肿等图9-31克山病（低倍和高倍）心肌纤维溶解、坏死，残留肌细胞膜心力衰竭症状。 4药物性心肌病(drug-induced cardiomyopathy)是指接受了某些药物治疗的患者因药物对心肌的毒性作用而引起心肌的损害，产生类似DCM和非梗阻性HCM的心肌病。 最常见的药物是抗肿瘤药物或抗精神病药物等。 第八节心肌炎 心肌炎(myoca呻tis)是各种原因引起的心肌局限性或弥漫性炎症病变。 常规尸检中可发现有1%~2％的病例在心肌细胞内可见局限性的炎细胞浸润，但一般临床尤症状。 部分心肌炎病例（心肌活检）其病理变化与DCM很难鉴别。 心肌炎根据病因可分感染性和非感染性。 前者由病毒、细菌、螺旋体、立克次体、真菌及寄生虫等引起，后者由过敏、变态反应、理化因素或药物引起。 心肌炎大多数由病毒感染引起。 —、病毒性心肌炎 病毒性心肌炎(viral myocard山s)是指嗜心肌性病毒感染引起的心肌非特异性间质性炎症病变。 可为流行发病，在病毒流行感染期，约有5％患者发生心肌炎。 常见病毒是柯萨奇B组2~5型和A组9型病毒，其次是埃可病毒和腺病毒，还有流感病毒、风疹病毒、巨细胞病毒及肝炎病毒等。 目前发现30余种病毒可致病。 (—)病因和发病机制致病机制：心急性或持续性病毒感染所致心肌直接损害；＠病毒介导免疫损伤，以T细胞免疫为主；＠多种致炎因子和NO等介导的心肌损害和微血管损伤。 （二）病理变化 病毒直接导致心肌细胞损伤，也可以通过T细胞介导的免疫反应间接地引起心肌细胞的损伤。 肉眼观，心脏略增大或无明显变化。 光镜图9-32心肌炎下，心肌细胞间质水肿，其间可见淋巴细胞和单心肌细胞间和间质可见大显的淋巴细胞、单核细胞浸核细胞浸润（图9-32)，将心肌分割成条索状，有润，多数心肌细胞变细，可见散在的肥大的心肌细胞的心肌断裂，伴有心肌间质纤维化等。 临床表现轻重不一，如炎症累及传导系统，可出现不同程度的心律失常。 二、细菌性心肌炎 细菌性心肌炎(bacterial myoc a心tis)是由细菌引起的心肌炎症。 常见的细菌有白喉杆菌、沙门菌属、链球菌、结核杆菌、脑膜炎双球菌和肺炎双球菌等。 病理变化，可见心肌及间质有多发性小脓肿灶，其周闱有不同程度的心肌细胞变性坏死，间质以中性粒细胞浸润为主。 三、孤立性心肌炎 孤立性心肌炎(isolated myocard山s)又称特发性心肌炎（心opathic myocarditis)。 1899年由F iedler首先描述，也称为Fiedler心肌炎。 其原因至今未明。 多发生千20~50岁青中年人。 病理变化1弥漫性间质性心肌炎(diffuse interstitial myocarditis)主要表现为心肌间质或小血管周围有较多泪巴细胞、单核细胞和巨噬细胞浸润。 早期心肌细胞较少发生变性、坏死。 病程较长者，心肌间质纤维化，心肌细胞肥大。 2.特发性巨细胞性心肌炎（昢opathic giant cell myocard由S)病灶处可见心肌灶状坏死和肉芽肿形成，中心有红染、无结构的坏死物，周围有淋巴细胞、单核细胞、浆细胞或嗜酸性粒细胞浸润，并涅有多械的多核巨细胞。 四、免疫反应性心肌炎 免疫反应性心肌炎(myocard山s due to immune-mediated reac tion s)主要见于一些变态反应疾病，如风湿性心肌炎（见本章第四节）、类风湿性心肌炎、系统性红斑狼疮和结节性多动脉炎所引起的心肌炎。 其次是某些药物引起的过敏性心肌炎(hypersensitivity myoc~rd山s)，如磺胺类、抗生素（青霉素、四环素、链霉素、金霉素等）、消炎药以及抗癫病药等。 病理变化主要表现为心肌间质性炎。 在心肌间质及小血管周围可见嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞浸润，偶见肉芽肿形成。 心肌细胞有不同程度的变性、坏死。 第九节心包炎 心包炎(pericru·d山s)是由病原微生物（主要为细菌）和某些代谢产物引起的脏层、壁层心外膜发生的炎症反应，大多数是一种并发性疾病，多继发于变态反应性疾病、尿毒症、心脏创伤及恶性肿瘤转移等。 上述发病因素中，绝大多数因素可引起急性心包炎，少数结核和真菌等可引起慢性心包炎。 一、急性心包炎 急性心包炎(acute pericarditis)多为渗出性炎症，常形成心包积液。 按渗出的主要成分可分为：浆液性心包炎(serous pericard山s)以浆液性渗出为主要特征，主要是由非感染性疾病引起，如风湿病系统性红斑狼疮、硬皮病、肿瘤尿毒症等。 病毒感染以及伴有其他部位感染亦常引起心包炎。 累及心肌者亦称心肌心包炎(myoperica呻tis)。 病理变化心外膜血管扩张、充血，血管壁通透性增高。 心包腔有一定量的浆液性渗出液，并伴有少晶的中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞的渗出。 临床表现为患者胸闷不适。 体检心界扩大、听诊心音弱而远。 （二）纤维素性及浆液纤维素性心包炎 纤维素性及浆液纤维素性心包炎(fibrinous and serofibrinou s peri card限）是心包炎中最常见的类型。 常由系统性红斑狼疮、风湿病、尿毒症、结核、急性心肌梗死、Dressle1综合征以及心外科手术等引起。 病理变化肉眼观，心包脏、壁两层表面附着一层粗糙的黄白色纤维素性渗出物，呈绒毛状，故称绒毛心（见图9-23)。 光镜下惨出液由浆液、纤维蛋白、少量的炎细胞和变性的坏死组织构成。 临床表现有心前区疼痛，听诊可闻及心包摩擦音。 （三）化脓性心包炎 化脓性心包炎(purulent pericard山s)是由链球菌、葡萄球菌和肺炎双球菌等化脓菌侵袭心包所致。 这些细菌可经多种途径侵入心包，如通过邻近组织病变直接蔓延；或经血液、淋巴道播散所致；或心脏手术直接感染。 病理变化肉限观，心包腔面毅盖一层较厚的呈灰绿色、浑浊而黏稠的纤维素性脓性渗出物。 光镜下，心外膜表面血管扩张充血，大量中性粒细胞浸润。 渗出物内可见大量变性、坏死的中性粒细胞及无结构粉染物质。 炎症累及周围心肌细胞明显时，称为心肌心包炎(myoperica呻t i s)；若炎症累及心脏周围组织明显时，称纵隔心包炎(mediastinopericarditis)。 临床表现除感染症状外，可伴有上述两种心包炎（浆液性、纤维素性）的症状和体征。 当渗出物吸收不完全时，可发生机化，导致缩窄性心包炎(constrict ive pericard山s)。 （四）出血性心包炎 出血性心包炎(hemorrhagic perica呻tis)大多数是由结核杆菌经血道感染引起，亦可由恶性肿瘤累及心包所致。 心包腔含大足浆液性、血性的积液。 此外，心外科手术可继发出血性心包炎，出血多时可致心脏压塞(ta mponad e)。 二、慢性心包炎 慢性心包炎(chronic pericard山s)多由急性心包炎转化而来，临床病程持续3个月以上。 此型又分为两型。 (—)非特殊型慢性心包炎(non-specific type of chronic pericarditis)仅局限千心包本身，病变较轻，故临床无明显症状。 常见病因有结核病、尿毒症、变态反应性疾病（如风湿病）等。 （二）特殊型慢性心包炎(specific type of chronic pericarditis) 1粘连性纵隔心包炎(adhesive mediastinopericarditis)常继发于化脓性心包炎、干酪样心包炎、心外科手术或纵隔放射性损伤之后。 心外膜因纤维粘连而闭塞，并与纵隔及周削器官粘连。 心脏因受心外膜壁层的限制和受到与周围器官粘连的牵制而工作负担增加，引起心脏肥大、扩张。 2缩窄性心包炎(constrictive pericarditis)由于心包腔内渗出物机化和瘢痕形成，致心脏舒张期充盈受限，严重影响心排出矗。 多继发千化脓性心包炎、结核性心包炎和出血性心包炎。 第十节先天性心脏病 先天性心脏病(congen ital hearl disease)是指出生时就存在心血管结构和功能异常的心脏病，是由于胎儿时期心血管系统发育异常或发育障碍以及出生后应当退化的组织未能退化所造成，也称先天性心脏畸形(congen ital heart deformity)。 这是新生儿和儿童时期最常见的心脏病。 据统计，发病率在10%0左右，随着外科手术和经导管介入治疗技术的发展，能存活至成人期的患者近年来显著增加，可达85％左右。 先天性心脏病的病因和发病机制尚未完全阐明。 在母体妊娠早期(5~8周），即胚胎的心脏大血管形成期间，母体患病毒性疾病，宫内缺氧，服用有致畸形作用的药物或母体患有糖尿病、系统性红斑狼疮、饮酒、接受放射线辐射等，影响了心脏的正常发育，均可导致胎儿心脏血管发生畸形。 另外，先。 第九章心血管系统疾病天性心脏病有明显的遗传倾向，不少单基因或多基因遗传性疾病常伴有心血管畸形。 先天性心脏病的类型较多，临床上按早期是否出现发组等分为非发组型（动脉导管未闭、房间隔缺损、室间隔缺损）、发组型（法洛四联症、大动脉移位）和阻塞型（主动脉缩窄）三大类（图9-33)。 图9-33先天性心脏病A房间隔缺损；B室间隔缺损；C.法洛四联症；D.动脉导管开放；E.主动脉缩窄；F大动脉移位房间隔缺损(atrial septal defect, ASD)是先天性心脏病中常见的类型之一，其发病率占小儿先天性心脏病的第二位。 ASD根据解剖部位的不同可分为卵圆孔未闭、中央型缺损、静脉窦型、冠状静脉窦型及原发孔缺损等类型。 ASD时，虽然左右两心房压力接近，左房的血流在左心室舒张时通过缺损向右房、右室分流，由于右心血流量增加，导致右心舒张期负荷加重，右房右室扩大，肺动脉扩张，肺血流增多，促使右心室衰竭（见图9-33A)。 X线显示，心脏扩大，以右房右室最明显，肺动脉段突出，主动脉结缩小。 ECG提示，电轴右偏，不完全右束支传导阻滞。 临床上，单纯房间隔缺损在儿童期大多无症状，随年龄增长症状逐渐显现，劳力性呼吸困难为主要表现，继之可发生室上性心律失常。 有些患者可因右室慢性容量负荷过重而发生右心衰竭。 晚期约15％患者因重度肺动脉高压出现右向左分流而有青紫，形成艾森门格综合征(Eisenmenger syndrome)。 最典型的体征为肺动脉瓣区第二心音亢进，可闻及lI~Ill级收缩期喷射性杂音。 二、室间隔缺损 室间隔缺损(ventricular septal defect, VSD)是临床上最常见的重要先天性心内畸形，可以单独存在，或合并其他心脏畸形。 单纯VSD的病理生理取决于缺损大小及肺血管阻力。 多数适合手术治疗的患者可分为两组：一组为充血性心力衰竭患者通常是婴儿，生长停止，有反复胸部感染史，其缺损较大，肺血管阻力低，伴大量左向右分流。 另一组为大儿童，症状不明显，缺损及左向右分流亦较大，可伴有肺血管压力或阻力增高（见图9-33B)。 临床上，在心前区触及收缩期震颤，第二心音通常分裂，伴有肺血管梗阻性病变时，第二心音分裂则消失。 肺血管阻力增高不严重时，可在心尖部听到显著的第三心音及舒张期充盈性隆隆样杂音，表明大量血流通过二尖瓣。 ECG提示，双侧心室负荷增加。 X线显示，心脏增大和肺血管影加重。 三、法洛四联症 法洛四联症(tetralogy of Fallot)是由Fallot(1888)首先描述的，是成人最常见的发组型先天性心肌病，占先天性心脏病的10%~15%。 该病四个典型特征是：心室间隔缺损；＠右心室流出道梗阻（肺动脉口狭窄）；＠主动脉骑跨；＠右心室肥厚（见图9-33C)。 其中室间隔缺损和肺动脉口狭窄为基本病变。 法洛四联症也是存活婴儿中发病率最高的青紫型心脏病，即发组是主要体征。 出生时仅有轻度发组，随着年龄增长，由于左心室漏斗部肥厚的进展而加重。 ECG显示，右心室压力超负荷引起的右心室肥厚。 X线显示，心脏大小一般正常，肺动脉相对偏小，呈＂靴形心”。 四、动脉导管未闭 动脉导管未闭(patent ductus扣teriosus, PDA)占先天性心脏病发病总数的15%~20%，女性多于男性。 动脉导管是由胚胎第6对动脉弓的左侧演变而来，为降主动脉的下段与左肺动脉之间的一根导管。 出生后随着呼吸的开始，动脉血氧含量急剧升高，肺动脉压及肺阻力迅速下降，激肤类的释放等因素，强烈地刺激动脉导管平滑肌收缩，故一般于出生后10~15小时内形成功能上的关闭。 80%婴儿在出生后3个月，95％婴儿出生后1年内形成解剖上的关闭。 未成熟儿可有关闭延长，但若待续开放则可产生病理生理改变（见图9-330)。 临床上，分流量甚小即未闭动脉导管内径较小者，无主观症状，明显体征为胸骨左缘第2肋间及左锁骨下方可闻及连续性机械样杂音，伴有震颤，脉压轻度增大。 中等分流量者常有乏力、劳累后心悸、气喘胸闷等症状，心脏听诊杂音性质同上，更为响亮，伴有震颤，传导范围广泛。 分流量大者常伴有继发性严重肺动脉高压，致右向左分流。 患者多有青紫，临床症状严重。 五、主动脉缩窄 主动脉缩窄(co釭e lation of aorta)是指主动脉局限性狭窄，分为婴儿型和成人型两种（见图933E)。 前者为动脉导管之前的主动脉段狭窄，又称导管前狭窄；后者为动脉导管之后的主动脉峡部狭窄，又称导管后狭窄。 婴儿型(i1让antile form)狭窄常较重，常合并动脉导管开放，不合并动脉导管开放的患儿很难存活，而合并动脉导管开放的患儿，由于含氧量低的肺循环血液可经开放的导管进入主动脉远端供应下半身患儿可以存活。 下半部因动脉血氧含量低而青紫、下肢凉冷、跋行等。 成人型(adult form)狭窄程度常较轻，动脉导管常常闭锁。 由千狭窄以上的主动脉段（胸主动脉以上）与狭窄以下的主动脉段（腹主动脉及分支）形成较大的脉压，两者之间的动脉分支常常形成广泛而明显的侧支循环，以代偿下肢的血液供应。 六、大动脉移位 大动脉移位(transposition of the great arteries)也称大血管移位(transposition of the great vessels)，是由千胚胎时期主动脉和肺动脉转位异常而致的心血管畸形，有纠正型和非纠正型两种（见图9-33F)。 纠正型(corrected fr~m)是主动脉移向前方，肺动脉移向后侧，但通常伴有左、右心室互相移位，故主动脉仍出自左心室，肺动脉出自右心室，血液循环无异常，患者无症状，可健康存活。 非纠正型(non-con-ected from)又称完全性大动脉移位，即主动脉和肺动脉互相交换位置，主动脉出自右心室，肺动脉出自左心室。 右心室血液不能注入肺，而经主动脉流入体循环；左心室血液不能流入体循环，而经肺动脉注入肺。 （王国平陶仪声） 第十章呼吸系统疾病 呼吸系统由呼吸道和肺构成。 呼吸道包括鼻、咽、喉、气管、支气管和肺。 以喉环状软骨为界将呼吸道分为上、下两部分。 上呼吸道黏膜血液供应丰富，对吸入的空气有加温和湿润作用。 黏膜分泌的黏液和浆液能黏附较大的粉尘或颗粒，并将其排出体外。 下呼吸道自气管逐级分支为支气管、小支气管、细支气管至终末细支气管，共同构成气体出入的传导部分；继终末细支气管之后为管壁有肺泡开口的呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡襄直至肺泡，构成肺的呼吸部。 肺动脉和支气管动脉的分布伴随支气管分支走行至肺泡间隔。 终末细支气管直径小于1mm，管壁被覆单层纤毛柱状上皮（无杯状细胞），腺体和软骨消失。 3~5个终末细支气管连同它们的分支及肺泡构成肺小叶(lobule)。 相邻肺小叶由小叶间静脉、淋巴管和少量纤维组织间隔。 肺小叶内的1级呼吸性细支气管及其远端肺组织称为肺腺泡(pulmon扣y acinus)，是肺的基本功能单位。 每个肺小叶有15~25个肺腺泡。 肺泡由肺泡上皮细胞覆盖，其中I型上皮细胞覆盖肺泡内表面的95%以上。 该细胞胞体扁阔，其外有基底膜，与毛细血管内皮细胞和基底膜共同构成的气血屏障是肺组织气血交换的场所。 II型肺泡上皮细胞数量较少，呈立方形，银嵌于I型上皮细胞间，通过分泌表面活性物质降低肺泡表面张力，防止肺泡塌陷。 肺泡壁上有肺泡间孔(Coh n孔），使相邻肺泡彼此相通。 肺的传导部分除喉及声带被覆复层鳞状上皮外，其余均被稷假复层或单层纤毛柱状上皮，这些纤毛与管壁杯状细胞及黏液腺分泌的黏液共同构成黏液－纤毛排送系统。 随空气进入的粉尘颗粒（直径2~10µ,m)和病原体沉积或黏附于气管、支气管表面的黏液层，由纤毛摆动自下向上排送，直至咳出而被清除。 进入肺泡腔内的小粉尘颗粒（直径小千2µm)及病原物由肺泡腔内巨噬细胞吞噬、降解。 肺泡巨噬细胞还能合成分泌多种生物活性物质如IFN－丫、TNF-a,溶菌酶等加强对病原物的杀灭作用；并能摄入抗原物质将抗原信息递呈给呼吸道的淋巴细胞，激发细胞免疫和体液免疫反应。 当上述清除、防御功能受损或进入的病原物、有害粉尘数量过多和毒力过强或肺处于高敏状态时，将导致呼吸系统疾病发生。 第一节呼吸道和肺炎症性疾病 呼吸系统是人体与外界相通并进行气体交换的主要门户，随空气进入呼吸道的病原微生物及有害物质常可导致呼吸道炎症性疾病的发生。 炎症性疾病是呼吸系统最常见的一类疾病。 主要包括鼻炎、鼻窦炎、咽炎、喉炎、气管支气管炎、细支气管炎和肺炎等。 一、鼻炎、鼻窦炎 (—)鼻炎 鼻炎(rhinit is)是鼻的常见疾病，有急性鼻炎和慢性鼻炎两类。 1.急性鼻炎根据病因可分为急性病毒性鼻炎和过敏性鼻炎。 (1)急性病毒性鼻炎：常为呼吸道病毒性疾病的一部分，可由各种呼吸道病毒引起，最常为鼻病毒，其次为冠状病毒、副流感病毒等。 着凉、过劳、全身慢性疾病和鼻中隔偏曲等可致机体抵抗力降低或鼻黏膜防御功能削弱而导致病毒入侵、繁殖而发病。 本病潜伏期为1~3天。 初期，鼻黏膜充血、水肿（鼻塞），浆液渗出（浆液性卡他）。 继而，寄生于鼻黏膜的链球菌、葡萄球菌增生繁殖，常常使病毒性鼻炎转化为黏液化脓性炎，表现为脓性卡他。 黏膜上皮纤毛黏结，部分上皮脱落，2~3天后上皮开始再生，约2周后经修复痊愈。 未发育完善的婴幼儿由于抵抗力和免疫力低下，有时可伴发鼻窦炎、中耳炎、肺炎、急性心肌炎等产生严重后果。 (2)过敏性鼻炎：属于1型变态反应性疾病，最常见的变应原为吸入的花粉及草类、谷物和某些树木的粉尘、室内尘蜡、动物的毛屑等；也可由嫔、油漆、药品、某些食物和化妆品引起。 镜下可见鼻黏膜上皮层内杯状细胞增多、纤毛受损，基膜增厚，间质水肿，肥大细胞增多，并有大量嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润。 2.慢性鼻炎 (1)慢性单纯性鼻炎：是由于鼻腔血管的神经调节功能紊乱，导致以鼻黏膜血管扩张、腺体分泌增多为特征的慢性炎症。 病变表现为鼻黏膜肿胀，血管扩张、充血，黏液分泌增多，间质内淋巴细胞和浆细胞浸润。 (2)慢性肥厚性鼻炎：是由鼻腔血管神经调节功能障碍，过敏和激素的影响或粉尘、气候和职业等因素引起的以鼻黏膜肥厚、鼻甲肿胀为特征的慢性鼻炎。 镜下除见黏膜肿胀、杯状细胞增多、小血管增生、内皮细胞肿胀和慢性炎细胞浸润外，尚有黏膜上皮增生、鳞状上皮化生和黏膜下结缔组织增生等。 这些改变使鼻黏膜长期肥厚，有时尚可伴有息肉形成。 鼻甲骨和骨膜亦可增生、肥大。 (3)慢性萎缩性鼻炎：目前病因尚不确定，可能与遗传因素有关。 患者常伴有骨萎缩、缺铁性贫血、汗腺减少等疾病。 该病多始于青春期，女性较男性多见。 患部鼻黏膜萎缩，嗅觉障碍或消失，鼻腔内有痴样苔膜形成且易为腐败菌沾染并分解而产生恶臭，故又名臭鼻症。 病变特点为黏膜上皮广泛鳞状上皮化生，小血管呈闭塞性脉管炎改变，黏膜和腺体萎缩，甚者鼻甲骨亦萎缩，纤维结缔组织增生。 (4)特异性鼻炎多为全身性疾病，如结核麻风、梅毒、结节病等在鼻黏膜形成的慢性肉芽肿性炎，常可破坏鼻黏膜乃至软骨和骨质，导致鼻和面部变形。 （二）鼻窦炎 鼻窦炎(sinus山s)是较常见的疾病，以上颌窦炎的发病率最高，其次为筛窦炎、额窦炎和蝶窦炎。 如所有鼻窦受累则称为全鼻窦炎(pansinusitis)。 本病多由鼻源性细菌感染引起，偶为牙源性或血源性感染。 除病原菌的类型和毒力外，全身抵抗力降低、气压变化、鼻窦引流、通气障碍等在鼻窦炎发病中也起重要作用。 病理变化急性浆液性卡他性鼻窦炎时，鼻窦黏膜充血水肿，黏膜上皮尚完整。 发展为急性化脓性鼻窦炎时，鼻窦黏膜固有膜层内除有大量中性粒细胞浸润外，尚有黏膜上皮细胞坏死脱落。 慢性鼻窦炎时黏膜增厚，固有膜水肿，血管壁增厚，管腔狭窄甚至闭塞，间质内有较多炎细胞浸润。 急性化脓性鼻窦炎转入慢性期后，部分黏膜被破坏，常伴有鳞状上皮化生和肉芽组织形成，固有膜明显增厚，其内有大量淋巴细胞、浆细胞浸润。 局部可有息肉形成。 并发症病变严重时，可扩散并侵犯邻近组织，引起骨髓炎、眼眶蜂窝织炎、软脑膜炎和脑脓肿等甚至导致败血症。 二、咽炎、喉炎 （－）咽炎 咽炎(ph狙1ng仆IS)是咽部黏膜及淋巴组织的炎症，急性咽炎常为上呼吸道感染的一部分，多由柯萨奇病毒、腺病毒和副流感病毒引起，也可由链球菌、葡萄球菌和肺炎球菌等细菌感染引起。 病变可表现为单纯性咽炎和急性化脓性咽炎。 由溶血性链球菌引起的急性脓毒性咽炎，局部和全身症状及病变都较严重，甚至可发生脓毒败血症。 慢性咽炎是由急性咽炎迁延不愈、反复发作所致，也可因长期吸烟或吸入有害气体引起。 根据病变特点，慢性咽炎可分为心慢性单纯性咽炎：咽部黏膜充血、腺体增生，分泌增多伴淋巴细胞和浆细胞浸润。 ＠慢性肥厚性咽炎：黏膜增厚，淋巴组织及纤维结缔组织明显增生，常千咽后壁形成颗粒状隆起。 ＠慢性萎缩性咽炎多由慢性萎缩性鼻炎蔓延而来主要表现为黏膜和腺体的萎缩。 （二）喉炎喉炎(laryng山s)可单独发生，也可以是上呼吸道感染的一部分。 1急性喉炎(acute laryngitis)大多由病毒和细菌感染引起，常继发于感冒之后。 病变因病原体的不同有所差异。 由感冒病毒引起者，主要表现为急性卡他性喉炎，早期黏膜充血水肿，随后出现中性粒细胞浸润伴黏液脓性分泌物形成。 白喉杆菌引起者表现为假膜性炎，且多由咽白喉蔓延而来。 流感所致喉炎可有假膜形成，但最常表现为出血性炎，若夹杂葡萄球菌和链球菌感染，常导致黏膜坏死和溃疡形成。 另外，理化因素如粉尘、有害气体、过度吸烟，异物或检查器械所致的损伤均可引起急性喉炎。 2慢性喉炎(chronic laryngitis)可由急性喉炎迁延而来，也可由吸烟、粉尘吸入，用声过度或发音不当及鼻咽腔慢性炎症等长期慢性刺激而引起。 患者主要症状为声嘶、咽部千燥、异物感，发音时喉痛，时有痉挛性咳嗽。 根据病理变化，慢性喉炎可分为：心慢性单纯性喉炎：喉黏膜充血水肿，镜下见黏膜及黏膜下组织血管扩张、充血，间质水肿，淋巴细胞浸润。 ＠慢性增生性喉炎：喉部黏膜增厚，镜下表现为黏膜上皮增生，甚至可角化，黏膜下纤维结缔组织明显增生，大量淋巴细胞、浆细胞浸润，可有淋巴滤泡形成。 部分病例由于长期慢性炎症刺激可导致黏膜呈瘤样增生，形成息肉或小结，临床表现为声带息肉或声带小结。 二者的病变基本相同，而发生部位不同。 声带息肉常发生千声带前1/3和2/3交界处，多为单侧性，呈息肉状；声带小结多发生于声带前1/3和前联合处，呈小结节状。 二者表面均被狡鳞状上皮且多有不同程度的萎缩而变薄（有时棘细胞层明显增厚），可见角化不全。 早期病变主要表现为上皮下结缔组织水肿，小血管扩张；晚期以纤维组织增生为主，有时可见数量不等的淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞浸润。 间质中常有淀粉样物质沉积。 三、急性气管支气管、细支气管炎 （一）急性气管支气管炎急性气管支气管炎(acute trache obronch山s)是呼吸道常见疾病，多见千儿童及老年人。 常在寒冷季节继上呼吸道感染发病，主要在流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒和腺病毒等感染的基础上继发细菌（如肺炎球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等）感染。 在少数情况下，吸入各种有害气体（如氯气、二氧化硫）、粉尘、异物也可引起急性气管支气管炎。 气管和支气管的病变相同，且二者常常联合发生。 肉眼观，黏膜红肿，表面黏附白色或淡黄色黏性分泌物，重症病例可出现黏膜坏死和溃疡形成。 根据病变特点可分为：心急性卡他性气管支气管炎(ac ute cat狙Thal tracheobronch山s)：黏膜及黏膜下层充血、水肿，可有少量中性粒细胞浸润。 管腔表面覆有较稀薄的黏性黄色分泌物，通常可被咳出，有时也可堵塞支气管腔。 ＠急性化脓性气管支气管炎(ac ute suppurati ve trachecibronch山s)多由急性卡他性炎发展而来，此时分泌物转变为脓性，黏膜及黏膜下层有大量中性粒细胞浸润，炎症也可经细支气管累及邻近肺泡。 ＠急性溃疡性气管支气管炎(ac ute ulcerative tracheobronchitis)多为病毒感染合并化脓性炎引起病情较重，早期管腔黏膜发生浅表性坏死糜烂，继而形成溃疡。 损伤程度轻时，炎症消退后损伤的黏膜上皮由基底层细胞增生修复，可痊愈，溃疡则由肉芽组织修复后形成瘢痕。 特殊类型的气管支气管炎有白喉时的假膜性炎和麻疹时的巨细胞支气管炎等。 （二）急性细支气管炎 急性细支气管炎(acute bronchiolitis)是指管径小于2mm的细支气管的急性炎症，常见于4岁以下的婴幼儿，特别是1岁以内的婴儿，约占患儿的90%。 多在冬季发病，主要由病毒（如呼吸道合胞病毒、腺病毒和副流感病毒）感染引起。 婴幼儿小气道狭窄，气流速度慢，病原微生物易千停留和聚集；加之免疫功能发育不完善，黏膜表面的IgA水平很低，故易发生病毒性感染。 此外，细支气管管壁又无软骨支撑，故炎症时易于发生管腔阻塞，导致通气障碍，呼吸困难，严重者可出现呼吸衰竭和窒息。 病理变化表现为细支气管黏膜充血肿胀，单层纤毛柱状上皮坏死脱落，代之以增生的无纤毛柱状上皮或扁平上皮，杯状细胞增多，黏液分泌增加，管壁内有淋巴细胞和单核细胞浸润。 管腔内充满由纤维蛋白、炎细胞和脱落的上皮细胞构成的渗出物，使管腔部分或完全阻塞而导致小灶性肺萎缩或急性阻塞性肺气肿。 此外，由于细支气管管壁薄，炎症易扩散到周围的肺间质和肺泡，形成细支气管周围炎(peribronchiolitis)或局限性肺炎(focal pneumonitis)。 当病变程度较轻、范围较局限时，炎症消退后渗出物被吸收或咳出而痊愈。 少数病变严重者，管壁的损伤由瘢痕修复，腔内的渗出物发生机化，阻塞管腔，形成纤维闭塞性细支气管炎(bronchioliti s fibrosa obli terans)。 四、肺炎 肺炎(pneumonia)通常指肺的急性渗出性炎症，是呼吸系统的常见病、多发病。 根据病因不同，由各种生物因子引起的肺炎分别称为细菌性肺炎、病毒性肺炎、支原体肺炎、真菌性肺炎和寄生虫性肺炎；由不同理化因素引起的，又分别称为放射性肺炎、类脂性肺炎和吸入性肺炎或过敏性肺炎等。 根据肺部炎症发生的部位，如发生千肺泡者称肺泡性肺炎，发生于肺间质者称间质性肺炎。 根据病变累及的范围又可称为大叶性肺炎、小叶性肺炎和节段性肺炎。 按病变的性质又可分为浆液性、纤维素性、化脓性、出血性、干酪性及肉芽肿性肺炎等。 以细菌性肺炎为最常见，大约占肺炎的80%。 （一）细菌性肺炎 1大叶性肺炎(lobar pneumonia)是主要由肺炎球菌引起的以肺泡内弥漫性纤维素渗出为主的炎症，病变通常累及肺大叶的全部或大部。 本病多见于青壮年，临床起病急，主要症状为寒战高热咳嗽、胸痛、呼吸困难和咳铁锈色痰，有肺实变体征及外周血白细胞增多等。 一般经5~10天，体温下降，症状和体征消退。 病因和发病机制大叶性肺炎90％以上是由肺炎链球菌引起的，其中1、2、3和7型多见，但以3型毒力最强。 此外，肺炎杆菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、溶血性链球菌也可引起，但均少见。 肺炎链球菌存在千正常人鼻咽部，带菌的正常人常是本病的传播源。 当受寒、醉酒、疲劳和麻醉时呼吸道的防御功能减弱，机体抵抗力降低，易致细菌侵入肺泡而发病。 进入肺泡内的病原菌迅速生长繁殖并引发肺组织的变态反应，导致肺泡间隔毛细血管扩张、通透性升高，浆液和纤维蛋白原大量渗出叶，而肺大叶之间的蔓延则是经肺叶支气管播散所致。 病理变化及临床病理联系大叶性肺炎的主要病理变化为肺泡腔内的纤维素性炎，常发生于单侧肺多见于左肺或右肺下叶，也可同时或先后发生千两个或多个肺叶。 典型的自然发展过程大致可分为四期：(1)充血水肿期：发病的第1~2天，病变肺叶肿胀，暗红色。 镜下见肺泡间隔内毛细血管弥漫性扩张充血，肺泡腔内有大量的浆液性渗出液，其内混有少量的红细胞、中性粒细胞和巨噬细胞。 渗出液中常可检出肺炎链球菌。 此期患者因毒血症而寒战、高热及外周血白细胞计数升高等。 胸片X线检查显示片状分布的模糊阴影。 (2)红色肝样变期：一般于发病后的第3~4天，肿大的肺叶充血呈暗红色，质地变实，切面灰红，似肝脏外观，故称红色肝样变期。 镜下见肺泡间隔内毛细血管仍处于扩张充血状态，而肺泡腔内则充满纤维素及大量红细胞，其间夹杂少量中性粒细胞和巨噬细胞。 其中纤维素连接成网并穿过肺泡间孔与相邻肺泡内的纤维素网相连。 此期渗出物中仍能检测出较多的肺炎链球菌。 X线检查可见大片致密阴影。 若病变范围较广，患者动脉血中氧分压因肺泡换气和肺通气功能障碍而降低，可出现发组等缺氧症状。 肺泡腔内的红细胞被巨噬细胞吞噬、崩解后，形成含铁血黄素随痪液咳出，致使痰液呈铁锈色。 病变波及胸膜时，则引起纤维素性胸膜炎，发生胸痛，并可随呼吸和咳嗽而加重。 (3)灰色肝样变期：发病后的第5~6天，病变肺叶仍肿大，但充血消退，由红色逐渐转变为灰白色，质实如肝，故称灰色肝样变期（图10-1)。 镜下见肺泡腔内渗出的纤维素增多，相邻肺泡纤维素丝经肺泡间孔互相连接的现象更为多见（图10-2)。 纤维素网中有大量中性粒细胞，因肺泡壁毛细血管受压迫，肺泡腔内几乎很少见到红细胞。 总炉＿ 图10-1大叶性肺炎图10-2大叶性肺炎（灰色肝样变期）病变肺叶肿胀，色灰黄，质实如肝肺泡腔内充满渗出的纤维素及中性粒细胞，箭头示相邻的肺泡腔内纤维素经肺泡间孔互相连接此期肺泡仍不能充气，但病变肺组织内因肺泡间隔毛细血管受压，血流量显著减少，静脉血氧含量不足反而减轻，使缺氧状况得以改善。 患者咳出的铁锈色痰逐渐转为黏液脓痰。 渗出物中的致病菌除被中性粒细胞吞噬杀灭外，此时机体的特异性抗体巳形成，故不易检出细菌。 (4)溶解消散期：发病后1周左右进入该期。 此时机体的防御功能显著增强，病菌消灭殆尽。 肺泡腔内中性粒细胞变性坏死，并释放出大量蛋白水解酶将渗出物中的纤维素溶解，由淋巴管吸收或经气道咳出。 肺内实变病灶消失，病变肺组织质地较软。 肺内炎症病灶完全溶解消散后，肺组织结构和功能恢复正常，胸膜渗出物亦被吸收或机化。 患者体温下降，临床症状和体征逐渐减轻、消失，胸部X线检查恢复正常。 此期历时1~3周。 大叶性肺炎的上述病理变化是一个连续的过程，彼此之间无绝对的界限，同一病变肺叶的不同部位亦可呈现不同阶段的病变。 现今常在疾病的早期即开始对患者使用抗生素类药物，干预了疾病的自然经过，故已很少见到典型的四期病变过程，临床症状也不典型，病变范围往往比较局限，表现为节段性肺炎，病程也明显缩短。 并发症大叶性肺炎的并发症现已少见。 (1)肺肉质变(pulmon扣-y cru.·nification)：亦称机化性肺炎。 由千肺内炎性病灶中中性粒细胞渗出过少，释放的蛋白酶量不足以溶解渗出物中的纤维素，大量未能被溶解吸收的纤维素即被肉芽组织取代而机化（图10-3)。 病变肺组织呈褐色肉样外观，故称肺肉质变。 (2)胸膜肥厚和粘连：大叶性肺炎时病变常累及局部胸膜伴发纤维素性胸膜炎，若胸膜及胸膜腔内的纤维素不能被完全溶解吸收而发生机化，则致胸膜增厚或粘连。 (3)肺脓肿及脓胸：当病原菌毒力强大或机体抵抗力低下时，由金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌混合感染者易并发肺脓肿，并常伴有脓胸。 (4)败血症或脓毒败血症：严重感染时，细菌图10-3肺肉质变侵入血液大量繁殖并产生毒素所致。 肺泡腔内纤维素性渗出物由纤维结缔组织取代(5)感染性休克：见于重症病例，是大叶性肺炎的严重并发症。 主要表现为严重的全身中毒症状和微循环衰竭，故又称中毒性或休克性肺炎，临床较易见到，死亡率较高。 2.小叶性肺炎(lobular pneumonia)是主要由化脓性细菌引起，以肺小叶为病变单位的急性化脓性炎症。 病变常以细支气管为中心，故又称支气管肺炎(bronchopneumonia)。 主要发生于儿童、体弱老人及久病卧床者。 病因和发病机制小叶性肺炎大多由细菌引起，常见的致病菌有葡萄球菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、链球菌、铜绿假单胞菌及大肠杆菌等。 小叶性肺炎的发病常与上述细菌中致病力较弱的菌群有关，它们通常是口腔或上呼吸道内的常驻菌。 其中致病力较弱的4、6、10型肺炎球菌是最常见的致病菌。 当患传染病或营养不良、恶病质、昏迷、麻醉和手术后等情况下，由千机体抵抗力下降，呼吸系统防御功能受损，这些细菌就可能侵入通常无菌的细支气管及末梢肺组织生长繁殖，引起小叶性肺炎。 因此，小叶性肺炎常是某些疾病的并发症，如麻疹后肺炎、手术后肺炎、吸入性肺炎、坠积性肺炎等。 病理变化小叶性肺炎的病变特征是以细支气管为中心的肺组织化脓性炎症。 肉眼，双肺表面和切面散在分布灰黄、质实病灶，以下叶和背侧多见。 病灶大小不一，直径多在0.5-lcm（相当于肺小叶范围），形状不规则，病灶中央常可见病变细支气管的横断面（图10-4)。 严重病例，病灶可互相融合成片，甚或累及整个大叶，发展为融合性支气管肺炎(confluent bronchopneumonia)，一般不累及胸膜。 镜下，不同的发展阶段，病变的表现和严重程度不一致。 早期，病变的细支气管黏膜充血、水肿，表面附着黏液性渗出物，周围肺组织无明显改变或肺泡间隔仅有轻度充血。 随着病情进展，病灶中支气管、细支气管管腔及其周围的肺泡腔内出现较多中性粒细胞、少量红细胞及脱落的肺泡上皮细胞。 病灶周围肺组织充血，可有浆液渗出，部分肺泡过度扩张（代偿性肺气肿）。 严重时，病灶中中性粒细胞渗出增多，支气管和肺组织遭破坏，呈完全化脓性炎症改变（图10-5)。 临床病理联系因小叶性肺炎多为其他疾病的并发症，其临床症状常被原发疾病所掩盖，但发热咳嗽和咳痰仍是最常见的症状。 支气管黏膜受炎症及渗出物的刺激引起咳嗽，痰液往往为黏液脓性或脓性。 因病变常呈小灶性分布，故肺实变体征不明显，X线检查则可见肺内散在不规则小片状或斑点状模糊阴影。 由于病变部位细支气管和肺泡腔内含有渗出物，听诊可闻及湿嘐音。 结局和并发症经及时有效治疗，本病大多可以痊愈。 婴幼儿、年老体弱者，特别是并发其他严重疾病者，预后大多不良。 小叶性肺炎的并发症远较大叶性肺炎多，且危险性也大，较常见的有呼吸功能不全、心力衰竭、脓毒血症、肺脓肿和脓胸等。 3军团菌肺炎(Legionella pneumonia)是由嗜肺军团杆菌(Legionella pneumoph ila)引起的，以肺组织急性纤维素性化脓性炎为病变特点的急性传染病。 1976年首次暴发流行于参加美国费城退伍军团会议的入员而得名。 本病呈世界性分布，我国亦有散发病例。 军团菌属现已确定有40余个菌种（近70个血清型），临床分离到的90％是嗜肺军团杆菌。 患者常起病急，病情较严重，除高热伴呼吸道症状外，尚可有消化系统及神经系统症状；严重者可出现肺脓肿、胸膜炎、心肌炎、呼吸衰竭、肾衰竭、心功能不全等。 由于临床表现复杂且缺乏特异性症状和体征，X线检查亦难与其他肺炎鉴别，故给早期诊断及治疗造成困难。 病死率可高达15％左右，尤以老年人、免疫缺陷者及伴有其他疾病（糖尿病、肿瘤）者死亡率高。 （二）病毒性肺炎 病毒性肺炎(vi ral pneumonia)常由上呼吸道病毒感染向下蔓延所致，引起该类肺炎常见的病毒有流感病毒，其次为呼吸道合胞病毒、腺病毒、副流感病毒、麻疹病毒、单纯痀疹病毒及巨细胞病毒等。 除流感病毒、副流感病毒外，其余病毒所致肺炎多见于儿童。 此类肺炎发病可由一种病毒感染，也可由多种病毒混合感染或继发于细菌感染。 临床症状差别较大，除有发热和全身中毒症状外，还表现为频繁咳嗽、气急和发组等。 病理变化病毒性肺炎主要表现为肺间质的炎症。 肉眼观，病变常不明显，病变肺组织因充血水肿而轻度肿大。 镜下通常表现为肺泡间隔明显增宽，其内血管扩张、充血，间质水肿及淋巴细胞、单核细胞浸润，肺泡腔内一般无渗出物或仅有少量浆液（图10-6)。 病变较严重时，肺泡腔内则出现由浆液、少量纤维素、红细胞及巨噬细胞混合成的渗出物，甚至可见肺组织的坏死。 由流感病毒、麻疹病毒和腺病毒引起的肺炎，其肺泡腔内渗出的浆液性渗出物常浓缩成薄层红染的膜状物贴附于肺泡内表面，即透明膜形成。 细支气管上皮和肺泡上皮也可增生、肥大，并形成多核巨细胞。 如麻疹性肺炎时出现的巨细胞较多，又称巨细胞肺炎。 在增生的上皮细胞和多核巨细胞内可见病毒包涵体。 病毒包涵体呈圆形或椭圆形，约红细胞大小，其周围常有一清晰的透明晕，其在细胞内出现的位置常因感染病毒的种类不同而异，腺病毒、单纯疤疹病毒和巨细胞病毒感染时，病毒包涵体出现于上皮细胞的核内并呈嗜碱性（图10-7)；呼吸道合胞病毒感染时，出现千胞质（嗜酸性）；麻疹肺炎时则胞核和胞质内均可见到。 检见病毒包涵体是病理组织学诊断病毒性肺炎的重要依据。 图10-6病毒性肺炎图10-7病毒性肺炎肺泡间隔明显增宽，血管扩张充血，间质水肿伴增生肥大的上皮细胞核内见嗜碱性，圆形或椭圆大橄以单核细胞为主的炎细胞浸润，肺泡腔内基形，周围有一明显空晕的病毒包涵体本无渗出物病毒性肺炎若为混合性感染引起，如麻疹病毒合并腺病毒感染，或继发细菌性感染，则其病变更为严重和复杂，病灶可呈小叶性、节段性和大叶性分布，且支气管和肺组织可出现明显的坏死、出血，或混杂有化脓性病变，从而掩盖了病毒性肺炎的病变特征。 （三）严單急性呼吸综合征 严重急性呼吸综合征(severe acute respira to1-y syndrome, SARS)是2003年由世界卫生组织命名的以呼吸道传播为主的急性传染病，国内又称传染性非典型肺炎。 本病传染性极强，现已确定本病的病原体为一种以前未知的冠状病毒，并命名为SARS冠状病毒。 SARS病毒以近距离空气飞沫传播为主，直接接触患者粪便、尿液和血液等也会受感染，故医务人员为高发人群，发病有家庭和医院聚集现象。 发病机制尚未阐明。 现有研究提示，SARS病毒的结构蛋白(S蛋白、E蛋白、N蛋白和M蛋白）和5个未知的蛋白刺激机体发生免疫超敏反应，引起强烈的肺组织免疫损伤；目前发现，SARS患者早期外周血CD4十和CD8十阳性淋巴细胞数量显著减少，后者尤为明显，表明患者T细胞免疫功能遭受严重破坏。 SARS起病急，以发热为首发症状，体温一般高于38°C，偶有畏寒，可伴头痛、肌肉和关节酸痛、干咳、少痰，严重者出现呼吸窘迫。 外周血白细胞计数一般不升高或降低，常有淋巴细胞计数减少。 X线检查，肺部常有不同程度的块状、斑片状浸润性阴影。 病理变化现有部分SARS死亡病例尸检报告显示该病以肺和免疫系统的病变最为突出，心、肝、肾、肾上腺等实质性器官也不同程度受累。 1肺部病变肉眼观双肺呈斑块状实变，严重者双肺完全性实变；表面暗红色，切面可见肺出血灶及出血性梗死灶。 镜下，以弥漫性肺泡损伤为主，肺组织重度充血、出血和肺水肿，肺泡腔内充满大量脱落和增生的肺泡上皮细胞及渗出的单核细胞、淋巴细胞和浆细胞。 部分肺泡上皮细胞胞质内可见典型的病毒包涵体，电镜证实为病毒颗粒。 肺泡腔内可见广泛透明膜形成，部分病例肺泡腔内渗出物出现机化，呈肾小球样机化性肺炎改变。 肺小血管呈血管炎改变，部分管壁可见纤维素样坏死伴血栓形成，微血管内可见纤维素性血栓（图10-8)。 2.脾和淋巴结病变脾体积略缩小，质软。 镜下见脾小体高度萎缩，脾动脉周围淋巴鞘内淋巴细胞减少，红髓内淋巴细胞稀疏。 白髓和被膜肺炎支原体引起的一种间质性肺炎(in terstitial pneumonia)。 寄生于人体的支原体有数十种，但仅有肺炎支原体对人体致病。 儿童和青少年发病率较高，秋、冬季发病较多，主要经飞沫传播，常为散发性，偶尔流行。 患者起病较急，多有发热、头痛、咽喉痛及顽固而剧烈的咳嗽、气促和胸痛，咳痰常不显著。 听诊常闻及干、湿性嗳音，胸部X线检查显示节段性纹理增强及网状或斑片状阴影。 白细胞计数轻度升高，淋巴细胞和单核细胞增多。 本病临床不易与病毒性肺炎鉴别，但可由患者拔液、鼻分泌物及咽拭培养出肺炎支原体而诊断。 大多数支原体肺炎预后良好，死亡率为0.1%-1%。 病理变化肺炎支原体感染可波及整个呼吸道，引起上呼吸道炎、气管炎和支气管炎及肺炎。 肺部病变常累及一叶肺组织，以下叶多见，偶可波及双肺。 病变主要发生于肺间质，故病灶实变不明显，常呈节段性分布。 肉眼观呈暗红色，切面可有少量红色泡沫状液体溢出，气管或支气管腔可有黏液性渗出物，胸膜一般不被累及。 镜下，病变区内肺泡间隙明显增宽，血管扩张、充血，间质水肿伴大量淋巴细胞、单核细胞和少量浆细胞浸润。 肺泡腔内无渗出物或仅有少量混有单核细胞的浆液性渗出液。 小支气管、细支气管壁及其周围间质充血水肿及慢性炎细胞浸润，伴细菌感染时可有中性粒细胞浸润。 严重病例，支气管上皮和肺组织可明显坏死、出血。 第二节慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstruct ive p ulmon缸y disease, COPD)是一组慢性气道阻塞性疾病的统称，其共同特点为肺实质和小气道受损，导致慢性气道阻塞、呼吸阻力增加和肺功能不全，主要包括慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张症和肺气肿等疾病。 —、慢性支气管炎 慢性支气管炎(chronic bronchitis)是发生千支气管黏膜及其周围组织的慢性非特异性炎性疾病，是一种常见病、多发病，中老年人群中发病率达15%~20%。 主要临床特征为反复发作的咳嗽、咳痰或伴有喘息症状且症状每年至少持续3个月，连续2年以上。 病清持续多年者常并发严重影响健康的肺气肿及慢性肺源性心脏病。 病因和发病机制慢性支气管炎由多种因素长期综合作用引起发病，巳确定的致病因素包括：心病毒和细菌感染：慢性支气管炎的发病与感冒密切相关，多发生千冬春季，凡能引起上呼吸道感染的病毒和细菌在慢性支气管炎病变的发展过程中都可起重要作用，鼻病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒是致病的主要病毒，而上呼吸道常驻菌中，肺炎球菌、肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌等则可能是导致慢性支气管炎急性发作的主要病原菌。 ＠吸烟：吸烟对慢性支气管炎的发病也起重要作用，吸烟者患病率较不吸烟者高2~10倍，且患病率与吸烟量成正比，香烟烟雾中含有的焦油、尼古丁和锅等有害生，导致分泌黏液增多；＠管壁充血水肿，淋巴细胞、浆细胞浸润；＠管壁平滑肌断裂、萎缩（喘息型者：平滑肌束增生、肥大），软骨可变性、萎缩或骨化（图10-9)。 慢性支气管炎反复发作必然导致病变程度逐渐加重，累及的细支气管也不断增多，终将引起管壁纤维性增厚，管腔狭窄甚至发生纤维性闭锁；而且，炎症易向管壁周围组织及肺泡扩展，形成细支气管周围炎。 细支气管炎和细支气管周围炎是引起慢性阻塞性肺气肿的病变基础。 临床病理联系患者因支气管黏膜受炎症的刺激及分泌的黏液增多而出现咳嗽、咳痰的症状。 痰液一般为白色黏液泡沫状，在急性发作期，咳嗽加剧，并出现黏液脓性或脓性痰。 支气管的痉挛或狭窄及黏液和渗出物阻塞管腔常致喘息。 双肺听诊可闻及哮鸣音，干、湿性嘐音。 某些患者可因支气管黏膜和腺体萎缩（慢性萎缩性气管炎），分泌物减少而痰量减少或无痰。 小气道的狭窄和阻塞可致阻塞性通气障碍，此时呼气阻力的增加大千吸气，久之，使肺过度充气，肺残气量明显增多而并发肺气肿。 二、支气管哮喘 支气管哮喘(bronchial asthma)简称哮喘，是一种由呼吸道过敏引起的以支气管可逆性发作性痉挛为特征的慢性阻塞性炎性疾病。 患者大多具有特异性变态反应体质。 临床表现为反复发作的伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难、咳嗽或胸闷等症状。 发作间歇期可完全无症状。 严重病例常合并慢性支气管炎，并导致肺气肿和慢性肺源性心脏病。 病因和发病机制本病的病因复杂，诱发哮喘的过敏原种类较多，如花粉、尘埃、动物毛屑、真菌（曲菌）、某些食品和药品等。 这些物质主要经呼吸道吸入，也可食入或经其他途径进入人体。 呼吸道感染和精神因素亦可诱发哮喘发作。 支气管哮喘发作机制复杂，尚未完全明了。 除过敏原方面的影响和机体本身的状态外，其发作过程主要涉及多种细胞（淋巴细胞、单核细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞等）表面的受体及它们合成和分泌的多种介质和细胞因子，并经过信息的接收、传递和调控等复杂步骤共同完成全部反应过程。 如过敏原可激活T淋巴细胞分化为Th l和Th2两个亚群，它们能释放多种白细胞介素(ILs)。 Th2可释放IL-4和IL-5, IL-4可促进B细胞产生IgE，促进肥大细胞生成，并由IgE包裹的致敏肥大细胞与抗原反应，引发哮喘；而IL-5则可选择性地促使嗜酸性粒细胞分化、激活并滞留于炎症灶内，在气道上皮损伤、平滑肌细胞收缩、成纤维细胞增生和细胞外基质的形成等则称为迟发性反应。 此外，机体的特应性、气道壁的炎性增生和气道的高反应性均导致对过敏原的敏感性增高，以致轻微的刺激即可使气道发生明显的收缩，引起气道阻力显著增高，也是哮喘发病的重要环节。 病理变化肺因过度充气而膨胀，常伴有灶性萎陷。 支气管管腔内可见黏液栓，偶尔可见支气管扩张。 镜下见黏膜上皮局部脱落，基底膜显著增厚及玻璃样变，黏膜下水肿，黏液腺增生，杯状细胞增多，管壁平滑肌增生肥大。 管壁各层均可见嗜酸性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润。 在管壁及黏液栓中常可见嗜酸性粒细胞的崩解产物夏科－莱登(C h arcot-Leyden)结晶。 临床病理联系哮喘发作时，因细支气管痉挛和黏液栓阻塞，引起呼气性呼吸困难并伴有哮鸣音。 症状可自行缓解或经治疗后缓解。 长期反复的哮喘发作可致胸廓变形及弥漫性肺气肿，有时可合并自发性气胸。 三、支气管扩张症 支气管扩张症(bronchiectasis)是以肺内小支气管管腔持久性扩张伴管壁纤维性增厚为特征的慢性呼吸道疾病。 临床表现为慢性咳嗽、大量脓痰及反复咯血等症状。 病因和发病机制支气管扩张症多继发千慢性支气管炎、麻疹和百日咳后的支气管肺炎及肺结核病等。 因反复感染，特别是化脓性炎症常导致管壁平滑肌、弹力纤维和软骨等支撑结构破坏；同时受支气管壁外周肺组织慢性炎症所形成的纤维瘢痕组织的牵拉及咳嗽时支气管腔内压的增加，最终导致支气管壁持久性扩张。 此外，先天性及遗传性支气管发育不全或异常时，因支气管壁的平滑肌、弹力纤维和软骨薄弱或缺失，管壁弹性降低易致支气管扩张，如巨大气管支气管扩张症。 常染色体隐性遗传性胰腺艇性纤维化病常合并肺痰性纤维化(pulmonary cystic fibros i s)，患者因末梢肺组织发育不良，细小支气管常呈柱状及袭性扩张，且腔内有黏液栓塞，故常继发肺部感染和间质纤维化。 病理变化肉眼观，病变的支气管可呈袭状或筒状扩张，病变可局限于一个肺段或肺叶，也可累及双肺，以左肺下叶最多见。 扩张的支气管、细支气管可呈节段性扩张，也可连续延伸至胸膜下，图10-10支气管扩张症扩张的支气管数目多少不等，多者肺切面可呈蜂肺切面见多数显著扩张的支气管窝状（图10-10)。 扩张的支气管腔内可见黏液脓性渗出物或血性渗出物，若继发腐败菌感染可带恶臭，支气管黏膜可因萎缩而变平滑，或因增生肥厚而呈颗粒状。 镜下，支气管壁明显增厚，黏膜上皮增生伴鳞状上皮化生，可有糜烂及小溃疡形成。 黏膜下血管扩张充血，淋巴细胞、浆细胞甚或中性粒细胞浸润，管壁腺体、平滑肌、弹力纤维和软骨不同程度遭受破坏，萎缩或消失，代之以肉芽组织或纤维组织。 邻近肺组织常发生纤维化及淋巴组织增生。 临床病理联系患者因支气管受慢性炎症及化脓性炎性渗出物的刺激，常有频发的咳嗽及咳出大量脓痰，若支气管壁血管遭破坏则可咯血，大盘的咯血可致失血过多或血凝块阻塞气道，严重者可危及生命。 患者常因支气管引流不畅或痰不易咳出而感胸闷、闭气，炎症累及胸膜者可出现胸痛。 少数患者尚可合并肺脓肿、脓胸及脓气胸。 慢性重症患者常伴严重的肺功能障碍，出现气急、发组和忤状指等，晚期可并发肺动脉高压和慢性肺源性心脏病。 四、肺气肿 肺气肿(p ulmonary emphysema)是末梢肺组织（呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡翋和肺泡）因含气量过多伴肺泡间隔破坏，肺组织弹性减弱，导致肺体积膨大、通气功能降低的一种疾病状态，是支气管和肺部疾病最常见的并发症。 病因和发病机制肺气肿常继发于其他肺阻塞性疾病，其中最常见的是慢性支气管炎。 此外，吸烟、空气污染和肺尘埃沉着病（尘肺）等也是常见的发病原因。 吸入的香烟烟雾和其他有害颗粒引起肺损伤和炎症，导致肺实质破坏（肺气肿），其发病机制主要与下列因素有关。 3.0:1－抗胰蛋白酶水平降低a!－抗胰蛋白酶(a,-antit1-ypsin, a,-AT)广泛存在千组织和体液中，对包括弹性蛋白酶在内的多种蛋白水解酶有抑制作用。 炎症时，白细胞的氧代谢产物氧自由基等能氧化a,-AT，使之失活，导致中性粒细胞和巨噬细胞分泌的弹性蛋白酶数量增多、活性增强，加剧了细支气管和肺泡壁弹力蛋白、W型胶原和糖蛋白的降解，破坏了肺组织的结构，使肺泡回缩力减弱。 临床资料也表明，遗传性a,-AT缺乏者因血清中a,-AT水平极低，故肺气肿的发病率较一般人高15倍。 由千上述诸因素的综合作用，使细支气管和肺泡腔残气量不断增多，压力升高，导致细支气管扩张，肺泡最终破裂融合成含气的大娱泡，形成肺气肿。 类型根据病变部位、范围和性质的不同，可将肺气肿分为下列类型：1.肺泡性肺气肿(alveolar emphysema)病变发生在肺腺泡(acinus)内，因其常合并有小气道的阻塞性通气障碍，故也称阻塞性肺气肿(obstructive emphysema)，根据发生部位和范围，又将其分小叶中央型肺气肿小叶周围型肺气肿(1)腺泡中央型肺气肿(cen triac i nai·emphysema)：此型最为常见，多见于中老年吸烟者或有慢性支气管炎病史者。 病变特点是位于肺腺泡中央的呼吸性细支气管呈艇状扩张，而肺泡管和肺泡褒扩张不明显。 (2)腺泡周围型肺气肿(periac i nar emphysema)：也称隔旁肺气肿(paraseptal emphysema)，此型多不合并慢性阻塞性肺疾病。 腺泡的呼吸性细支气管基本正常，而远侧端位于其周围的肺泡管和肺泡襄扩张。 3其他类型肺气肿包括：心瘢痕旁肺气肿(paracicatricial emphysema)：系指出现在肺组织瘢痕灶周围，由肺泡破裂融合形成的局限性肺气肿，因其出现的具体位置不恒定且大小形态不一，故也称为不规则型肺气肿，若气肿痰腔直径超过2cm，破坏了肺小叶间隔时，称肺大疤(bullae)，位于肺膜下的肺大庖破裂可引起气胸。 ＠代偿性肺气肿(compensato1-y emphysema)：是指肺萎缩及肺叶切除后残余肺组织或肺炎性实变病灶周围肺组织的肺泡代偿性过度充气，通常不伴气道和肺泡壁的破坏或仅有少噩肺泡壁破裂。 ＠老年性肺气肿(sen ile emphysema)：是因老年人的肺组织弹性回缩力减弱使肺残气量增多而引起的肺膨胀。 病理变化肺气肿时肺的体积显著膨大，色灰白，边缘钝圆，柔软而缺乏弹性，指压后压痕不易消退。 切面因肺气肿类型不同，所见痰腔的大小、分布的部位及范围均有所不同（图10-12)。 图10-12肺气肿、慢性肺源性心脏病左图为腺泡中央型肺气肿，呼吸性支气管呈痰状扩张；右图为肺气肿、肺源性心脏病，肺显著膨大，边缘钝圆，色苍白，有肺大庖形成，右心肥大，心尖钝圆镜下见肺泡扩张，肺泡间隔变窄并断裂，相邻肺泡融合成较大的痪腔（图10-13)。 肺泡间隔内毛细血管床数量减少，间质内肺小动脉内膜纤维性增厚。 小支气管和细支气管可见慢性炎症改变。 肺泡中央型肺气肿的气痰壁上常可见柱状或低柱状的呼吸上皮及平滑肌束的残迹。 全腺泡型肺气肿的屈泡壁上偶见残存的平滑肌束片段，而较大的娱泡腔内有时还可见间质和肺小动脉构成的悬梁。 临床病理联系患者除咳嗽、咳痰等慢性支气管炎症状外，常因阻塞性通气障碍而出现呼气性呼吸困难，气促、胸闷、发组等缺氧症状。 严重者因长期处于过度吸气状态使肋骨上抬，肋间隙增宽，胸廓前后径加大，形成肺气肿患者特有的体征＂桶状胸＂。 因肺容积增大，X线检查见肺野扩大、横脱下肺泡明显扩张，肺泡间隔变窄并断^·;．一裂，相邻肺泡融合成较大痰腔降、透明度增加。 后期由于肺泡间隔毛细血管床受压迫及数量减少，使肺循环阻力增加，肺动脉压升高，最终导致慢性肺源性心脏病。 第三节肺尘埃沉着病 肺尘埃沉着病(pneumoconiosis)简称尘肺，是长期吸入有害粉尘在肺内沉着，引起以粉尘结节和肺纤维化为主要病变的常见职业病。 临床常伴有慢性支气管炎、肺气肿和肺功能障碍。 按沉着粉尘的性质将其分为无机和有机尘肺两大类。 国内最常见的无机尘肺主要有硅肺、石棉肺和煤矿工人肺尘埃沉着病。 有机尘肺是吸入各种具有抗原性的有机尘埃，如含真菌抱子的植物粉尘、细菌产物和动物蛋白等所诱发的肺组织变态反应性炎症，如农民肺、庶尘肺、皮毛尘肺等。 —、肺硅沉着病 肺硅沉着病(silicosis)，简称硅肺（曾称砂肺），是长期吸入含游离二氧化硅(S i02)粉尘沉着千肺组织所引起的一种常见职业病。 长期从事开矿、采石、坑道作业及在石英粉厂、玻璃厂、耐火材料厂、陶瓷厂生产作业的工人易患本病。 患者多在接触硅尘l0~15年后发病，病程进展缓慢，即使脱离硅尘接触后，肺部病变仍继续发展。 晚期重症病例呼吸功能严重受损，常并发肺源性心脏病和肺结核病。 病因和发病机制吸入空气中游离二氧化硅粉尘是硅肺发病的主要原因。 发病与否与吸入二氧化硅的数量、形状及其颗粒大小密切相关。 当吸入硅尘数量超出正常肺的清除能力或肺清除能力受呼吸道疾病的影响降低时均能使硅尘沉积千肺内。 现有研究表明虽然不同形状的二氧化硅结晶都可致病，但以四面体的石英结晶致纤维化的作用最强。 硅尘颗粒的大小是致病的又一决定因素，一般认为硅尘颗粒＞5µ,m者经过上呼吸道时易附着千黏膜表面，大多被黏液－纤毛排送系统清除出体外；而＜5µ,m者则可被吸入肺内直达肺泡并被聚集于肺泡间隔或支气管周围的巨噬细胞吞噬，形成早期硅肺的细胞性结节。 硅尘颗粒越小致病力越强，其中以1~2µm者致病性最强。 间质内部分吞噬了硅尘的巨噬细胞也可穿过淋巴管壁随淋巴回流至肺门淋巴结，引起淋巴结的同样病变。 硅尘颗粒引起硅肺的发病机制目前认为主要与Si02的性质和巨噬细胞有关。 当吸入肺组织的硅尘被巨噬细胞吞入后，Si02与水聚合形成硅酸，一种强的成氢键化合物，其胫基与吞噬溶酶体膜上的磷脂或脂蛋白上的氢原子形成氢键，使溶酶体膜通透性升高或破裂；被激活的巨噬细胞形成的氧自由基也可以直接损伤细胞质膜。 溶酶体破裂后释放的多种溶酶体酶导致巨噬细胞崩解自溶，同时释放出硅尘，游离的硅尘又可被其他巨噬细胞再吞噬。 另外，崩解的和已被激活的巨噬细胞均可释放多种细胞因子和炎症介质，如巨噬细胞生长因子(MDGF)、白细胞介素(IL)、纤维连接蛋白(FN)和肿瘤坏死因子(TNF)等引起肺组织的炎症反应、成纤维细胞增生和胶原沉积，导致肺纤维化。 反复吸入并沉积在肺内的硅尘，特别是因巨噬细胞破裂再释放出的硅尘使肺部病变不断发展和加重。 即便患者在脱离硅尘作业环境后，肺部疾病仍会继续发展。 免疫因素在硅肺的发病中也可能发挥作用，现有证据表明玻璃样变的硅结节内含较多的免疫球蛋白，患者血清中也出现lgG、lgM及抗核抗体等的异常，但确切机制尚未明了。 病理变化硅肺的基本病变是硅结节(s山cotic nodule)的形成和肺组织的弥漫性纤维化。 1硅结节硅结节为境界清楚的圆形或椭圆形结节，直径3~5mm，色灰白，触之有沙砾感。 硅结节形成的早期阶段是由吞噬硅尘的巨细胞聚集形成的细胞性结节。 随病程进展，结节内成纤维细胞增生，结节发生纤维化遂形成纤维性结节。 其内胶原纤维呈同心圆或旋涡状排列（图10-14)，部分结节中胶原纤维发生玻璃样变。 结节中央常可见到管壁增厚，管腔狭窄的小血管。 相邻的硅结节可以融合形成大的结图10-14硅肺图示纤维性硅结节，主要由玻璃样变的胶原纤维呈旋节状病灶，其中央常因缺血、缺氧发生坏死和液涡状排列构成化，形成硅肺性空洞(si l i cotic cavi ty)。 偏光显微镜可观察到硅结节和病变肺组织内的硅尘颗粒。 肺门淋巴结内也可有硅结节形成，致淋巴结肿大变硬。 2.肺组织弥漫性纤维化病变肺组织内除见硅结节外，尚可见范围不等的弥漫性纤维化病灶，镜下为致密的玻璃样变胶原纤维。 晚期病例纤维化肺组织可达全肺·2/3以上。 胸膜也可因弥漫性纤维化而广泛增厚，厚度可达1~2cm。 硅肺的分期和病变特点根据肺内硅结节的数量、大小、分布范围及肺纤维化程度，将硅肺分为＝期·1期硅肺：主要表现为肺门淋巴结肿大，有硅结节形成和纤维化改变，肺组织内硅结节数量较少，主要分布于双肺中、下叶近肺门处，结节直径一般为1~3mm。 X线检查肺门阴影增大，密度增强，肺野内可见少量类圆形或不规则形小阴影。 肺的重量、体积和硬度无明显改变。 胸膜可有硅结节形成，但增厚不明显。 II期硅肺：硅结节数量增多，体积增大，伴有较明显的肺纤维化。 结节性病变散布于双肺，但仍以中、下肺叶近肺门部密度较高，总的病变范围不超过全肺的1/30X线检查肺野内见较多直径小于1cm的阴影，分布范围较广。 肺的重量和硬度增加，体积增大，胸膜也增厚。 皿期硅肺（重症硅肺）：硅结节密度增大并与肺纤维化融合成团块，病灶周肺组织常有肺气肿或肺不张。 X线检查肺内可出现直径超过2cm的大阴影。 肺门淋巴结肿大，密度高，可见蛋壳样钙化。 肺重量和硬度明显增加，新鲜肺标本可竖立（图10-、也15)，入水可下沉。 切开时阻力大，有砂砾感，大团块病灶的中央可见硅肺空洞。 并发症图10-15硅肺1肺结核病硅肺患者易并发结核病，称硅肺皿期硅肺，肺体积缩小，重量和硬度明显增加，新结核病(s山cotuberculo sis)。 可能是由于病变组织鲜时可竖立，中上部可见肺空洞，胸膜弥漫纤维化对结核杆菌的防御能力降低。 硅肺病变愈严重，肺结核并发率愈高，皿期硅肺患者并发率可高达70％以上。 硅肺病灶与结核病灶可以单独分开存在，也可以混合存在。 此类患者结核病变的发展速度和累及范围均比单纯肺结核病者更快、更广，也更易形成空洞，导致大出血而死亡。 2.慢性肺源性心脏病有60%~75％的晚期硅肺患者并发慢性肺源性心脏病。 肺组织弥漫性纤维化使肺毛细血管床减少，肺小动脉闭塞性脉管炎及缺氧引起的肺小动脉痉挛等均可导致肺循环阻力增大，肺动脉压升高，最终发展为慢性肺源性心脏病。 患者可因右心衰竭而死亡。 3.肺部感染和阻塞性肺气肿患者抵抗力低下，呼吸道防御功能减弱，易继发严重的细菌和病毒感染，导致死亡。 晚期硅肺患者常合并不同程度的阻塞性肺气肿，也可出现肺大疤，若破裂则形成自发性气胸。 二、肺石棉沉着病 肺石棉沉着病也称石棉肺(asbestosis)，是长期吸入石棉粉尘引起的以肺组织和胸膜纤维化为主要病变的职业病。 患者主要为长期从事石棉矿开采、选矿、运输、石棉加工及成品制作的工人。 主要临床表现为咳嗽、咳痰、气急和胸痛等。 晚期出现肺功能障碍和慢性肺源性心脏病的症状和体征，痰内可查见石棉小体。 发病机制石棉是一种天然的矿物结晶，是含有铁、镁、铝、钙和铢等多种元素的硅酸复合物，其致病力与被吸入的石棉纤维数量、大小、形状及溶解度有关。 石棉纤维有螺旋形和直形两种，二者都有致纤维化和诱发石棉肺的作用，但直形纤维因在呼吸道的穿透力强，故致病性更强，其中尤以长度大千8mm，厚度小千0.5mm者对肺组织造成的损伤最严重。 吸入的石棉纤维停留在细支气管的分支处，随后穿入黏膜下间质及肺泡；也有少量纤维吸入后直接抵达肺泡腔，然后被间质和肺泡内的巨噬细胞吞噬。 被激活的吞噬细胞释放炎症介质和纤维化因子引起广泛的肺间质和胸膜的炎症及纤维化。 纤维化形成的确切机制尚未完全阐明，由石棉纤维直接刺激成纤维细胞，促使脯氨酸胫化为胫脯氨酸从而加速胶原纤维合成，可能是纤维化形成的重要机制之一。 病理变化肺石棉沉着病的病变特点为肺间质弥漫性纤维化（内含石棉小体）及胸膜脏层肥厚和胸膜壁层形成胸膜斑。 病变肺体积缩小、色灰、质硬。 早期病变主要限于双肺下部和胸膜下肺组织，病变处纤维组织增生明显，切面呈网状。 晚期肺组织弥漫性纤维化，常伴有明显的肺气肿和支气管扩张，使肺组织切面呈蜂窝状。 胸膜脏层增厚，早期常以下部增生明显，愈至晚期纤维性增厚的范围更广泛，胸膜的壁层往往也出现纤维性斑块和广泛的纤维化。 晚期胸膜腔闭塞，全肺被灰白的纤维组织所包裹。 胸膜壁小动脉常呈闭塞性动脉内膜炎改变。 尚未发生纤维化的肺泡上皮增生呈立方状，称腺样肺泡。 在增生的纤维组织内可见多数石棉小体，系由铁蛋白包裹的石棉纤维（铁反应阳性），黄褐色，多呈棒状或蜊斛形，有分节（图10-16)，长短不一，长者可超过IOOµm，短者仅数微米。 石棉小体旁可见异物巨细胞。 石棉小体的检出是石棉肺的重要病理诊断依据。 并发症 1恶性肿瘤动物实验和你床观察已证实石棉具有明显的致癌作用。 石棉肺患者并发恶性肿瘤的种类按发生率的高低依次为恶性胸膜间皮瘤、肺癌、食管癌、胃癌和喉癌。 有资料表明50%~80％以上恶性胸膜间皮瘤患者有石棉接触史。 石棉肺并发肺癌的比例亦比一般人高出数倍至数十倍。 石棉致瘤的机制尚不清楚，动物实验表明细长型的石棉纤维较短粗型更易致瘤，提示可能与石棉纤维的物理性状有关。 2.肺结核病与肺源性心脏病石棉肺合并肺结核病的几率远较硅肺低，约10%。 石棉肺患者晚期常并发肺源性心脏病。 第四节慢性肺源性心脏病 慢性肺源性心脏病(chroni c cor pulmonale)，简称肺心病，是因慢性肺疾病、肺血管及胸廓的病变引起肺循环阻力增加，肺动脉压升高而导致以右心室壁肥厚、心腔扩大甚或发生右心衰竭的心脏病。 本病在我国常见，患病率接近0.5%。 北方地区更为常见，且多在寒冷季节发病。 患者年龄多在40岁以上，且随年龄增长患病率增高。 病因和发病机制 3肺血管疾病甚少见。 原发性肺动脉高压症及广泛或反复发生的肺小动脉栓塞（如虫卵、肿瘤细胞栓子）等可直接引起肺动脉高压，导致肺心病。 病理变化1肺部病变除原有肺疾病（如慢性支气管炎、肺尘埃沉着病等）所表现的多种肺部病变外，肺心病时肺内的主要病变是肺小动脉的变化，特别是肺腺泡内小血管的构型重建，包括无肌型细动脉肌化及肌型小动脉中膜增生、肥厚，内膜下出现纵行平滑肌束等。 此外，还可见肺小动脉炎，肺小动脉弹力纤维及胶原纤维增生，腔内血栓形成和机化以及肺泡间隔毛细血管数量减少等。 2.心脏病变以右心室的病变为主，心室壁肥厚，心室腔扩张，扩大的右心室占据心尖部，外观钝圆。 心脏重量增加，可达850g。 右心室前壁肺动脉圆锥显著膨隆，右心室内乳头肌和肉柱显著增租，室上峙增厚（见图10-12右图）。 通常以肺动脉瓣下2cm处右心室前壁肌层厚度超过5mm（正常3-4mm)作为诊断肺心病的病理形态标准。 镜下可见右心室壁心肌细胞肥大，核增大、深染；也可见缺氧引起的心肌纤维萎缩、肌浆溶解、横纹消失，间质水肿和胶原纤维增生等。 临床病理联系肺心病发展缓慢，患者除原有肺疾病的临床症状和体征外，逐渐出现的呼吸功能不全（呼吸困难、气急、发组）和右心衰竭（心悸、心率增快、全身淤血、肝脾大、下肢水肿）为其主要临。 第十章呼吸系统疾病 床表现。 病情严重者，由于缺氧和二氧化碳湘留，呼吸性酸中毒等可导致脑水肿而并发肺性脑病，出现头痛、烦躁不安、抽擂、嗜睡甚至昏迷等症状。 预防肺心病的发生主要是对引发该病的肺部疾病进行早期治疗并有效控制其发展。 右心衰竭多由急性呼吸道感染致使肺动脉压增高所诱发，故积极治疗肺部感染是控制右心衰竭的关键。 第五节呼吸窘迫综合征—、成人呼吸窘迫综合征 成入呼吸窘迫综合征(adult respira t01-y distress syndrome, ARDS)是指全身遭受严重创伤、感染及肺内严重疾患时出现的一种以进行性呼吸窘迫和低氧血症为特征的急性呼吸衰竭综合征。 现认为这是一种急性肺损伤的严重阶段，并常和全身多器官功能衰竭同时出现。 因本病多发生在创伤和休克之后，故也称休克肺或创伤后湿肺；又因可由弥漫性肺泡毛细血管损伤而引起，故又称弥漫性肺泡损伤。 本病起病急，呼吸窘迫症状不仅重而且难以控制，预后极差，病死率高达50%~60%。 病因和发病机制本病多继发于严重的全身感染、创伤、休克和肺的直接损伤，如败血症、大面积烧伤、溺水、药物中毒、大量输血或输液、体外循环、透析以及弥漫性肺感染、肺挫伤、吸入性肺炎、吸入有毒气体等，它们均能引起肺毛细血管和肺泡上皮的严重损伤。 毛细血管的损伤使管壁通透性升高，导致肺泡内及间质水肿和纤维素大量渗出。 肺泡上皮，特别是Il型上皮损伤后，使肺泡表面活性物质缺失，导致肺泡表面透明膜形成及肺萎陷。 上述改变都能造成肺内氧弥漫障碍，气／血比例失调而发生低氧血症，引起呼吸窘迫。 ARDS的确切发病机制尚未阐明，现认为肺毛细血管内皮和肺泡上皮的损伤是由白细胞及某些介质（如白细胞介素、细胞因子、氧自由基、补体及花生四烯酸的代谢产物等）所引起。 如由严重感染引发的ARDS病例，血中细菌毒素除造成直接损伤外，还可激活巨噬细胞和中性粒细胞并增强肺毛细血管内皮细胞黏附分子的表达。 大量黏附于肺毛细血管内皮细胞上的活化巨噬细胞和中性粒细胞释放氧自由基、蛋白水解酶（如胶原酶、弹力蛋白酶）、血管活性物质（如前列腺素、白细胞三烯、血栓素A2)和血小板激活因子(PAF)等均可导致肺毛细血管广泛而严重的损伤。 此外，其中部分介质尚有血管收缩和血小板凝集作用，则进一步减少肺泡血流灌注、加剧气血交换障碍。 病理变化双肺肿胀，重量增加，暗红色，湿润，可有散在出血点或出血斑。 切面膨隆，含血量多，可有实变区或萎陷灶。 镜下主要表现为肺间质毛细血管扩张、充血，肺泡腔和肺间质内有大量含蛋白质浆液（肺水肿）。 在肺呼吸性细支气管、肺泡管及肺泡的内表面可见蒲层红染的膜状物被覆，即透明膜形成。 透明膜的成分为血浆蛋白及坏死的肺泡上皮碎屑。 间质内可有点状出血和灶状坏死，微血管内常见透明血栓和白细胞栓塞，肺泡上皮弥漫性损伤。 电镜下见损伤的1I型肺泡上皮细胞的线粒体因峙被破坏而呈空泡变，内质网扩张，板层小体变性、坏死。 发病数日后即可见肺间质内成纤维细胞及1I型肺泡上皮大量增生，透明膜机化和胶原沉着，导致肺泡和肺间质弥漫性纤维化。 患者常在上述病变的基础上并发支气管肺炎而死亡。 二、新生儿呼吸窘迫综合征 新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome, NRDS)是指新生儿出生后仅出现数分钟至数小时的短暂自然呼吸便发生进行性呼吸困难、发组等急性呼吸窘迫症状和呼吸衰竭综合征，多见千早产儿、过低体重儿或过期产儿。 NRDS以患儿肺内形成透明膜为主要病变特点，故又称新生儿肺透明膜病(hyali ne membrane disease of n ewborn)。 该病有家族遗传倾向，预后差，病死率高。 病因和发病机制新生儿呼吸窘迫综合征的发生主要与肺发育不全、缺乏肺表面活性物质有关。 胎龄22周至出生时，lI型肺泡上皮合成肺表面活性物质的能力渐臻完善，分泌量也达最高水平，以保证在胎儿期肺发育的主要阶段肺泡能充分发育和肺容积增大；若在此期间胎儿缺氧或血液中有毒物质损伤II型肺泡上皮，使其胞质内板层小体减少或缺如，则严重影响肺表面活性物质的合成和分泌（包括数量减少、活性降低和成分异常），引起肺泡表面张力增加，使肺泡处于膨胀不全或不扩张状态。 由此引起的肺通气和换气功能障碍必然导致缺氧、CO2涨留和呼吸性酸中毒，使肺小血管痉挛、血流灌注不足。 严重的缺氧使肺毛细血管内皮受损伤，通透性增高，导致血浆纤维蛋白渗出至肺泡腔。 同时，内皮细胞释放的TNF-cx也能促进血管蛋白渗出。 渗出到肺泡腔内的血浆纤维蛋白凝聚为透明膜并贴附于呼吸性细支气管、肺泡管和肺泡壁内层，加重了呼吸功能不全和肺损伤，使肺表面活性物质的形成障碍进一步加剧。 如此恶性循环，导致病情越来越严重。 病理变化双肺质地较坚实，色暗红，含气量少。 镜下见呼吸性细支气管、肺泡管和肺泡壁内表面贴附一层均质红染的透明膜。 所有肺叶均有不同程度的肺不张和肺水肿。 严重病例肺间质及肺泡腔内可见较明显的出血。 部分病例可见吸入的羊水成分（鳞状上皮细胞和角化物质等）。 第六节呼吸系统常见肿瘤—、鼻咽癌 鼻咽癌(nasophm-yngeal carcinoma)是鼻咽部上皮组织发生的恶性肿瘤。 本病可见千世界各地，但以我国广东、广西、福建等省，特别是广东珠江三角洲和西江流域发病率最高，有明显的地域性。 男性患者多于女性，发病年龄多在40~50岁。 临床症状为鼻出血、鼻塞、耳鸣、听力减退、复视、偏头痛和颈部淋巴结肿大等。 病因鼻咽癌的病因尚未完全阐明。 现有的研究表明鼻咽癌的发病与下列因素有关。 1. EB病毒已知EB病毒(Epstein-B arr virus, EBY)与鼻咽癌的关系密切，其主要证据为瘤细胞内存在EBY-DNA和核抗原(EBNA)。 90％以上患者血清中有EB病毒核抗原、膜抗原和壳抗原等多种成分的相应抗体，特别是EB病毒壳抗原的lgA抗体(VCA-lgA)阳性率可高达97%，具有一定的诊断意义。 但EB病毒如何使上皮细胞发生癌变的机制尚不清楚，因而EB病毒是引发鼻咽癌的直接因素，还是间接或辅助因素还不能确定。 2遗传因素流行病学调查已表明鼻咽癌不仅有明显的地域性，部分病例亦有明显的家族性。 高发区居民移居国外或外地后，其后裔的发病率仍远远高于当地人群，提示本病可能与遗传因素有关。 3化学致癌物质某些致癌的化学物质，如亚硝酸胺类、多环芳经类及微量元素镌等与鼻咽癌的发病也有一定关系。 病理变化鼻咽癌最常发生千鼻咽顶部，其次 是外侧壁和咽隐窝，前壁最少见；也有同时发生于两个部位，如顶部和侧壁。 早期鼻咽癌常表现为局部黏膜粗糙或略隆起，或形成隆起黏膜面的小结节，随后可发展成结节型、菜花型、黏膜下浸润型和溃疡型肿块（图1017)。 其中黏膜下浸润型的表面黏膜尚完好或仅轻度隆起，而癌组织在黏膜下已广泛浸润甚或转移至颈部淋巴结，故此类患者常以颈部淋巴结肿大为最常出现的临床症状。 鼻咽癌以结节型最多见，其次为菜花型。 图10-17鼻咽癌组织学类型鼻咽癌绝大多数起源千鼻咽黏膜鼻咽癌正中矢状切面，结节状癌组织占据整个绅柱状上皮的储备细胞，少数来源于鳞状上皮的基底咽部并侵犯颅骨，癌组织中央有溃疡形成细胞。 柱状上皮中的储备细胞是一种原始的具有多向分化潜能的细胞，既可分化为柱状上皮，又可分化为鳞状上皮，以致鼻咽癌的组织构象复杂，分类意见难以统一，迄今尚无完善的病理学分类。 现将较常见的鼻咽癌组织学类型按其组织学特征及分化程度分述如下：1.鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma)根据癌细胞的分化程度可将其分为分化性和未分化性两类。 (1)分化性鳞状细胞癌：又可分为角化型和非角化型鳞癌。 前者也称高分化鳞癌，其癌巢内细胞分层明显，可见细胞内角化，棘细胞间有时可见细胞间桥，癌巢中央可有角化珠形成（图10-18)。 非角化型鳞癌又称低分化鳞癌，其癌巢内细胞分层不明显，细胞大小形态不一，常呈卯圆形、多角形或梭形，细胞间无细胞间桥，无细胞角化及角化珠形成。 此型为鼻咽癌中最常见的类型，且与EB病毒感染关系密切。 (2)未分化性鳞状细胞癌：有两种形态学表现，其一为泡状核细胞癌(vesicular nucleus cell carci一noma)，癌细胞呈片状或不规则巢状分布，境界不如分化性癌清晰。 癌细胞胞质丰富，境界不清，常呈合体状。 细胞核大，圆形或卵圆形，空泡状，有1~2个大而明显的核仁，核分裂象少见（图10-19)。 癌细胞或癌巢间有较多淋巴细胞浸润。 该型占鼻咽癌总数10％左右，对放射治疗敏感。 另一类未分化鳞癌的癌细胞小，胞质少，呈小圆形或短梭形，弥漫分布，无明显的巢状结构。 此型易与恶性淋巴瘤及其他小细胞性肿瘤如未分化横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤等混淆，必要时可分别作CK（细胞角蛋白）、LCA（白细胞共同抗原）、desmin（结蛋白）和NF（神经微丝蛋白）等的免疫组化染色或电镜检查以资鉴别。 2.腺癌(adenocarcinoma)少见，主要来自鼻咽黏膜的柱状上皮，也可来自鼻咽部小腺体。 高分化者表现为柱状细胞腺癌或乳头状腺癌。 低分化腺癌癌巢不规则，腺样结构不明显，癌细胞小。 也有极少病例为黏液腺癌。 扩散途径 1直接蔓延癌组织呈侵袭性生长，向上蔓延可破坏颅底骨质侵入颅内，损伤第1I~VI对脑神经；向下侵犯梨状隐窝、会厌及喉上部；向外侧可破坏耳咽管侵入中耳；向前可蔓延至鼻腔甚或眼眶，也可由鼻腔向下破坏硬腮和软腮；向后则可破坏上段颈椎、脊髓。 2淋巴道转移鼻咽黏膜固有膜内淋巴组织丰富，富含淋巴管网，故早期常发生淋巴道转移。 癌细胞经咽后壁淋巴结转移至颈上深淋巴结，患者常在胸锁乳头肌后缘上1/3和2/3交界处皮下出现无痛性结节，并有一半以上的患者以此作为首发症状而就诊。 此时，原发病灶尚小，其相关症状缺如或不明显。 颈淋巴结转移一般发生在同侧，对侧极少发生，后期可双侧都受累。 若相邻淋巴结同时受累则可融合成巨大肿块。 颈部肿大淋巴结还可压迫第W~XI对脑神经和颈交感神经引起相应症状。 3血道转移较晚发生，常可转移至肝、肺、骨以及肾、肾上腺和胰等器官和组织。 结局鼻咽癌因早期症状常不明显易被忽略，确诊时已多是中、晚期，常有转移，故治愈率低。 本病的治疗以放疗为主，其疗效和预后与病理组织学类型有关。 恶性程度高的低分化鳞状细胞癌和泡状核细胞癌对放疗敏感，经治疗后病情可明显缓解，但较易复发。 二、喉癌 喉癌(laryngeal carcinoma)是上呼吸道常见的恶性肿瘤。 患者年龄多在40岁以上，大约96％为男性。 长期大量吸烟或酗酒以及环境污染是主要危险因素。 声嘶是喉癌（声带癌）患者常见的早期症状，发生于声带外侧者可无声嘶症状。 病理变化根据喉镜检查，按喉癌发生的解剖部位分为四型：CD声带型（声带癌），占全部喉癌的60%-65%，肿瘤起源千真声带，且最常位千声带前1/3;＠声门上型，占全部喉癌的30%-35%，包括假声带、喉室、会厌的喉面和舌面及喉气损肿发生的癌，其中发生千会厌者约占1/3;＠跨声门型，占全部喉癌的5％以上，指肿瘤跨越喉室，淋巴结转移率高达52%；＠声带下型，不足5%，包括真声带肿瘤向下蔓延超过1cm和完全局限千声带下区的肿瘤。 喉癌的主要组织学类型是鳞状细胞癌，占95%-98%，腺癌少见，约为2%。 按鳞状细胞癌发展程度可分为三型：1原位癌癌仅限于上皮内，上皮全层均癌变但不突破基底膜。 该型甚少见，有的原位癌可长期保持，不发展为浸润癌。 2.早期浸润癌一般由原位癌发展而来，部分癌组织突破上皮基底膜向下浸润，在固有膜内形成癌巢。 3.浸润癌根据喉镜检查所见将其分为浸润癌和抚状癌两型。 浸润型喉癌最常见，癌组织已浸润喉壁。 组织学上将其分为高分化、中等分化和低分化鳞状细胞癌三型，其中以高分化型多见，癌细胞间可见细胞间桥，有细胞角化和角化珠形成。 低分化者细胞异型性大，常以梭形细胞为主，且弥散分布不呈巢状，似肉瘤结构。 抚状癌(verrucous carcinoma)少见，仅占喉癌的1%～2%，是一种高分化鳞状细胞癌。 癌组织主要向喉腔呈症状突起，形成菜花状或息肉状肿块。 镜下呈乳头状结构，癌细胞分化较好，可有不同程度的局限性浸润。 症状癌生长缓慢，大都不发生转移。 扩散途径喉癌常向黏膜下浸润蔓延，侵犯邻近软组织。 向前可破坏甲状软骨、颈前软组织、甲状腺，向后扩散可累及食管，向下蔓延至气管。 喉癌转移一般发生较晚，常经淋巴道转移至颈淋巴结，多见于颈总动脉分叉处淋巴结。 血道转移较少见，主要转移至肺、骨、肝、肾等处。 三、肺癌 肺癌(carcinoma of the lung)是最常见的恶性肿瘤之一，半个世纪以来肺癌的发病率和死亡率一直呈明显上升趋势。 据统计在多数发达国家肺癌居恶性肿瘤首位，在我国多数大城市肺癌的发病率和死亡率也居恶性肿瘤的第一位和（或）第二位。 90％以上患者发病年龄超过40岁。 近年来女性吸烟者不断增多，男女患者比例已由4:1上升到1.5:1。 病因肺癌的病因复杂，目前认为主要与以下因素有关。 1.吸烟现世界公认吸烟是肺癌致病的最危险因素之一。 大量研究已证明吸烟者肺癌的发病率比普通人高20~25倍，且与吸烟的量和吸烟时间的长短正相关。 香烟燃烧的烟雾中含有的化学物质超过上千种，其中已确定的致癌物质有3,4－苯并芘、尼古丁、焦油等。 此外，放射性元素针－210、碳14及珅、年泉等也都有致癌作用。 通过降低焦油含量或加用过滤嘴使烟草中致癌成分发生改变，则肺癌的组织学类型也能发生变化，更证明吸烟与肺癌发生密切相关。 2.空气污染大城市和工业区肺癌的发生率和死亡率都较高，主要与交通工具或工业排放的废气或粉尘污染空气密切相关，污染的空气中3,4－苯并芘、二乙基亚硝酸胺及珅等致癌物的含量均较高。 有资料表明，肺癌的发病率与空气中3,4－苯并芘的浓度呈正相关。 此外，吸入家居装饰材料散发的氛及氛子体等物质也是肺癌发病的危险因素。 病理变化1.大体类型根据肿瘤在肺内分布部位，可将肺癌分为中央型、周围型和弥漫型三个主要类型。 这种分型与临床X线分型基本一致。 (1)中央型（肺门型）：肺癌发生于主支气管或叶支气管，在肺门部形成肿块。 此型最常见，占肺癌总数的60%~70%。 早期病变气管壁可弥漫增厚或形成息肉状或乳头状肿物突向管腔，使气管腔狭窄或闭塞。 随病情进展，肿瘤破坏气管壁向周围肺组织浸润，扩展，在肺门部形成包绕支气管的巨大肿块（图10-20)。 同时，癌细胞经淋巴管转移至支气管和肺门淋巴结，肿大的淋巴结常与肺门肿块融合。 图10-20肺癌（中央型）图10-21肺癌（周围型）近肺门部癌组织包绕管壁增厚的支气管(2)周围型：此型起源于肺段或其远端支气管，在靠近肺膜的肺周边部形成孤立的结节状或球形癌结节，直径通常在2~8cm，与支气管的关系不明显（图10-21)。 该型占肺癌总数的30%-40%，发生淋巴结转移常较中央型晚，但可侵犯胸膜。 (3)弥漫型：该型较少见，仅占全部肺癌的2%～5%。 癌组织起源于末梢的肺组织，沿肺泡管及肺泡弥漫性浸润生长，形成多数粟粒大小结节布满大叶的一部分或全肺叶；也可形成大小不等的多发性结节散布千多个肺叶内，易与肺转移癌混淆。 早期肺癌和隐性肺癌近年来国内外对早期肺癌(early lung.cancer)和隐性肺癌(occult lung cancer)进行了较多研究。 一般认为若发生于段支气管以上的大支气管者，即中央型早期肺癌，其癌组织仅局限千管壁内生长，包括腔内型和管壁浸润型，后者不突破外膜，未侵及肺实质，且无局部淋巴结转移。 发生于小支气管者，又称周围型早期肺癌，在肺组织内呈结节状，直径小千2cm，无局部淋巴结转移。 隐性肺癌一般指肺内无明显肿块，影像学检查阴性而痰细胞学检查癌细胞阳性，手术切除标本经病理学证实为支气管黏膜原位癌或早期浸润癌而无淋巴结转移。 2.组织学类型肺癌组织学表现复杂多样，根据2015年WHO关于肺癌的分类，将其分为腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、神经内分泌癌、腺鳞癌等基本类型。 每种类型的癌根据细胞形态的不同分为若干个亚型。 以下重点介绍几种常见类型的肺癌。 (1)腺癌：近年其发生率有明显上升的趋势，是女性肺癌最常见的类型，多为非吸烟者。 肺腺癌通常发生于较小支气管上皮，故大多数(65%）为周围型肺癌。 肿块通常位于胸膜下，境界不甚清晰，常累及胸膜(77%）。 腺癌伴纤维化和瘢痕形成较多见，有人称此为瘢痕癌，并认为是对肿瘤出现的间质胶原纤维反应。 腺癌的组织学类型主要分为原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)、微浸润性腺癌(microinvasive adenocarcinoma, MIA)和浸润性腺癌。 AIS被定义为局限性，肿瘤细胞沿肺泡壁呈鳞屑样生长，无间质血管或胸膜浸润的小腺癌（勾cm)。 MIA则被定义为孤立性、以鳞屑样生长方式为主且浸润灶<0.5cm的小腺癌(,;,.;3cm)。 浸润性腺癌其浸润灶＞0.5cm。 浸润性腺癌按分化程度，可分为高、中、低分化三类。 高分化腺癌主要表现为癌细胞沿肺泡壁、肺泡管壁，有时也沿细支气管壁呈鳞屑样生长；肺泡间隔大多未被破坏，故肺泡轮廓依然保留（图10-22)。 中分化肺腺癌根据腺,管、乳头或黏液分泌等形态特征在癌组织中所占比例又可分为腺泡型、乳头状和实体黏液细胞型等亚型。 低分化肺腺癌常无腺样结构，呈实心条索状，分泌现象少见，细胞异型性明显。 (2)鳞状细胞癌：为肺癌中最常见的类型图10-22肺腺癌（高分化）之一，其中80o/8~85％为中央型肺癌。 患者绝癌细胞沿肺泡壁呈多层生长，形似腺样结构，有乳头形大多数为中老年男性且大多有吸烟史。 该型多成，肺泡间隔未被破坏，肺泡轮廓保留发生于段以上大支气管，纤维支气管镜检查易被发现。 组织学上鳞状细胞癌可分为角化型、非角化型和基底细胞样型。 角化型癌巢中有角化珠形成，常可见细胞间桥；非角化型无角化珠形成，细胞间桥也很难见到；基底细胞样型是癌细胞较小，质少，似基底细胞样的形态，且癌巢周边的癌细胞呈棚栏状排列。 (3)神经内分泌癌：包括小细胞癌、大细胞神经内分泌癌和类癌等。 小细胞癌占全部肺癌的15%-20%，患者多为男性，且与吸烟密切相关。 小细胞癌是肺癌中分化最低、恶性度最高的一种。 生长迅速、转移早，五年存活率仅1%～2%。 手术切除效果差，但对放疗及化疗较为敏感。 多为中央型，常发生千大支气管，向肺实质浸润生长，形成巨块。 镜下，癌细胞小，常呈圆形或卵圆形，似淋巴细胞，但体积较大；也可呈梭形或燕麦形，胞质少，似裸核，癌细胞呈弥漫分布或呈片状、条索状排列，称燕麦细胞癌（图10-23)；有时也可围绕小血管形成假菊形团结构。 电镜下胞质内可见神经分泌颗粒，故认为其起源于支气管黏膜上皮的Kulchitsky细胞，是一种异源性神经内分泌肿瘤。 免疫组化染色显示癌细胞对神经内分泌标记如神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)、嗜铭蛋白A(chromogranin A, CgA)、突触素(synaptophysin,Syn)及人自然杀伤细胞相关抗原(natural killer cell surface associated antigen, Leu7)等呈阳性反应，角蛋白亦可显示阳性。 (4)大细胞癌：又称为大细胞未分化癌。 半数大细胞癌发生千大支气管，肿块常较大。 镜下，癌细胞常呈实性团块或片状，或弥漫分布。 癌细胞体积大，胞质丰富，通常均质淡染，也可呈颗粒状或胞质透明。 核圆形、卵圆形或不规则形，染色深，异型性明显，核分裂象多见。 癌组织无任何腺癌、鳞癌或神经内分泌癌分化的组织学形态特点及免疫表型。 大细胞肺癌恶性程度高，生长迅速，转移早而广泛，生存期大多在1年之内。 (5)腺鳞癌：较少见。 癌组织内含有腺癌 和鳞癌两种成分，且两种成分各占10％以上，不 管是以何种组织结构为主，均称为腺鳞癌。 其他少见类型，有些在相关章节中描述，本节予以省略。 扩散途径1.直接蔓延中央型肺癌常直接侵犯纵图10-23肺小细胞癌（燕麦细胞癌）隔、心包及周围血管，或沿支气管向同侧甚至对癌细胞小，梭形，胞质少，似裸核，平行排列呈片状侧肺组织蔓延。 周围型肺癌可直接侵犯胸膜并侵入胸壁。 2.转移肺癌淋巴道转移常发生较早，且扩散速度较快。 癌组织首先转移到支气管旁、肺门淋巴结，再扩散到纵隔、锁骨上、腋窝及颈部淋巴结。 周围型肺癌时癌细胞可进入胸膜下淋巴丛，形成胸膜下转移灶并引起胸腔血性积液。 血道转移常见于脑、肾上腺、骨等器官和组织，也可转移至肝、肾、甲状腺和皮肤等处。 临床病理联系肺癌早期症状不明显，以后常有咳嗽、痰中带血、胸痛等症状，其中咯血较易引起患者的注意因而就诊。 患者的症状和体征与肿瘤部位、大小及浸润转移有关，癌组织压迫支气管可引起远端肺组织局限性萎缩或肺气肿；若合并感染则引发化脓性炎或脓肿形成；癌组织侵入胸膜除引起胸痛外，还可致血性胸水；侵入纵隔可压迫上腔静脉，导致面、颈部水肿及颈胸部静脉曲张。 位于肺尖部的肿瘤常侵犯交感神经链，引起病侧眼脸下垂、瞳孔缩小和胸壁皮肤无汗等交感神经麻痹症状；侵犯臂丛神经可出现上肢疼痛和肌肉萎缩等。 有异位内分泌作用的肺癌可引起副肿瘤综合征，尤其是小细胞癌能分泌大量5－经色胺而引起类癌综合征，表现为支气管痉挛、阵发性心动过速、水样腹泻和皮肤潮红等。 此外，患者还可以出现肺性骨关节病、肌无力综合征和类Cushing综合征等。 肺癌患者预后大多不良，早发现、早诊断、早治疗对千提高治愈率和生存率至关重要。 40岁以上，特别是长期吸烟者，若出现咳嗽、气急、痰中带血和胸痛或刺激性咳嗽、干咳无痰等症状应高度警惕并及时进行X线、痰液细胞学检查及肺纤维支气管镜检查及病理活体组织检查，以期尽早发现，提高治疗效果。 非小细胞肺癌的分子分型及临床意义 非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌总数的85%-90%。 NSCLC存在不同基因的突变，以这些突变基因进行分子分型，对于指导其个体靶向治疗具有重要的意义。 常见的突变基因有EGFR(30%）、KRAS(4%）、EMIA-ALK(2%-7%）和ROSI(1%）等，而在肺腺癌中突变的几率则更高。 根据需要进行EGFR、KRAS和EMIA-ALK等基因的检测，对于指导NSCLC的用药及疗效评价和预后判断有重要价值。 1. EGFR基因突变检测NSCLC存在EGFR基因突变，其突变率约占50%。 突变主要在EGFR第18号外显子至21号外显子，其中19号外显子746-750密码子的缺失突变(48%）和21号外显子858密码子的点突变(43%）为主要突变类型。 EGFR突变型患者对酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、盐酸厄洛替尼的疗效显著。 2. KRAS基因突变检测KRAS是EGFR信号通路上的关键基因，其突变主要集中在第12、13号密码子。 KRAS基因突变的患者接受EGFR单抗药物治疗的有效率低，而且目前没有针对KRAS突变的治疗方法。 3. EML4-ALK基因突变检测棘皮动物微管相关蛋白－4(echi noderm microtubule associated protein like4, EM口）位于2p21，由981个氨基酸组成。 间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)位于2p23，由1620个氨基酸组成。 EMIA的5'端与ALK的3'端通过倒位融合，即inv(2)(p2lp23)，能形成EMI.A-ALK融合基因14种变异体。 EMI.A-ALK是NSCLC发生发展独立和关键的分子靶点。 存在EMI.A-ALK融合基因突变的肺腺癌，应用克嗤替尼效果较好。 4. Ros1基因重排和c-MET扩增检测Rosl受体酪氨酸激酶基因重排是NSC LC的另外一个分子亚型。 Rosi基因重排可引起癌基因Ros l融合激酶的表达及对Ros i激酶抑制剂的敏感性。 而c-MET的扩增同样会引起类似的效果。 Rosl基因重排和c-MET扩增的肿瘤也可以用克挫替尼进行治疗。 第七节胸膜疾病—、胸膜炎 多种原因可引起胸膜炎症，但较常见的是肺的炎症性疾病蔓延至胸膜，按病因可分为感染性胸膜炎（如细菌性、真菌性）和非感染性胸膜炎（如类风湿性、淀粉样变性等）。 胸膜炎大多表现为渗出性炎症，根据渗出物的性质可分为浆液性胸膜炎、纤维素性胸膜炎及化脓性胸膜炎。 1.浆液性胸膜炎又称湿性胸膜炎，主要表现为多量淡黄色浆液聚积于胸膜腔，形成胸腔积液。 常见千肺炎及肺结核病初期，也可是类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病时全身性浆膜炎的局部表现。 胸腔内渗出液过多可导致呼吸困难。 2.纤维素性胸膜炎又称干性胸膜炎，渗出物主要为纤维素伴不等量中性粒细胞浸润。 多见于肺炎、肺结核、尿毒症、风湿病和肺梗死。 渗出的纤维素附着于胸膜的腔面，因呼吸运动被牵拉成绒毛状，临床听诊可闻及胸膜摩擦音，并出现胸痛。 晚期若纤维素不能被溶解吸收，则发生机化，导致胸膜纤维性肥厚和粘连，严重者胸膜厚度可达数厘米，使呼吸运动明显受限。 3.化脓性胸膜炎常继发于肺炎球菌、金黄色葡萄球菌等化脓性细菌引起的肺炎、肺脓肿，也可由血行播散引起。 脓性渗出液积聚于胸腔形成脓胸。 肺结核空洞破裂穿入胸腔可形成结核性脓胸。 二、胸膜间皮瘤 胸膜间皮瘤(pleural mesothelioma)是原发于胸膜间皮的肿瘤，系由被覆胸膜的间皮细胞发生。 间皮细胞具有分化为上皮和纤维组织的双向分化能力，故由间皮细胞发生的间皮瘤也具有双向分化特征。 根据肿瘤的性质间皮瘤可分为良性和恶性两类，恶性者相对多见，但其发病率远低于肺癌，二者之比约为1:1000。 1.良性胸膜间皮瘤罕见多呈局限性生长，故也称良性局限性胸膜间皮瘤。 瘤体常为有包膜的圆形肿块，基底部可较小，有蒂与胸膜相连，或广基性与胸膜相连。 有的瘤体可呈分叶状，坚实。 大多数瘤体较小，平均直径1~3cm，也有直径达12cm以上者。 镜下瘤组织大多由梭形的成纤维细胞样瘤细胞组成，排列方式似纤维瘤。 部分肿瘤在纤维样细胞内出现由上皮性瘤细胞形成的乳头状、腺管状或实体结构，称双向性间皮瘤。 此瘤生长缓慢，易千手术切除。 切除后极少复发，临床预后良好。 2恶性胸膜间皮瘤为高度恶性肿瘤，肿瘤沿胸膜表面弥漫浸润扩展，故也称恶性弥漫性胸膜间皮瘤。 此瘤多见千老年人，现已证明其发病与吸入石棉粉尘密切相关。 典型病例表现为气急、胸痛和胸腔积液，胸腔积液常为血性。 肉哏观特征性的表现为胸膜弥漫性增厚呈多发性结节状，结节界限不清，灰臼色，大小不等（图10-24)，孤立性结节肿块相当罕见。 肿瘤常累及一侧胸膜的大部分，也可扩散到对侧胸膜、肺叶间、心包膜、胸壁、隔肌甚至肺组织，少数病例可延及腹膜。 镜下组织学构象复杂按肿瘤主要细胞成分的不同，将瘤细胞形成管状和乳头状结构者称为腺管乳头状型；由梭形细胞和胶原纤维构成者称肉瘤样型；上述两种成分混合构成者称为混合型（或双向型）。 其中棍合型和腺管乳头状型约占该瘤总数70％以上，又以混合型最多见。 各型肿瘤细胞均有不同程度异型性，核分裂象多少不等。 恶性胸膜间皮瘤预后差，若能手术切除大部分肿瘤并配合放、化疗，患者可存活2年以上。 图10-24恶性胸膜间皮瘤肿瘤呈多发性结节状，大小不等，界限不清，灰白色（陶仪声王国平） 第十一章消化系统疾病 第—节食管的炎症、狭窄与扩张第九节肝代谢性疾病与牺环障碍一、食管的炎症一、肝代谢性疾病二、食管狭窄、扩张与贲门弛缓不能二、肝循环障碍第二节胃炎第十节胆囊炎与胆石症一、急性胃炎一、胆痰炎二、慢性胃炎二、胆石症三、特殊类型胃炎第十一节胰腺炎第三节消化性溯疡病一、急性胰腺炎第四节阑尾炎二、慢性胰腺炎第五节非特异性肠炎第十二节消化系统常见肿瘤一、炎症性肠病一、食管癌二、急性出血性坏死性肠炎二、胃癌三、菌群失调性肠炎三、大肠癌第六节病毒性肝炎四、原发性肝癌第七节酒精性肝病和非酒精性脂肪肝病五、胰腺癌一、酒精性肝病六、胆道肿瘤二、非酒精性脂肪肝病七、胃肠间质瘤消化系统包括消化管和消化腺。 消化管是由口腔、食管、胃、肠及肛门组成的连续的管道系统。 消化腺包括涎腺、肝、胰及消化管的黏膜腺体等。 主要发挥消化、吸收、排泄、解毒以及内分泌等功能。 消化系统疾病临床发病率高，本章仅介绍一些常见的消化系统疾病。 第一节食管的炎症、狭窄与扩张 —、食管的炎症 食管的炎症除化学性和感染性因素外，还有其他多种因素可以引起。 反流性食管炎(reflux eso phag山s, RE)是食管炎症病变中的常见类型，它是反流性胃食管疾病(gastroesophageal reflux如ease,GERD)表现之一，其可并发Barrett食管。 (—)反流性食管炎反流性食管炎属于胃食管反流性疾病，是由于胃液反流至食管，引起食管下部黏膜慢性炎性改变。 临床以胃灼热、胃内容物反流为突出症状，亦可出现疼痛、吞咽困难、呕血和黑便。 有时临床症状的严重程度与食管炎的组织学改变程度并不一致。 1病因和发病机制因功能性或器质性疾病导致食管抗反流屏障、食管的清除作用及食管黏膜屏障对反流物的抵抗力降低，胃内容物逆流入食管下段损伤食管黏膜，引起炎症。 其本质上属千化学性因素引起的食管炎。 2病理变化肉眼观（可通过胃镜观察），大多仅表现为局部黏膜充血。 光镜下，早期表现为上皮层内嗜酸性粒细胞浸润，以后出现基底细胞增生，固有膜乳头延长，可出现浅表性溃疡，上皮内见中性粒细胞浸润；炎症扩散到食管壁，可引起环状纤维化并可导致管腔狭窄。 长期慢性炎症的病例可形成Ban-e tt食管。 （二）Barrett食管Barrett食管(Barrett esophagus)是指食管远端出现柱状上皮化生（鳞状上皮被柱状上皮取代）。 B釭reLL食管是大部分食管腺癌的癌前病变。 1.病因和发病机制胃食管反流是Barrett食管形成的主要原因。 Barrett食管黏膜上皮癌变机制尚未阐明，但已有研究证明在这些上皮中存在分子遗传学改变，如p53基因的突变和过度表达。 有迹象表明Barrett食管的发生具有遗传倾向。 2病理变化肉眼观，B食管黏膜呈不规则形的橘红色、天鹅绒样改变，在灰白色正常食管ttarre病变（如肺及纵隔肿瘤、动脉瘤、甲状腺肿等）压迫食管是后天性狭窄的主要原因。 食管扩张(dilationphs)可分为原发性和继发性两种。 oftaesoagu1原发性扩张根据扩张的范围又可分为广泛性扩张和局限性扩张。 (1)广泛性扩张又称为巨大食管症(hagus)。 为先天性扩张，食管神经肌肉功能障碍引：megaesop(2)局限性扩张又称憩室(divrtilum)。 常分为真性膨出性憩室和假性牵引性憩室。 心真性：ecu膨出性憩室多因食管壁平滑肌层先天发育不良所致表现为表面的黏膜部分由该处脱出。 憩室多突，出于后壁，增大的憩室在脊柱前方下垂，故内存食物常压迫食管形成狭窄。 真性膨出性憩室多发生在咽食管交界处，少数发生在食管下段。 ＠假性牵引性憩室，常因食管周围组织的慢性炎症造成瘢痕性收缩而形成。 病变呈湍斗状扩张。 多发生在食管前壁。 贲门弛缓不能(achalasia)发生在食管中下段及贲门。 当食物通过时食管壁肌肉失去弛缓性调节而发生吞咽困难。 食管中下段的管壁平滑肌运动功能受Auerbh神经丛调节，如该处神经节细胞发ac生器质性或功能性异常，甚至完全缺损，则可发生食管壁肌肉痉挛从而引起本病。 由于中下段食管痉火黏膜的背景上呈补丁状、岛状或环状分布。 可继发糜烂、溃疡、食管狭窄和裂孔茹。 光镜下，Barrett食管黏膜由类似胃黏膜或小肠黏膜的上皮细胞和腺体所构成。 Barrett黏膜的柱状上皮细胞兼有鳞状上皮和柱状上皮细胞的超微结构和细胞化学特征。 Barre tt食管的主要并发症与反流性食管炎一样，包括消化性溃疡、狭窄、出血，并可发生异型增生和腺癌。 二、食管狭窄、扩张与贲门弛缓不能 （一）食管狭窄食管狭窄(s ten os i,s of esophagu s)可分为先天性狭窄和后天性狭窄。 在狭窄部位上方常伴有食管扩张和肥厚。 炎症破坏或化学药品腐蚀修复后形成报痕、食管肿瘤（如食管癌）阻塞、食管周围组织起全段食管扩张，但发病原因不明。 2.继发性扩张发生在食管狭窄部上方的扩张。 （三）贲门弛缓不能挛狭窄常伴发食管上段扩张，贲门部也发生痉挛，其肌层亦明显肥厚。 第二节胃 胃炎(gastritis)是指胃黏膜的炎性病变，系消化系统常见疾病，可分为急性胃炎和慢性胃炎及特殊类型的胃炎。 急性胃炎常有明确的病因，慢性胃炎病因及发病机制较复杂，目前尚未完全明了。 —、急性胃炎 急性胃炎常由理化因素及病原生物感染引起，常可分为以下几种类型。 1急性剌激性胃炎(acute irritan t gastr itis)又称单纯性胃炎。 多因暴饮暴食、食用过热或刺激性食品以及烈性酒所致。 病变表现为黏膜充血、水肿，有黏液附着，或可见糜烂。 2急性出血性胃炎(acute hemorrhagic gas tritis)多因某些非笛体类抗炎药(non-steroidalanti一inflammatory drugs, NSAIDs)如阿司匹林等的服用或过度饮酒引起。 创伤及手术等引起的应激反应也可诱发本病。 病变表现为胃黏膜急性出血合并轻度糜烂，或多发性应激性浅表溃疡形成。 3急性感染性胃炎(acute infective gastritis)少见，可由金黄色葡萄球菌、链球菌或大肠杆菌等化脓菌经血道（如败血症或脓毒血症时）或胃外伤直接感染所致，可表现为急性蜂窝织炎性胃炎(ac ute phlegmonous gastri ti s)。 二、慢性胃炎 慢性胃炎(chronic gastritis)是胃黏膜的慢性非特异性炎症，临床发病率高。 1病因和发病机制目前尚未完全明了，大致可分为以下四类：心幽门螺杆菌(H. pylori)感染。 幽门螺杆菌是一微弯曲棒状革兰阴性杆菌，常见于胃黏膜表面或胃小凹内，但不侵入黏膜层固有腺体内。 幽门螺杆菌可分泌尿素酶、细胞毒素相关蛋白及细胞空泡毒素等物质而致病；＠长期慢性刺激，如长期饮酒、吸烟、滥用水杨酸类药物、喜食热烫及刺激性食物，以及急性胃炎反复发作等；＠十二指肠液反流对胃黏膜屏障的破坏；＠自身免疫性损伤。 2类型及病理变化慢性胃炎组织病理学变化主要包括5项组织学变化，即Hp、慢性炎症改变、炎症活动性萎缩、肠化生。 根据病理变化的不同，分为以下两类。 根据发病是否与自身免疫有关以及是否伴有恶性贫血，将本型胃炎分为A、B两型（表11-1)。 我国患者多属于B型。 两型胃黏膜病变基本类似。 肉眼观察（胃镜检查）：胃黏膜由正常的橘红色变为灰色或灰绿色，黏膜层变薄，皱襞变浅甚至消失，黏膜下血管清晰可见，偶有出血及糜烂。 A型B型病因与发病机制自身免疫H.pylori感染(60%-70%)病变部位胃体部或胃底部胃窦部抗壁细胞和内因子抗体阳性阴性血清胃泌素水平高低胃内G细胞的增生有无血清中自身抗体阳性(>90%)阴性胃酸分泌明显降低中度降低或正常镜下病变特点：心病变区胃黏膜变薄，腺体变小，数目减少屑小凹变浅，并可有嵌性扩张；＠固有层内有多量淋巴细胞、浆细胞浸润，病程长的病例可形成淋巴滤泡；＠胃黏膜内可见纤维组织增生；＠常出现腺上皮化生（图11-1)。 可表现为肠上皮化生和假幽门腺化生，但以肠上皮化生为常见。 在肠上皮化生中，可出现细胞不典型性增生。 肠上皮化生可分为完全型（也称为小肠型或I型化生）和不完全型（也称为Il型化生）两类。 完全型肠化生上皮含有杯状细胞和吸收上皮细胞和潘氏细胞，PAS染色吸收上皮细胞刷状缘阳性，免疫组化检测胃黏图11-1慢性萎缩性霄炎伴肠上皮化生蛋白包括MUC l, MUC5AC和MUC6表达减少，表达肠型黏蛋白MUC2。 不完全型化生中又可根据其黏液组化反应，分为胃型（也称JI a型）和结肠型（也称JI b型）化生。 lI a型化生的柱状上皮细胞分泌中性黏液，lI b型化生的柱状上皮细胞分泌硫酸黏液，免疫组化检测同时表达胃黏蛋白与MUC2。 目前多数研究者发现结肠型不完全化生与肠型胃癌的发生关系较密切。 在慢性萎缩性胃炎中，有时还可见假幽门腺化生。 临床病理联系本型胃炎由于病变特点主要为胃腺萎缩、壁细胞和主细胞减少或消失，因而胃液分泌也减少，患者出现消化不良、食欲不佳、上腹部不适等症状。 A型患者由于壁细胞破坏明显，内因子缺乏，维生素B12吸收障碍，故易发生恶性贫血。 萎缩性胃炎伴有不同程度的肠腺化生，在化生过程中，必然伴随局部上皮细胞的不断增生，若出现异型增生，则可能导致癌变。 三、特殊类型霄炎 特殊类型胃炎由不同病因引起，种类很多，但临床较少见。 本部分仅介绍其中几种。 1慢性肥厚性胃炎(chronic hypertrophic gastritis)又称巨大肥厚性胃炎(giant hypertrophi c gastritis)、Menetrier病。 原因尚不明了。 病变常发生在胃底及胃体部。 肉眼观察（胃镜检查）主要有以下特点：CD黏膜皱襞租大加深变宽，呈脑回状；＠黏膜皱襞上可见横裂，有多数抚状隆起的小结；＠黏膜隆起的顶端常伴有糜烂。 镜下，腺体肥大增生，腺管延长，有时增生的腺体可穿过黏膜肌层。 黏膜表面黏液分泌细胞数量增多，分泌增多。 黏膜固有层炎细胞浸润不显著。 2.化学性胃炎(chemical gastritis)亦称为化学性胃病(chemical gastropathy)、反应性胃炎(reac tive gas triti s)，其主要因含胆汁、胰酶的十二指肠液长期大量反流入胃（可见于胃大部切除术后，此时幽门功能丧失）或长期服用NSAIDs或其他对胃黏膜损害的物质引起。 病理变化主要表现为胃小凹上皮细胞增生，炎细胞浸润较少。 3抚状胃炎(gastritis verrucosa)原因不明，是一种有特征性病理变化的胃炎，病变多见于胃窦部。 肉眼观察（胃镜检查）可见病变处胃黏膜出现许多中心凹陷的症状突起病灶，镜下可见病灶中心凹陷部胃黏膜上皮变性坏死并脱落，伴有急性炎性渗出物覆盖。 第三节消化性溃疡病 消化性溃疡病(peptic ulce1小sease)，亦称消化性溃疡(peptic ulcer)或慢性消化性溃疡(chronic peptic ulcer)，是以胃或十二指肠黏膜形成慢性溃疡为特征的一种常见病，多见千成入（年龄在20~50岁）。 本病多反复发作呈慢性经过，鉴千其发生与胃液的自我消化作用有关，故称为消化性溃疡病。 十二指肠溃疡病较胃溃疡病多见，前者约占70%，后者占25%，胃和十二指肠两者并存的复合性溃疡只占5%。 临床上，患者有周期性上腹部疼痛、反酸、嗳气等症状。 （－）病因和发病机制消化性溃疡病的病因与发病机制复杂，尚未完全清楚，目前认为与以下因素有关。 发现幽门螺杆菌易于黏附到表达0型血抗原的细胞上，这是否与O型血人群胃溃疡病发病率较高有关尚待进一步研究。 2.黏膜抗消化能力降低胃、十二指肠黏膜防御屏障功能的破坏是胃、十二指肠黏膜组织被胃酸与胃蛋白酶消化而形成溃疡的重要原因。 正常胃和十二指肠黏膜通过胃黏膜分泌的黏液（黏液屏障）和黏膜上皮细胞的脂蛋白（黏膜屏障）保护黏膜不被胃液所消化。 胃黏膜分泌的黏液形成黏液膜覆盖于黏膜表面，可以避免和减少胃酸和胃蛋白酶同胃黏膜的直接接触（胃酸和胃蛋白酶是从腺体通过腺体开口处陷窝以喷射的方式分泌到表面黏液层），碱性黏液还具有中和胃酸的作用，黏膜上皮细胞膜的脂蛋白可阻止胃酸中氢离子逆向弥散入胃黏膜内。 当胃黏液分泌不足或黏膜上皮受损时，胃黏膜的屏障功能减弱，抗消化能力降低，胃液中的氢离子便可以逆向弥散入胃黏膜，一方面损伤黏膜中的毛细血管、促使黏膜中的肥大细胞释放组胺，引起局部血液循环障碍，黏膜组织受损伤，另一方面可触发胆碱能效应，促使胃蛋白酶原分泌，加强胃液的消化作用，导致溃疡形成。 氢离子由胃腔进入胃黏膜的弥散能力在胃窦部为胃底的15倍，而十二指肠又为胃窦的2~3倍，故溃疡好发千十二指肠和胃窦部可能与此有关。 其他如长期服用非固醇类抗炎药物如阿司匹林等，除直接刺激胃黏膜外，还可抑制胃黏膜前列腺素的合成，影响血液循环；吸烟也可能损害黏膜血液循环，进而损害黏膜防御屏障。 各种因素造成上述黏膜防御屏障的破坏均可诱发消化性溃疡的发生。 3.胃液的消化作用长期大量研究表明，溃疡病的发病是胃和十二指肠局部黏膜组织被胃酸和胃蛋白酶消化的结果。 十二指肠溃疡时可见分泌胃酸的壁细胞总数明显增多，造成胃酸分泌增加。 空肠与回肠内为碱性环境，一般极少发生这种溃疡病。 但做过胃空肠吻合术后，吻合处的空肠则可因胃液的消化作用而形成溃疡。 这均说明胃液对胃壁组织的自我消化过程是溃疡病形成的原因。 4.神经、内分泌功能失调溃疡病患者常有精神过度紧张或忧虑、胃液分泌障碍及迷走神经功能紊乱等现象。 精神因素刺激可引起大脑皮层功能失调，从而导致自主神经功能紊乱。 迷走神经功能亢进可促使胃酸分泌增多，这与十二指肠溃疡发生有关；而迷走神经兴奋性降低，胃蠕动减弱，通过胃泌素分泌增加，进而促使胃酸分泌增加，促进胃溃疡形成。 5.遗传因素溃疡病在一些家庭中有高发趋势，提示本病的发生也可能与遗传因素有关。 （二）病理变化肉眼观，胃溃疡多位千胃小弯侧，愈近幽门愈多见，尤多见于胃窦部。 少见千胃底及大弯侧。 溃疡常一个，呈圆形或椭圆形，直径多在2cm以内。 溃疡边缘整齐，状如刀切，底部平坦、洁净，通常穿越黏膜下层，深达肌层甚至浆膜层。 由于胃的蠕动，一般溃疡的贲门侧较深，其边缘耸直为潜掘状。 溃溃疡周围的胃黏膜皱襞因受溃疡底. 胃小弯近幽门处溃疡，边缘整齐，周围黏膜水溃疡断面呈斜置漏斗状，深达肌层，溃疡底部由内向肿，黏膜皱襞放射状向溃疡集中外分为四层：A炎性渗出层；B坏死组织层；C.肉芽组织层；D.瘢痕层镜下，溃疡底部由内向外分四层：最表层为少量炎性渗出物（白细胞、纤维素等）；其下为一层坏死组织；再下则见较新鲜的肉芽组织层；最下层为陈旧瘢痕组织（图11-4)。 瘢痕底部小动脉因炎症刺激常有增殖性动脉内膜炎，使小动脉管壁增厚，管腔狭窄，亦可伴有血栓形成，可造成局部血供不足，影响组织再生使溃疡不易愈合。 但这种变化却可防止溃疡血管破裂、出血。 溃疡底部的神经节细胞及神经纤维常发生变性和断裂及小球状增生，这种变化可能是患者产生疼痛症状的原因之一。 溃疡断面呈斜置漏斗状，深达肌层。 十二指肠溃疡与胃溃疡病变相似，但十二指肠多发生在球部的前壁或后壁，溃疡一般较小，直径常在1cm以内，溃疡较浅且易愈合。 （三）结局及并发症 1.愈合渗出物及坏死组织逐渐被吸收、排出，已被破坏的肌层不能再生，由底部的肉芽组织增生形成瘢痕组织修复，同时周围黏膜上皮再生覆盖溃疡面而愈合（图11-5)。 2.并发症 疡的幽门侧较浅，作阶梯状，即局部胃壁各层相断为阶梯状显露。 瘢痕组织的牵拉而呈放射状向溃疡集中（图11-3)。 飞这 尸乡 扎凸 么勹 －一了 在胃后壁，胃肠内容物则涌入小网膜娱。 (3)幽门狭窄：约占患者3%。 经久的溃疡易形成大量瘢痕。 由千瘢痕收缩可引起幽门狭窄，使胃内容物游留，继发胃扩张，患者出现反复呕吐，严重者可致碱中毒。 (4)癌变：癌变多发生千长期胃溃疡患者，癌变率一般小千1%。 癌变来自溃疡边缘的黏膜上皮或腺体，因不断受到破坏及反复再生，在此过程中在某种致癌因素作用下细胞发生癌变。 十二指肠溃疡几乎不发生癌变。 （四）临床病理联系 溃疡病患者常出现的周期性上腹部疼痛是由于溃疡病胃液中的胃酸刺激溃疡局部的神经末梢所引起；与胃壁平滑肌痉挛也有关系。 十二指肠溃疡常出现半夜疼痛发作，这与迷走神经兴奋性增高，刺激胃酸分泌增多有关。 反酸、嗳气与胃幽门括约肌痉挛、胃逆蠕动以及早期幽门狭窄导致胃内容物排空受阻，滞留在胃内的食物发酵等因素有关。 第四节阑尾炎 阑尾炎(appendi c iti s)是消化系统常见疾病。 临床主要表现为转移性右下腹疼痛、呕吐伴有体温升高及末梢血中性粒细胞升高。 根据病程常分为急性和慢性两类。 （－）病因和发病机制细菌感染和阑尾腔的阻塞是阑尾炎发病的两个主要因素。 阑尾细长，管腔狭小，易滞留来自肠腔的粪便及细菌；阑尾壁富于神经组织（如肌神经丛等），阑尾根部具有类似括约肌的结构，故受剌激时易千收缩使管腔更为狭窄。 阑尾炎因细菌感染引起，但无特定的病原菌。 有50%～80％的阑尾炎病例伴有阑尾腔阻塞。 阑尾腔可因粪石、寄生虫等造成机械性阻塞，也可因各种刺激引起阑尾挛缩，致使阑尾壁血液循环障碍造成黏膜损害，有利于细菌感染而引起阑尾炎。 （二）病理变化1.急性阑尾炎有三种主要类型：程度纤维化及慢性炎细胞浸润等。 临床上有时有右下腹疼痛。 慢性阑尾炎有时也可急性发作。 （三）结局及并发症急性阑尾炎经过外科治疗，预后良好。 只有少数病例因治疗不及时或机体抵抗力过低，出现并发症或转变为慢性阑尾炎。 并发症中主要有因阑尾穿孔引起的急性弥漫性腹膜炎和阑尾周围脓肿。 有时因并发阑尾系膜静脉的血栓性静脉炎，细菌或脱落的含菌血栓可循门静脉血流入肝脏而形成肝脓肿。 如果阑尾近端发生阻塞，远端常高度膨胀，形成囊肿，其内容物可为脓汁（阑尾积脓）或为黏液。 第五节非特异性肠炎—、炎症性肠病 炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一组发病原因尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，二者具有许多共同的临床特征，如均呈慢性经过、反复发作等，故统称为IBD。 IBD可见千任何年龄。 IBD是北美和欧洲的常见病，在我国近十余年来就诊人数呈逐步增加趋势，已成为消化系统常见疾病。 （－）克罗恩病 克罗恩病(C rohn disease, CD)，又称为局限性肠炎(regional enteritis)，是一种病因未明的主要侵犯消化道的全身性疾病。 病变主要累及回肠末端，其次为结肠、回肠近端和空肠等处。 临床主要表现为腹痛、腹泻、腹部肿块、肠溃疡穿孔、肠痰形成及肠梗阻，还可出现肠外免疫性疾病，如游走性多关节炎和强直性脊柱炎等。 本病呈慢性经过，经治疗后可缓解，但常复发。 本病与肠结核、慢性溃疡性结肠炎等常甚难鉴别。 1.病因和发病机制至今不明。 近年发现本病常伴有免疫异常。 在患者的血液中可测到抗结肠抗体。 在病变部位用免疫荧光和酶标方法证明有免疫复合物沉积。 2.病理变化肉眼观，病变呈节段性，由正常黏膜分隔，故又称为局限性肠炎。 病变处肠壁变厚、变硬，肠黏膜高度水肿。 皱襞块状增厚呈铺路石样（鹅卵石样）改变，黏膜面有纵行溃疡并进而发展为裂隙，重者可引起肠穿孔及痰管形成。 病变肠管常因纤维化而狭窄并易与邻近肠管或肠壁粘连。 肠壁可黏合成团，与回盲部增殖型结核很相似。 镜下病变复杂多样，裂隙状溃疡表面被裂坏死组织，其下肠壁各层可见大量淋巴细胞、巨噬细胞与浆细胞浸润，称为透壁性炎症，可见淋巴组织增生并有淋巴滤泡形成，约半数以上病例出现结核样肉芽肿，但无干酪样坏死改变。 肠黏膜下层增厚、水肿，其中有多数扩张的淋巴管。 （二）溃疡性结肠炎 溃疡性结肠炎(ulcerati ve colitis, UC)是一种原因不明的慢性结肠炎症。 本病也常伴肠外免疫性疾病，如游走性多关节炎、葡萄膜炎及原发性硬化性胆管炎等。 临床上有腹痛、腹泻和血性黏液便等症状。 1.病因和发病机制病因不明，现多认为是一种自身免疫病，但机制不清楚。 2病理变化肉眼观，病变多从直肠开始，可累及结肠各段，偶尔见于回肠。 病变呈连续性、弥漫性分布。 可表现为多发性糜烂或表浅小溃疡并可累及黏膜下层。 病变进一步发展，肠黏膜可出现大片坏死并形成大的溃疡。 残存的肠黏膜充血、水肿并增生形成息肉样外观，称假息肉。 假息肉细长，其蒂与体无明显区别。 镜下，固有膜内可见中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润，继而有广泛溃疡形成，可见隐窝炎及隐窝脓肿。 溃疡底部有时可见急性血管炎，血管壁呈纤维素样坏死。 溃疡边缘假息肉形成处的肠黏膜上皮可见有异型增生，提示有癌变的可能。 晚期病变区肠壁有大量纤维组织增生。 3.并发症本病除可引起结肠周围脓肿、腹膜炎外，尚可合并肠癌，且一般为多发性肠癌。 癌变率取决于病程长短及病变范围。 一般病变仅限于左侧结肠，癌变率低，而全结肠均有病变者，癌变率较高。 病程达20年者癌变风险增加到12%-15%,30年者增加到50%。 此外，在暴发型病例，结肠可因中毒丧失蠕动功能而发生麻痹性扩张，故有急性中毒性巨结肠之称。 二、急性出血性坏死性肠炎 急性出血性坏死性肠炎(acute hemorrhagic enteritis, AHE)简称坏死性肠炎，是以小肠急性出血坏死性炎症为主要病变的儿科急症。 常发生于婴儿，临床主要表现为腹痛、便血、发热、呕吐和腹泻等，重者常引起休克致死。 1.病因和发病机制至今不明。 有较多的报道提出，本病是一种非特异性感染如细菌、病毒或其分解产物所引起激烈的变态反应(Schw扣izman反应）性疾病。 此外，有学者在本病患者肠腔中发现一种可产生剧烈毒素的F型厌气菌，其B毒素具有强烈的溶血、致组织坏死作用。 但此种细菌的病因作用尚待进一步证实。 2.病理变化病变常呈节段性分布，以空肠及回肠最为多见且严重。 病变肠壁增厚，黏膜肿胀，广泛出血、坏死。 病变黏膜与正常黏膜分界清楚，常继发溃疡形成，溃疡深者可引起肠穿孔。 黏膜下层亦可见严重水肿及炎细胞浸润，肌层平滑肌纤维断裂并可发生坏死。 三、菌群失调性肠炎 菌群失调性肠炎又称为抗生素性肠炎，多因长期使用广谱抗生素造成肠道菌群失调所致。 可见于各年龄阶段。 病变可发生于各段肠道，主要表现为纤维素渗出、黏膜坏死，假膜形成。 几种非特异性肠炎的病理特点见表11-2。 第六节病毒性肝炎 病毒性肝炎(viral hepatitis)是指由一组肝炎病毒引起的以肝实质细胞变性、坏死为主要病变特征的常见传染病。 已证实引起病毒性肝炎的肝炎病毒有甲型(HAV)、乙型(HBV汃丙型(HCV)、丁型(HDV)、戊型(HEV)及庚型(HGV)六种（表11-3)。 病毒性肝炎发病率较高，流行区广泛，各种年龄及不同性别均可罹患，严重危害人类的健康。 共同感染(comfection)：指HOV与HBV同时感染；重叠感染(Sup ermfection)：指在慢性HBV感染的基础上重叠感染HOV（－）病因及发病机制病毒性肝炎的发病机制较复杂，至今尚未完全阐明，取决于多种因素，尤其是与机体的免疫状态有密切关系。 1.甲型肝炎病毒(HAV)引起甲型肝炎，经消化道感染，潜伏期短（2～6周），可散发或流行。 HAY通过肠道上皮经门静脉系统而达肝脏，病毒在肝细胞内复制，分泌入胆汁，故粪便中可查到病毒。 HAY不直接损伤细胞，可能通过细胞免疫机制损伤肝细胞。 HAV一般不引起携带者状态和慢性肝炎。 通常急性起病，大多数可痊愈，极少发生急性重型肝炎。 4丁型肝炎病毒(HDV)复制缺陷型RNA病毒，须依赖同HBV复合感染才能复制。 感染通过两种途径：与HBV同时感染，约90％可恢复，少数演变成HBV/HDV复合性慢性肝炎，少数发生急性重型肝炎；或在HBV携带者中再感染HDV，约80％转变成HBV/HDV复合性慢性肝炎，发生急性重型肝炎的比例较高。 5.戊型肝炎病毒(HEV)单链RNA病毒，戊型肝炎主要通过消化道传播，易在而季和洪水过后流行多见千秋冬季。 在环境与水源卫生状况差的地区，全年都有散发病例。 HEV多感染35岁以上的中年人和老年人（病情常较重），妊娠期戊型肝炎发生重症肝炎的比例较高。 HEV引起的肝炎主要见于亚洲和非洲等发展中国家。 HEV一般不导致携带者状态和慢性肝炎。 大多数病例预后良好，但在孕妇中死亡率可达20%。 6庚型肝炎病毒(HGV)HGV感染主要发生在透析的患者，通过污染的血液或血制品传播，也可经性接触传播。 部分患者可变成慢性。 目前认为HGV能在单核细胞中复制，故该病毒是否为肝炎病毒尚有争议。 （二）基本病理变化各型病毒性肝炎病变基本相同，都以肝细胞变性、坏死为主，同时伴有不同程度的炎细胞浸润、肝细胞再生和司质纤维组织增生。 1.肝细胞变性(1)细胞肿胀(cellular swelling)：最常见的病变。 光镜下见肝细胞明显肿大，胞质疏松呈网状、半透明，称为胞质疏松化。 进一步发展，肝细胞体积更加肿大，由多角形变为圆球形，胞质几乎完全透明，称气球样变(ballooning degeneration）。 电镜下见内质网不同程度扩张，线粒体明显肿胀，溶酶体增多。 (2)嗜酸性变：一般仅累及单个或数个肝细胞，散在于肝小叶内。 光镜下见病变肝细胞由千胞质水分脱失浓缩使肝细胞体积变小，胞质嗜酸性增强，故红染。 细胞核染色亦较深。 (3)脂肪变性：肝细胞的胞质内出现大小不等的球形脂滴。 2肝细胞坏死与凋亡(2)凋亡：由嗜酸性变发展而来，胞质进一步浓缩，核也浓缩消失，最终形成深红色浓染的圆形小体，称为嗜酸性小体(acidoph山c body or Councilman body)或凋亡小体。 3.炎细胞浸润主要为淋巴细胞和单核细胞';浸润于肝细胞坏死区或门管区。 4.再生(1)肝细胞再生：坏死的肝细胞由周围的肝细图11-7急性普通型肝炎胞通过直接或间接分裂再生而修复。 再生的肝细肝细胞水肿，箭头示点状坏死处伴炎细胞浸润胞体积较大，胞质略呈嗜碱性，细胞核大且深染，有时可见双核。 再生的肝细胞可沿原有的网状支架排列。 但如坏死严重，原小叶内的网状支架塌陷，再生的肝细胞则呈团块状排列，称为结节状再生。 (2)间质反应性增生：有库普弗细胞(Kupffer cell)、间叶细胞和成纤维细胞增生。 (3)小胆管增生：慢性且坏死较重的病例，可见小胆管增生。 5纤维化肝脏的炎症反应和中毒性损伤等可引起纤维化。 一般来说纤维化多为不可逆，但有研究提示肝纤维化在一定情况下可吸收，故也是可逆的。 纤维化时胶原的沉积对肝脏血流和肝细胞灌注有明显的影响。 早期纤维化可沿门管区周围或中央静脉周围分布，或胶原直接沉积在Disse腔内。 随着纤维化的不断进展，肝脏直接被分割成由纤维包绕的结节，最终形成肝硬化。 （三）各型病毒性肝炎的病变特点 1甲型肝炎病理改变特点以急性肝炎病变为主，也可引起淤胆型肝炎和重型肝炎。 主要病理变化：心肝细胞变性坏死：最常见者为早期肝细胞气球样变，并伴有肝细胞嗜酸性变及嗜酸性小体形成，致肝窦消失，引起肝小叶内肝细胞排列紊乱。 肝小叶中央静脉周围的肝细胞呈溶解性坏死。 ＠门管区见以大单核细胞和淋巴细胞为主的炎细胞浸润。 ＠库普弗细胞增生。 病变为可逆性，黄疽消退l~2个月后恢复正常。 无黄疽型病变程度较轻。 6.庚型肝炎病理变化特点单－HGV感染的庚型肝炎病变较轻。 急性肝炎以肝细胞肿胀和门管区炎症为主。 慢性肝炎以肝细胞肿胀、点状坏死和门管区炎症及纤维组织轻度增生为主。 （四）临床病理类型1.普通型病毒性肝炎分急性和慢性。 (1)急性（普通型）肝炎：最常见。 临床分为黄疽型和无黄疽型。 我国以无黄疽型多见，主要为乙型病毒性肝炎，部分为丙型。 黄疽型肝炎病变稍重，病程较短，多见于甲型、丁型和戊型肝炎。 病理变化黄疽型与无黄疽型肝炎病理变化基本相同。 肉眼观，肝脏肿大，质较软，表面光滑。 镜下，肝细胞广泛的肿胀变性（水样变）为主，伴有气球样变，因肝细胞体积增大，排列紊乱拥挤，肝血窦受压而变窄，肝细胞内可见淤胆现象。 肝细胞坏死轻微，可见点状坏死与嗜酸性小体。 肝小叶内与门管区少量炎细胞浸润。 黄疽型坏死稍重，毛细胆管内常有淤胆和胆栓形成。 临床病理联系弥漫性肝细胞肿大，使肝脏体积变大，包膜紧张，引起肝区疼痛。 肝细胞变质性改变造成肝细胞内酶释放入血，血清谷丙转氨酶(SGP'f)升高，同时还可引起多种肝功能异常，病变严重者出现黄疽。 结局本型肝炎患者多数在6个月内治愈。 乙型、丙型肝炎常恢复较慢，其中乙型肝炎5%~10%、丙型肝炎约70％可转为慢性肝炎。 (2)慢性（普通型）肝炎：病毒性肝炎病程持续半年以上者为慢性肝炎。 有许多因素导致肝炎慢性化，如病毒类型、治疗不当、营养不良、饮酒、服用对肝有害的药物，以及免疫因素等。 慢性肝炎的演变和患者的预后主要取决于所感染的病毒类型，如HCV患者由慢性肝炎演变为肝硬化的比率极高，与最初的肝病变程度无关，故对慢性病毒性肝炎的分类，按病因命名为佳，如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎等。 病理变化慢性肝炎的病变轻重不一。 轻者，肝小叶结构保存完整，小叶内肝细胞坏死轻微；门管区少量慢性炎细胞浸润，及少量纤维组织增生。 重者，门管区出现持续的碎片状坏死和桥接坏死，门管区周围纤维间隔或桥接纤维化形成。 随着病变的进展，晚期转变为肝硬化。 此外肝细胞和毛细胆管有不同程度的淤胆，小胆管增生、库普弗细胞肥大增生也较明显。 慢性肝炎的病变是一个连续动态的过程，轻、重病变之间可相互转化。 慢性肝炎的炎症和纤维化程度的评估对临床治疗具有重要的意义，目前临床病理医生按Scheuer方案（表11-4)对慢性肝炎进行诊断。 炎症活动度纤维化程度 分级分期(grade)门管区周围小叶内(stage)意义G。 无或轻度炎症无炎症S。 无GI门管区炎症炎症但无坏死s,门管区扩大（纤维化）G2轻度碎片状坏死点灶状坏死或嗜酸S2门管区周围纤维化，小叶结构保留G3中度碎片状坏死重度灶性坏死S3纤维化伴小叶结构紊乱，无肝硬化G4重度碎片状坏死桥接坏死（多小叶坏S4可能或肯定的肝硬化死） 临床病理联系慢性肝炎的临床表现多样化，部分患者长期乏力、厌食、持续反复发作的黄疽、肝区不适等。 转氨酶和肝功能异常，并随病情反复而波动。 有些病例直至出现腹水、消化道出血、肝功能不全时才引起注意；某些病例还伴有血管炎、关节炎等症状。 结局慢性肝炎的转归不一，主要取决千感染病毒的类型c经适当治疗，大部分可恢复健康或病变趋于静止，症状缓解；部分病例发展为肝硬化。 极少数可转为重型肝炎。 2.重型病毒性肝炎最严重的一型病毒性肝炎，较少见。 根据发病缓急及病变程度的不同，分为急性和亚急性重型两种。 (1)急性重型肝炎（或暴发型肝炎）：少见，起病急骤，病程短，大多为10天左右，病变严重，死亡率高。 病理变化肉眼观，肝体积明显缩小，重量可减至600,...800g。 被膜皱缩，质地柔软，切面呈黄色或红褐色，部分区域呈红黄相间的斑纹状，因而又称急性黄色肝萎缩或急性红色肝萎缩（图11-8)。 镜下，以肝细胞严重而广泛坏死（大块坏死）为特征。 肝细胞坏死多从肝小叶中央开始并迅速向四周扩展，仅小叶周边部残留少许变性的肝细胞。 溶解坏死的肝细胞很快被清除，仅残留网状支架。 肝血窦明显扩张，充血甚至出血，库普弗细胞增生肥大，吞噬活跃。 肝小叶内及门管区可见以淋巴细胞和巨噬细胞为主的炎细胞浸润。 数日后网状支架塌陷，残留的肝细胞无明显再生现象（见图11-8)。 临床病理联系大量肝细胞溶解坏死可导致：心胆红素大量入血引起严重的肝细胞性黄疽；＠凝血因子合成障碍导致明显的出血倾向；＠肝衰竭，对各种代谢产物的解毒功能出现障碍导致肝性脑病。 此外，由千胆红素代谢障碍及血液循环障碍等，还可诱发肾衰竭（肝肾综合征，hepatorenal syn图11-8急性重型肝炎左图示肝体积明显缩小，重量明显减轻，被膜皱缩，质地柔软；右图示镜下肝细胞弥漫性大片坏死消失，仅残留网状支架，库普弗细胞增生肥大，吞噬活跃drome)。 结局本型肝炎患者大多数在短期内死亡，死亡原因主要为肝衰竭（肝性脑病）、消化道大出血、肾衰竭及DIC等。 少数迁延而转为亚急性重型肝炎。 (2)亚急性重型肝炎：起病较急性重型肝炎稍慢，病程较长（数周至数月），多数由急性重型肝炎迁延而来，少数由急性普通型肝炎恶化而来。 病理变化肉眼观，肝体积缩小，表面包膜皱缩不平，质地软硬程度不一，部分区域呈大小不一的结节状。 切面见坏死区呈红褐色或土黄色，再生的结节因胆汁淤积而呈现黄绿色。 镜下特点为既有肝细胞的亚大块坏死，又有结节状肝细胞再生。 坏死区网状纤维支架塌陷和胶原化（无细胞硬化），因而使残存的肝细胞再生时不能沿原有支架排列，呈结节状。 肝小叶内外可见明显的炎细胞浸润，主要为淋巴细胞和单核细胞，肝小叶周边部有小胆管增生，较陈旧的病变区有明显的结缔组织增生。 结局如治疗恰当且及时，病变可停止发展并有治愈可能，但多数病例发展成肝硬化。 （五）携带者状态(carrier state)无明显症状或仅有轻微临床表现的慢性病毒性肝炎，患者呈现病毒抗原阳性，但无明显的肝损伤。 多由HBV、HCV或HDV感染导致，我国以HBV多见。 （六）其他病毒引起的肝炎1. EB病毒(Epstein-Ba门virus)感染急性期可引起轻度肝炎。 2.巨细胞病毒(cytomegalovirus)感染特别是感染新生儿和免疫功能不全患者的几乎所有肝脏细胞，包括肝细胞、胆管上皮细胞、内皮细胞都可以产生病毒相关的巨细胞样改变。 3单纯痀疹病毒(herpes simplex virus)感染新生儿或免疫抑制者的肝细胞，导致细胞特征性病理变化和肝细胞坏死。 第七节酒精性肝病和非酒精性脂肪肝病一、酒精性肝病酒精性肝病(alcoh ol i c liver disease)是慢性酒精中毒的主要表现之一。 欧美国家多见，我国尚无确切统计数字，但近年有明显增多的趋势。 （一）病理变化慢性酒精中毒主要可引起肝脏的三种损伤，即脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化。 三者可单独出现，也可同时并存或先后移行。 1脂肪肝(fatty liver)酒精中毒最常见的肝脏病变。 肝大而软，黄色。 镜下，肝细胞含有相当大的脂滴，可将细胞核挤到细胞一侧，肝细胞肿大变圆。 小叶中央区受累明显，有时伴有不同程度的肝细胞水样变性。 单纯的脂肪肝无症状，此时戒酒可使脂肪肝恢复。 2酒精性肝炎(alcoholic hepatitis)在有临床肝症状表现的病例，常出现三种病变：肝细胞脂肪变性、Mallory小体形成和灶状肝细胞坏死伴中性粒细胞浸润。 有上述病理变化，结合患者酗酒史和肝功能异常，可诊断为此病。 3酒精性肝硬化(a l coholic cirrhosis)此种肝硬化由脂肪肝和酒精性肝炎进展而来，是酒精性肝病最严重的病变。 （二）发病机制 肝脏是酒精代谢、降斛的主要场所。 酒精对肝有直接损伤作用，机制如下：酒精在其解毒过程中消耗大量二磷酸咄唗核昔酸(NAD)，从而影响脂肪酸的氧化，加上酒精可影响脂蛋白的合成和分泌，结果引起中性脂肪在肝细胞内堆积；酒精还可诱导细胞色素P450的生成，可增加某些药物向有毒的代谢产物转化；酒精在微粒体醇氧化系统的氧化作用下可产生自由基直接作用于细胞膜和蛋白质；酒精不但直接影响微管和线粒体的功能及膜的流动性，而且可通过其中间代谢产物乙醒引起脂质过氧化和形成乙酰蛋白质合成物，进一步破坏细胞骨架和膜的功能；有人甚至认为酒精及其代谢产物乙酘所引起的肝细胞蛋白质的改变有可能使肝细胞产生新的抗原，由此激发对肝细胞的免疫反应而引起肝细胞损伤。 另外，嗜酒者常有营养不良，尤其是蛋白质和维生素缺乏。 二、非酒精性脂肪肝病 非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty li ver小sease, NAFLD)，是最常见的脂类代谢疾病，与糖尿病和肥胖有关，发生机制主要涉及胰岛素抵抗增加氧应激，引起朋细胞脂肪变性和脂质过氧化增加等。 组织学上的改变与酒精性肝病相近，可表现为单纯性肝脂肪变性，脂肪性肝炎和脂肪性纤维化，最终可发展成肝硬化。 但该病患者无酗酒史。 第八节肝硬化 肝硬化(liver cirrhosis)是各种病因引起的肝脏疾病的终末期病变，病变以慢性进行性、弥漫性的肝细胞变性坏死、肝内纤维组织增生和肝细胞结节状再生为基本病理特征，广泛增生的纤维组织分割原来的肝小叶并包绕成大小不等的圆形或类圆形的肝细胞团形成假小叶(pseudolobule)，引起肝小叶结构及血管的破坏和改建。 临床上早期可无明显症状，晚期常有不同程度的肝功能障碍和门脉高压症等表现。 病程可达数年、十余年或更长。 (—)病因在我国，引起肝硬化的病因以病毒性肝炎为主；在欧美国家，酒精性肝硬化占全部肝硬化的50%-90%。 1病毒性肝炎流彷病学等的资籵巳表明，尤其是乙型和丙型慢性病毒性肝炎与肝硬化的发生密切相关。 2慢性酒精中毒长期酗酒是引起肝硬化的另一个重要因素，由慢性酒精性肝病发展成酒精性肝硬化(a lcoholic ci rrhosis)。 3胆汁淤积任何原因引起的肝内、外胆道阻塞，持续胆汁淤积，都可发展为胆汁性肝硬化(b山ary c irrh osis)，此类较少见。 根据病因，分为原发性和继发性两种。 原发性胆汁性肝硬化(p ri mary biliary cinhosis, PBC)在我国少见，是自身免疫性疾病。 可由肵内小胆管的慢性非化脓性胆管炎引起。 继发性的原因与长期肝。 外胆管阻塞和胆道上行性感染两种因素有关。 长期的胆管阻塞、胆汁淤积，使肝细胞明显淤胆而变性坏死，坏死肝细胞肿大，胞质疏松呈网状，核消失，称网状或羽毛状坏死，该型假小叶周围结缔组织的分割包绕不完全。 4药物及化学毒物长期服用损肝的药物或接触有毒物质（如四氯化碳、磷、御等）可引起肝细胞脂肪变性和弥漫性中毒性肝坏死，继而出现结节状再生而发展为肝硬化。 5代谢障碍先天性酶缺陷引起某些物质代谢障碍，使其沉积在肝脏，损害肝细胞，最后导致肝硬化。 如铜代谢紊乱导致的肝豆状核变性引起的肝硬化。 必须指出，“血吸虫性肝硬化”"淤血性肝硬化”和＂胆汁性肝硬化”均以肝内纤维组织增生为主要特征而少有肝细胞再生形成结节和肝小叶结构改建，虽习惯被称为＂肝硬化”，事实上用＂肝纤维化”更恰当。 （二）发病机制 上述各种因素均可引起肝细胞弥漫性损伤，如长期作用，反复发作，可导致肝内广泛的胶原纤维增生。 增多的胶原纤维有两种来源：其一是肝细胞坏死后，肝小叶内原有的网状支架塌陷、聚积、胶原化或由肝星状细胞转变为肌成纤维细胞样细胞产生胶原纤维；其二为门管区的成纤维细胞增住并分泌胶原纤维。 同时，肝细胞坏死可启动肝细胞再生，在人肝细胞生长因子(hHGF)、EGF、TG F-a和其他一些多肤类生长因子的刺激下，肝细胞分裂增殖。 肝小叶内网状支架塌陷后，再生的肝细胞不能沿原有支架排列，而形成不规则的再生肝细胞结节。 广泛增生的胶原纤维可向肝小叶内伸展，分割肝小II+；也可与肝小叶内的胶原纤维连接形成纤维间隔包绕原有的或再生的肝细胞团，形成假小叶·。 这些病变随着肝细胞不断坏死与再生而反复进行，最终形成弥漫全肝的假小叶，并导致肝内血液循环改建和肝功能障碍而形成肝硬化。 （三）分型 肝硬化的分类方法尚不统一，临床上常用病因分类法，分为肝炎后、酒精性、胆汁性、淤血性肝硬化等。 以前也有人将其分为门脉性、坏死后性和胆汁性肝硬化。 在国际」－，根据大体形态学的特点，肝硬化被分为三型：1小结节性肝硬化结节大小相仿，直径一般在3mm以下，纤维间隔较细。 2.大结节性肝硬化结节租大且大小不均，多数结节的直径大千3mm，纤维间隔较宽，目宽窄不一。 3.混合结节性肝硬化3mm以下和3mm以上的结节约各占－半，为上述两型的混合型。 （四）病理变化肉眼观，早期肝体积可正常或稍增大，重量增加，质地正常或稍硬。 晚期肝体积缩小，重闷减轻，质地变硬。 表面和切面呈弥漫全肝的结节（图l1-9)，结节可呈现正常肝脏色泽、黄褐色（肝细胞脂肪变性）或黄绿色（淤胆）。 纤维间隔多呈灰白色。 如肝细胞坏死范围小，分布均匀，州细胞再生与丢失相比超出不多，形成的再生结节小而均匀，纤维间隔较纤细，则为小结节性肝硬化（旧称门脉性肝硬化或临床上的酒精性肝硬化），该型肝硬化多由轻型肝炎或慢性酒精中毒所致。 如肝细胞坏死范围大，分布不均匀，残留的肝细胞再生形成的结节较大，且大小不等，纤维间隔也宽大及宽窄不一，则为典型的大结节性肝硬化（旧称坏死后性肝硬化或临床上的肝炎后肝硬化），该塑多由重型肝炎或中毒性肝。 炎所致。 肝硬化的形态类型可因肝细胞坏死和肝细胞再生能力的变化而有所改变，如小结节性肝硬化可因肝细胞再生能力增强而变为混合结节性或大结节性肝硬化，此类肝硬化的纤维间隔仍较纤细，多由严重的慢性肝炎发展而来。 镜下：CD肝小叶结构破坏，被假小叶取代。 假小叶内的肝细胞排列紊乱，可见变性、坏死及再生的肝细胞；中央静脉常缺如，偏位或两个以上（图11-9)。 也可见再生的肝细胞结节，其特点是肝细胞排列紊乱，再生的肝细胞体积大，核大且深染，或有双核。 ＠假小叶外周被纤维间隔包绕。 纤维间隔内有数量不等的炎细胞浸润及小胆管增生。 图11-9肝硬化左图示表面和切面呈弥漫全肝的小结节；右图弥漫全肝的假小叶形成，纤维组织分割原来的肝小叶并包绕成大小不等的圆形或类圆形的肝细胞团形成假小叶，假小叶内中央静脉常缺如，偏位。 VG染色不同病因引起的肝硬化，除了具有相似的基本形态学改变外，还可发现与病因有关的一些独特的组织学表现。 如在慢性酒精中毒引起的肝硬化，肝细胞脂肪变性常见，并可出现具有相对特征性的马洛里(Mallory)小体。 （五）临床病理联系早期的临床表现无特征性，可出现各种原有疾病（如慢性肝炎和酒精性肝炎）的症状和体征。 晚期则因严重的肝实质破坏和肝脏结构及血管的改建，导致门静脉高压症和肝功能障碍。 1门脉高压症门脉压力增高的原因有：CD肝内广泛的结缔组织增生，肝血窦闭塞或窦周纤维化，使门静脉循环受阻（窦性阻塞）；＠假小叶压迫小叶下静脉，使肝血窦内血液流出受阻，影响门静脉血流入肝血窦（窦后性阻塞）；＠肝内肝动脉小分支与门静脉小分支在汇入肝血窦前形成异常吻合，使高压力的动脉血流入门静脉内（窦前性）。 门静脉压力升高后，患者常出现一系列的症状和体征。 主要表现如下：(1)慢性淤血性脾大：肝硬化患者中有70%~85％出现脾大。 脾重量一般在500g以下，少数可达800-lOOOg。 镜下见脾窦扩张，窦内皮细胞增生、肿大，脾小体萎缩，红髓内纤维组织增生，部分可见含铁结节。 脾大后可引起脾功能亢进。 (2)腹水：淡黄色透明的漏出液，量大时，可致腹部明显膨隆。 腹水形成的原因有：CD门静脉压力增高使门静脉系统的小静脉和毛细血管流体静压升高，加之管壁缺氧通透性增高，使水、电解质及血浆蛋白漏入腹腔；＠门静脉高压使肝血窦压力升高，增高的静水压差使进入Disse间隙的富含蛋白的淋巴液增多，超过胸导管的回流能力，造成淋巴液从淋巴管外溢入腹腔；＠肝脏受损后，肝细胞合成蛋白质的功能减低（低蛋白血症），使血浆胶体渗透压降低，也与腹水形成有关；＠肝功能障碍，对醒固酮抗利尿激素灭活作用减少，血中水平升高，水钠洈留而促进腹水形成。 腹水的形成又使有效循环彷a血量下降，刺激上述两种激素的分泌，可进一步加重腹水。 (3)侧支循环形成：门静脉压力升高时，主要的侧支循环及其严重的并发症有：CD门静脉血经胃冠状静脉、食管静脉丛、奇静脉入上腔静脉，常致胃底与食管下段静脉丛曲张，如破裂可发生致命性大出血，常发生在腹压升高或受粗糙食物磨损，是肝硬化患者常见的死亡原因之一；＠门静脉血经肠系膜下静脉、直肠静脉丛骼内静脉进入下腔静脉，引起直肠静脉丛曲张，形成痔核，破裂可出现便血；＠门静脉血经附肪静脉，跻周静脉网，而后向上经胸腹壁静脉进入上腔静脉，向下经腹壁下静脉进入下腔静脉，引起肪周浅静脉高度扩张，形成“海蛇头” (caput medusae)现象，是门静脉高压的重要体征之一（图11-10)。 尸＼皿 (4)胃肠淤血、水肿：门静脉压力升门静脉一＿＿＿ 的功能时，则出现以下肝功能不全的症图11-10门静脉高压时侧支循环示意图状及体征。 (1)蛋白质合成障碍：肝细胞受损后，合成白蛋白的功能降低，使血浆白蛋白减少。 由于从胃肠道吸收的一些抗原性物质未经肝细胞处理，直接经过侧支循环进入体循环，刺激免疫系统合成球蛋白增多，故血清学检查出现白蛋白降低，且白／球蛋白比值下降或倒置现象。 (2)出血倾向：可有皮肤、黏膜或皮下出血，主要是由于肝脏合成纤维蛋白原、凝血酶原、凝血因子V的减少所致。 另外也与脾大、脾功能亢进及血小板破坏过多有关。 (3)胆色素代谢障碍：主要与肝细胞坏死及毛细胆管淤胆有关。 患者在临床上常有肝细胞性黄疽。 (4)对激素的灭活作用减弱：使体内雌激素增多，引起男性睾丸萎缩和乳房发育，女性月经不调等。 患者可在颈、面和上胸部等出现蜘蛛状血管悲，有的患者两手掌面大、小鱼际，指尖及指基部呈鲜红色，称之为肝掌。 蜘蛛恁是体内雌激素水平升高，小动脉末梢扩张所致。 (5)肝性脑病（肝昏迷）：肝功能极度衰竭的表现，系患者最严重的后果。 主要原因是来自肠道的有害物质（如氨和胺类等）未经肝细胞代谢解毒而进入体循环，或通过肝内及肝外的门－腔静脉之间的侧支循环直接进入体循环到达脑部。 （六）转归与并发症肝硬化是一种慢性进行性疾病，如能早期及时治疗，肝脏可能恢复正常。 即使病变已发展到相当程度，仍可处千相对稳定或停止发展的状态，患者可因肝脏强大的代偿能力，在很长时间内不出现症状，肝功能检查也可能是正常的。 晚期肝硬化由千病变不断加重，代偿功能衰竭则引起一系列并发症，主要有肝性脑病、食管静脉曲张破裂出血、感染和肝细胞性肝癌等。 一般而言，大结节性肝硬化并发肝性脑病的几率较高，而小结节性肝硬化患者门静脉高压的症状常较突出，易并发食管－胃底静脉曲张破裂出血。 第九节肝代谢性疾病与循环障碍 —、肝代谢性疾病 （一）肝豆状核变性 肝豆状核变性(hepatolenticul ru·degeneration)又称为威尔逊病(Wilson's disease)，是位于13号染色体的隐性基因传递的遗传性疾病，家族性多发。 患者多为儿童及青少年。 本病的特点是铜代谢障碍，铜不能正常排出而蓄积千各器官。 首先累及肝，之后中枢神经系统。 铜也可蓄积于角膜，在角膜周围出现绿褐色环(Kayser-Fleischer环）。 肝病变：在肝细胞中可见脂褐素、铜结合蛋白及铁等沉着。 铜或铜结合蛋白可由组织化学染色检出。 可伴发急、慢性肝炎及肝硬化等病变。 （二）含铁血黄素沉着症 含铁血黄素沉着症(hemosiderosis)，指组织内有可染性铁的色素沉着。 大量红细胞破坏、血红蛋白分解是引起此病的主要原因，如慢性溶血性贫血。 含铁血黄素主要沉积千肝细胞内，库普弗细胞内亦常有该色素沉着，但一般较肝细胞轻。 因输血引起者库普弗细胞色素沉着则明显。 血色素沉着病(hemochromatosis)，是先天性铁代谢异常的全身性疾病。 发病机制不明。 肝病变为全身病变的一部分，表现为肝内重度含铁血黄素沉着，全肝呈铁锈色。 后期伴有肝纤维化或肝硬化。 二、肝循环障碍 （－）门静脉阻塞 较少见。 多因肝、胰疾病（如肝硬化、肝癌、胰腺癌等）压迫、侵袭肝内门静脉及化脓性腹膜炎等引起门静脉的血栓形成或栓塞。 门静脉完全而广泛的阻塞甚少见。 肝内分支的一支或多支阻塞可引起梗死(Zahn梗死，又称萎缩性红色梗死），为肝内少见的循环障碍性病变。 病变以局部肝淤血为主，而不是真性梗死。 病变区呈圆形或长方形，暗红色，界清。 镜下为肝小叶中央区的高度淤血并有出血。 局部肝细胞萎缩、坏死或消失。 病变恢复期可见阻塞的门静脉周围出现新吻合支。 本病变对机体无大影响，偶可成为腹腔内出血的来源。 （二）肝静脉阻塞 肝静脉阻塞一般分为两类：一类为肝内肝静脉小分支阻塞，称肝小静脉闭塞症(veno-occlusive disease)；另一类为肝静脉干至下腔静脉的阻塞，称Budd-Chiari综合征，其病因有原发（如先天性血管异常）和继发两种。 继发性者可由血液凝固性升高疾病（如红细胞增多症）、肝癌及腹腔肿瘤及某些口服避孕药等引起的该段静脉血栓形成所致。 病理变化主要为肝淤血，肝细胞萎缩、变性以致坏死。 此外，还有肝出血，即淤积于肝窦内的红细胞进入窦外压力较低的Disse腔及萎缩的肝板内。 慢性病例可发展为淤血性肝硬化。 第十节胆囊炎与胆石症 —、胆囊炎 胆溪炎(cholecys titis)多由细菌引起，胆汁淤滞是发病的重要基础。 主要的细菌为大肠杅菌、葡萄球菌等。 炎症主要累及胆痰者称胆痪炎，若主要累及胆管者则称为胆管炎(c h olan g山s)。 （－）病理变化1.急性胆管炎和胆襄炎黏膜充血水肿，上皮细胞变性、坏死脱落，管壁内不同程度的中性粒细胞浸润。 发生在胆痰者常为卡他性胆痰炎，可发展成蜂窝织炎性胆痰炎。 如胆痰管阻塞，可引起胆娱积脓。 痉挛、水肿、阻塞及淤胆等导致胆管或胆袋壁的血液循环障碍时，可发生坏疽性胆嫘炎，甚至穿孔，引起胆汁性腹膜炎。 2慢性胆管炎和胆囊炎多由急性反复发作所致。 胆管及胆痪黏膜多发生萎缩，各层组织中均有淋巴细胞、单核细胞浸润和明显纤维化。 二、胆石症 在胆道系统中，胆汁的某些成分（胆色素、胆固醇和钙等）可在各种因素作用下析出、凝集而形成结石。 发生于各级胆管内的结石称胆管结石，发生千胆褒内的结石称胆袋结石，统称胆石症(c holel ithiasis)。 （一）病因和发病机制 1.胆汁理化性状的改变正常胆汁中的胆红素多与葡萄糖酸酸结合成酷类而不游离。 游离胆红素浓度增高可与胆汁中的钙结合形成不溶性的胆红素钙而析出。 大肠杆菌等肠道细菌中的葡萄糖醋酸酶能分解上述酷类，使胆红素游离出来。 胆汁中的胆固醇含量过多呈过饱和状态则易析出形成胆固醇结石。 某些肠疾病丢失胆盐则促进胆固醇的析出形成结石。 2.胆汁淤滞胆汁中水分被过多吸收，胆汁过度浓缩，使胆色素浓度增高、胆固醇过饱和均可促进胆石形成。 3.感染胆道感染时的炎性水肿和慢性纤维增生可使胆道壁增厚，引起胆汁淤滞。 炎症时渗出的细胞或脱落上皮和虫体或卵等也可作为结石的核心，促进胆石形成。 （二）胆石的种类和特点1.色素性胆石泥沙样及砂粒状两种。 常为多个。 多见千胆管。 2.胆固醇性胆石常为单个，体积较大，类圆形。 多见于胆痰。 3.混合性胆石由两种以上主要成分构成。 在我国，胆红素为主的混合性胆石最多见，结石多为多面体多种颜色。 外层常很硬，切面成层。 多发生千胆溪或较大胆管内，大小、数目不等，常为多个。 第十一节胰腺炎 胰腺炎(pancreatitis)一般指各种原因引起胰腺酶的异常激活，导致胰腺自我消化所造成的胰腺炎性疾病。 —、急性胰腺炎 好发于中年男性暴饮暴食或胆道疾病后。 （一）病理类型及病变特点 1.急性水肿性（间质性）胰腺炎较多见。 病变多局限在胰尾。 胰腺肿大、变硬，间质充血水肿并有中性粒细胞及单核细胞浸润。 可发生局限性脂肪坏死。 腹腔可有少量渗出液，预后较好。 少数病例可转成急性出血性胰腺炎。 2.急性出血性胰腺炎发病急骤，病情危重。 以广泛出血坏死为特征。 肉眼，胰腺肿大，质软呈无光泽暗红色，胰腺原有的分叶结构模糊消失；胰腺、大网膜及肠系膜等处可见散在混浊的黄白色斑点（脂肪被酶解为甘油和脂肪酸后，又可与组织液中的钙离子结合成不溶性的钙皂），或小灶状脂肪坏死。 镜下，胰腺组织大片凝固性坏死，细胞结构不清，间质小血管壁也有坏死，故有大量出血。 在坏死胰腺组织的四周，可见少量炎细胞。 患者如度过危急关头，则炎性渗出及出血均可吸收，或可纤维化痊愈，或转为慢性胰腺炎。 （二）临床病理联系 4.血清离子改变患者血清中钙、钾、钠离子水平下降。 胰腺炎时，因胰岛A细胞受刺激，分泌胰高血糖素引起甲状腺分泌降钙素，抑制钙从骨质内游离，使消耗的钙得不到补充，故血钙降低。 因持续呕吐，发生血中的钾、钠含量降低。 二、慢性胰腺炎 由急性胰腺炎反复发作而来。 患者常伴有胆道系统疾患，有时伴有糖尿病。 慢性酒精中毒也常致本病发生。 肉眼，胰腺呈结节状萎缩，质较硬。 切面见弥漫性纤维化，胰管扩张，管内偶见结石。 有时胰腺内灶状坏死或被纤维包裹的假性燥肿可见。 镜下，胰腺组织内广泛纤维化，腺泡和胰腺组织萎缩、消失，间质有淋巴细胞和浆细胞浸润。 第十二节消化系统常见肿瘤—、食管癌 食管癌(carcinoma of esophagu s)是由食管黏膜上皮或腺体发生的恶性肿瘤。 在我国，其发病率及死亡率均位居前五名内。 国内食管癌高发区为：太行山区、苏北地区、大别山区、川北地区、闽粤交界（潮汕地区）。 男性发病率较高，发病年龄多在40岁以上。 临床主要表现为不同程度的吞咽困难，故祖国医学称本病为＂喳嚼＂。 (—)病因和发病机制尚未完全明了，相关因素有：1.生活习惯长期饮酒与食管癌发病有关，酒精可以作为致癌物的溶剂，促进致癌物进入食管。 有研究表明吸烟量、吸烟持续时间也与食管癌有关，并与食管癌存在一定的剂量反应关系。 亚硝酸盐，例如自制的酸菜，此类物质可诱发食管癌。 长期食用过热、过硬及粗糙的饮食，刺激和损伤食管黏膜，也可能与食管癌发生有关。 （二）病理变化食管癌好发千三个生理性狭窄部，以中段最多见，其次为下段，上段最少。 1.早期癌临床无明显症状。 病变局限，多为原位癌或黏膜内癌，未侵犯肌层，无论是否存在淋巴结转移。 肉眼观，癌变处黏膜轻度糜烂或表面呈颗粒状、微小的乳头状。 镜下，绝大部分为鳞状细胞癌。 2中晚期癌又称为进展期癌。 此期患者多出现吞咽困难等典型临床症状。 根据肉眼形态特点可分为以下四型（图11-11):图11-11食管癌大体类型A溃疡型；B盟伞型；C髓质型；D缩窄型(1)髓质型：最多见，癌组织在食管壁内浸润性生长累及食管全周或大部分，管壁增厚、管腔变小。 切面癌组织质地较软，似脑髓，色灰白。 癌组织表面常有溃疡。 (2)盟伞型：癌呈扁圆形肿块，突向食管腔，表面有浅溃疡，边缘外翻。 肿瘤组织侵犯食管管周的部分或大部。 (3)溃疡型：肿瘤表面有较深溃疡，深达肌层，底部凹凸不平。 多浸润食管管周的一部分。 (4)缩窄型：癌组织质硬。 癌组织内有明显的结缔组织增生并浸润食管全周，因而使局部食管壁呈环形狭窄。 狭窄上端食管腔则明显扩张。 镜下，食管癌组织学类型包括鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、神经内分泌癌、黏液表皮样癌、腺样袭性癌等类型。 中国人最常见的为鳞状细胞癌（约占90%以上），腺癌次之。 大部分腺癌来自贲门，少数来自食管黏膜下腺体。 其他类型少见。 Barrett食管腺癌：由Ban-ett食管恶变而来，近年来白种人发病呈明显上升趋势。 （三）扩散1.直接蔓延癌组织穿透食管壁向周围组织及器官浸润。 依所发生的部位不同，其累及的范围及器官不同，影响亦不同。 2.转移(1)淋巴道转移：转移部位与食管淋巴引流途径一致。 上段可转移至颈淋巴结和上纵隔淋巴结；中段常转移到食管旁或肺门淋巴结；下段常转移至食管旁、贲门旁及腹腔上部淋巴结。 (2)血道转移：晚期可发生血道转移，常转移至肝、肺。 （四）临床病理联系早期癌组织无明显浸润，无肿块形成，故症状不明显，部分患者出现轻微的胸骨后疼痛、烧灼感或嗖喳感这些可能是由于食管痉挛或肿瘤浸润黏膜引起的。 中晚期由于肿瘤不断浸润生长，使管壁狭窄，患者出现吞咽困难甚至不能进食最终导致恶病质使全身衰竭而死亡。 二、胃癌 胃癌（c釭cinoma of stomach)是由胃黏膜上皮和腺上皮发生的恶性肿瘤。 占我国恶性肿瘤的第二位。 好发年龄在40~60岁，男多于女。 好发于胃窦部小弯侧。 (—)病因和发病机制尚未完全阐明，可能与下述因素有关：1环境因素胃癌的发生有一定的地理分布特点，如日本、智利、哥伦比亚、哥斯达黎加、匈牙利及中国的某些地区胃癌发病率高于美国和西欧4~6倍。 移民流行病学调查显示，从高发区移民到低发区，其下一代胃癌的发病率相应降低。 然而，由低发区移民到高发区，其下一代胃癌的发病率也相应升高。 2.亚硝基类化合物动物实验证明，用亚硝基肌类(nitroguanidine)化合物饲喂大鼠、小鼠和犬等动物，均可成功诱发胃癌。 如食物中不含这种亚硝基化合物，但含有二级胺及亚硝酸盐，在胃酸的作用下其可转变为有致癌性的亚硝基化合物。 (1)隆起型：肿瘤从黏膜面明显隆起或呈息肉状。 此型较少。 (2)表浅型：肿瘤呈扁平状，稍隆起于黏膜表面。 (3)凹陷型：又名溃疡周边癌性糜烂，系溃疡周边黏膜的早期癌，此型最多见。 镜下，早期胃癌管状腺癌多见，其次为乳头状腺癌，最少见者为未分化癌。 早期胃癌术后5年生存率90％以上，10年生存率75%，小胃癌及微小胃癌术后5年生存率100%。 认识早期胃癌，提高对早期胃癌的发现率，可提高胃癌手术后的5年存活率及改善预后。 2.中晚期胃癌（进展期胃癌）指癌组织浸润超过黏膜下层的胃癌。 癌组织侵袭越深，预后越差，肉眼形态可分以下三型（图11-12):(2)溃疡型：癌组织坏死脱落形成溃疡，溃疡一般比较大，边界不清，多呈皿状或隆起如火山口。 状，底部凹凸不平（表11-5)。 (3)浸润型：癌组织向胃壁内局限性或弥漫性浸润，与周围正常组织分界不清楚。 其表面胃黏膜皱襞大部分消失，有时可见浅表溃疡。 如为弥漫性浸润，可导致胃壁普遍增厚，变硬，胃腔变小，状如皮革，因而有“革娱胃"(linitis plastica)之称。 当癌细胞分泌大量黏液时，癌组织肉眼呈半透明的胶冻状，称为胶样癌(colloid carcinoma)。 镜下，组织学类型主要为腺癌，WHO常见类型有管状腺癌、乳头状腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌（包括印戒细胞癌）和混合性癌。 此外，还有一些其他少见类型，如腺鳞癌、鳞状细胞癌、未分化癌等。 （三）扩散1.直接蔓延癌组织向胃壁各层浸润，当穿透浆膜后，癌组织可向周围组织和邻近器官广泛蔓延生长，例如向肝脏和大网膜等部位浸润蔓延。 2.转移 (1)淋巴道转移：为其主要转移途径，首先转移到局部淋巴结，最常见于幽门下胃小弯的局部淋巴结。 进一步转移至腹主动脉旁淋巴结、肝门或肠系膜根部淋巴结。 晚期可经胸导管转移至左锁骨上淋巴结(Virchow信号结）。 (2)血道转移：多发生于胃癌的晚期，常经门静脉转移至肝，也可转移到肺、脑及骨等器官。 (3)种植性转移：胃癌特别是胃黏液癌癌细胞浸润至胃浆膜表面时可脱落至腹腔，种植于腹腔及盆腔器官的浆膜上。 常在双侧卵巢形成转移性黏液癌，称克鲁根勃（Kiukenberg)瘤（图11-13)。 （四）胃癌的组织发生1.胃癌的细胞来源从早期微小胃癌形态学观察推测，胃癌主要发生自胃腺颈部和胃小凹底部的组织干细胞，癌变常由此部位开始。 2.肠上皮化生与癌变学者们观察到结肠型不完全化生过渡到肠型胃癌的现象。 3异型增生与癌变癌旁黏膜常见重度异型增生现象，有的与癌变呈移行关系。 三、大肠癌 大肠癌(carci noma of large intes tine)是大肠黏膜上皮和腺体发生的恶性肿瘤，包括结肠癌与直肠癌。 大肠癌是全世界第三大常见的恶性肿瘤，常见于欧洲、北美、其他有英国血统人居住的地区。 从全世界范围看，中国是大肠癌的低发区，但目前在中国已是名列第五位的常见恶性肿瘤。 其发病率呈上升趋势，尤其是结肠癌发病率增长速度迅猛。 在中国大肠癌的情况是城市高于农村，大城市高千小城市，男性比女性增加得快。 这可能与生活水平提高、饮食结构发生改变密切相关。 临床上患者常有贫血、消瘦、大便次数增多、黏液血便、腹痛、腹块或肠梗阻等表现。 （一）病因和发病机制1饮食习惯高营养而少纤维的饮食与本病发生有关。 这可能因为高营养而少消化残渣饮食不利于有规律的排便，延长了肠黏膜与食物中可能含有的致癌物质的接触时间。 2.遗传因素基于分子遗传学改变，结直肠癌可分为遗传性（家族性）和非遗传性（散发性）两类。 遗传性大肠癌典型代表主要有两类：心家族性腺瘤性息肉病(fami li al adenomatous polyposis, F AP)癌变（图11-14)，其发生是由于APC基因的突变；＠遗传性非息肉病性大肠癌(heredit狙"f nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC)，其发生是由于错配修复基因(mismatc h repair genes)的突变，如hMSH2、hMLHI等。 3.某些伴有肠黏膜增生的漫性肠疾病例如肠息肉状腺瘤、增生性息肉病、幼年性息肉病、绒毛状腺瘤、慢性血吸虫病及慢性溃疡性结肠炎等由于黏膜上皮过度增生而发展为癌。 4.大肠黏膜上皮逐步癌变的分子生物学基础大肠癌发生的分子机制尚未完全明了，但目前认为，在其发生的不同阶段，可出现多种基因异常，除少数遗传性肿瘤外，在大肠癌发生发展过程中，需要众多基因改变的相互作用如APC、c-myc、ras、p53、p16、DCC、MCC、DPC4、BRAF或错配修复基因等。 其中约90％的大肠癌中可见cmyc癌基因的过度表达，多数大肠癌有p53基因的突变、Von HippelLindau基因的缺失。 近年研究发现某些蛋白表达异常也可能与大肠癌的发生有关（图11-15)。 目前认为，与大肠癌发生关系比较密切的分子机制通路为：(1)APC-!3-catenin通路：大肠癌绝大多数来自原先存在的腺瘤，即所谓腺瘤腺癌顺序(adenoma-c釭cinoma sequence)。 如家族性腺瘤性息肉病、遗传性非息肉病性大肠癌。 APC基因为一种抑癌基因，可抑制Wnt信号通路，调控细胞增殖和分化，其功能异常，可通过上调!3-catenin，激活促进细胞增殖的基因如myc、cyclinDl等基因的转录，使细胞异常增殖形成肿瘤；散发性大肠癌的发生多认为与APC-!3-catenin-T细胞因子(APC-!3-catenin-Tcf)途径异常、特异基因图11-14结肠多发性息肉病的甲基化静止、有丝分裂稽查点(checkpoint)功能异常等有关。 形态学变化'主要基因改变 `1八．｀心一一 ,....1-5qAPC基因突变或缺失 正常上皮 贰APC~-catenin甲基化异常 腺上皮增生 12p K-ras基因突变-17pp53基因突变失活18q SMAD2和4基因杂合性缺失-<端粒酶及众多基因异常（二）病理变化好发部位以直肠最多见(50%），其余依次为乙状结肠(20%）、盲肠及升结肠(16%）、横结肠(8%）、降结肠(6%）。 肉眼观，大体形态分以下四型：1隆起型肿瘤呈息肉状或盘状向肠腔突出，可伴表浅溃疡，多为分化较高的腺癌。 2.溃疡型肿瘤表面形成较深溃疡或呈火山口状，本型较多见。 3浸润型癌组织向肠壁深层弥漫浸润，常累及肠管全周，导致局部肠壁增厚、变硬，若同时伴有肿瘤间质结缔组织明显增多，则使局部肠管周径明显缩小，形成环状狭窄。 4.胶样型肿瘤表面及切面均呈半透明、胶冻状。 此型肿瘤预后较差。 大肠癌肉眼形态在左右半结肠略有不同，左半结肠癌浸润型多见，易引起肠壁狭窄，早期出现梗阻症状。 右半结肠癌隆起息肉型多见。 镜下，组织学类型有：管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌（以形成大片黏液湖为特点汃锯齿状腺癌髓样癌、筛状粉刺型腺癌、微乳头状腺癌、未分化癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、梭形细胞癌等多种类型。 临床主要以管状腺癌多见。 鳞状细胞癌常发生于直肠肛门附近。 （三）分期与预后大肠癌的分期对预后判断有一定意义。 Duk es分期是由As tl er-Coller于1954年提出经Dukes修改后又几经修改而成。 其分期是依据大肠癌癌变扩散范围以及有无局部淋巴结与远隔脏器转移而定（图11-16)。 但目前临床广泛采用的是WHO的TNM分期。 黏膜层 黏膜肌层上皮内瘤变黏膜下层（黏膜内癌）肌层 --.名浆膜嗡嗨未转移淋巴结 云；；；；；；屯宁云 ｀转移淋巴结 WHO肿瘤分类对大肠癌的定义已有明确的界定，大肠肿瘤组织只有侵犯黏膜肌层到达黏膜下层才称为癌。 只要不超过黏膜肌层，就不称为癌，而称为上皮内瘤变。 原先的上皮重度非典型增生和原位癌归入高级别上皮内瘤变。 因为对大肠而言，学者们注意到黏膜内癌（未突破黏膜肌层）5年存活率高达100%。 然而肿瘤细胞一旦浸润到黏膜下层，5年存活率明显下降。 （四）扩散 1.直接蔓延当癌组织浸润肌层达浆膜层后，可直接蔓延至邻近器官，如前列腺、膀胱及腹膜等处。 2.转移(1)淋巴道转移：癌组织未穿透肠壁肌层时，较少发生淋巴道转移。 一旦穿透肌层，则转移率明显增加。 一般先转移至癌所在部位的局部淋巴结，再沿淋巴引流方向到达远隔淋巴结，偶尔可侵入胸导管而达锁骨上淋巴结。 (2)血道转移：晚期癌细胞可沿血道转移至肝，甚至更远的器官，例如肺和脑等。 (3)种植性转移：癌组织穿破肠壁浆膜后，癌细胞可脱落，播散到腹腔内形成种植性转移。 四、原发性肝癌 原发性肝癌(pri mary carcinoma of the liver)是肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤。 根据组织学来源和特点分为三型：肝细胞癌、胆管细胞癌和兼有前两者的混合细胞型肝癌。 由于各自的地理分布、病因及发病机制、病理形态和生物学特性等均不同，故分别叙述。 （一）肝细胞癌 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)发生千肝细胞，占原发性肝癌的90％以上。 在我国发生率较高多在中年后发病，男多千女。 此癌发病隐匿，早期可无临床症状，故临床发现时多为晚期，死亡率较高。 近年，甲胎蛋白(AFP)和影像学检查使早期肝癌的检出率明显提高。 1病因尚不清楚，相关因素如下： (1)肝炎病毒：资料已表明HBV和HCV与肝癌关系密切。 学者们已发现，肝癌患者常见有HBV基因整合到肝癌细胞基因组内。 HBV基因组编码的HBx蛋白能抑制p53蛋白功能，还能激活有丝分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)和Janus家族酪氨酸激酶(JAK)信号转导和转录激活因子通路(STATA)，活化原癌基因，诱导肝癌发生。 HCV的致癌机制尚不明确，一些证据提示可能与HCV的直接细胞毒作用和宿主介导的免疫损伤有关。 (2)肝硬化：我国肝癌常合并肝硬化，尤其是HBV引起的肝硬化。 据统计，一般需经7年左右肝硬化可发展为肝癌。 (3)酒精：肝癌的致癌因子，间接经由肝硬化，而后修补过程产生肝癌。 (4)真菌及其毒素：黄曲霉菌等可引起实验性肝癌，尤其是黄曲霉毒素Bl与肝细胞肝癌的密切关系已被高度重视。 2.病理变化 肉眼，肿块的大小因病程长短而异，单个或多个，局限性或弥漫性分布，肉眼形态一般可分为四种类型：(1)小肝癌型：单个癌结节最大直径<3c m或两个癌结节合计最大直径<3cm的原发性肝癌（图11-17)。 小肝癌多呈球形，界清，切面均匀一致，出血及坏死少见。 大多数病例属于早期肝癌。 (2)（多）结节型：最常见，通常合并有肝硬化。 癌结节可为单个或多个，散在，圆形或椭圆形，大小不等。 (3)弥漫型：癌组织弥散于肝内，结节不明显，常发生在肝硬化基础上，形态上与肝硬化易混淆。 此型较少见，仅占1％左右。 (4)巨块型：肿瘤体积巨大，直径多＞10cm，圆形，右叶多见。 切面中心部常有出血、坏死。 瘤体周围常有多少不一的卫星状癌结I!l I II I l l|lj[节（图11-18)。 本型不合并或仅合并轻度肝J.&.··~岛硬化。 镜下，肝细胞癌分化程度差异较大。 分化高者癌细胞类似千肝细胞，分泌胆汁，癌细胞图11-17小肝癌肉眼形态排列呈巢状，血管多（似肝血窦），间质少。 分化低者异型性明显。 癌细胞大小不一，形态各异。 除了巨块型外，常并发肝硬化。 3.扩散癌组织先在肝内直接蔓延，易在肝内沿门静脉分支播散、转移，使肝内出现多处转移结节。 肝外转移通过淋巴道，可转移至肝门淋巴结、上腹部淋巴结和腹膜后淋巴结。 晚期通过肝静脉转移至肺、肾上腺、脑及肾等处。 侵入肝表面的癌细胞脱落后可形成种植性转移。 （二）胆管细胞癌 胆管细胞癌发生于肝内胆管上皮，占原发性肝癌的10％以下。 此型与肝硬化和HBV或HCV感染无关，目前病因不明确，可能与胆管内寄生虫或接触胆管造影剂有关。 肉眼：多为单个肿块，含丰富纤维结缔组织，色苍白。 镜下：癌细胞呈腺管状排列，可分泌黏液，癌组织间质较多。 易发生肝外转移，常见部位为肺、骨、脑等。 （三）混合细胞型肝癌 含有肝细胞癌和胆管细胞癌的成分，极少见。 五、胰腺癌 图11-18巨块型肝癌肉眼形态胰腺癌(carcinoma of pancreas)为较少见的消化系统癌肿。 患者多在60~80岁，吸烟可使风险加倍，男多于女。 约90％的患者出现K-ras基因点突变，也可有c-myc过度表达和p53基因突变。 （－）病理变化胰腺癌发生于胰腺的头(60%）、体(15%）、尾部(5%)或累及整个胰腺。 肉眼，肿块大小和形态不一，肿瘤呈硬性结节突出于胰腺表面，或瘤结节埋藏于胰腺内，不进行深部取材难以确诊。 癌周组织常见硬化，使全腺变硬，甚至剖腹探查时都很难与慢性胰腺炎相鉴别。 镜下，常见组织学类型有导管腺癌（占病例85％以上）、襄腺癌、黏液癌及实性癌。 还有未分化癌或多形性癌，少见类型有鳞状细胞癌或腺鳞癌。 （二）扩散及转移胰头癌早期可直接蔓延至邻近组织和器官，如胆管、十二指肠。 稍后转移至胰头旁及胆总管旁淋巴结。 经门静脉肝内转移最为常见，尤以体尾部癌为甚，进而侵入腹腔神经丛周淋巴间隙，远处转移至肺和骨等。 体尾部癌常伴有多发性静脉血栓形成。 （三）临床病理联系胰头癌的主要症状为无痛性黄疽。 体尾部癌的主要症状是深部刺痛（癌侵入腹腔神经丛）、腹水（癌侵入门静脉）、脾大（癌压迫脾静脉）、贫血、呕血及便秘等症状，但常无黄疽。 如不能早期确诊，预后不佳多在1年内死亡。 六、胆道肿瘤 （一）肝外胆管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma)病变特点：以胆总管和肝管、胆袭管汇合处多见。 肉眼：息肉状、结节状或胆管壁深部浸润的硬化状。 镜下：绝大多数为腺癌（乳头状腺癌、黏液性腺癌及伴有丰富的纤维性间质的硬化性胆管癌），少数为腺鳞癌或鳞癌。 临床表现：多见千老年人，以梗阻性黄疽、腹痛和包块等为主。 （二）胆囊癌(carcinoma of the gallbladder)病变特点多发生千胆褒底部和颈部。 肉眼：痪壁增厚、变硬，灰白色（多呈弥漫浸润性生长），也可呈息肉状生长，基底部较宽。 镜下：大多数为腺癌，部分为腺鳞癌或鳞癌。 临床表现：女性及老年人多发。 因不易早期发现，预后较差。 发生与胆石症和慢性胆翍炎等有关。 七、胃肠间质瘤 胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)是胃肠道最常见的一类起源千胃肠道间叶组织的肿瘤。 好发年龄为50岁以上，儿童罕见。 病变特点：最常见于胃，其次为小肠，少数可发生于大肠与食管及胃肠道以外（如网膜、肠系膜、盆腔、腹膜后等）。 表现为圆形肿物，大多数肿瘤没有完整的包膜，可伴随襄性变、坏死和局灶性出血。 其侵袭性行为的危险度与肿瘤大小、核分裂象及发生部位相关。 镜下，70％的胃肠道间质瘤呈现梭形细胞，20％为上皮样细胞，胃肠道间质瘤的免疫组织化学的诊断特征是细胞强阳性表达Kit(CD117阳性），还可表达Dogl,60%~70％的胃肠道间质瘤中CD34阳性。 （王娅兰刘秀萍） 第十二章淋巴造血系统疾病 第—节淋巴结的良性病变第三节髓系肿瘤 一、反应性淋巴结炎一、急性髓系白血病 二、特异性淋巴结炎二、骨髓增殖性肿瘤 第二节淋巴组织肿瘤附：类白血病反应 一、概述第四节组织细胞和树突状细胞肿瘤 二、非霍奇金淋巴瘤Langerhans细胞组织细胞增生症 三、霍奇金淋巴瘤 淋巴造血系统包括髓样组织(myeloid tissue)和淋巴样组织(lymphoid tissue)两个部分。 髓样组织主要由骨髓和血液中的各种血细胞成分构成，包括红细胞、白细胞（粒细胞、淋巴细胞和单核细胞）以及血小板等。 淋巴样组织包括胸腺、脾脏、淋巴结和在人体广泛分布的淋巴组织，如扁桃体、肠道淋巴组织等。 淋巴造血系统的疾病种类繁多，表现为淋巴造血系统各种成分的量和（或）质的变化。 量的减少如贫血、白细胞减少症、血小板减少症等，量的增多如反应性白细胞增多症、反应性红细胞增多症、淋巴结反应性增生等；质的改变，即淋巴造血系统的恶性肿瘤。 本章将简要介绍淋巴结的一些常见的良性病变，重点讨论淋巴组织的肿瘤性疾病。 根据世界卫生组织(WHO)关千淋巴造血组织肿瘤的新版分类(2017年，修订的第4版），分别介绍淋巴组织肿瘤、髓系肿瘤、组织细胞和树突状细胞肿瘤。 第一节淋巴结的良性病变 淋巴结是外周淋巴器官，在人体颈部、腋窝和腹股沟等处浅表部位及纵隔、腹膜后等深部组织均有相对集中的淋巴结组群存在。 淋巴结表面有纤维被膜，输入淋巴管穿越被膜与淋巴窦相连通。 淋巴结分为皮质和髓质，皮质与髓质的交界区称为淋巴结的副皮质区。 皮质位千被膜下方，由淋巴滤泡和弥散淋巴组织组成，主要是B淋巴细胞。 发育良好的淋巴滤泡由生发中心和周围的套区组成。 位千皮质深层的副皮质区主要为T淋巴细胞。 髓质由髓索及其间的髓窦组成。 淋巴液在淋巴窦中缓慢流动，清除抗原性异物，起到过滤作用。 淋巴结作为人体重要的免疫器官和防御屏障，常受到各种刺激，如各类病原微生物感染、化学药物外来的毒物、异物、机体自身的代谢产物、变性坏死组织等多种因素都可成为抗原或致敏原刺激淋巴结内的淋巴细胞、组织细胞和树突状细胞的增生，导致淋巴结肿大。 淋巴结的增生是机体免疫反应的具体表现。 根据病因组织病理学改变及临床表现，可将淋巴结的良性病变分为三类：一是反应性淋巴结炎；二是特异性淋巴结炎；三是原因不明的淋巴增生性疾病，如巨大淋巴结增殖症以及伴巨大淋巴结病的窦组织细胞增生症等。 一、反应性淋巴结炎 反应性淋巴结炎(reactive lymphadenitis)是淋巴结最常见的良性病变，微生物感染或炎症刺激可导致白细胞增多和淋巴结肿大。 引起淋巴结炎的原因多种多样，但其病理变化基本相似，缺乏特异性，故称为非特异性淋巴结炎，又可分为急性和慢性非特异性淋巴结炎。 （一）急性非特异性淋巴结炎常见于局部感染的引流淋巴结，病原体可由发生感染的部位引流入引流区淋巴结。 病理变化大体上，发炎的淋巴结肿胀，灰红色。 镜下可见淋巴滤泡增生，生发中心扩大。 如果是化脓菌感染，滤泡生发中心可能会发生坏死，形成脓肿；而感染不严重时，可见中性粒细胞在滤泡周即或淋巴窦内浸润。 临床表现由于炎细胞浸润和水肿，病变淋巴结肿大。 淋巴结被膜受到牵拉，产生局部疼痛和触痛。 当有脓肿形成时，则有波动感，其被毅的皮肤发红，有时可穿破皮肤而形成窦道。 （二）慢性非特异性淋巴结炎慢性非特异性淋巴结炎常引起淋巴结反应性增生(reac tive hyperplasia of lymph n odes)，根据病因不同，淋巴结的病理变化可表现为淋巴滤泡增生、副皮质区增生和窦组织细胞增生等不同的形态学改变。 1.淋巴滤泡增生常由刺激B细胞增生的免疫反应引起。 淋巴滤泡增大且数量增多，生发中心明显扩大，内有各种激活的B淋巴细胞（图12-1)。 生发中心周围有套区细胞围绕。 在类风湿关节炎和人类免疫缺陷病毒(human immunodefic iency viru s, HIV)感染的早期也有明显的淋巴滤泡增生。 淋巴滤泡增生需要与滤泡性淋巴瘤相鉴别。 2.副皮质区增生常见于病毒感染，特别是传染性单核细胞增生症、接种病毒性疫苗后以及药物引起的过敏反应等。 病变特征是淋巴结的副皮质区增宽，可见活化的免疫母细胞，这些细胞的体积是静止淋巴细胞的3~4倍，核圆形，染色质块状，图12-1淋巴结反应性增生淋巴滤泡增生，生发中心明显扩大，周围有套区有一个或数个核仁，细胞质较丰富，略呈嗜碱性，常细胞围绕；生发中心内细胞成分多样，核较大伴有血管内皮细胞增生和淋巴窦扩张。 3.窦组织细胞增生这一类型多见千癌肿引流区的淋巴结，也见千淋巴造影后的淋巴结。 表现为淋巴窦明显扩张，窦内巨噬细胞增生和内皮细胞肥大。 临床表现淋巴结的慢性炎症反应患者无明显感觉，临床做淋巴结活检的目的是为了排除淋巴结的肿瘤疾病或特殊感染。 二、特异性淋巴结炎 除了非特异性淋巴结炎，淋巴结还可发生各种各样的特异性炎症。 有些由特殊的病原微生物引起，有特殊的病理形态学改变，在病变组织、分泌物或体液中可能找到相关的病原体，在临床上需要特殊的药物治疗。 有些由未知原因引起，具有特异的临床和病理特征。 （一）淋巴结真菌感染 淋巴结的真菌感染不多见，通常是作为机体全身感染的一部分而存在的，真菌是条件致病菌，常见于免疫力低下的人群。 临床上患者常表现为局部或全身淋巴结不同程度的肿大，一般是先感染皮肤黏膜和器官，而后继发于局部淋巴结。 淋巴结感染的真菌有曲菌、新型隐球菌和组织胞浆菌等。 曲菌感染的基本病变是化脓性炎及脓肿形成，采用PAS或六胺银特殊染色可清楚地显示曲菌的分隔菌丝。 而新型隐球菌感染为肉芽肿性炎，黏液卡红或PAS染色在病灶中或多核巨细胞的胞质内可见到有较厚荚膜的菌体，呈球形的芽胞。 组织胞浆菌感染的病灶中常有巨噬细胞增生和肉芽肿性炎，采用Grocot t六胺银或吉姆萨(Giemsa)染色显示在巨噬细胞的胞质内吞噬有许多呈圆形的抱子体。 （二）猫抓病猫抓病(cat-scratch disease)是由汉赛巴通体属(Bartonella henselae)立克次体感染引起的自限性淋巴结炎。 患者被猫抓伤或咬破皮肤后1~2周出现淋巴结肿大，皮损部位可出现红斑状丘疹、脓疤或痴皮。 皮肤感染局部的引流区淋巴结肿大，多数位于腋下和颈部。 病理变化是由组织细胞演变的上皮样细胞形成肉芽肿，肉芽肿中央可见中性粒细胞浸润，形成化脓性肉芽肿，有较多B淋巴细胞浸润。 淋巴结的典型病变及有猫等宠物抓伤史和病原体检查阳性者，可以确定诊断。 大多数患者淋巴结肿大在2~4个月后自行消退。 （三）传染性单核细胞增多症 传染性单核细胞增多症(infec tious mononucleosis)由嗜B淋巴细胞的EB病毒（庖疹病毒的一种）感染引起，病变可累及血液、淋巴结、脾脏、肝脏和中枢神经系统。 周围血象的白细胞计数增高，淋巴细胞占比升高，其中可见到C D8十的异型T淋巴细胞。 患者出现淋巴结肿大，尤其是颈后、腋下和腹股沟淋巴结，组织学上可见增生活跃的淋巴细胞主要分布在副皮质区，滤泡增大。 偶见双核大细胞，有时形态与霍奇金淋巴瘤的标志性R-S细胞相似，此病容易被误诊为恶性淋巴瘤，需参考病史或做特殊检查以排除淋巴瘤的可能。 大多数病例出现脾大，脾脏的组织学改变与淋巴结类似，偶可出现脾脏自发破裂。 传染性单核细胞增多症好发千青少年，典型的临床表现为不规则发热、咽炎、淋巴结和肝脾大等症状，是一种自限性的淋巴组织增生性疾病，病程持续4~6周，多数预后较好。 如果体内T淋巴细胞的功能和抗EB病毒抗体的形成占优势，受病毒感染的B淋巴细胞及其病毒本身将会被消灭清除；相反，若T细胞的免疫监视功能存在缺陷，则有可能转变为慢性持续性感染，引起EB病毒感染的B细胞无限增殖而转变为恶性淋巴瘤。 （四）组织细胞性坏死性淋巴结炎 组织细胞性坏死性淋巴结炎(histiocytic necro血ng lymphadenitis)多见于年轻女性，具体病因不明。 患者颈部淋巴结轻度肿大、有轻微疼痛，常出图12-2组织细胞性坏死性淋巴结炎现持续发热。 组织学表现为淋巴结被膜下和副皮淋巴结发生灶性凝固性坏死（左上），有明显质区不规则的片状或灶性坏死，可见明显的核碎的核碎片，坏死灶周围可见组织细胞（巨噬细片，中性粒细胞稀少或缺如；在坏死灶及周边可有胞）和淋巴细胞活跃增生形态多样的巨噬细胞和前体浆细胞样树突细胞活跃增生（图12-2)，常见吞噬核碎片的现象；可见较多T淋巴细胞等。 这种形态学表现很容易被误诊为淋巴瘤。 而在病变周围区域淋巴结的结构和细胞形态基本正常。 该疾病是自限性的，多数患者在2~3个月内自愈，再次复发者少见。 第二节淋巴组织肿瘤 —、概述 (—)淋巴组织肿瘤的概念淋巴组织肿瘤(lymphoid neoplasms)指来源千淋巴细胞及其前体细胞的恶性肿瘤，包括淋巴瘤、淋1£0勹，巴细胞白血病、毛细胞白血病和浆细胞肿瘤等。 近年来淋巴组织肿瘤的发病率在国内外均呈上升趋势。 淋巴瘤(lymphoma)可原发千淋巴结和结外淋巴组织，是人类较为常见的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤的3%～4%，占我国各种恶性肿瘤发病的第11位。 可分为两大类：霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)。 大多数淋巴瘤是B细胞源性，其次为Tl NK细胞源性，组织细胞性肿瘤罕见。 各种类型淋巴瘤的临床表现与其病变部位关系密切，大多数患者会出现无痛性、进行性淋巴结肿大，肿大淋巴结的直径常大千2cm，可表现为局部或全身性淋巴结肿大。 淋巴瘤患者可出现发热、盗汗和体重下降的表现，被称为B症状(B sy mptom)。 国际预后指数(i n ternational prognostic ind ex)是评价淋巴瘤预后的重要参数，主要根据患者的年龄、分期、血清乳酸脱氢酶水平、ECOG/Zubrod体力状况评分和结外部位受累数量进行评分。 淋巴瘤患者常会出现各种免疫功能异常的现象，如对感染的易感性增加，或因免疫耐受的崩溃而出现自身免疫反应等。 在淋巴细胞性白血病患者，因肿瘤细胞在骨髓内增生和浸润引起造血功能障碍而导致患者出现贫血和出血等表现。 此外，一些淋巴组织肿瘤的临床表现还与其肿瘤细胞所产生或分泌的物质或细胞因子有关，如浆细胞肿瘤患者，因其肿瘤细胞产生过量的免疫球蛋白而致继发性肾脏损害等；T细胞淋巴瘤患者常有发热，则是因肿瘤细胞产生的细胞因子和化学因子所致。 淋巴瘤的确诊主要依靠淋巴结或者其他受累器官的病理组织学检查。 （二）病因与发病机制 1.病毒和细菌EB病毒(EBV)感染与恶性淋巴瘤的发生关系密切，在霍奇金淋巴瘤病例中EB病毒检出率可高达75%；鼻型NKIT细胞淋巴瘤EB病毒检测阳性率可达90%-100%；非洲地方性Burk山淋巴瘤几乎都存在EB病毒潜伏感染。 体外实验证实EB病毒能使人类正常B淋巴细胞发生转化。 EB病群的致瘤机制认为有两种可能途径：(DEB病毒感染宿主细胞后，EB病毒基因整合到宿主基因组中，从而引起肿瘤的发生；＠病毒基因组编码的产物可诱导和促进肿瘤的发生。 如EB病毒编码的LMPl是一种致瘤性潜伏膜蛋白，能够抑制细胞DNA损伤修复，并能激活NF-KB、PI3K/Akt通路及其他信号转导通路，从而促进肿瘤的发生。 此外，人类T细胞白血病病毒－1(Human T cell leukemia virus type1, HTL V-1)被认为是成人T细胞白血病／淋巴瘤的病因。 幽门螺杆菌(H. pylori)的感染与胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生有关。 2.免疫缺陷或抑制恶性淋巴瘤是免疫系统的恶性肿瘤，机体免疫功能低下是恶性淋巴瘤的重要原因和发病条件。 很多原发性免疫缺陷及获得性免疫功能障碍的患者容易发生淋巴瘤，如共济失调性毛细血管扩张症、X染色体连锁的淋巴组织增生症、入类免疫缺陷病毒(HIV)感染者、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、涎腺Sjogren综合征、桥本甲状腺炎及某些需要长期使用免疫抑制药物治疗的患者（接受器官移植的患者）等，淋巴瘤的发病儿率明显高于常人。 3.职业暴露和环境因素长期接触溶剂、皮革、染料、杀虫剂和除草剂等暴露因素会增加患淋巴瘤的风险。 木工行业，木尘、苯的暴露史与霍奇金淋巴瘤的发病率高度相关。 医院放射科和核电厂工人等接触放射线的人群，浆细胞骨髓瘤的发病率也有所增加。 4.遗传因素淋巴瘤有时呈现明显的家族聚集性，如慢性淋巴细胞性白血病／小淋巴细胞淋巴瘤的一级亲属中发生淋巴瘤的风险增加2~7倍。 浆细胞骨髓瘤患者直系亲属的患病率是普通人的3.7倍以上。 某些类型的淋巴瘤常存在重现性的染色体缺失或扩增、易位和基因突变等遗传学异常。 这些遗传学改变可引起癌基因的激活和（或）肿瘤抑制基因的失活，造成淋巴细胞恶性增殖，形成淋巴瘤。 （三）淋巴细胞的分化与淋巴瘤 B和T细胞都来自骨髓干细胞，在骨髓内发育为前体B细胞和前体T细胞。 正常B细胞的分化开始千前体B淋巴细胞，它们经过VDJ基因重排并分化成表面膜免疫球蛋白(slg)阳性、未受抗原刺激的初始B细胞(naive B cell)，然后离开骨髓，经血液循环迁移定居到外周淋巴器官初级滤汇｛戊i泡的套区，介导体液免疫应答；当遇到外来抗原刺激，初始B细胞活化并向母细胞转化、增殖，形成次级滤泡，最终成熟为具有抗体分泌能力的浆细胞和记忆B细胞。 骨髓前体T细胞在胸腺发育成熟为初始T细胞(na"ive T cell)，然后从胸腺迁出而进入外周淋巴器官；当与抗原接触后，活化、增殖并分化为不同效应功能的T细胞（辅助性T细胞、细胞毒性T细胞、调节性T细胞和记忆T细胞），-yl3T细胞也是在胸腺分化而来，NK细胞由骨髓的前体细胞分化而来。 在淋巴细胞分化过程的任何阶段，都可能发生恶变，形成肿瘤。 肿瘤性增生的淋巴细胞可看成是被阻断在B细胞和T细胞分化过程中的某一阶段淋巴细胞的克隆性增生所致（图12-3)，多数淋巴组织肿瘤类似于正常B细胞和T细胞分化过程中某个阶段的细胞形态和免疫表型，因此可以从形态学、免疫表型和基因水平上来判定肿瘤细胞的属性(cell lineage)，这也是淋巴组织肿瘤的形态学和免疫表型分类，以及病理诊断的基础。 , NK细胞NK/T细胞淋巴瘤 衍T细胞淋巴瘤 纵大B细胞淋巴瘤胸腺B 骨骰}胸腺I成人T细胞淋巴瘤I 讲巴母细胞性白血病／淋巴瘤 前体厂f细胞T细 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 淋巴『细胞外周T细胞淋巴结.＝斗外周T细胞淋巴瘤I图12-3淋巴细胞分化成熟模式图及与各种类型淋巴瘤之间的关系在正常B和T细胞分化过程中，需要发生抗原受体基因重排，这一机制确保每一个分化成熟的淋巴细胞具有独一无二的抗原受体。 在多数淋巴组织肿瘤，肿瘤性祖细胞产生的所有子细胞具有相同的抗原受体基因构型和序列，并合成相同类型的抗原受体蛋白［免疫球蛋白(Ig)或T细胞受体(TCR)］，即单克隆性。 正常免疫反应是多克隆性的，其组成的淋巴细胞群体表达多种不同的抗原受体。 因此进行抗原受体基因及其蛋白产物的分析可用千区别反应性（多克隆性）和肿瘤性（单克隆性）淋巴增生。 在免疫表型上，CD2、CD3、CD4、CD7和CD8是T细胞及其肿瘤的标志；CD19、CD20、CD79a、PAXS和表面Ig是B细胞及其肿瘤的标记；CD56是NK细胞的标记。 幼稚的B和T细胞（淋巴母细胞）表达末端脱氧核昔酸转移酶(term inal deoxynucleotidyl transferase, TdT)，区别于成熟的淋巴细胞肿瘤。 而另一些标记如CD13、CD33、CD117和MPO常在髓样细胞表达，因此可用来区别髓系肿瘤与淋巴肿瘤。 （四）WHO关于淋巴组织肿瘤的分类 淋巴造血组织肿瘤分类较为复杂，特别是对于非霍奇金淋巴瘤(NHL)曾有许多不同的分类法，从1966年Rappaport分类、1975年Lukes和Collins分类、1982年的工作分类、1992年Kiel分类、1994年REAL分类、2001年、2008和2017年世界卫生组织(WHO)分类等（表12-1)，淋巴瘤分类的演变反映了淋巴瘤研究的进展。 目前，WHO淋巴造血组织肿瘤分类已被广泛认同，历经几次修订，2017年出版了第四版的修订版本，其分类原则和要点是：O以细胞谱系(lineage)为线索，根据细胞谱系的不同分为淋巴系肿瘤、髓系肿瘤、组织细胞与树突状细胞肿瘤；＠结合形态学、免疫表型、遗传学和临床特点来判断恶性淋巴瘤的每一类型，将每一类型淋巴瘤都定义为一个独特的疾病实体(disease entity)；＠引人临床亚型和形态学变异型的概念，对一些有特殊临床病理表现、免疫表型和遗传学改变的淋巴组织肿瘤被单独列出或作为新的亚型提出，随着现代肿瘤治疗的发展，淋巴造血组织肿瘤的亚型分类对千准确的个体化治疗非常重要；＠根据淋巴瘤的临床经过及其生物学行为，采用了惰性(indolent)、局限性惰性(locally indolent)侵袭性(aggressive)和高度侵袭性(highly aggressive)淋巴瘤的概念，更容易为临床医生所理解（表12-2)。 惰性淋巴瘤侵袭性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤B细胞CLU小淋巴细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤（包括ALCL,AITL)淋巴浆细胞性淋巴瘤.NKlT细胞淋巴瘤脾边缘区B细胞淋巴瘤高度侵袭性淋巴瘤套细胞淋巴瘤．淋巴母细胞性淋巴瘤局限性惰性淋巴瘤Burkitt淋巴瘤结外边缘区B细胞淋巴瘤MALT型原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤注：．代表在该组中侵袭性尿强的近几年各种类型淋巴瘤高通量测序成果进展非常快，很多淋巴瘤的重现性遗传变异被发现，这些重现性遗传变异的发现促进了对不同类型淋巴瘤发病机制的认识，同时也逐渐应用到了淋巴瘤的诊断、分型、预后判断和靶向治疗研究中，修订版分类中特别注重了这些重现性遗传变异。 因此，淋巴瘤的诊断和分类必须结合形态学、免疫表型、分子细胞遗传学检测和临床特征c非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)占所有淋巴瘤的80%-90%，其中2/3原发于淋巴结，1/3原发于淋巴结外器官或组织，如消化道、呼吸道、皮肤、涎腺、甲状腺和中枢神经系统等部位。 我国成人淋巴结发病率最高的NHL是弥漫性大B细胞淋巴瘤，在儿童和青少年则是急性淋巴母细胞白血病／淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤及间变性大细胞淋巴瘤。 淋巴结外淋巴瘤主要有黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和鼻型NK/T细胞淋巴瘤。 淋巴结和结外淋巴组织的NHL都有向其他淋巴结或全身其他器官组织如脾、肝和骨髓等扩散的倾向。 NHL侵犯骨髓或累及骨髓的现象，是指发生在髓外部位的淋巴瘤细胞侵犯骨髓。 而在某些NHL，淋巴瘤与淋巴细胞白血病有重叠，两者为同一疾病的不同发展阶段，当只表现为瘤块，不伴或仅有轻微血液和骨髓受累时，应视为淋巴瘤；当存在广泛骨髓、血液受累时诊断为淋巴细胞性白血病更为合适。 在WHO分类中，根据肿瘤细胞的起源和属性，非霍奇金淋巴瘤(NHL)分为三大类：前体淋巴细胞肿瘤（前体B细胞和T细胞肿瘤）、成熟（外周）B细胞肿瘤、成熟（外周）T细胞和NK细胞肿瘤，见表12-1。 下面将对NHL的一些常见类型进行介绍。 （－）前体B细胞和T细胞肿瘤 前体淋巴细胞肿瘤，即急性淋巴母细胞白血病／淋巴瘤(acute lymphoblastic leukemia/lymphoma, ALL)，是不成熟的前体淋巴细胞（又称淋巴母细胞）来源的一类高度侵袭性肿瘤，包括B淋巴母细胞白血病／淋巴瘤(B-ALL)、T淋巴母细胞白血病／淋巴瘤(T-ALL)两种类型，两者的细胞形态和临床预后相似。 B-ALL患者多为儿童，常表现为白血病，一般有广泛的骨髓累及和外周血白细胞数量增加。 T-ALL多见千青少年，表现为局部包块，常累及胸腺。 病理变化淋巴结的正常结构完全破坏，被肿瘤性淋巴母细胞所取代，肿瘤细胞可浸润被膜和结图12-4淋巴母细胞淋巴瘤外组织。 瘤细胞的体积比小淋巴细胞略大，胞质稀中等大小、形态一致的异型淋巴细胞密集分少，核染色质均匀，可出现小核仁，核分裂象多见布，染色质均匀一致，偶见小核仁；右上插图（图12-4)。 B和T淋巴母细胞在形态学上不易区戊。 显示肿瘤细胞TdT阳性分，必须借助于免疫表型检测。 免疫表型和细胞遗传学约95％病例的瘤细胞表达原始淋巴细胞的标记：TdT和CD34，还可表达CDlO、CDl a，以及B或T细胞抗原。 细胞遗传学检测部分ALL瘤细胞有异常核型、染色体易位和重排。 根据不同类型的重现性染色体易位，将ALL分类成为不同的遗传学亚型，这些亚型的预后和治疗不同。 临床表现多数患者的年龄在15岁以下，常在数日或数周内发病，病情进展迅速。 患者可有贫血、粒细胞和血小板减少、出血和继发感染等，常有淋巴结肿大和脾大。 B-ALL患者主要累及淋巴结。 50%~70%的T-ALL患者有纵隔（胸腺）肿块，因而有时可致纵隔内的大血管或气道受压，但也常有白血病征象。 ALL对治疗反应很敏感，用强力化疗，95％患者可获完全缓解。 遗传学异常可影响ALL患者的预后，如存在t(9;22)(q34; ql1.2)(BCR-ABLJ基因融合）染色体易位的B-ALL患者预后最差。 （二）成熟B细胞肿瘤约85％的NHL是成熟B细胞肿瘤，最常见的两种类型是弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。 成熟的B细胞肿瘤是B淋巴细胞在其分化的不同阶段发生的克隆性肿瘤，其肿瘤细胞形态和免疫表型类似于不同分化阶段的正常B细胞，根据它们假定的细胞起源将其分为若干类型。 1慢性淋巴细胞性白血病／小淋巴细胞淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL)是成熟B细胞来源的惰性肿瘤。 因为肿瘤发展的时期不同，在临床和病理上可表现为小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或淋巴瘤与白血病共存的状态。 CLL和SLL在形态学、免疫表型和基因型等方面均相似。 CLL的诊断要求外周血CD5十肿瘤性B淋巴细胞绝对计数;;,;5xl09I L。 而SLL则代表单纯累及外周淋巴结组织，血象和骨髓象均无白血12号染色体三倍体、llq22缺失、17ql3缺失和13ql4基因突变。 TP53、NOTCHJ/2、SF3B1、B1RC3、ATM基因常出现突变，与患者预后差相关。 临床表现CLUSLL常见于50岁以上老年入，男性明显多于女性，病情进展缓慢。 一般无自觉症状或其表现缺乏特异性，半数患者有全身淋巴结肿大和肝脾大，还可出现低丙种球蛋白血症和自身免疫异常等。 CLUSLL的病程和预后主要与临床分期有关，平均生存期为4~6年。 有llq和17q缺失者，提示预后不良。 随着病程的进展，极少数的CLL患者（约5%）可转化为幼淋巴细胞白血病，约3％患者可转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤。 转化后患者的预后不良，多在1年内死亡。 2.滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)是滤泡中心B细胞发生的淋巴瘤。 欧、美国家常见，占所有NHL的29%；发病率在我国及其他亚洲国家较低，占NHL的5%～10%。 病理变化FL肿瘤细胞常呈明显的滤泡样生长方式，滤泡大小形状相似，界限不清楚（图12-6)。 肿瘤性滤泡主要由中心细胞(centrocyte, CC)和中心母细胞(centroblast, CB)以不同比例组成。 中心细胞的体积小至中等大，核形不规则，核仁不明显；中心母细胞的体积较大，比正常淋巴细胞大2~3倍，核圆形或卵圆形，染色质呈块状近核膜分布，有l~3个近核膜的小核仁。 根据中心母细胞的数目将FL分为l~3级。 免疫表型和细胞遗传学FL的肿瘤细胞具有正常生发中心细胞的免疫表型，表达CD19、CD20、CDlO、Bcl6和单克隆性的表面Ig。 t(14;18)染色体易位是FL的特征性细胞遗传学改变，其结果是14号染色体上的lgH基因和18号染色体上的BCL-2基因拼接，导致BCL-2基因的活化以及Bcl2蛋白的高表达，Bcl2蛋白具有抗细胞凋亡作用。 约90％病例的肿瘤细胞表达Bcl2蛋白（图12-6)，而正常滤泡生发中心B细胞为Bcl2阴性，这是区别反应性增生的滤泡和FL的肿瘤性滤泡的有用标记。 CREBBP、EZH2和Mll2等染色质稳定性的调控基因突变是FL中最常见的驱动基因。 临床表现FL多见千中老年人。 主要表现为局部或全身淋巴结无痛性肿大，以腹股沟淋巴结受累多见。 常有脾大，部分患者发热和乏力等，约40％病例有骨髓受累。 FL难以治愈，但在临床上表现为惰性过程，病情进展缓慢，预后较好，10年生存率超过50%。 约30％的FL患者会转化或进展为弥漫性大B细胞淋巴瘤，预示治疗将很困难。 特殊亚型：原位FL、原发胃肠道FL和儿童型FL预后很好。 3.弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)为弥漫性增生的大B细胞恶性肿瘤，是一组异质性的侵袭性淋巴瘤，占所有NHL的30%-40%，是最常见的NHL类型。 该肿瘤可原发于淋巴结或结外任何部位，如纵隔、口咽环、胃肠道、皮肤、骨和脑等处；也可以是其他惰性淋巴瘤发展和转化而来（继发性）。 病理变化正常的淋巴结结构或结外组织被弥漫的肿瘤组织侵占取代。 DLBCL的组织学形态变异大，基本组织学表现为形态相对单一、体积较大的异型淋巴细胞弥漫浸润，瘤细胞的直径为小淋巴细胞的3~5倍。 细胞形态多样，类似中心母细胞、免疫母细胞、间变大细胞或浆母细胞。 核圆形或卵圆形，染色质块状，有单个或多个核仁（图12-7)。 图12-6滤泡性淋巴瘤图12-7弥漫大B细胞淋巴瘤A淋巴结构破坏，由大小相近的肿瘤性滤泡取体积较大的肿瘤性淋巴细胞弥漫排列，核大，染代；B．肿瘤细胞表达Bcl2抗原色质块状，形态各异，可见小核仁，右上插图为CD20免疫组化染色免疫表型和细胞遗传学肿瘤细胞表达B细胞分化抗原CD19、CD20和CD79a。 同时高表达Myc和Bcl2蛋白的DLBCL被称为｀双表达“DLBCL，预后较差。 约15%DLBCL出现BC区基因易位，约10％的DLBCL出现MYC基因异位，约21％出现BCL6基因异位，当在同一病例中同时出现MYC与BC旦异位或MYC与BCL6异位时，被称为“双打击＂淋巴瘤(Double hit lymphoma)，常常发生千老年入，对于常规的R-CHOP化疗方案反应差，预后不良。 利用cDNA芯片检测基因表达谱，发现DLBCL存在两种不同的分子亚群：心生发中心B细胞来源的DLBCL(GCB-DLBCL)；＠活化B细胞来源的DLBCL(ABC-DLB CL)。 提示DLBCL存在不同的B细胞起源及分子改变。 GCB-DLBCL的预后比ABC-DLBCL的预后好。 高通量测序结果表明DLBCL存在大量的基因突变。 与滤泡性淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤这些生发中心来源的B细胞淋巴瘤相似，GCB-DLBCL通常出现与表观遗传调控相关基因的突变，如：ML应、EZH2、MEF2b等基因；而ABC-DLBCL常常出现B细胞受体途径相关基因突变，如：CD79B、MYD88、CARDJJ、TNFAJP3等基因，常常具有NF心信号途径的激活。 这种现象提示了两种类型淋巴瘤发病机制不同，对于治疗方案选择上有一定的指导意义。 临床表现老年男性患者略多，平均年龄60岁，也可见于儿童和青年。 常在短期内出现单个或多个淋巴结迅速长大，或结外部位出现迅速增大的肿块，病情进展迅速，可累及肝脾，但骨髓受累者少见。 DLBCL属于侵袭性肿瘤，预后较差，若未及时诊断和治疗，患者会在短期内死亡。 DLBCL对化疗敏感，采用加强联合化疗，60%-80％的患者可完全缓解，约50％的患者可达临床痊愈。 抗B细胞CD20的单克隆抗体(Ri tuximab，利妥昔单抗）与化疗方案的联合使用，可显著改善DLBCL患者的预后，是临床上生物治疗成功的范例之一。 当前，针对B细胞受体途径中的重要靶分子进行的靶向治疗也取得了良好的疗效。 根据其发生部位、病变特征、临床表现或遗传改变不同，DLBCL还有其他多种临床亚型，如原发纵隔大B细胞淋巴瘤、原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤（腿型）、血管内大B细胞淋巴瘤、原发渗出性淋巴瘤、EBV阳性大B细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、慢性炎症相关性大B细胞淋巴瘤和伴有IRF4基因转位相关大B细胞淋巴瘤等。 4. Burkitt淋巴瘤(Burk巾lymphoma, BL)是淋巴滤泡生发中心细胞或生发中心后B细胞起源的高度侵袭性肿瘤。 BL有三种临床亚型：心地方性BL：多见于非洲赤道附近地区，是非洲儿童最常见的恶性肿瘤，发病高峰年龄在4~7岁；EB病毒潜伏感染与非洲的地方性BL的发病密切相关，所有患者中的绝大多数肿瘤细胞内能检测到EB病毒基因，EB病毒最早也是从非洲儿童Burkitt淋巴瘤组织传代培养中分离出来的。 ＠散发性BL：全球各地均可发生，但发病率不高，只占所有淋巴瘤的达IgM，不表达Bcl2或呈弱阳性。 瘤细胞增殖活性标记Ki67染色几乎100％阳性。 BL大都存在与第8号染色体上MYC基因有关的易位，最常见的为t(8;14)(q24;q32)，导致位千8q24的MYC癌基因易位到14q32上和免疫球蛋白重链基因相邻，因受免疫球蛋白重链增强子调控而使MYC癌基因过度表达，促使细胞发生恶性转化这在淋巴瘤的发生中起了重要作用。 BL也可出现MYC基因、转录因子ID3及其负性调控基因TCF3的高频突变。 临床表现BL多见千儿童和青年人，地方性BL常发生于淋巴结外的器官和组织，可累及颌骨，表现为颌面部巨大包块（见图12-8)。 散发性BL常发生在回盲部，表现为腹腔内巨大肿物。 在免疫缺陷相关性BL，淋巴结和骨髓是常见的受累部位。 BL属于高度侵袭性淋巴瘤，肿瘤细胞倍增时间短，可看作淋巴瘤中的急症需要尽早诊断和治疗；对短期、大剂量化疗反应好，多数儿童和年轻患者可治愈，而在年长成人患者预后较差。 5结外边缘区黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT淋巴瘤）边缘区淋巴瘤(marginal zone lymphoma,MZL)最初在黏膜部位被认识，又称之为黏膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤。 MALT淋巴瘤占所有B细胞淋巴瘤的7%～8%。 多数为成人。 发病部位以胃肠道最多见，其次为眼附属器、皮肤、甲状腺、肺、涎腺及乳腺等。 MZL也可以发生于脾脏、淋巴结等部位，是不同的亚型。 MALT淋巴瘤之所以受到关注是因为其特殊的发病机制：心常有慢性炎症、自身免疫病或某些特殊病原微生物感染等基础疾病，如：涎腺的Sj ogren综合征、桥本甲状腺炎和幽门螺杆菌性胃炎等，炎症刺激导致结外淋巴组织积聚，在上述疾病的基础上，发生MALT淋巴瘤；＠病变可长期局限千原发部位而不扩散，仅在疾病的后期，才发生系统性播散；＠初始病因根除后，肿瘤可能消退。 采用抗幽门螺杆菌治疗，对幽门螺杆菌相关胃MALT淋巴瘤可达到长期缓解。 病理变化MALT淋巴瘤的病变特点是：少肿瘤细胞常见于淋巴滤泡套区的外侧，围绕淋巴滤泡浸润于边缘区；＠瘤细胞主要是小到中等大小的B细胞，细胞核形态不规则；＠淋巴瘤细胞常侵入腺体上皮组织中，形成淋巴上皮病变(lympho-epithel ial lesion)；＠常见浆细胞分化；＠有时瘤细胞侵入生发中心，形成滤泡内植入现象。 免疫表型和细胞遗传学MALT淋巴瘤的肿瘤细胞CD20、CD79a阳性，而CD5、CDlO、CD23、cyclin D1阴性。 表面免疫球蛋白IgM、IgA阳性，IgD阴性。 t(11;18)(q2l;q21)染色体易位是胃和肺MALT淋巴瘤常发生的特征性细胞遗传学改变，导致了API2-MALTJ基因的融合，预示抗生素的治疗效果不佳。 临床表现在慢性炎症的基础上发生的MALT淋巴瘤经历了一个从反应性淋巴细胞增生向B细胞淋巴瘤发展的恶性转化过程，演变形成B细胞肿瘤。 MALT淋巴瘤具有惰性的临床过程，缓慢扩散，多数MALT淋巴瘤病例预后良好。 但晚期可发生远距离转移，甚至累及骨髓，部分病例可向DLBCL转化。 6.浆细胞肿瘤及其相关疾病该组疾病的共同特征是处于分化末端的B细胞克隆性增生，瘤细胞合成并分泌单克隆的免疫球蛋白或其片段。 这类疾病多数是恶性的，包括浆细胞骨髓瘤、孤立性浆细胞瘤、意义未定的单克隆'Y球蛋白血症、轻链和重链沉积病等。 肿瘤性浆细胞常合成过量的轻链和重链，以及完全的免疫球蛋白(Ig)。 有时只产生轻链或重链，游离的轻链即Bence Jones蛋白，因其分子量小，可以迅速经尿排出体外。 在肾衰竭或有超高水平的轻链合成的患者，在外周血中可检出游离轻链。 下面以浆细胞骨髓瘤为代表进行简要介绍。 浆细胞骨髓瘤，又名多发性骨髓瘤(multiple myeloma)，以多灶性骨骼受累为特征，同时可播散到淋巴结和结外器官或组织。 病理变化浆细胞骨髓瘤的特征性病理变化是全身骨骼系统的多发性溶骨性病变，其内充满质软、胶冻状、鱼肉样的肿瘤组织。 肿瘤常累及骨髓中造血最活跃的部位，如：脊椎、肋骨、颅骨、盆骨、股骨、锁骨和肩肿骨等。 病变从髓腔开始，可破坏骨皮质，常致病理性骨折。 影像学检查表现为敲凿性骨缺损病灶（图12-9)。 组织学表现多为分化不成熟的浆细胞大量增生形成片状浸润病灶，肿瘤性浆细胞取代正常骨髓组织，瘤细胞胞质呈嗜碱性，核偏于一侧（见图12-9)。 在一些病例的骨髓中，也可出现不成熟的浆母细胞或多形性瘤细胞。 随着疾病的进展，在脾、肝、肾、肺、淋巴结和其他部位的软组织中可见到异常浆细胞浸润。 A. X线片示颅骨的多发性破坏病变；B肿瘤性浆细胞弥漫增生浸润，胞质偏嗜碱性；C.患者颅骨标本，可见大小不等的骨质砐坏区；D患者血清蛋白电泳图，示异常单克隆丫球蛋白(M蛋白峰，绿色） 免疫表型和细胞遗传学浆细胞骨髓瘤的瘤细胞表达CD138和CD38等浆细胞标记，但不表达CD19和CD20。 表达克隆性胞质内Ig，以IgG和IgA多见，缺乏表面Ig，有Ig轻链限制性表达。 存在I g重链和轻链基因的克隆性重排。 20%~60％的病例有染色体的结构或数量的异常，最常见的是染色体13单体、13q l4缺失和14q32转位。 约55％的病例出现免疫球蛋白重链基因位点的易位，大部分易位同时也累及了其他染色体上癌基因的位点，这些癌基因包括CCNDJ I11ql3、MAF/16q23、FGFR3/MMSETl4pl6.3、CCND3/6p21和MAFBl20ql1,这些基因易位的出现提示预后不良。 临床表现浆细胞骨髓瘤多发生于中、老年人，患者的临床表现主要是因为：肿瘤性浆细胞的器官浸润，尤其是骨的浸润；具有异常理化特性的Ig的产生；正常体液免疫受到抑制。 肿瘤引起广泛骨骼破坏和溶骨病损，可造成骨痛、病理性骨折，破坏骨髓内造血组织可致贫血、白细胞和血小板减少。 单克隆轻链蛋白尿损害肾小管导致肾衰竭，正常多克隆免疫球蛋白的数量减少可能是反复感染的原因之一。 实验室检查，99％的患者都有外周血Ig水平升高，血液内的这种单克隆Ig称为M蛋白，患者尿中可有Bence Jones蛋白。 浆细胞骨髓瘤的诊断是建立在放射影像、临床和病理三项检查的基础上，当有特殊的影像学改变时，强烈提示该肿瘤的可能，但需骨髓检查确诊。 患者的预后差别较大，有多发骨损害者，若不治疗，生存期为6~12个月。 继发感染和肾衰竭是致死的主要原因。 采用烧化剂治疗，50%~70％的患者可获缓解，但中位生存期仅为3年。 （三）成熟T细胞和NK细胞肿瘤 成熟T细胞肿瘤起源于成熟T细胞或胸腺后T细胞。 由千NK细胞与T细胞密切相关，并且具有部分相同的免疫表型和功能特性，因此，这两类肿瘤放在一起介绍。 1.外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型(peri pheral T-cell lymphoma, not othenNise specified, PTCL-NOS)是胸腺后成熟T淋巴细胞来源的肿瘤。 在WHO分类中，除己单列的、有独特临床病理表现的T细胞淋巴瘤以外的所有外周T细胞淋巴瘤均归于此项下。 因此，PTCL-NOS是一组异质性的侵袭性肿瘤。 PTCL-NOS占NHL的7%～10%，占所有成熟T细胞淋巴瘤的30%。 病理变化门、CL-NOS的组织病理表现多样。 淋巴结的结构有不同程度的破坏，肿瘤细胞在副皮质区浸润或呈弥漫浸润，有较多的高内皮血管及瘤细胞侵袭血管现象。 背景中可见不等量的反应性细胞成分，如嗜酸性粒细胞浆细胞、巨噬细胞和上皮样组织细胞等。 瘤细胞核形态极不规则，可见核扭曲或多分叶状，核染色质呈粗颗粒状，部分瘤细胞有明显核｛－，核分裂象多见；细胞质可透明、淡染、嗜酸性或嗜碱性。 免疫表型和细胞遗传学瘤细胞表达T细胞分化抗原，如CD2、CD3和CD4等，但某些病例有部分T细胞抗原的丢失，如CD5和CD7。 大多数病例有T细胞受体(TC R)基因的克隆性重排。 PTCLNOS常出现的突变基因包括：表观遗传调控基因(MLL2、TE四、KDM6A、ARIDJB、DNMT3A等）、信号转导基因(TNFAIP3、APC等）和肿瘤抑制基因(TP53、ATM等）。 临床表现老年男性患者相对多见。 部分患者有自身免疫病史。 临床表现多数患者有全身淋巴结肿大，同时或仅有结外病变，如皮肤、胃肠道、肺脏、肝脾和骨髓受累等。 属千侵袭性淋巴瘤，对治疗反应差复发常见患者预后不良，5年生存率为20%～30%。 少数病例伴有噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS)患者预后极差，在6~12个月内死亡。 2血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(ang ioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL)是一种系统性的T细胞淋巴瘤，以淋巴结内多形性细胞浸润，伴有明显的高内皮小静脉和滤泡树突状细胞增生为特点。 其肿瘤细胞起源于滤泡生发中心辅助性T淋巴细胞(CD4、CDlO、PDl、CXCL13阳性）。 占所有NHL的1%～2%。 病理变化淋巴结的结构部分破坏，可见分支状的高内皮小静脉显著增生。 早期常可见残存的滤泡。 副皮质区明显扩大，可见多形性肿瘤细胞浸润灶，细胞中等大小，胞质淡染或透明，胞膜清楚，细胞异型性明显。 瘤细胞常在滤泡旁或小静脉旁呈灶性分布，混杂有数量不等的反应性小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞和组织细胞。 免疫表型和细胞遗传学瘤细胞表达大多数T细胞抗原，如CD2、CD3、CD4、CD5、CDlO和CXCL13。 多数病例有T细胞受体基因重排，最常见的细胞遗传学异常是3、5号染色体三倍体型和附加的X染色体。 肿瘤常常出现TE四、!Dl-12、DNMT3A、RE-JOA和CD28基因突变。 EB病毒常出现在反应性的B细胞中，但是肿瘤性T细胞EB病毒阴性。 临床表现AITL发生在中年和老年人，患者表现为发热、皮疹和全身淋巴结肿大，并常累及脾、肝、皮肤和骨髓。 临床过程为侵袭性，中位生存期少于3年，患者通常有感染性并发症而难以采用较强的化疗方案。 3. NK斤细胞淋巴瘤该肿瘤之所以称为NK/T细胞淋巴瘤(natural killer/T-cell I ymphoma)是因为多数病例似乎是真正的自然杀伤细胞(NK细胞）肿瘤，但一些病例常显示细胞毒性T细胞表型。 肿瘤侵袭性强，病变局部组织坏死明显。 约2/3的病例发生于中线面部，1/3发生于其他器官和组织，如皮肤、软组织胃肠道和附睾等。 该肿瘤在欧美国家极少见，而在中国和亚洲较多见，占所有NHL的5%-20%属EB病毒相关淋巴瘤。 病理变化该肿瘤形态学表现为在凝固性坏死和混合炎细胞浸润的背景上，肿瘤性淋巴细胞散布或呈弥漫性分布（图12-10)。 瘤细胞大小不等、形态多样，胞核形态不规则，核深染，核仁不明显或有1~2个小核仁。 瘤细胞可浸润血管壁内而致血管腔狭窄、栓塞或坏死。 可见大量的反应性炎细彷“1'，胞，如淋巴细胞浆细胞组织细胞和嗜酸性粒细胞。 第十二章淋巴造血系统疾病251 免疫表型和细胞遗传学肿瘤细胞表达NK细胞相关抗原CD56；也表达部分T细胞抗原如CD2、胞质型CD3(CD3e)，以及细胞毒性分子，如T细胞内抗原－1(T-cell intrace llular antigen1, TIA-I)、穿孔素(perforin)和颗粒酶B(g ranzyme B)等。 T细胞受体基因在多数病例中呈胚系构型，少数病例可有克隆性重排，可能对应于细胞毒性T细胞来源的肿瘤。 绝大多数病例可检出EB病毒编码的小RNA分子(EBER)。 临床表现发病的高峰年龄在40岁前后，男、女之比为4:1。 NK/T细胞淋巴瘤几图12-10鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤乎总是累及结外部位，鼻腔是最好发的典左图示患者鼻部巨大溃疡；右图示肿瘤大片坏死，残余型发病部位，其次是口腔腮部及鼻咽、鼻异型淋巴样存活细胞窦，也可累及外鼻（见图12-10)。 主要症状有顽固性鼻塞、鼻出血、分泌物增加和鼻面部肿胀等。 病变局部黏膜形成溃疡、肉芽样新生物及骨质破坏，如鼻中隔或硬腮穿孔等。 晚期可发生播散，累及多处结外器官或组织。 放射治疗是临床I、l1期患者首选的治疗方法，近期疗效较好，但易复发。 配合化疗，可减少或延缓复发。 预后与临床分期有关，临床I、l1期患者的5年生存率为50%~70%, III期和W期患者的5年生存率为17%。 骨髓受累提示预后不良。 4.萱样霉菌病／Sezary综合征掣样霉菌病(mycosi s fungoides, MF)是一种原发千皮肤的成熟T细胞淋巴瘤。 MF病程经过缓慢，可大致分为红斑期、斑块期和瘤块期三个阶段，后期可发生皮肤外的扩散，累及淋巴结和内脏器官。 Sezaly综合征是MF的变异型，以出现红皮病、淋巴结肿大和外周血中肿瘤性T细胞为特征。 病理变化光镜下可见真皮浅层及血管周围有多数瘤细胞和多种类型炎细胞浸润。 瘤细胞体积小到中等大，核高度扭曲，有深切迹，呈折叠状或脑回状，可见小核仁，胞质透明。 真皮内瘤细胞常侵入表皮，在表皮内聚集成堆似小脓肿，称之为Pautrier微脓肿（图12-11)。 在患者血液中出现脑回状细胞核的瘤细胞，称为Sezaw细胞。 免疫表型和细胞遗传学瘤细胞CD2、CD3、CD4阳性，CD7和CD8阴性。 多数患者T细胞受体基因重排检测呈单克隆性。 临床表现多发生于40~60岁。 男多于女，约为2:1。 皮肤病变早期表现为湿疹样病损，皮肤报痒，表面有不规则的红色或棕色斑疹；心病程经过多年，逐渐缓慢发展使皮肤增厚变硬呈斑块状，以后形成棕色瘤样结节，有时可破溃。 病变局限于皮肤者预后较好，扩散至血液和内脏者治疗效果很差。 三、霍奇金淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HL)是一 图12-11簟样霉菌病个独特的淋巴瘤类型，占所有淋巴瘤的10%~真皮内肿瘤性淋巴细胞侵入表皮，形成Pau trie r20%。 Thomas Hodgk i n医师首先认识并描述了微脓肿该肿瘤。 HL有以下特点：CD肿瘤原发于淋巴结，病变往往从一个或一组淋巴结开始，逐渐由近及远地向周围的淋巴结扩散；＠显微镜下，HL的肿瘤细胞是一种独特的瘤巨细胞，分别由Sternberg(1898年）和Reed(1902年）首先描述，故称Reed-Sternberg细胞(R-S cell)，在病变组织中只有少数肿瘤性大细胞(R-S细胞），瘤细胞仅占所有细胞成分的0. I%-10%, R-S细胞在不同病例的肿瘤组织或同一病例不同时期的病变组织中所占的数量和比例各异；＠病变组织中常有数星不等的、反应性的各种炎细胞存在；＠在HL的后期，少数的病例（约5%）可出现骨髓累及；＠现已证实98％以上病例的R-S细胞有Ig基因克隆性重排，支持R-S细胞起源千滤泡生发中心B细胞的观点。 （一）病理变化HL好发于颈部淋巴结，其次是腋下或腹股沟、纵隔和主动脉旁淋巴结。 原发于结外淋巴组织的HL很罕见。 首发症状是局部淋巴结的无痛性、进行性肿大。 晚期可累及脾、肝和骨髓等器官。 大体改变受累淋巴结肿大，相邻的肿大淋巴结彼此粘连、融合，不活动。 若发生在颈淋巴结时，可形成包绕颈部的巨大肿块（图12-12)。 肿块常呈结节状，切面灰白色，呈鱼肉样。 镜下改变HL的组织学特征是细胞类型的多样化，以多种炎细胞混合浸润为背景，包括淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞等反应性细胞成分；可见数量不等、形态不一的肿瘤细胞散布其间。 肿瘤细胞包括R-S细胞及其变异型细胞。 典型的R-S细胞是一种直径15~45µm的瘤巨细胞，瘤细胞胞质丰富，略嗜酸或嗜碱性，核圆形或椭圆形，双核或多核；核膜厚，核内有一大而醒目的、直径与红细胞相当的、包涵体样的嗜酸性核仁，核仁周围有空晕。 双核R-S细胞的两个核呈面对面排列，彼此对称，形似镜中之影，称为＂镜影细胞”(mi rror image cell)（图12-13上）。 除了典型的R-S细胞外，具有上述形态特征的单核瘤巨图12-12霍奇金淋巴瘤患儿出现细胞称为霍奇金细胞(Hodgkin cells)。 此外，还有一些其他右颈部巨大肿块变异的R-S细胞常见千HL的某些亚型中：心陷窝细胞(lacun釭cells)，瘤细胞体积大，细胞核染色质稀疏，有一个或多个较小的嗜碱性核仁。 用甲醒固定的组织，细胞质收缩至核膜附近，与周围细胞之间形成透明的空隙，好似细胞位于陷窝内（图12-13A);~LP细胞(lymphocy te predominant cells)，亦称＂爆米花“细胞(popcorn cells)，瘤细胞的体积大，多分叶状核，染色质稀少，有多个小的嗜碱性核仁，胞质淡染（图12-13C)；＠木乃伊细胞(mummified cells),变性或凋亡的R-S细胞，核固缩浓染，胞质嗜酸性，即所谓木乃伊化，又称“干尸“细胞。 （二）组织学分型 在WHO分类中，将HL分为两大类：经典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma, CHL)和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(nod ular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma, NLPHL)。 NLPHL的瘤细胞为LP细胞，因特征性地表达成熟B细胞的免疫表型而单独列出，以区别千CHL。 1结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)该类型不常见，约占所有HL的5%。 患者多为男性，年龄在30~50岁。 病变淋巴结呈深染的模糊不清的大结节状构象，背景结构是由滤泡树突状细胞构成的球形大网，其中充满了大量的小B淋巴细胞和一些组织细胞，而嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和浆细胞少见。 典型R-S细胞难觅，肿瘤细胞是多分叶核的爆米花细胞，即LP细胞。 瘤细胞表达B细胞标记，CD20和CD79a阳性（图12-13D)，不表达CD15，偶有CD30弱表达。 瘤细胞不见EB病毒感染。 主要表现是颈部和腋下肿块，绝大多数患者预后极好，10年生存率高达80%。 有3%-5％的病例可转化为弥漫大B细胞淋巴瘤。 2.经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)CHL有两 个发病高峰年龄，分别在15~35岁和50岁以后，以前者多见。 既往有传染性单核细胞增多症病史的患者，CHL的发病率增高2~3倍。 根据病变组织中背景细胞成分与肿瘤细胞形态，CHL可分为四个亚型：结节硬化型、混合细胞型、富千淋巴细胞型和淋巴细l胞消减型。 这4种不同组织亚型的R-S细胞具有相同的免疫表型：CD30+（图12-14)，大多数CD15十和CD20一。 随着现代放疗和化疗技术的进步，CHL各亚型的预后差别已不很明显了。 细胞及单核型R-S细胞均多见。 背景中的小淋巴细胞（小淋巴细胞及嗜酸性粒细胞）。 下图：A陷窝细胞；B.多核瘤巨细胞；C.结节性淋巴细胞为细胞主要是T细胞。 MC以男性、年长者多见，常主型HL中的LP细胞；D结节性淋巴细胞为主型伴有系统性症状，并累及脾脏和腹腔淋巴结。 约有HL中的LP细胞表达B细胞抗原CD2075％的病例存在EB病毒感染。 (3)富于淋巴细胞型(lymphocyte-rich,LR)：较少见，约占CHL的5%。 病变组织中有大蜇反应性淋巴细胞存在。 诊断性R-S细胞散在分布于小淋巴细胞为主的背景中，可混杂有较多的组织细胞，但嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和浆细胞都很少或缺乏。 约40％的病例伴EB病毒感染。 (4)淋巴细胞减少型(lymphocyte depletion, LD)：最少见的CHL亚型，仅占所有CHL病例的1%～5%。 病变组织中只有极少员的淋巴细胞，而有大量的R-S细胞或多形性瘤细胞。 有的病例以多形性R-S细胞为主，呈肉瘤样表现；另一些病例呈弥漫纤维化，R-S细胞很少。 LD好发千HIV阳性者，在发展中国家和经济落后地区较多见，EBV感染阳性率接近100%。 与其他亚型的HL相比较，LD型患者的预后最差。 （三）病理诊断 典型的R-S细胞对HL具有诊断价值。 当病变组织中缺乏诊断性R-S细胞或主要是各种变异型肿瘤细胞时，需借助于免疫组织化学染色来协助诊断。 CD30是一种活化淋巴细胞抗原，几乎所有C HL病例中的R-S细胞都呈C D30阳性；有图12-14经典型霍奇金淋巴瘤R-S细胞75%~85%CHL病例的瘤细胞表达CD15，约表达CD3095％的CHL病例瘤细胞核弱表达B细胞特异性活化因子蛋白PAXS/BSAP。 因此，CD30、C D15和PAX5是最常用于CHL的诊断和鉴别诊断的抗原标记。 有一部分B细胞淋巴瘤的临床过程、形态和免疫表型特征介于CHL和DLBCL之间，表现为体积较大的细胞成片聚集，免疫表型为LCA+CD30+CD20+/-CD79a+／－，被称为＂介于CHL和DLBCL之间的灰区淋巴瘤（驴ay zone lymphoma)”，生物学行为和治疗效果较典型CHL和DLBCL差。 （四）临床分期和预后 霍奇金淋巴瘤(HL)的临床分期目前使用的是修订后的Ann扣bor分期法，见表12-3。 确定淋巴组织肿瘤的临床分期需进行全面体检和一些实验室检查，如血象、血液生物化学检查、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平、骨髓活检，以及胸腔和盆腹腔的影像学检查等。 Ann Arbor分期方法也同样适用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)。 HL肿瘤细胞常表达PD-LI蛋白，临床也证实了针对免疫检查点PDl的抗体药物在难治复发HL中具有良好的疗效。 局部淋巴结无痛性肿大是HL的主要临床表现，也是患者就诊的主要原因。 多数患者就诊时为临床I或II期，常无系统症状；临床皿、W期或MC和LD亚型者常有系统症状，如发热、夜汗和体重减轻等。 HL可扩散至脾脏、肝脏，最后是骨髓累及和淋巴结外病变。 HL的临床分期对于估计患者的预后和治疗方案的选择上具有重要的指导意义。 对局部病变者可采用放射治疗，临床I和II期患者的治愈率接近90%。 即使是进展性HL,60%-75％的患者可获得5年的无病生存期，其中部分患者也可达到治愈。 由于现代放疗技术的进步，配合高度有效的化疗，使得HL成为临床可治愈的疾病。 第三节髓系肿瘤 髓系肿瘤(myeloid neoplasms)，是骨髓内具有多向分化潜能的造血干细胞克隆性增生。 骨髓中的多能干细胞可以向两个方向分化：向髓细胞方向克隆性增生形成粒细胞、单核细胞、红细胞和巨核细胞系别的肿瘤，统称为髓系肿瘤；向淋巴细胞方向克隆性增生则形成淋巴组织肿瘤。 因干细胞位千骨髓内，故髓系肿瘤多表现为白血病，且常有二级造血器官，如脾、肝和淋巴结的浸润累及。 白血病(leukemia)是骨髓造血干细胞克隆性增生形成的恶性肿瘤，其特征为骨髓内异常的白细胞弥漫性增生取代正常骨髓组织，并进入外周血和浸润肝、脾、淋巴结等全身各组织和器官，造成贫血、出血和感染。 因异常增生的白细胞可见于外周血液中，白血病因此而得名。 在我国各种恶性肿瘤死亡率中，白血病居第6或第7位；在儿童和青少年的恶性肿瘤中，白血病居第1位。 根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，白血病可分为急性和慢性白血病。 急性白血病的细胞分化停滞在较早阶段多为原始细胞和早期幼稚细胞；起病急，进展快，病程一般在半年内或半年左右多发生于幼儿和青少年；开始时症状类似急性感染，如突发高热、全身乏力、骨骼（特别是胸骨）疼痛，患者还有进行性贫血和出血倾向。 慢性白血病的细胞分化停滞在较晚的阶段，多为中晚幼细胞和成熟细胞；病情发展缓慢，病程可超过一年或数年，多见千成人；早期无明显症状，以后出现肝、脾、淋巴结肿大，消瘦、乏力贫血等表现。 与白血病有关的可能病因，包括病毒、放射线和苯，以及细胞毒药物治疗诱发的突变（如：烧化剂、拓扑异构酶II抑制剂）等。 在WHO分类中，将髓系肿瘤分为六大类，它们是：心急性髓系白血病及其相关的前体细胞肿瘤。 (ac ute myeloid leukemia and related precursor neoplasms)，以不成熟髓细胞在骨髓内聚集，以及骨髓造血抑制为特征；＠骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms, MPN)，以终末分化的髓细胞数量的增加，极度增生的骨髓象，以及外周血细胞数量的明显增加为特征；＠骨髓增生异常综合征(myelodysplasti c syndrome, MDS)，以往称为白血病前期综合征，属于克隆性造血干细胞发育异常，其特征是外周血一系或多系血细胞减少，骨髓中一系或多系细胞发育异常、无效造血和发生急性髓系白血病的风险增高；＠骨髓增生异常／骨髓增殖性肿瘤(myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms, MDS/MPN)，同时具有骨髓增生异常和骨简增殖性肿瘤的特征，表现为不同程度的有效造血及发育异常；＠伴有嗜酸性粒细胞增多和PDGFRA、PDGFRB或FGFRl基因异常的髓系和淋巴肿瘤，是主要依据遗传学异常界定的疾病，使用酪氨酸激酶抑制剂治疗有效；＠急性未明系别白血病(acute leukemia of ambiguous lineage,ALAL)，是指那些没有明确沿单一系别分化证据的白血病，包括没有系别特异性抗原的白血病（急性未分化白血病），和原始细胞表达一系以上的抗原，淋系和髓系分化抗原同时表达，以至不能肯定地将其分类为任何单一系别的白血病（混合表型急性白血病）。 在髓系肿瘤已发现很多遗传学改变比单一形态学指标更能预测肿瘤的临床行为及患者预后。 重现性遗传学异常与表现一致的临床、实验室和形态学所见相关联，不仅为识别特定疾病提供了客观标准，而且能够鉴定出可作为潜在治疗策略的异常基因产物或分子靶标。 由千所有髓系肿瘤都来源千造血干细胞，故该组肿瘤在临床表现和病理形态学改变上常有重叠。 与其他恶性肿瘤一样，随着疾病的进展，某种髓系肿瘤可能转化为侵袭性更高的疾病形式，如骨髓异常增生综合征和骨髓增殖性肿瘤常“转化”成急性髓系白血病。 同时，也可见到骨髓增殖性肿瘤或慢性髓系白血病转化成急性淋巴母细胞白血病的情况，这与肿瘤性造血干／祖细胞的多向分化潜能有关。 本节选择临床上较为常见的急性髓系白血病和骨髓增殖性肿瘤进行重点介绍。 一、急性髓系白血病 急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是原始髓系细胞的克隆性增生。 多数AML伴有遗传学异常，它阻止了造血干细胞向成熟方向的分化，使正常骨髓组织被相对不分化的母细胞所取代，瘤细胞停止在早期髓性分化阶段。 AML存在的染色体易位会干扰正常髓细胞发育所必需转录因子的基因表达和功能。 以伴有t(l5;17)的急性早幼粒细胞白血病为例（图12-15)，染色体易位产生了维A酸受体a(retinoi c acid receptor, RARa)-PML融合基因，其功能是抑制造血干细胞的成熟分化。 除了染色体的易位和倒置之外，AML患者还可发生特定的基因突变，如：酪氨酸激酶3(FLT3)、核磷蛋白(NPMI汃异拧檬酸脱氢酶(IDH)、CEBPA、R UNXI、TP53、KIT、Mll等突变，这些基因突变具有预后意义。 比产 图12-15急性早幼粒细胞臼血病伴有t(15;17)染色体易位图左：患者外周血涂片，可见几个核分叶的异常早幼粒细胞图右：染色体分带显示15号和17号染色体相互易位，即八15;17)病理变化原始、幼稚细胞在骨髓内弥漫性增生，取代原有骨髓组织（图12-16)，在全身各器官、组织内广泛浸润，一般不形成肿块。 外周血白细胞呈现质和量的变化，白细胞总数升高，达10xl09/L以上，以原始细胞为主；但有时白细胞不增多，甚至在外周血涂片中难以找到原始和幼稚细胞，即非白血性白血病表现，此时骨髓活检是必需的（图12-16)。 AML脏器浸润特点是肿瘤细胞主要在淋巴结的副皮质区及窦内浸润，在脾脏红髓浸润，以及肝窦内浸润。 在有单核细胞的AML，可见肿瘤细胞浸润皮肤和牙跟的现象。 图12-16急性粒细胞白血病A患者外周血涂片；B骨髓活检组织，均见大蜇幼稚粒细胞存在髓系肉瘤(myeloid sarcoma)是髓系原始细胞在骨髓以外的器官或组织内聚集增生而形成的肿块。 多见千AML患者，可先于AML或与AML同时发生，好发于扁骨和不规则骨，如额骨、额骨、肋骨和椎骨等，肿瘤位于骨膜下；也可发生于皮肤、淋巴结、胃肠道、前列腺、睾丸和乳腺等处。 有时因瘤组织含有原叶啾或绿色过氧化物酶，在新鲜时肉眼观呈绿色，而当暴露于日光后，绿色迅速消退，若用还原剂（过氧化氢或亚硫酸钠）可使绿色重现，故也称绿色瘤(ch loroma)。 髓系肉瘤通常由有或无成熟迹象的原始粒细胞构成，以往大多称为粒细胞肉瘤(granulocytic sarcoma)，而其他系别（原单核细胞、原巨核细胞或红系前体细胞）形成的髓系肉瘤少见。 显微镜下组织学表现为单一形态的原始髓系细胞的聚集性增生和浸润，所在部位的组织结构受到破坏。 髓系肉瘤主要与恶性淋巴瘤鉴别，髓过氧化物酶(mye loperoxidase, MPO)的细胞化学染色或免疫组化阳性表明为髓系分化。 临床表现AML可发生于任何年龄，但多见于年轻人，发病高峰年龄在15~39岁之间。 患者多在数周或数月内发病，由于大量异常的原始和幼稚细胞在骨髓内增生，抑制正常的造血干细胞和血细胞生成，患者主要表现为正常骨髓造血功能受抑制的症状，有贫血，白细胞减少，血小板减少和自发性皮肤、黏膜出血等。 AML瘤细胞浸润可致轻度淋巴结和肝脾肿大，骨痛是白血病患者的常见表现。 白血病后期会出现恶病质，死亡原因主要是多器官功能衰竭、继发感染，特别是机会致病菌的感染等。 诊断通过对骨髓穿刺液涂片和周围血涂片，观察分析白细胞质和量的变化，外周血或骨髓有核细胞中原始细胞比例;a,;20%，通常即可诊断为急性髓系白血病(AML)。 但如果患者有t(8;12)(q22; q22)、t(15;17)(q22;q12)、t(16;16)(p13.1; q22)或inv(16)(p l3.1; q22)染色体易位或倒置的遗传学异常，即使骨髓中原始细胞计数<20%，也应诊断为AML，因为这些结构性染色体基因重排都能造成一个融合基因，编码一个融合蛋白，其在白血病发生中具有重要意义。 髓外浸润的诊断必须依靠病理活检。 骨髓活检是对白血病患者估计骨髓增生程度、观察疗效和化疗后残余病灶的重要手段，并可协助临床进行白血病的分类。 分类急性髓系白血病是一组异质性的肿瘤，可累及一系或全部髓系细胞，它们在形态学、细胞遗传学、临床表现、治疗和预后上均不相同。 在WHO分类中，急性髓系白血病(AML)及其相关的前体细胞肿瘤包括下列疾病：心伴重现性遗传学异常的AML;＠伴有骨髓增生异常改变的AM L;＠治疗相关的髓系肿瘤；＠髓系肉瘤；＠Down综合征相关骨髓增殖症；＠原始（母）细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤；＠非特指AML。 并用非特指型AML嫘括了不符合上述单列肿瘤特征的其他AML类型，如：微分化型、有成熟迹象型、急性单核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、急性红白血病等。 治疗和预后AML若不经特殊治疗，平均生存期仅3个月左右。 经过化疗，已有不少的患者可获得病情缓解。 伴有t(i's;17)(q22;ql2)的急性早幼粒细胞白血病患者对分化诱导剂（全反式维A酸，ATRA)治疗特别敏感，ATRA可诱导这一类型的白血病细胞分化成熟，复发性或难治性的急性早幼粒细胞白血病对三氧化二珅(As203)治疗也有很好的疗效。 对于化疗反应不良的白血病或复发性白血病患者，可采用去除患者体内异常的骨髓造血组织，然后植入健康的同种异体造血干细胞（即骨髓移植）进行治疗，这是目前可能根治白血病的方法。 二、骨髓增殖性肿瘤 骨髓增殖性肿瘤(myelo-proliferat ive neoplasms, MPN)是骨髓中具有多向分化潜能干细胞克隆性增生的一类肿瘤性疾病。 MPN以骨髓中一系或一系以上髓系（如粒系、红系和巨核细胞系）发生增殖为特征，干细胞的成熟分化相对不受影响，因此MPN的瘤细胞可分化为成熟的红细胞、血小板、粒细胞和单核细胞，其结果是骨髓造血增加伴外周血细胞数量显著增多。 骨髓增殖性肿瘤(MPN)包括下列疾病：心慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML),BCR-ABLJ阳性(chronic myelogenous leukemia, BCR-ABLJ pos山ve)；＠慢性中性粒细胞白血病(c hronic neutroph山c leukemia, CNL)，其特征是外周血中性粒细胞持续增多，骨髓的中性粒细胞显著增生，无Ph染色体或BCR-ABLJ融合基因；＠真性红细胞增多症(poly cyth emia vera, PV)，由于酪氨酸激酶基因JAK2的突变，具有不依赖于红细胞生成素正常调节的红系细胞增殖，同时伴有粒系、巨核细胞系的增殖，外周血以红细胞、血红蛋白增多为主要表现；＠原发性骨髓纤维化(prim缸y myelofibrosis, PMF)，骨髓中以巨核细胞和粒系细胞增生为主，在疾病后期出现纤维结缔组织显著增生和纤维化；＠特发性血小板增多症(essential thrombocythemia, ET)，以骨髓中细胞体积大、胞核分叶多的巨核细胞显著增生为特征，外周血中的血小板持续增多。 MPN有其共性，如肿瘤性于细胞能够循环和回归至第二造血器官，特别是脾脏，因扣押过量的血细胞或异常造血细胞的浸润增殖，所有MPN患者都有不同程度的脾脏肿大。 另外，在MPN的后期，都可能发生骨髓纤维化和外周血细胞数量减少，甚至转化为急性髓系白血病。 MPN的病理变化是非特异性的，它们彼此之间以及MPN与反应性因素导致的骨髓增生之间均有重叠。 因此，对千MPN的诊断和分型应结合形态学、临床特点和实验室检查结果进行。 细胞遗传学和分子生物学基因分析在MPN的诊断和分型中具有不可替代的作用，如慢性粒细胞白血病有费城染色体和BCR-ABLJ融合基因的存在，而其他MPN则缺乏之。 下面主要介绍BCR-ABLI阳性的慢性粒细胞白血病。 慢性粒细胞白血病，BCR-ABL1阳性 BCR-ABLJ阳性的慢性粒细胞白血病(CML)是最常见的一种骨髓增殖性肿瘤(MPN)，以费城染色体(Philadelphia chromosome, Ph)和BCR-ABLJ融合基因的形成为其遗传学特征。 任何年龄均可发生多见于中老年人，国内中位发病年龄为45~50岁。 发病机制几乎所有CML都存在特征性t(9;22)(q34; q11)易位，22号染色体的长臂易位到9号染色体长臂，形成Ph染色体。 这种易位使9号染色体长臂上的ABL原癌基因与22号染色体上的BCR基因序列发生拼接，形成BCR-ABLJ融合基因。 该融合基因编码210kDa具有酪氨酸激酶活性的蛋白。 t(9;22)(q34; q11)和BCR-ABLJ融合基因的产生与CML的发病密切相关。 动物实验将BCRABLJ融合基因导入鼠的骨髓细胞中可产生类似人类CML的症状，故认为BCR-ABLI融合基因的产生是CML发病的重要事件。 正常情况下，配体介导的二聚体通过多条下游路径来调节酪氨酸激酶活性，后者可调控细胞生存和增生。 BCR提供了可促使BCR-ABLI融合基因自身联系的二聚体结构域，引起BCR-ABLI产物自身磷酸化和下游信号通路的活化，进而促进细胞分裂和异常增殖，抑制细胞凋亡，导致髓性增生失控而形成CML。 病理变化和诊断骨髓有核细胞增生明显活跃，取代脂肪组织；可见各分化阶段的粒细胞，以分叶核和杆状核粒细胞为主（图12-17)；巨核细胞数量增加，红系细胞数量正常或减少，还可见散在分布的泡沫细胞，随着疾病的进展，会发生不同程度纤维化改变。 外周血白细胞计数显著增多，常超过20x l09/L甚至可高达100x l09/L以上，以中、晚幼和杆状核粒细胞居多，原始粒细胞通常少千2%；常有嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞增多，约50％的患者在肿瘤早期可有血小板增多。 因肿瘤细胞浸润而致患者的脾脏明显肿大，肝脏和淋巴结肿大较轻微。 临床上，可采用细胞遗传学的方法，通过核型分析来检测Ph染色体；也可采用荧光原位杂交(FISH)或反转录聚合酶链式反应(RT-PCR)技术来检测BCR-ABLI融合基因，以确诊CML。 图12-17慢性粒细胞臼血病A患者周围血涂片；B骨髓活检组织，均见不同分化阶段的粒细胞存在，以分叶核粒细胞为主临床表现CML起病隐匿，20%～40％的患者在初诊时几乎无症状，只是在常规体检提示白细胞增多时才发现患有CML。 部分患者可表现为轻度至中度贫血、易疲倦、虚弱、体重下降和纳差等。 有的患者以脾脏极度肿大引起的不适或因脾破裂而致突发性左上腹疼痛为首发症状，体检时最突出的表现是脾肿大，即所谓“巨脾＂，肿大的脾脏占据腹腔大部，可达肪平面上下，质地坚硬。 临床上，未经治疗的CML自然病程可表现为两个或三个阶段：慢性期、加速期和急变期或为其中的两者。 一般而言，CML进展缓慢，如果未加治疗，其中位生存期2~3年。 3年后病情恶化，约50%的患者进入加速期，此时，外周血或骨髓中原始粒细胞占l0%～19%，有的病例可出现外周血嗜碱性粒细胞明显增多，贫血和血小板减少等加重；在6~12个月以后，肿瘤进入急变期，外周血白细胞中或骨髓有核细胞中原始细胞;::e:20%，呈急性白血病表现。 其余50％的患者可不经加速期，而直接进入急变期（母细胞危象）。 约70％的病例呈急性髓系变，其瘤细胞为原始粒细胞；20%-30％的患者为急性淋系变，其瘤细胞为淋巴母细胞，多数为B前体细胞，少数为T前体细胞；极少数病例为粒系和淋系同时急性变。 该事实进一步印证了CML肿瘤细胞的多向分化干细胞起源理论。 治疗和预后以往使用传统的化疗药物（经基脉、白消安），CML患者的中位生存期约为4年，五年生存率只有30%。 现今根据CML发病的分子机制，在治疗中引入酪氨酸激酶的阻断剂(imatinib,伊马替尼，商品名称：格列卫）实施特定的分子靶向治疗，可使90％的患者血象获得完全缓解，使CML患者的五年无进展性生存和十年生存率达到80%-90%。 然而，酪氨酸激酶的阻断剂只能够抑制肿瘤细胞的增生，但不能够清除CML克隆，不能够阻止肿瘤向急变期的演进，已进入急变期的患者最初对酪氨酸激酶阻断剂的治疗有反应，但会出现耐药而变成难治性疾病。 同种异体骨髓移植对年轻(<45岁）患者而言是较好的治疗选择，在肿瘤的稳定期进行骨髓移植是最好的，治愈率达75%。 附：类白血病反应 类白血病反应(leukemoid reaction)通常是由于严重感染、某些恶性肿瘤、药物中毒、大量出血和溶血反应等刺激造血组织而产生的异常反应，表现为外周血中白细胞数量的明显增多（可达50x109/L以上），并有幼稚细胞出现。 类白血病反应与粒细胞白血病有本质的不同，患者的治疗和预后完全不同。 一般根据病史、临床表现和细胞形态可以与白血病鉴别，但有时比较困难。 类白血病反应有以下特点可协助鉴别心引起类白血病反应的原因去除后，血象恢复正常心）一般无明显贫血和血小板减少；＠粒细胞有严重中毒性改变．，如胞质内有中毒性颗粒和空泡等；＠中性粒细胞的碱性磷酸酶活性和糖原皆明显增高，而粒细胞白血病时，两者均显著降低；＠慢性粒细胞白血病时可出现特征性的Ph染色体及BCR-ABL融合基因，类白血病反应时则无。 第四节组织细胞和树突状细胞肿瘤 组织细胞（巨噬细胞）和树突状细胞在人体免疫系统的功能属于抗原提呈细胞，都起源千骨髓干细胞。 组织细胞肉瘤很少见，发生千成人，中位年龄52岁。 可发生在淋巴结、皮肤、软组织和肠道，部分患者有全身性的表现，伴有多器官的累及。 瘤细胞体积较大，胞质丰富，核圆形或不规则呈分叶状，有显著的核仁；电镜观察肿瘤细胞的胞质内可见许多溶酶体；免疫标记CD68和CD163阳性，溶菌酶染色呈颗粒状阳性。 树突状细胞肿瘤少见，包括下列疾病：Lange rhans细胞组织细胞增生症、Langerhans细胞肉瘤、指状树突状细胞肉瘤、滤泡树突状细胞肉瘤等。 本节对Langerhans细胞组织细胞增生症进行简要介绍。 Langerhans细胞组织细胞增生症 Langerhans细胞是一种不成熟的树突状细胞，正常情况下，散在分布千皮肤、口腔、阴道和食管黏膜，也存在于淋巴结、骨髓、胸腺和脾脏等处。 Langerhan s细胞直径约L2µm，细胞表面有小的突起，胞质丰富，核形状不规则，常有核沟或呈分叶状。 Langerhans细胞表达Langerin、S-100、HLA-DR和CDla蛋白，其中Lange rin是Langerhans细胞及其肿瘤的特异性抗原标记。 约一半的Langerhans细胞组织细胞增生症出现BRAF V600E的基因突变。 电镜观察，在其细胞质内可见特征性的B irbeck颗粒（图1218B)。 Birbeck颗粒是一种呈杅状的管状小体，长200~400nm，宽度一致为33nm，有时一端呈泡状膨大似网球拍状。 Langerhan s细胞的克隆性增生性疾病，过去称组织细胞增生症X，包括三种疾病类型，即Letterer沁e病、Hand-Schuller-Chris tian病和骨嗜酸性肉芽肿，现在认为它们是同一种疾病的三种不同表现形式。 1. Letterer-Siwe病是多系统、多病灶的Langerhans细胞组织细胞增生症，多见于两岁以下的婴幼儿，3岁以上的儿童中很少见，极少发生于成人。 发病急，进展快，病程短。 常表现为皮肤损害，皮损为脂溢性皮疹，主要分布在躯干前后和头皮等处。 多数患者伴有内脏累及，如肝、脾和淋巴结肿大，肺部病变以及溶骨性骨质破坏。 病变中Langerhans细胞呈卯圆形，10~15µm大小，胞质中等丰富，核呈折叠状、凹陷或呈分叶状，常有核沟（图12-l8A)。 光镜下观察增生的Langerhans细胞，其外观更像巨噬细胞（组织细胞），因而称为Langerhans细胞组织细胞增生症。 骨髓的广泛浸润可致贫血、·oA.肿瘤的组织学形态，多数细胞核有核沟；B电镜下示Lan gerhans细胞的胞质内Birbeck颗粒血小板减少悲者反复感染。 未经治疗者的病程是快速致死性的，但采用强力化疗，五年生存率可达50%。 2. Hand-Schuller-Christian病是单系统、多病灶的Lan gerhans细胞组织细胞增生症，为慢性进行性疾病，病程较长。 常发生于年龄较小的儿童，一般在2~6岁发病，也可见于青年人。 病变表现为多个或连续发生的溶骨性、破坏性骨病变，颅骨和下颌骨是常被累及的部位。 骨组织被大量增生的Langerhans细胞和肉芽组织破坏，可侵及周围软组织形成包块。 病变侵犯颅骨、硬脑膜及邻近骨组织，可累及颅底、蝶鞍和眼眶。 增生的组织侵犯压迫垂体后叶和下丘脑，可引起尿崩症。 颅骨缺损、尿崩症和眼球突出是本病的三大特征。 预后较好，约半数患者可自动消退，其余患者对化疗反应也好。 3.骨嗜酸性肉芽肿是单一病灶的Langerhan s细胞组织细胞增生症，见于年龄较大的儿童、青少年和成人。 病变一般局限于骨骼，为孤立性病灶，以膨胀性、侵蚀性骨病变为特征，病灶直径为1~6cm。 主要病变为大量增生的Langerhans细胞与淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞等混合存在。 常见明显的嗜酸性粒细胞的浸润，故称之为嗜酸性肉芽肿。 所有骨骼均可受累，病灶最常见发生的部位是颅骨、肋骨和股骨。 该疾病表现为惰性，预后良好，病变可自愈，也可以局部切除或放疗而治愈。 Langerhans细胞组织细胞增生症的临床病程与诊断时累及的器官数量有关，单一病灶者的总生存率超过95%，多器官受累者的生存率明显下降。 有肺、肝、脾和骨髓受累者的预后较差。 （王哲甘润良） 第十三章泌尿系统疾病沁鸳 第一节肾小球疾病二、药物和中毒引起的肾小管间质性一、病因与发病机制肾炎二、基本病理变化第三节肾和膀胱常见肿瘤三、临床与病理联系一、肾细胞癌四、类型与病理特点二、肾母细胞瘤第二节肾小管间质性肾炎三、尿路与膀胱上皮肿瘤一、肾盂肾炎泌尿系统由肾脏、输尿管、膀胱和尿道组成。 泌尿系统疾病或病变种类较多，包括炎症、肿瘤、代谢性疾病尿路梗阻血管疾病和先天性畸形等。 不同部位的疾病或病变引起的早期临床表现有所不同；不同部位对某种损伤因子的易感性也不尽相同，如肾小球病变多由免疫介导的损伤引起，而肾小管和肾间质的病变常由感染或中毒引起；肾脏各部分在结构和功能方面相互关联和依赖，有的损伤因子可引起多个部位的损伤，一个部位病变可发展累及其他部位。 肾脏是泌尿系统中最重要的脏器，根据病变主要累及的部位，肾脏疾病分为肾小球疾病、肾小管疾病、肾间质疾病和血管性疾病。 各种原因引起的肾脏慢性病变最终均可能引起慢性肾衰竭。 本章主要介绍肾小球疾病、肾小管间质性肾炎及肾和膀胱常见肿瘤。 第一节肾小球疾病 肾小球疾病(glomerular diseases)，是以肾小球损伤和病变为主的一组疾病。 肾小球疾病可分为原发性肾小球疾病(prim扣y glomerulopathy)、继发性肾小球疾病(secondary glomerulai小seases)和遗传性疾病(heredit01-y diseases)。 原发性肾小球疾病是原发于肾脏的独立疾病，肾是唯一或主要受累的脏器；继发性肾小球疾病是由免疫性、血管性或代谢性疾病引起的肾小球病变，肾脏病变是系统性疾病的组成部分；遗传性疾病是指一组以肾小球病变为主的遗传性家族性疾病，例如Alport综合征，由于编码W型胶原a链的基因突变导致肾小球基膜变菏，出现血尿或蛋白尿等症状（表13-1)。 原发性肾小球疾病继发性肾小球疾病遗传性疾病急性弥漫性增生性肾小球肾炎狼疮性肾炎A lport综合征快速进行性（新月体性）肾小球肾炎糖尿病性肾病Fabry病膜性肾小球病淀粉样物沉积症沥基膜病膜增生性肾小球肾炎肺出血肾炎综合征系膜增生性肾小球肾炎显微型多动脉炎局灶性节段性肾小球硬化Wegene1肉芽肿微小病变性肾小球病过敏性紫撮lgA肾病细菌性心内膜炎相关性肾炎慢性肾小球肾炎本节主要讨论原发性肾小球疾病。 —、病因与发病机制 原发性肾小球疾病的病因和发病机制尚不十分清楚，但目前已明确，大部分原发性肾小球疾病以及许多继发性肾小球疾病的肾小球损伤是由免疫机制抗原抗体反应所引起。 抗原抗体反应是肾小球损伤和病变的最主要的发病原因。 有关抗原分为内源性和外源性两大类。 内源性抗原包括肾小球性抗原（肾小球基膜抗原、足细胞、内皮细胞和系膜细胞的细胞膜抗原等）和非肾小球性抗原(DNA、核抗原、免疫球蛋白、肿瘤抗原和甲状腺球蛋白等）；外源性抗原包括细菌、病毒、寄生虫、真菌和螺旋体等生物性病原脏层上皮细胞止犬体的成分和药物、外源性凝集素、异种血清等。 上皮下沉积物与抗体有关的肾小球损伤主要通过两（罕见）种机制：一种是在血液循环中形成的抗原抗体复合物在肾小球内沉积，引起肾小球病基膜变；一种是抗体与肾小球内的抗原在原位发生反应，引起肾小球病变。 此外，针对肾小内皮细胞—一二球细胞成分的细胞毒抗体等其他原因也可引起肾小球损伤。 抗原抗体免疫复合物形成后，需要多内皮下沉积物种炎症介质的参与才能引起肾小球病变和各种不同类型的原发性肾小球肾炎或疾病。 1.循环免疫复合物沉积循环免疫复合物沉积(ci rc ulatin g immune complexdeposi tion)中的抗原是非肾小球性的，也图13-1循环免疫复合物性肾炎示意图可以是外源性的。 在抗原的作用下，机体产生相应的抗体与非肾小球性或外源性可溶性抗原结合，形成免疫复合物，随血液流经肾脏，沉积于肾小球，并常与补体结合，引起肾小球病变。 局部常有中性粒细胞浸润，伴有内皮细胞、系膜细胞和脏层上皮细胞增生。 免疫复合物在电镜下表现为高电子密度的沉积物，分别定位于：O系膜区；＠内皮细胞与基膜之间，构成内皮下沉积物(s ubendoth elial d epos its)；＠基膜与足细胞之间，构成上皮下沉积物(subepithel i al d epos its)（图13l)。 免疫荧光检查可显示沉积物内的免疫球蛋白或补体。 荧光标记的抗免疫球蛋白或抗补体抗体可显示在肾小球病变部位有颗粒状沉积物（图13-2)。 免疫复合物在肾小球内沉积后，可被巨噬细胞和系膜细胞吞噬和降解。 在抗原作用为一过性时，炎症很快消退。 如大量抗原持续存在，免疫复合物不断形成和沉积，则可引起肾小球的慢性炎症。 图13-2免疫荧光染色，示不连续的颗粒状循环免疫复合物是否在肾小球内沉积、沉积的。 荧光部位和数量受多种因素的影响，其中两个最重要的因素是免疫复合物分子的大小和免疫复合物携带的电荷。 大分子复合物常被血液中的吞噬细胞清除，小分子复合物易通过肾小球滤过膜，均不易在肾小球内沉积，只有中分子复合物易沉积在肾小球内。 含阳离子的复合物可穿过基膜，易沉积于上皮下；含阴离子的复合物不易通过基膜，常沉积千内皮下；电荷中性的复合物易沉积千系膜区。 其他影响免疫复合物沉积的因素包括肾小球血流动力学、系膜细胞的功能和滤过膜的电荷状况等。 此种引起的肾炎称之循环免疫复合物性肾炎(nep hriti s caused by circulatin g immune complex)。 2.原位免疫复合物沉积原位免疫复合物沉积(immun e complex deposition in sit u)是抗体直接与肾小球本身的抗原成分或经血液循环植入肾小球的抗原发生反应，在肾小球内形成原位免疫复合物，引起肾小球病变。 此种引起的肾炎称之原位免疫复合物性肾炎(nephrit is caused by in situ immune complex)。 (1)抗肾小球基膜抗体引起的肾炎(anti内皮细胞GBM antibody-induced n ephri t i s)：实验证明，此类肾炎由抗体与肾小球基膜本身的抗原成分反应引起（图13-3）。 用大鼠肾皮质匀浆免疫兔，获取兔抗大鼠肾组织的抗体，将抗体注入健康大鼠后，抗体与大鼠肾小球基膜成分发生反应，引起肾小球肾炎。 在人类，抗肾小球基膜肾炎是一种自身免疫性疾病，由抗GBM的自身抗体引起。 抗体沿GBM沉积，免疫荧光检查显示特征性的 连续的线性荧光（图13-4)。 GBM抗原的形成可能是由于感染或其他因素使基膜结构发生改变，也可能是由于病原微生物与GBM成分具有共同抗原性而引起免疫交叉反应。 与抗GBM抗体引抗体起的肾炎发病有关的抗原为基膜W型胶原0'.3链图13-3抗肾小球基膜抗体引起的肾炎示意图狻基端非胶原区即a3(N)NC l结构域。 (2)Heymann肾炎(Heymann nephritis):Heymann肾炎是研究人类原发性膜性肾小球病的经典的动物模型。 该模型以近曲小管刷状缘成分为抗原免疫大鼠，使大鼠产生抗体，并引起与人膜性肾小球病相似的病变。 肾病变由抗体与位于脏层上皮细胞基底侧小凹细胞膜外表面的抗原复合物反应引起。 该抗体与肾小管刷状缘具有免疫交叉I r.-',反应性。 大鼠的Heymann抗原是分子量为330kD'.`'\···~\··I'·、的糖蛋白，又称megalin。 Megalin与44kD的受体相`、-广关蛋白(receptor-associated protein, RAP)构成抗原复合物。 抗体与足细胞小凹上的抗原复合物结合，\..~＿丿寸沁、1？ 沁并激活补体。 免疫复合物自细胞表面脱落，形成典,、^、－J.`.. 型的上皮下沉积物（图13-5)。 免疫荧光检查显示:--.``.,.,r,',、、.i、~'. 弥漫颗粒状分布的免疫球蛋白或补体沉积。 电镜`...'..♦检查显示毛细血管基膜与足细胞之间有许多小块`状电子致密沉积物。 与人膜性肾小球病相关的抗图13-4免疫荧光染色，示连续的线性荧光原尚未被确定。 人类抗肾小球基膜抗体引起的肾炎和膜性肾小球病是内皮细胞抗体与内源性组织成分反应引起的自身免疫病。 自身抗体l形成的机制尚未阐明。 实验研究显示氯化采等药物、感染产物（如内毒素）和移植物抗宿主反应等均可导致自身免疫性肾小球肾炎。 (3)抗体与植入抗原的反应(a ntibodi es against planted antigens_)：植入性抗原是肾小球以外的成分，随血液流经肾脏时，通过与肾小球成分的反应定位于肾小球。 体内产生的抗体与抗原反应，免疫荧光检查显示散在的颗粒状荧光。 其他，除以上两种发病机制外，细胞免疫可能是未发现抗体反应的肾炎发病的主要机制，有证据表明细胞免疫产生的致敏T淋巴细胞可以致肾小球损伤，引起细胞介导的免疫性肾小球肾炎(cell-mediated immunity glomeruloneph1iti s)；抗肾小球细胞抗体(an ti bodi es to glomerular cells)和补图13-5Heymann肾炎示意图体替代途径的激活(activation of alternative complement pathway)也可引起肾小球损伤。 3.肾小球损伤及疾病在肾小球内形成抗原－抗体免疫复合物或产生致敏T淋巴细胞后，需要有多种炎症介质的参与才能引起肾小球损伤和各种类型肾小球疾病。 (3)介质的作用：其他引起肾小球损伤的介质包括：心单核细胞和巨噬细胞：通过抗体或细胞介导的反应浸润至肾小球，被激活时释放大量生物活性物质，加剧肾小球损伤。 ＠血小板：聚集在肾小球内的血小板可释放二十烧类花生酸衍生物和生长因子等，促进肾小球的炎性改变。 ＠肾小球固有细胞(resident glomerular cells)：肾小球固有细胞包括系膜细胞、上皮细胞和内皮细胞，肾小球免疫损伤中生成的多种细胞因子、系膜基质和GBM降解产物可作用于细胞表面相应的受体，使之激活，并释放多种介质。 系膜细胞受炎症刺激时可释放活性氧、细胞因子、趋化因子、花生酸衍生物、一氧化氮和内皮素等。 在无炎细胞浸润的清况下，系膜细胞等肾小球固有细胞释放的介质可引起肾小球病变。 ＠纤维素及其产物：可引起白细胞浸润和肾小球细胞增生。 二、基本病理变化 肾小球疾病的诊断有赖千肾穿刺活检进行病理学诊断并指导临床治疗和判断预后。 不同千其他疾病的是肾小球疾病的诊断，肾穿刺活检组织不仅要进行常规染色和光镜观察，而且一般要进行特殊染色免疫荧光和透射电镜检查。 除苏木素伊红(HE)染色外，组织切片还可常规进行过碟酸－Sc hilf(PAS)染色、过如酸六胺银(PASM)和Masson三色染色等特殊染色；PAS染色可显示基膜和系膜基质；PASM对基膜的染色更为清晰；Masson染色可显示特殊蛋白性物质（包括免疫复合物），也可显示"'.1胶原纤维等；此外，还可用Fibrin染色显示血栓和纤维素样坏死。 肾活检组织还常规运用免疫荧光法检查免疫球蛋白(IgG、IgM或IgA等）和补体成分(C3、C l q和C4等）沉积。 透射电镜观察超微结构改变和免疫复合物沉积的状况及部位。 正常情况下，肾单位(nephron)是肾脏基本的结构和功能单位。 人体的两侧肾脏共有约200万个肾单位。 肾单位由肾小球和与之相连的肾小管两部分构成。 肾小球(glomernlus)直径150-250µm,由血管球和肾球禄组成。 血管球由盘曲的毛细血管拌(capillary tuft)组成。 肾小球毛细血管壁为滤过膜(filtering membrane),由毛细血管内皮细胞(endothelial cell)、肾小球基膜(glomerular basementmembrane, GBM)和脏层上皮细胞构成。 脏层上皮细胞为高度特化的足细胞(podocyte)。 毛细血管间为肾小球系膜(mesangium)系膜由系膜细胞(mesangial cell)和基膜样的系膜基质(mesangial matrix)构成。 肾球痪又称鲍曼碌(Bowman_capsule)，内层为脏层上皮细胞，外层为壁层上皮细胞。 脏、壁两层细胞构成球状裂，其尿极与近曲小管相连（图13-6、图13-7)。 肾小球 毛细血管拌：腔系膜基质 红细胞 壁层上皮细胞 内皮细胞 足突脏层上皮细胞 内皮细胞基膜信号和细胞骨架蛋白复合体 足细胞足突 相邻足突间的Nephri n分子构成滤过隙膜 肾小球疾病时，不论是原发性还是继发性肾小球肾炎基本病理变化相似：1细胞增多(hypercellularity)肾小球细胞数量增多，系膜细胞和内皮细胞增生或肥大，并可有中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞浸润。 壁层上皮细胞增生可导致肾球毅内新月体形成。 2.基膜增厚(basement membrane thickening)光镜下，PAS和PASM等染色可显示基膜增厚。 电镜观察表明基膜改变可以是基膜本身的增厚，也可为内皮下、上皮下或基膜内免疫复合物沉积所致。 3炎性渗出(inflammatory exudation)和Bm.基膜；En内皮细胞；Ep.上皮细胞；L毛细坏死(necrosis)发生急性肾炎的肾小球内可有血管腔；P上皮细胞足突；Rb红细胞；短箭头为中性粒细胞等炎细胞浸润和纤维素渗出，毛细血管滤过隙；长箭头为滤过隙膜壁可发生纤维素样坏死，可伴有血栓形成。 4.玻璃样变(hyalinization)和硬化(sclerosis)肾小球玻璃样变指光镜下HE染色显示均质的嗜酸性物质沉积。 电镜下见细胞外出现无定形物质，其成分为沉积的血浆蛋白、增厚的基膜和增多的系膜基质。 严重时毛细血管管腔狭窄和闭塞，肾小球固有细胞减少甚至消失，胶原纤维增加，最终导致节段性或整个肾小球的硬化。 肾小球玻璃样变和硬化为各种肾小球病变发展的最终结果。 5肾小管和间质的改变由于肾小球血流和滤过性状的改变，肾小管上皮细胞常发生变性，管腔内可出现由蛋白质、细胞或细胞碎片浓聚形成的管型。 肾间质可发生充血、水肿和炎细胞浸润。 肾小球发生玻璃样变和硬化时，相应肾小管萎缩或消失，间质发生纤维化。 肾小球疾病的病理诊断应反映病变的分布状况。 根据病变肾小球的数量和比例，肾炎分为弥漫性和局灶性两大类：弥漫性(diffu se)肾炎指病变累及全部或大多数（通常为50％以上）肾小球；局灶性(focal)肾炎指病变仅累及部分(50％以下）肾小球；根据病变肾小球受累毛细血管拌的范围，肾炎分为球性和节段性两大类：球性(global)病变累及整个肾小球的全部或大部分毛细血管拌；而节段性(segmental)病变仅累及肾小球的部分毛细血管拌（不超过肾小球切面的50%）。 三、临床与病理联系 原发性和继发性肾小球肾炎的临床症状相似，包括尿量、尿性状的改变、水肿和高血压等。 尿量的改变包括少尿、无尿、多尿或夜尿。 24小时尿量少于400ml为少尿(oligu ria)，少千100ml为无尿(anuria)。 24小时尿量超过2500ml为多尿。 尿性状的改变包括血尿(hematuria)、蛋白尿(proteinuria)和管型尿。 血尿分为肉眼血尿和显微镜下血尿。 尿中蛋白含量超过150m g/d为蛋白尿，超过3. Sg/d则为大量蛋白尿。 管型(cast)由蛋白质、细胞或细胞碎片在肾小管凝集形成，尿中出现大量管型则为管型尿。 肾小球疾病临床上常表现为具有结构和功能联系的症状组合，即综合征(syndrome)。 肾小球肾炎的临床表现与病理类型有密切的联系，但并非完全对应。 不同的病变可引起相似的临床表现，同一病理类型的病变可引起不同的症状和体征。 肾炎的临床表现还与病变的程度和阶段等因素有关。 （一）肾小球疾病综合征肾小球疾病临床表现为综合征的有以下儿种：1.急性肾炎综合征(acute nephritic syndrome)起病急，常表现为明显的血尿、轻至中度蛋白尿，常有水肿和高血压。 严重者出现氮质血症。 引起急性肾炎综合征的病理类型主要是急性弥漫性肾小球肾炎。 少尿或无尿肾小球疾病时，主要因肾小球细胞增生肥大及数量增多或新月体形成使肾小球毛。 细血管受压、滤过率下降引起少尿或无尿。 多尿、夜尿和低比重尿主要由于大量肾单位结构破坏，功能丧失所致，特别是肾小管结构受累、重吸收功能下降所致；血液流经残留肾单位时速度加快，肾小球滤过率增加，但肾小管重吸收功能有限，尿浓缩功能降低可形成低比重尿。 肾小球毛细血管壁的损伤，血浆蛋白滤过增加，形成大量蛋白尿。 如尿中主要为低分子量的白蛋白和转铁蛋白，则为选择性蛋白尿(selective proteinuria)，提示滤过膜的损伤相对较轻。 损伤严重时大分子噩的蛋白也可滤过，形成非选择性蛋白尿(non-selec tive proteinuria)。 2.低白蛋白血症长期大量蛋白尿使血浆蛋白含量减少，形成低白蛋白血症。 3水肿水肿的主要原因是低白蛋白血症引起的血液胶体渗透压降低；肾小球滤过下降，组织间液增多，血容量下降，酘固酮和抗利尿激素分泌增加，致使钠、水渚留，水肿加重；超敏反应引起的毛细血管通透性增高可使水肿加重。 7氮质血症和尿毒症肾小球病变可使肾小球滤过率下降、大量肾单位受损使代谢产物不能及时排出，水、电解质和酸碱平衡失调等，导致血尿素氮(blood urea nitrogen, B UN)和血浆肌酐水平增高，形成氮质血症(azotemia)。 尿毒症(uremia)发生于急性和慢性肾衰竭晚期，除氮质血症的表现外，还具有一系列自体中毒的症状和体征。 尿毒症时常出现胃肠道、神经、肌肉和心血管等系统的病理变化，如尿毒症性胃肠炎、周围神经病变、纤维素性心外膜炎等。 急性肾衰竭表现为少尿和无尿，并出现氮质血症。 慢性肾衰竭时持续出现尿毒症的症状和体征。 四、类型与病理特点 常见的原发性肾小球疾病的类型与病理特点如下。 （一）急性弥漫性增生性肾小球肾炎 急性弥漫性增生性肾小球肾炎(ac u le diffuse proliferative glomerulonephri tis)的病变特点是弥漫性毛细血管内皮细胞和系膜细胞增生，伴中性粒细胞和巨噬细胞浸润。 病变由免疫复合物引起，临床简称急性肾炎。 本型肾炎又称毛细血管内增生性肾小球肾炎(endocapi llary proliferati ve glomerulonephri ti s)。 由于大多数病例与感染有关，又有感染后性肾小球肾炎(posti nfecti ous glomerulonephrit is)之称。 根据感染病原体的类型，又分为链球菌感染后性肾炎(postslreptoc occal glomerulonephritis)和非链球菌感染性肾炎。 前者较为常见。 后者由肺炎球菌、葡萄球菌等细菌和腮腺炎、麻疹、水疫和肝炎等病毒引起。 病因和发病机制本型肾炎主要由感染引起。 A族乙型溶血性链球菌中的致肾炎菌株(12、13、49、4和1型）为最常见的病原体。 肾炎通常发生千咽部或皮肤链球菌感染l~4周之后。 这一间隔期与抗体和免疫复合物形成所需的时间相符。 大部分患者血清抗链球菌溶血素“0”和抗链球菌其他抗原的抗体滴度增高，说明患者近期有链球菌感染史。 患者血清补体水平降低，说明有补体的激活和消耗。 患者肾小球内有免疫复合物沉积，损伤由免疫复合物介导。 病理变化双侧肾脏轻到中度肿大，被膜紧张。 肾脏表面充血，有的肾脏表面有散在粟粒大小的出血点，故有大红肾或圣咬肾之称（图13-8)。 切面见肾皮质增厚。 病变累及双肾的绝大多数肾小球。 肾小球体积增大，内皮细胞和系膜细胞增生，内皮细胞肿胀，可见中性粒细胞和单核细胞浸润。 毛细血管腔狭窄或闭塞，肾小球血量减少。 病变严重处血管壁发生纤维素样坏死，局部出血，可伴血栓形成。 部分病例伴有壁层上皮细胞增生。 近曲小管上皮细胞变。 第十三章泌尿系统疾病 性。 肾小管管腔内出现蛋白管型、红细胞或白细胞管型及颗粒管型。 肾间质充血、水肿并有炎细胞浸润。 免疫荧光检查显示肾小球内有颗粒状IgG、IgM和C3沉积。 电镜检查显示电子密度较高的沉积物通常呈驼峰状多位千脏层上皮细胞和肾小球基膜之间（图13-9)，也可位千内皮细胞下、基膜内或系膜区。 图13-8急性肾小球肾炎图13-9弥漫性增生性肾小球肾炎电镜下见驼峰状沉积物位于毛细血管基膜表面临床病理联系急性肾炎多见千儿童，主要表现为急性肾炎综合征。 通常千咽部等处感染后10天左右出现发热、少尿和血尿等症状。 血尿为常见症状，多数患者出现镜下血尿。 尿中可出现各种管型，可有轻度蛋白尿，常出现水肿和轻到中度高血压。 血浆肾素水平一般不增高。 成人患者的症状不典型，可表现为高血压和水肿，常伴有血尿素氮增高。 儿童患者预后好多数患儿肾脏病变逐渐消退，症状缓解和消失。 但不到1％的患儿转变为急进性肾小球肾炎。 少数患儿病变缓慢进展，转为慢性肾炎。 成人患者预后较差。 （二）快速进行性肾小球肾炎 快速进行性肾小球肾炎(rapidly progress ive glomerulonephritis, RPGN)，又称急进性肾小球肾炎，本组肾炎的组织学特征是肾小球壁层上皮细胞增生，形成新月体(crescent)，故又称新月体性肾小球肾炎(crescenti c glomerul onephritis, CrGN)。 病因和发病机制急进性肾小球肾炎为一组由不同原因引起的疾病，可为原发性，也可为继发性。 大部分急进性肾炎由免疫机制引起。 根据免疫学和病理学检查结果，急进性肾小球肾炎分为三个类型。 I型为抗肾小球基膜抗体引起的肾炎。 免疫荧光检查显示特征性的线性荧光，主要为IgG沉积，部分病例还有C3沉积。 一些患者的抗GBM抗体与肺泡基膜发生交叉反应，引起肺出血，伴有血尿、蛋白尿和高血压等肾炎症状，常发展为肾衰竭。 此类病变称为肺出血肾炎综合征(Goodpasture syn-d rome)。 lI型为免疫复合物性肾炎，在我国较常见。 本型由链球菌感染后性肾炎、系统性红斑狼疮、IgA肾病和过敏性紫瘢等不同原因引起的免疫复合物性肾炎发展形成。 免疫荧光检查显示颗粒状荧光，电镜检查显示电子致密沉积物。 血浆除去法治疗通常无效。 III型又称为免疫反应缺乏型(pauc曰mmune type)肾炎。 免疫荧光和电镜检查均不能显示病变肾小球内有抗GBM抗体或抗原－抗体复合物沉积。 三个类型的急进性肾炎中约有so％的病例原因不明，为原发性疾病，其余的则与已知的肾脏和肾外疾病有关。 三种类犁的共同特点是有严重的肾小球损伤。 病理变化双肾体积增大，颜色苍白，表面可有点状出血，切面见肾皮质增厚。 组织学特征是多数肾小球球誕内有新月体形成。 新月体主要由增生的壁层上皮细胞和渗出的单核细胞构成，可有中性粒细胞和淋巴细胞浸润。 这些成分附着于球袋壁层，在毛细血管球外侧形成新月形或环状结构（图13-10)。 新月体细胞成分间有较多纤维素。 纤维素渗出是刺激新月体形成的重要原因。 早期新月体以细胞成分为主，称为细胞性新月体；之后胶原纤维增多，转变为纤维－细胞性新月体；最终成为纤维性新月体。 新月体使肾小球球痪腔变窄或闭塞，并压迫毛细血管丛。 图13-10新月体性肾小球肾炎，示新月体形成(PAS染色）A细胞性新月体；B纤维性新月体肾小管上皮细胞变性，因蛋白吸收导致细胞内发生玻璃样变。 部分肾小管上皮细胞萎缩甚至消失。 肾间质水肿，炎细胞浸润，后期发生纤维化。 电子显微镜检查除见新月体外，II型病例出现电子致密沉积物。 几乎所有病例均可见肾小球基膜的缺损和断裂。 免疫荧光检查I型表现为线性荧光，II型为颗粒状荧光，皿型免疫荧光检查结果为阴性。 临床病理联系临床表现为急进性肾炎综合征，由蛋白尿、血尿等症状迅速发展为少尿和无尿。 如不及时治疗患者常在数周至数月内死千急性肾衰竭。 Goodpasture综合征的患者可有反复发作的咯血，严重者可导致死亡。 检测血清中的抗GBM抗体和ANCA等有助千部分类型急进性肾炎的诊断。 急进性肾炎预后较差。 （三）膜性肾小球病 膜性肾小球病(membranous glomerulopathy)是引起成人肾病综合征最常见的原因。 本病早期光镜下肾小球炎性改变不明显，又称膜性肾病(membranous nephropathy)。 病变特征是肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，肾小球基膜上皮细胞侧出现含免疫球蛋白的电子致密沉积物。 约有85％的膜性肾小球病为原发性。 其余病例为系统性疾病的组成部分，属继发性膜性肾小球病。 病因和发病机制膜性肾小球病为慢性免疫复合物介导的疾病。 原发性膜性肾小球病被认为是与Heymann肾炎相似的与易感基因有关的自身免疫病。 人膜性肾小球病和大鼠Heymann肾炎的易感性均与MHC位点有关，有关位点与抗肾组织自身抗体的产生有关。 自身抗体与肾小球上皮细胞膜抗原反应，在上皮细胞与基膜之间形成免疫复合物。 病变部位通常没有中性粒细胞、单核细胞浸润和血小板沉积，但有补体出现。 实验研究提示，病变的发生与由补体C5b~C9组成的膜攻击复合物的作用有关。 C5b~C9可激活肾小球上皮细胞和系膜细胞，使之释放蛋白酶和氧化剂，引起毛细血管壁损伤和蛋白淜出。 病理变化双肾肿大，颜色苍白，有“大白肾”之称。 光镜观察早期肾小球基本正常，之后肾小球毛细血管壁弥漫性增厚。 电镜观察显示上皮细胞肿胀，足突消失，基膜与上皮之间有大量电子致密沉积物（图13-11)。 沉积物之间基膜样物质增多，形成钉状突起。 六胺银染色将基膜\11lOt}染成黑色，可显示增厚的基膜及与之垂直的钉突，形如梳齿。 钉突向沉积物表面延伸并将其覆盖，使基膜明显增厚（图13-12)。 其中的沉积物逐渐被溶解吸收，形成虫蚀状空隙（图13-13)。 免疫荧光检查显示免疫球蛋白和补体沉积，表现为典型的颗粒状荧光。 增厚的基膜使毛细血管腔缩小，最终导致肾小球硬化。 近曲小管上皮细胞内常含有被吸收的蛋白小滴，间质有炎细胞浸润。 图13-11膜性肾小球病图13-12膜性肾小球病，肾小球基膜增厚电镜下见上皮细胞下电子致密沉积物，上皮细胞(PAS染色）足突消失临床病理联系膜性肾小球病多见于成人。 临床常表现为肾病综合征。 部分患者伴有血尿或轻度高血压。 肾活检时见有肾小球硬化提示预后不佳。 （四）膜增生性肾小球肾炎 膜增生性肾小球肾炎(membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN)的组织学特点是肾小球基膜增厚、肾小球细胞增生和系膜基质增多。 由于系膜细胞明显增生，本病又称为系膜毛细血管性肾小球肾炎(mesangiocapi ll a1-y glomerulonephri ti s)。 病因和发病机制膜增生性肾小球肾炎可以是原发性的，也可以是继发性的。 原发性膜增生性肾小球肾炎根据超微结构和免疫荧光的特点分为两个主要类型（图1314)。 I型由循环免疫复合物沉积引起，并有补体的激活。 II型膜增生性肾小球肾炎的患者常出现补体替代途图13-13膜性肾小球病示意图径的异常激活，血清C3水平明显降低，但C l和C4等补体早期激活成分水平正常或仅轻度降低。 病理变化光镜下两个类型病变相似。 肾小球体积增大，系膜细胞和内皮细胞数量增多，可有白细胞浸润。 部分病例有新月体形成。 由千肾小球系膜细胞增生和基质增多，沿毛细血管内皮细胞下向毛细血管基底膜广泛插入，导致毛细血管基底膜弥漫增厚，血管球小叶分隔增宽，呈分叶状。 因插入的系膜基质与基底膜染色特点相似，所以在六胺银和PASM染色时基底膜呈双线或双轨状（图1315)。 外侧为原有的基底膜，内侧为新形成的基膜样物质，其内有系膜细胞、内皮细胞或白细胞突起的嵌入。 ·o I型约占原发性膜增生性肾小球肾炎的2/3。 电镜下特点是系膜区和内皮细胞下出现电子致密图13-14膜增生性肾小球肾炎示意图图13-15膜增生性肾小球肾炎示双轨状改变(PASM染色） 沉积物。 免疫荧光显示C3颗粒状沉积，并可出现lgG及C lq和C4等早期补体成分。 Il型又称致密沉积物病(dense-deposit disease)，较少见。 超微结构特点是大量块状电子密度极高的沉积物在基膜致密层呈带状沉积。 免疫荧光检查显示C3沉积，通常无lgG、C lq和C4出现。 临床病理联系本病多发生于儿童和青年，主要表现为肾病综合征，常伴有血尿，也可仅表现为蛋白尿。 本病常为慢性进展性，预后较差。 （五）系膜增生性肾小球肾炎系膜增生性肾小球肾炎(mesan gial proliferative glomeruloneplu山s)的病变特点是弥漫性系膜细胞增生及系膜基质增多。 本病在我国和亚太地区常见，在欧美则较少发生。 病因和发病机制尚未明确，可能存在多种致病途径。 病理变化光镜下主要改变为弥漫性系膜细胞增生和系膜基质增多。 电镜观察除上述改变外，部分病例系膜区见有电子致密物沉积。 免疫荧光检查，在我国最常见的是lgG及C3沉积，在其他国家则多表现为lgM和C3沉积（又称IgM肾病）。 临床病理联系本病多见于青少年，男性多于女性。 起病前常有上呼吸道感染等前驱症状。 临床可表现为肾病综合征，也可表现为无症状蛋白尿和（或）血尿。 （六）局灶性节段性肾小球硬化局灶性节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis, FSG)的病变特点为部分肾小球的部分小叶发生硬化。 病因和发病机制尚未阐明。 本病主要由脏层上皮细胞的损伤和改变引起。 导致通透性增高的循环因子可能和本病的发生有关。 由于局部通透性明显增高，血浆蛋白和脂质在细胞外基质内沉积，激活系膜细胞，导致节段性的玻璃样变和硬化。 患者在接受肾移植后常在很短时间内出现蛋白尿，提示其体内可能有损伤内皮细胞的细胞因子存在。 光镜下病变呈局灶性分布，早期仅累及皮髓交界处肾小球，以后波及皮质全层。 病变肾小球部分毛细血管拌内系膜基质增多，基膜塌陷，严重者管腔闭塞（图l3-l6)。 电镜观察显示弥漫性脏层上皮细胞足突消失，部分上皮细胞从肾小球基膜剥脱。 免疫荧光检查显示病变部位有lgM和C3沉积。 随病变进展，受累肾小球增多。 肾小球内系膜基质增多，最终引起整个肾小球的硬化，并伴有肾小管萎缩和间质纤维化。 临床主要表现为肾病综合征。 出现血尿、肾小球滤过率降低和高血压的比例较高；蛋白尿多为非选择性；皮质类固醇治疗效果不佳。 多发展为慢性肾小球肾炎。 小儿患者预后较好。 图13-16局灶性节段性肾小球硬化肾小球毛细胞血管丛部分玻璃样变、硬化微小病变性肾小球病(mi n imal change glomerulopathy)，又称微小病变性肾小球肾炎(minimal change glomerulonephritis)或微小病变性肾病(min imal change nephrosi s)。 病变特点是弥漫性肾小球脏层上皮细胞足突消失。 光镜下肾小球基本正常，肾小管上皮细胞内有脂质沉积，故有脂性肾病(lipoid nephros is)之称。 肾小球内无免疫复合物沉积，但很多证据表明本病与免疫机制有关。 病理变化肉眼观，肾脏肿胀，颜色苍白。 切面肾皮质因肾小管上皮细胞内脂质沉积而出现黄白色条纹。 光镜下肾小球结构基本正常，近曲小管上皮细胞内出现大屈脂滴和蛋白小滴。 免疫荧光检查无免疫球蛋白或补体沉积。 电镜观察肾小球基膜正常，无沉积物，主要改变是弥漫性脏层上皮细胞足突消失（图13-17)，胞体肿胀，胞质内常有空泡形成，细胞表面微绒毛增多。 图13-17微小病变性肾小球病电镜，肾小球脏层上皮细胞足突消失，无电子致密物沉积临床病理联系本病多见千儿童，是引起儿童肾病综合征最常见的原因。 可发生于呼吸道感染或免疫接种之后。 皮质类固醇治疗对90％以上的儿童患者有明显疗效，部分患者病情复发，有的甚至出现皮质类固醇依赖或抵抗现象，但远期预后较好，患儿至青春期病情常可缓斛。 （八）lgA肾病彷。 IgA肾病(IgA neph ropathy)的特点是免疫荧光显示系膜区有IgA沉积，临床通常表现为反复发作的镜下或肉眼血尿。 本病在全球范围内可能是最常见的肾炎类型。 本病由Berge1千1968年最先描述，又称Berger病(Berger disease)。 IgA肾病可为原发、独立的疾病。 过敏性紫瘢、肝脏和肠道疾病可引起继发性的lgA肾病。 IgA分为IgA和IgA2两种亚型。 仅lg八可导致肾脏内免疫复合物的沉积。 IgA肾病的发生与某些HLA表型有关，提示遗传因素具有重要作用。 现有资料表明IgA肾病的发生与先天或获得性免疫调节异常有关。 由于病毒、细菌和食物蛋白等对呼吸道或消化道的刺激作用，黏膜IgA合成增多，lgA,或含IgA,的免疫复合物沉积于系膜区，并激活补体替代途径，引起肾小球损伤。 病理变化最常见的是系膜增生性病变，也可表现为局灶性节段性增生或硬化。 少数病例可有较多新月体形成。 免疫荧光的特征是系膜区有IgA的沉积，常伴有C3和备解素，也可出现少量IgG和lgM，通常无补体早期成分。 电镜检查显示系膜区有电子致密沉积物。 临床病理联系lgA肾病可发生千不同年龄的个体，儿童和青年多发。 发病前常有上呼吸道感染，少数发生于胃肠道或尿路感染后。 可表现为急性肾炎综合征。 本病预后差异很大，许多患者肾功能可长期维持正常，发病年龄大、出现大量蛋白尿、高血压或肾活检时发现血管硬化或新月体形成者预后较差。 （九）慢性肾小球肾炎 慢性肾小球肾炎(chronic glomerulonephritis)为不同类型肾小球疾病发展的终末阶段，病因和发病机制及病理变化具有原肾小球疾病类型的特点。 病变特点是肉眼观，双肾体积缩小，表面呈弥漫性细颗粒状（图13-18)；切面皮质变薄，皮髓质界限不清；肾盂周围脂肪增多；大体病变称为继发性颗粒性固缩肾。 光镜下大量肾小球发生玻璃样变和硬化（图13-19)，又称慢性硬化性肾小球肾炎(chronic scleros ing glomeruloneph riti s)；肾小管萎缩或消失，间质纤维化，伴有淋巴细胞及浆细胞浸润；病变轻的肾单位出现代偿性改变，肾小球体积增大，肾小管扩张，腔内可出现各种管型。 图13-18慢性肾小球肾炎图13-19慢性肾小球肾炎肾小球玻璃样变和硬化，肾小管萎缩。 间质纤维增生，炎细胞浸润临床上部分患者有其他类型肾炎的病史；部分患者起病隐匿；早期可有食欲差、贫血、呕吐、乏力和疲倦等症状；有的患者则表现为蛋白尿、高血压或氮质血症，亦有表现为水肿者。 晚期主要表现为慢性肾炎综合征。 慢性肾小球肾炎预后均很差。 如不能及时进行血液透析或肾移植，患者最终多因尿毒症或由高血压引起的心力衰竭或脑出血而死亡。 肾小球疾病的病理诊断和鉴别诊断必须结合病史、临床表现、实验室检查和病理学检查进行全面分析。 表13-2总结了常见原发性肾小球疾病的特点。 类型发病机制光镜电镜免疫荧光临床表现 急性弥漫性增生免疫复合物，循弥漫性系膜细上皮下驼峰状GBM和系膜区急性肾炎综合征性肾小球肾炎环或植入的抗原胞和内皮细胞沉积物颗粒状JgG和增生C3沉积快速进行性肾小抗GBM型新月体形成无沉积物线性lgG和C3急进性肾炎综球肾炎免疫复合物型有沉积物颗粒状合征免疫反应缺乏型无沉积物阴性或极弱膜性肾小球病自身抗体与抗原弥漫性GMB增上皮下沉积物，基底膜颗粒状肾病综合征原位反应厚，钉突形成GBM增厚IgG和C3膜增生性肾小球I型免疫复系膜细胞增生、I型内皮下沉I型IgG+C3;肾病综合征或肾炎合物插入，基膜增积物Clq+C4血尿、蛋白尿II型自身抗厚、双轨状II型基膜致密II型C3，无lgG、或慢性肾衰体，补体替代途沉积物Clq或C4径激活系膜增生性肾小免疫复合物沉积系膜细胞增生，系膜区有沉系膜区lgG、lgM蛋白尿、血尿球肾炎系膜基质增多积物和C3沉积或肾病综合征局灶性节段性肾不清，循环性通局灶性节段性上皮细胞足突局灶性，lgM肾病综合征小球硬化透性增高因子作玻璃样变和消失、上皮细胞和C3或蛋白尿用？ 足细胞损伤硬化剥脱微小病变性肾小不清，肾小球阴肾小球正常，肾上皮细胞足突阴性肾病综合征球病离子丧失，足细小管脂质沉积消失，无沉积物胞损伤lgA肾病免疫复合物，免局灶性节段性系膜区沉积物系膜区l gA沉血尿或蛋白尿疫调节异常增生或弥漫性积，可有C3、IgG系膜增宽和IgM慢性肾小球肾炎具有原疾病类型肾小球玻璃样因原疾病类型因原疾病类型慢性肾炎综合特点变硬化而异而异征、慢性肾衰竭肾小管间质性肾炎(tubulointers titi al nephritis)为一组累及肾小管和肾间质的炎性疾病。 分为急性和慢性两类。 本节主要讨论肾盂肾炎以及药物和中毒引起的肾小管间质性肾炎。 —“文千ll又火． 、自皿自＊ 肾盂肾炎(pye lon ephrilis)分为急性和慢性两类，是肾盂、肾间质和肾小管的炎性疾病，是肾脏最常见的疾病之一。 急性肾盂肾炎通常由细菌感染引起，多与尿路感染有关。 细菌感染在慢性肾盂肾炎的发病中起重要作用，膀胱输尿管反流(vesicou reteral reflux)和尿路阻塞等因素也和发病有关。 病因和发病机制尿路感染主要由大肠杆菌等革兰阴性杆菌引起，其他细菌和真菌也可致病。 大部分尿路感染的病原体为肠道菌属，属内源性感染。 细菌可通过两条途径累及肾脏：o·.1下行性感染(hematogenous or descending infection)发生败血症或感染性心内膜炎时，细菌随血液进入肾脏，在肾小球或肾小管周围毛细血管内停留，引起炎症。 病变多累及双侧肾脏。 最常见的致病菌为金黄色葡萄球菌。 2.上行性感染(ascending infection)尿道炎和膀胱炎等下尿路感染(lower urinary tract infection)时，细菌可沿输尿管或输尿管周围淋巴管上行至肾盂、肾盏和肾间质。 致病菌主要为革兰阴性杆菌，大肠杆菌占绝大多数，其次为变形杆菌、产气杆菌、肠杆菌和葡萄球菌，也可由其他细菌引起。 病变可为单侧性，也可为双侧性。 上行感染是引起肾盂肾炎的主要途径。 上行感染起始于细菌在尿道末端或女性阴道口黏膜附着和生长。 女性尿道感染远较男性多见，原因包括：女性尿道短，尿道括约肌作用弱，细菌容易侵入；女性激素水平的变化有利于细菌对尿道黏膜的黏附以及性交时黏膜容易受伤等。 插导尿管、膀胱镜检查和逆行肾盂造影等操作使细菌得以从尿道进入膀胱，引起膀胱炎(~yst i ti s)。 留置导尿管引起感染的可能性更大。 引起肾盂肾炎的另一因素是肾内反流(intrai·enal reflux)，尿液通过肾乳头的乳头孔进入肾实质。 （一）急性肾盂肾炎 急性肾盂肾炎(acu te pyelonephri tis)是肾盂、肾间质和肾小管的化脓性炎症，主要由细菌感染引起，偶可由真菌或病毒等引起。 病理变化上行性感染引起的病变可为单侧性，也可为双侧性。 下行性感染的病变则多为双侧性。 肉眼观肾脏体积增大，表面充血，有散在、稍隆起的黄白色小脓肿，周围见紫红色充血带。 病灶可弥漫分布，也可局限于某一区域。 多个病灶可相互融合，形成大脓肿。 肾脏切面肾髓质内见黄色条纹，并向皮质延伸。 肾盂黏膜充血水肿，表面有脓性渗出物。 严重时，肾盂内有脓液蓄积。 急性肾盂肾炎的组织学特征为灶状间质性化脓性炎或脓肿形成、肾小管腔内中性粒细胞集聚和肾小管坏死。 上行性感染引起的病变首先累及肾盂，局部黏膜充血，组织水肿并有大量中性粒细胞浸润。 早期中性粒细胞局限于肾间质，随后累及肾小管，导致肾小管结构破坏，脓肿形成。 肾小管为炎症扩散的通道，管腔内可出现中性粒细胞管型。 下行性感染引起的肾盂肾炎常先累及肾皮质，病变发生千肾小球及其周围的间质，逐渐扩展，破坏邻近组织，并向肾盂蔓延。 急性期后中性粒细胞数量减少，巨噬细胞、淋巴细胞及浆细胞增多。 局部胶原纤维增多，逐渐形成瘢痕。 上行性感染引起的病变多伴有肾盂和肾盏的变形。 并发症1.肾乳头坏死(renal pap illary necrosis)肾乳头因缺血和化脓发生坏死。 病变累及单个或所有肾乳头。 显微镜下肾乳头发生凝固性坏死，正常组织和坏死组织交界处可见中性粒细胞浸润。 2肾盂积脓(pyonephros is)严重尿路阻塞，特别是高位尿路阻塞时，脓性渗出物不能排出，溜留于肾盂和肾盏内，形成肾盂积脓。 3肾周脓肿(perinephric abscess)病变严重时，肾内化脓性改变可穿破肾被膜，在肾周组织形成脓肿。 临床病理联系起病急，患者出现发热、寒战和白细胞增多等症状，常有腰部酸痛和肾区叩痛，并有尿频尿急和尿痛等膀胱和尿道的刺激症状。 尿检查显示脓尿、蛋白尿、管型尿和菌尿，也可出现血尿。 白细胞管型对千诊断意义较大。 急性肾孟肾炎病变呈灶状分布，肾小球通常较少受累，一般不出现高血压、氮质血症和肾功能障碍。 大多数患者经抗生素治疗后症状千数天内消失，但尿中细菌可持续存在，病情常复发。 （二）慢性肾盂肾炎慢性肾盂肾炎(chronic pyelonephritis)为肾小管间质的慢性炎症。 病变特点是慢性间质性炎症、纤维化和瘢痕形成，常伴有肾盂和肾盏的纤维化和变形。 上皮间质转化参与了纤维化和瘢痕的形成。 慢性肾盂肾炎是慢性肾衰竭的常见原因之一。 病因和发病机制慢性肾盂肾炎根据发生机制可分为两种类型：病理变化慢性肾孟肾炎大体改变的特征是一侧或双侧肾脏体积缩小，出现不规则的瘢痕。 如病变为双侧性，则两侧改变不对称（图13-20)。 肾脏切面皮髓质界限不清，肾乳头萎缩，肾盏和肾盂因瘢痕收缩而变形，肾盂黏膜粗糙。 肾脏瘢痕数量多少不等，分布不均，多见于肾的上、下极。 镜下表现为局灶性的淋巴细胞、浆细胞浸润和间质纤维化。 部分区域肾小管萎缩，部分区域肾小管扩张。 扩张的肾小管内可出现均质红染的胶样管型，形似甲状腺滤泡（图13-21)。 肾盂和肾盏黏膜及黏膜下组织出现慢性炎细胞浸润及纤维化。 肾内细动脉和小动脉因继发性高血压发生玻璃样变和硬化。 早期肾小球很少受累，肾球粪周围可发生纤维化。 后期部分肾小球发生玻璃样变和纤维化。 慢性肾盂肾炎急性发作时出现大量中性粒细胞，并有小脓肿形成。 图13-20慢性肾盂肾炎图13-21慢性肾盂肾炎部分肾小球球痰壁增厚，纤维化；部分肾小管萎缩；部分肾小管扩张，腔内有胶样管型；间质纤维组织增生，有炎细胞浸润临床病理联系慢性肾盂肾炎常缓慢起病，也可表现为急性肾孟肾炎的反复发作，伴有腰背部疼痛发热，频发的脓尿和菌尿。 肾小管尿浓缩功能的下降和丧失可导致多尿和夜尿。 钠、钾和重碳酸盐丢失可引起低钠、低钾及代谢性酸中毒。 肾组织纤维化和小血管硬化导致局部缺血，肾素分泌增加，引起高血压。 晚期肾组织破坏严重，出现氮质血症和尿毒症。 X线肾盂造影检查显示肾脏不对称性缩小，伴不规则瘢痕和肾盂、肾盏的变形。 病变严重者可因尿毒症或高血压引起的心力衰竭危及生命。 二、药物和中毒引起的肾小管间质性肾炎 抗生素和镇痛药的广泛应用已使药物成为引起肾脏损伤的主要原因之一。 药物和中毒可诱发间质的免疫反应，引起急性过敏性间质性肾炎(acute hypersensitivity interstitial nephri tis)，也可造成肾小管的慢性损伤最终导致慢性肾衰竭。 （－）急性药物性间质性肾炎急性药物性间质性肾炎(acute drug-induced interstitial nephri tis)可由抗生素、利尿药、非笛体抗炎药(NSAIDs)及其他药物引起。 患者常在用药后2~40天（平均15天）出现发热、一过性嗜酸性粒细胞增高等症状。 约25％的患者出现皮疹。 肾脏病变引起血尿、轻度蛋白尿和白细胞尿。 约50％患者血清肌酐水平增高，也可出现少尿等急性肾衰竭的症状。 肾间质出现严重的水肿、淋巴细胞和巨噬细胞浸润，并有大量嗜酸性粒细胞和中性粒细胞，可有少量浆细胞和嗜碱性粒细胞。 新型青霉素I(methicillin)和嗟唉类利尿药(thiazides)等药物可引起具有巨细胞的间质肉芽肿性改变。 肾小管出现不同程度的变性和坏死。 肾小球通常不受累，但NSAIDs引起的间质性肾炎可伴有微小病变性肾小球病和肾病综合征。 急性药物性间质性肾炎主要由免疫机制引起。 药物作为半抗原与肾小管上皮细胞胞质或细胞外成分结合，产生抗原性，引起IgE的形成和（或）细胞介导的免疫反应，导致肾小管上皮细胞和基膜的免疫损伤和炎症反应。 （二）镇痛药性肾炎 镇痛药性肾炎(analgesic nephritis)，又称镇痛药性肾病(analgesic nephropathy)，是混合服用镇痛药引起的慢性肾脏疾病，病变特点是慢性肾小管间质性炎症，伴有肾乳头坏死。 患者大量服用至少两种镇痛药。 阿司匹林和非那西汀合剂可引起肾乳头坏死和肾小管间质的炎症。 非那西汀代谢产物通过共价结合和氧化作用损伤细胞。 阿司匹林通过抑制前列腺素的血管扩张作用使肾乳头缺血，加重细胞损伤。 肾乳头损伤是药物的毒性作用和缺血共同作用的结果。 肉眼观，双肾体积正常或轻度缩小。 肾皮质厚薄不一。 坏死乳头表面皮质下陷。 肾乳头发生不同程度的坏死、钙化和脱落。 镜下见肾乳头早期出现灶状坏死。 严重时整个肾乳头坏死，局部结构破坏，仅见残存的肾小管轮廓，并有灶状钙化。 有的肾乳头从肾脏剥脱。 皮质肾小管萎缩，间质纤维化并有淋巴细胞和巨噬细胞浸润。 临床常表现为慢性肾衰竭、高血压和贫血。 贫血可能与镇痛药代谢产物对红细胞的损伤有关。 实验室检查显示尿浓缩功能减退。 肾乳头坏死可引起肉眼血尿和肾绞痛。 磁共振和CT检查可显示肾乳头坏死和钙化。 停用相关镇痛药可使病情稳定，并可能使肾功能有所恢复。 （三）马兜铃酸肾病 马兜铃酸肾病(aris tolochic acid nephropathy, AAN)是一种慢性间质性肾脏疾病，其发病与摄取含马兜铃酸的中草药密切相关。 1964年以来，我国陆续有学者报道，患者大量服用中药木通后发生急性肾衰竭，并将此称为＂中草药肾病”(chinese herbs nephropathy)。 以后其他国家也有类似的报道。 1999年后，我国学者提出马兜铃酸可能是引起所谓的＂中草药肾病”的主要毒性物质，将其命名为马兜铃酸肾病。 马兜铃属植物广泛分布于热带和亚热带地区，在我国有40余种，其含有马兜铃酸。 急性马兜铃酸肾病表现为急性肾衰竭，病理学特征是急性肾小管坏死。 也可表现为肾小管功能障碍、酸中毒等。 绝大多数病例表现为慢性马兜铃酸肾病。 多数病例起病隐匿，少数病例进展迅速，出现尿异常后1年内发生尿毒症。 第三节肾和膀胱常见肿瘤—、肾细胞癌 肾细胞癌(renal cell c釭cinoma)，又称肾癌或肾腺癌(adenoc釭cinoma of the kidney)或透明细胞肾腺癌。 多发生于40岁以后，男性发病多千女性，是肾脏最常见的恶性肿瘤。 流行病学调查显示，吸烟是肾细胞癌最重要的危险因子，吸烟者肾癌的发生率是非吸烟者的两倍；其他危险因素包括肥胖（特别是女性）、高血压、接触石棉、石油产品和重金属等。 肾细胞癌具有散发性和遗传性两种类型。 散发性占绝大多数，发病年龄大，多发生于一侧肾脏。 家族性肾细胞癌为常染色体显性遗传，发病年龄小，肿瘤多为双侧多灶性。 遗传性肾细胞癌仅占4%。 章十 泌尿系统疾病肾细胞癌多见于肾脏上、下两极（图13-22)，上极更为常见。 常表现单个圆形肿物，直径3•15cm。 切面淡黄色或灰白色，伴灶状出血、坏死、软化或钙化等改变，表现为红、黄、灰、白等多种颜色相交错的多彩的特征。 肿瘤界限清楚，可有假包膜形成。 肿瘤较大时常伴有出血和毅性变。 肿瘤可.'::,'蔓延到肾盏、肾盂和输尿管，并常侵犯肾静脉，静脉内柱状的瘤栓可延伸至下腔静脉甚至右心。 ，、炉；（/肾癌组织学分类包括肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌和嫌色性肾细胞癌等多种类型，在各种类型飞＇，中肾透明细胞癌(renal cle釭cell carcinoma, RCCC)最多见，占肾细胞癌的70%-80%。 镜下肿瘤细胞~; i::体积较大，圆形或多边形，胞质丰富，透明或颗粒状，间质具有丰富的毛细血管和血窦（图13-23)。 气:.95％的病例为散发性。 散发和遗传性病例均有染色体3p的缺失。 缺失区域含有VHL基因，具有抑癌•:~基因的特征。 厂炉，． 贷，肾细胞癌早期症状不明显，发现时肿瘤体积常已较大。 间歇无痛性血尿是其主要症状，早期可仅`、·i;，表现为镜下血尿。 腰痛、肾区肿块和血尿为具有诊断意义的三个典型症状。 肿瘤可产生异位激素和＼：激素样物质，患者可出现多种副肿瘤综合征，如红细胞增多症、高钙血症、Cushing综合征和高血压等。 肾细胞癌容易转移。 转移最常发生于肺和骨，也可发生于局部淋巴结、肝、肾上腺和脑。 二、肾母细胞瘤 ,}肾母细胞瘤(nephroblastoma)，由Max Wilms医师于1899年首先予以描述，又称Wilms瘤(Wilms飞tumor)。 肿瘤起源于后肾胚基组织，为儿童期肾脏最常见的恶性肿瘤，多发生于儿童，偶见于成人。 ；辽多数为散发性，但也有家族性病例的报道（占1%-2.4%），以常染色体显性方式遗传，伴不完全外显,,',,;n·于.性。 部分患者伴有先天畸形。 其发生可能与间叶胚基细胞向后肾组织分化障碍并持续增殖有关。 心;肾母细胞瘤多表现为单个实性肿物，体积较大，边界清楚，可有假包膜形成。 少数病例为双侧和，多灶性。 肿瘤质软，切面呈鱼肉状，灰白或灰红色，可有灶状出血、坏死或粪性变。 镜下具有肾脏不同,发育阶段的组织学结构，细胞成分包括间叶组织的细胞、上皮样细胞和幼稚细胞三种。 上皮样细胞体§积小，圆形多边形或立方形，可形成小管或小球样结构，并可出现鳞状上皮分化。 间叶细胞多为纤维}．fr．，性或黏液性，细胞较小，梭形或星状，可出现横纹肌、软骨、骨或脂肪等分化。 胚基幼稚细胞为小圆形1或卵圆形原始细胞，胞质少。 ,肾母细胞瘤的主要症状是腹部肿块。 部分病例可出现血尿、腹痛、肠梗阻和高血压等症状。 肿瘤可侵及肾周脂肪组织或肾静脉，可出现肺等脏器的转移。 有的病例在诊断时已发生肺转移。 第十三章泌尿系统疾病洪L·i 铲,\ 279.::戎？ 3`；. 三、尿路与膀胱上皮肿瘤 尿路上皮肿瘤可发生于肾盂、输尿管、膀胱和尿道，但以膀胱最为常见，约95％的膀胱肿瘤起源于上皮组织，绝大多数上皮性肿瘤成分为尿路上皮(uroth elium，即移行上皮），故称为尿路上皮肿瘤{、(uroe pithelial tumor)或移行上皮肿瘤(transitional cell tumor)。 i菜'膀胱癌多发生于男性，男女之比约为3:1。 发达国家发病率较发展中国家高，城市人口发病率高,{1卫}＃芯'$;于农村居民，大多数患者发病在50岁以后。 病因和发病机制膀胱癌的发生与吸烟、接触芳香胺、埃及血吸虫感染、辐射和膀胱黏膜的慢性.刺激等有关。 吸烟可明显增加膀胱癌发病的危险性，是最重要的影响因素。 膀胱癌发生的分子模式包括两条途径。 第一条途径是通过位于9p和9q的抑癌基因的缺失，引起浅表的乳头状肿瘤。 一些病例在此基础上发生p53缺失或突变，肿瘤发生浸润。 另一条途径是通过p53突变导致原位癌，再发生9号染色体的缺失，发展为浸润癌。 病理变化膀胱癌好发于膀胱侧壁和膀胱三角区近输尿管开口处。 肿瘤可为单个，也可为多灶性。 肿瘤大小不等。 可呈乳头状或息肉状（图13-24)，也可呈扁`,平斑块状。 镜下癌细胞核浓染，部分细胞异型性明显，,.,''.•:核分裂象较多，可有病理性核分裂象。 细胞排列紊乱，. 极性消失。 有的可见乳头状结构和巢状浸润灶。 临床病理联系膀胱肿瘤最常见的症状是无痛性``. t.. 血尿。 肿瘤乳头的断裂、肿瘤表面坏死和溃疡均可引起图13-24膀胱癌.血尿。 部分病例因肿瘤侵犯膀胱壁，刺激膀胱黏膜或并膀胱三角内可见一肿块，呈乳头状或细发感染，出现尿频、尿急和尿痛等膀胱刺激症状。 肿瘤绒毛状，灰白色，与周围界限不清.A阻塞输尿管开口时可引起肾盂积水、肾盂肾炎甚至肾盂积脓。 膀胱移行细胞起源的肿瘤手术后容易复发。 事心心让坛冲，心 （李连宏吴强）, 心外｀ l:4冲飞 第十四章生殖系统和乳腺疾病 本章包括男、女性生殖系统和乳腺的常见疾病，生殖系统和乳腺肿瘤是本章的学习重点。 第一节子宫颈疾病 —、慢性子宫颈炎 子宫颈可发生急性或慢性炎症，以慢性炎症居多。 慢性子宫颈炎(chronic cervicitis)是育龄期女性最常见的妇科疾病。 常由链球菌、肠球菌和葡萄球菌、沙眼衣原体、淋球菌、人类乳头瘤病毒和单纯庖疹病毒等引起。 此外，分挽、机械损伤也是慢性子宫颈炎的诱发因素。 临床上主要表现为白带增多。 镜下，子宫颈黏膜充血水肿，间质内有淋巴细胞、浆细胞和单核细胞等慢性炎细胞浸润。 子宫颈腺上皮可伴有增生及鳞状上皮化生。 如果增生的鳞状上皮覆盖和阻塞子宫颈管腺体的开口，使黏液猪留，腺体逐渐扩大呈娱，形成子宫颈狐肿，称为纳博特娱肿(Nabothian cys t)；如果子宫颈黏膜上皮、腺体和间质结缔组织局限性增生，可形成子宫颈息肉；临床上常见的子宫颈糜烂实际上是子宫颈损伤的鳞状上皮被子宫颈管黏膜柱状上皮增生下移取代，由千柱状上皮较葡，上皮下血管较易显露而呈红色病变黏膜呈边界清楚的红色糜烂样区，实际上不是真性糜烂。 二、子宫颈上皮内瘤变和子宫颈癌 六十余年以前，子宫颈癌(cervical carcinoma)曾是女性最常见的恶性肿瘤。 近年来子宫颈癌前病变的发病率明显增加，目前仍是女性肿瘤死亡的主要原因之一。 由于子宫颈脱落细胞学检查(papanicolaou sme釭technique)的推广和普及，使许多癌前病变和早期癌得到早期发现，浸润癌发生率较过去明显减少，5年生存率和治愈率显著提高。 子宫颈癌多发生千30~60岁的女性，近年来有年轻化的趋势。 一般认为，子宫颈癌的发生与早婚多产宫颈裂伤、局部卫生不良包皮垢刺激等多种因素有关，流行病学调查说明性生活过早和性生活紊乱是子宫颈癌发病的最主要原因。 经性传播的人乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)的感染可能是子宫颈癌致病主要因素，尤其是HPV-16、18、31、33、58等与子宫颈癌发生密切相关，为高风险性亚型。 HPV的E6和E7基因是病毒癌基因，和宫颈上皮细胞的基因组整合后，可编码使肿瘤抑制基因p53和视网膜母细胞瘤基因(RB)封闭和失活的蛋白，改变细胞周期和DNA修复，诱导基因组不稳定性，最终导致细胞永生化和恶性转化。 目前，针对HPV的预防性疫苗已在全球上市，对尚未感染HPV的女性而言，在预防宫颈癌、癌前病变方面均具有长期的有效性。 此外，吸烟和免疫缺陷可增加致癌风险，HIV感染可使子宫颈原位癌的发生几率增加5倍。 某些癌基因和机体的免疫状态可能与HPV有协同作用，不仅决定HPV的亚临床潜伏感染，还可促使癌前病变以及癌的发生。 （－）子宫颈上皮内瘤变 子宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)是指子宫颈上皮被不同程度异型性的细胞所取代。 表现为细胞大小形态不一，核增大深染，核质比例增大，核分裂象增多，细胞极性紊乱。 病变由基底层逐渐向表层发展。 依据其病变程度不同分为三级：I级，异型细胞局限于上皮的下l/3;II级，异型细胞累及上皮层的下1/3至2/3；皿级，增生的异型细胞超过全层的2/3，包含原位癌（图14-1)。 子宫颈原位癌(carci noma in situ)是指异型增生的细胞累及子宫颈黏膜上皮全层，但病变局限于上皮层内，未突破基膜。 原位癌的细胞可由表面沿基底膜通过宫颈腺口蔓延至子宫颈腺体内，取代部分或全部腺上皮，但仍未突破腺体的基底膜，称为原位癌累及腺体，仍然属于原位癌的范畴（图14-2)。 子宫颈上皮CINI并不一定都发展为CIN JI和CINIII乃至浸润癌，如经适当治疗，大多数CIN I可逆转或治愈。 发展为CIN III和浸润癌的几率和所需时间与上皮内瘤变的程度有关。 病变级别越高，其转化几率越高，所需时间越短。 大约一半的CINI可自然消退，约10％的CIN I需经10年以上经由CINJI转变为CIN III，仅有不到2％的CIN I最终发展为浸润癌，而CIN III在10年内发展为浸润癌的几率则高达20%。 CINI可查见低危型HPV感染；而CINJI和CINIII多数可见高危型HPV基因与鳞状上皮基因的整合。 图14-2子宫颈原位癌累及腺体异型细胞占据宫颈上皮全层并累及腺体，但CINI级到CIN III级呈逐渐演化的级谱样变化，基膜完整而不是相互分离的病变。 为避免诊断差异，新近的分类将C IN I级归入低级别鳞状上皮内病变(Lowgrade Squamous lntra epithelial Lesion, LSIL), CIN II级和皿级归入高级别鳞状上皮内病变(High-grade Squamous lntra epithelial Lesion, HSIL)（表14-1)。 pl6和Ki-67免疫组化染色有助千鉴别LSIL和HSIL,pl6弥漫连续的细胞核和（或）细胞质阳性和Ki-67弥漫的细胞核阳性更支持HSIL的诊断。 子宫颈上皮内瘤变鳞状上皮内病变子宫颈上皮内瘤变I级CIN I LSIL子宫颈上皮内瘤变II级CIN II HSIL子宫颈上皮内瘤变III级／子CIN ill HSILCIN多无自觉症状，肉眼观亦无特殊改变，子宫颈鳞状上皮和柱状上皮交界处是发病的高危部位，可疑之处可用碟液染色进行鉴别。 正常子宫颈鳞状上皮富含糖原，故对碳着色，如患处对稹不着色，提示有病变。 此外，醋酸可使子宫颈有CIN改变的区域呈白色斑片状。 如要确诊，需进一步进行脱落细胞学或组织病理学检查。 （二）子宫颈浸润癌 病理变化肉眼观，分为四型： 1.糜烂型病变处黏膜潮红、呈颗粒状，质脆，触之易出血。 在组织学上多属原位癌和早期浸润癌。 4溃疡型癌组织除向深部浸润外，表面同时有大块坏死脱落，形成溃疡，似火山口状。 子宫颈癌组织学类型以鳞状细胞癌居多，原发性子宫颈腺癌较鳞癌少见，近年来其发病率有上升趋势，约占子宫颈癌的20%。 图14-3子宫颈癌（内生浸润型）1子宫颈鳞状细胞癌子宫颈上皮的C IN和切面见癌组织灰白色，呈结节状在子宫颈管鳞状细胞癌大多累及子宫颈鳞状上皮和柱状上皮壁内浸润生长交界处，即移行带(transformation zone)，或来源千宫颈内膜化生的鳞状上皮。 依据其进展过程，分为早期浸润癌和浸润癌。 早期浸润癌或微小浸润性鳞状细胞癌(mi croi n vas i ve squamous cell carcinoma)指癌细胞突破基底膜，向固有膜间质内浸润，在固有膜内形成一些不规则的癌细胞巢或条索，但浸润深度不超过基底膜下5mm且浸润宽度不超过7mm者。 早期浸润癌一般肉眼不能判断，只有在显微镜下才能确诊。 浸润癌(invasive carcinoma)癌组织向间质内浸润性生长，浸润深度超过基底膜下5mm或浸润宽度超过7mm者，称为浸润癌。 按癌细胞分化程度分为两型：角化型鳞癌和非角化型鳞癌。 2.子宫颈腺癌子宫颈腺癌(cervical adenocarcinoma)肉眼观类型和鳞癌无明显区别。 依据腺癌组织结构和细胞分化程度亦可分为高分化、中分化和低分化三型。 子宫颈腺癌对放疗和化学药物疗法均不敏感，预后较差。 `'3.血道转移血行转移较少见，晚期可经血道转移至肺、骨及肝。 临床病理联系早期子宫颈癌常无自觉症状，与子宫颈糜烂不易区别。 随病变进展，因癌组织破坏血管患者出现不规则阴道流血及接触性出血。 因癌组织坏死继发感染，同时由于癌组织刺激宫颈腺体分泌亢进，使白带增多，有特殊腥臭味。 晚期因癌组织浸润盆腔神经，可出现下腹部及腰祗部疼痛。 当癌组织侵及膀胱及直肠时，可引起尿路阻塞，子宫膀胱疫或子宫直肠喽。 临床上，依据子宫颈癌的累及范围分期如下：0期：图14-4子宫颈癌局部淋巴道转移途径原位癌(CIN皿）；1期：癌局限于子宫颈以内；II期：肿瘤超出子宫颈进入盆腔，但未累及盆腔壁，癌肿侵及阴道，但未累及阴道的下1/3；皿期：癌扩展至盆腔壁及阴道的下113;N期：癌组织已超越骨盆，或累及膀胱黏膜或直肠。 预后取决于临床分期和病理分级。 对于已婚妇女，定期做子宫颈细胞学检查，是发现早期子宫颈癌的有效措施。 第二节子宫体疾病—、子宫内膜异位症 子宫内膜异位症(endometriosis)是指子宫内膜腺体和间质出现于子宫内膜以外的部位，80％发生于卵巢，其余依次发生于以下组织或器官：子宫阔韧带、直肠阴道陷窝、盆腔腹膜、腹部手术瘢痕、跻部阴道外阴和阑尾等。 如子宫内膜腺体及间质异位千子宫肌层中（距子宫内膜基底层2mm以上），称作子宫腺肌病(adenomyosis)（图14-5)。 子宫内膜异位症的临床症状常表现为痛经或月经不调。 病因未明，有以下几种学说：月经期子宫内膜经输卵管反流至腹腔器官；子宫内膜因手术种植在手术切口或经血流播散至远处器官；异位的子宫内膜由体腔上皮化生而来。 病理变化肉眼观为点灶状紫红或棕黄色结节，质软似桑甚，病灶出血区机化可与周围器官发生纤维性粘连。 如发生在卵巢，反复周期性出血致使卵巢体积增大，形成誕腔，内含黏稠的咖啡色液体，称巧克力娱肿。 镜下，可见正常的子宫内膜腺体、子宫内膜间 图14-5子宫腺肌病质及含铁血黄素；病程较长时，可仅见增生的纤维子宫肌层中出现子宫内膜腺体及间质组织和吞噬含铁血黄素的巨噬细胞。 二、子宫内膜增生症 子宫内膜增生症(endometrial hyperplasia)是由于内源性或外源性雌激素增高引起的子宫内膜腺体或间质增生，临床主要表现为功能性子宫出血，育龄期和更年期妇女均可发病。 子宫内膜增生、非典型增生和子宫内膜癌，无论是形态学还是生物学都为一连续的演变过程。 病理变化基千细胞形态和腺体结构增生和分化程度的不同，分型如下：1.单纯性增生(simple hyperplasia)以往称为腺痪性增生，子宫内膜腺体数量增加，腺体与间质的比例大千1:1、小千3:1，腺体形态和排列与增生期子宫内膜相似。 部分腺体可扩张成小褒。 衬裂腺体的上皮为单层或假复层，细胞呈柱状，无异型性。 约1％的子宫内膜单纯性增生可进展为子宫内膜腺癌。 2.复杂性增生(complex hyperplasia)以往称为腺瘤性增生，腺体增生显著，腺体与间质的比例大于3:1，腺体结构复杂且不规则，可出现背靠背现象，但无细胞异型性。 约3％可发展为腺癌。 3非典型增生(atypica l hyperplasia)子宫内膜在单纯性或复杂性增生的基础上，腺体上皮细胞伴有异型性，细胞极性紊乱，体积增大，核浆比例增加，核染色质浓聚，核仁醒目，可见多少不等的核分裂象。 非典型增生有时和子宫内膜癌较难鉴别，需借助准确测量病变范围（是否超过2mm)或判断有无子宫内膜间质浸润来确诊。 约1/3的患者在5年内可发展为腺癌。 三、子宫肿瘤 （一）子宫内膜腺癌 子宫内膜腺癌(endometrial adenocarcinoma)，是来源千子宫内膜上皮细胞的恶性肿瘤，多见千绝经期和绝经期后妇女，以55~65岁为发病高峰。 近年来由于子宫颈癌发病率降低，我国人口平均寿命延长，以及更年期激素替代疗法的应用，发病率呈上升趋势。 子宫内膜腺癌绝大多数组织学类型为子宫内膜样腺癌，与子宫内膜增生和雌激素长期持续作用有关，肥胖、糖尿病、不孕和吸烟均是其高危因素。 近年来接受不孕症治疗的患者呈增加趋势，某些含雌激素药物的不规范使用，导致年轻患者的子宫内膜样腺癌发病率有所上升。 由此导致的子宫内膜样腺癌，部分患者经大剂噩高效孕激素内分泌治疗后，可以不同程度地逆转，为此类患者的治疗增加了处理方式；另外有些围绝经期的中老年妇女，不科学地使用雌、孕激素替代疗法或者食用某些含雌激素的保健品，也不同程度上提高了子宫内膜样腺癌的发病率。 另有部分子宫内膜腺癌发生于绝经后，平均年龄偏大，肿瘤组织形态和卵巢高级别浆液性癌相似，称为子宫内膜浆液性癌，常有肿瘤抑制基因p53突变，p53免疫组化呈弥漫性强阳性。 其次为子宫透明细胞癌，二者预后均较子宫内膜样腺癌差。 病理变化肉眼观，子宫内膜腺癌分为弥漫型和局限型。 弥漫型表现为子宫内膜弥漫性增厚，表面粗糙不平，常有出血坏死，并不同程度地浸润子宫肌层（图·14-6)。 局限型多位千子宫底或子宫角，常呈息肉或乳头状生长突向宫腔。 如果癌组织小而表浅，可图14-6子宫内膜腺癌（弥漫型）在诊断性刮宫时全部刮出，在切除的子宫内找不到癌组织。 切面见癌组织灰白色，质实，镜下，根据癌组织内子宫内膜腺体所占的比例和细胞的分化充满宫腔程度，子宫内膜样癌分为高、中、低分化，以高分化腺癌居多。 CD高分化腺癌：腺体成分所占比例~95%，腺体排列拥挤、紊乱，细胞轻－中度异型，形态似增生期的子宫内膜腺体。 ＠中分化腺癌：腺体成分占50%~94%，腺体不规则，排列紊乱，细胞向腺腔内生长可形成乳贫从头或筛状结构，并见实性癌灶。 癌细胞异型性明显，核分裂象易见。 ＠低分化腺癌：腺体成分所占比例<50%，癌细胞分化差，腺样结构显著减少，多呈实体片状排列，核异型性明显，核分裂象多见。 约1/3的子宫内膜样腺癌伴有鳞状细胞分化。 子宫浆液性癌镜下细胞异型明显，核浆比例显著增大，核染色质丰富。 扩散子宫内膜腺癌以直接蔓延为主，预后主要与子宫壁的浸润深度相关。 晚期可经淋巴道转移，血道转移比较少见。 1直接蔓延向上可达子宫角，相继至输卯管、卵巢和其他盆腔器官；向下至宫颈管和阴道；向外可侵透肌层达浆膜而蔓延至输卵管、卵巢，并可累及腹膜和大网膜。 2.淋巴道转移宫底部的癌多转移至腹主动脉旁淋巴结；子宫角部的癌可经圆韧带的淋巴管转移至腹股沟淋巴结；累及宫颈管的癌可转移至宫旁、骼内骼外和骼总淋巴结。 3血行转移晚期可经血道转移至肺、肝及骨骼。 临床病理联系早期，患者可无任何症状，最常见的临床表现是阴道不规则流血，部分患者可有阴道分泌物增多，呈淡红色。 如继发感染则呈脓性，有腥臭味。 晚期，癌组织侵犯盆腔神经，可引起下腹部及腰低部疼痛等症状。 根据癌组织的累及范围，子宫内膜癌临床分期如下：1期，癌组织局限于子宫体；II期，癌组织累及子宫颈；皿期癌组织向子宫外扩散，尚未侵入盆腔外组织；N期，癌组织已超出盆腔范围，累及膀胱和直肠黏膜。 1期患者手术后的5年生存率接近90%, II期降至30%~50%，晚期患者则低千20%。 （二）子宫平滑肌肿瘤 子宫平滑肌瘤(leiomyoma of utems)是女性生殖系统最常见的肿瘤。 如果将微小的平滑肌瘤也计算在内，30岁以上妇女的发病率高达75%。 多数肿瘤在绝经期以后可逐渐萎缩。 发病有一定的遗传倾向，雌激素可促进其生长。 病理变化肉眼观，多数肿瘤发生千子宫肌层，也可位于黏膜下或浆膜下，脱垂于子宫腔或子宫颈口。 肌瘤小者仅镜下可见，大者可超过30cm。 单发或多发，多者达数十个，称多发性子宫肌瘤。 肿瘤表面光滑，界清，无包膜（图14-7)。 切面灰白，质韧，编织状或旋涡状。 有时肿瘤可出现均质的透明、黏液变性或钙化。 当肌瘤间质血管内有血栓形成时，肿瘤局部可发生梗死伴出血，肉眼呈暗红色，称红色变性。 镜下，瘤细胞与正常子宫平滑肌细胞相似，梭形，束状或旋涡状排列，胞质红染，核呈长杅状，两端钝圆，核分裂象少见，缺乏异型性。 肿瘤与周围正常平滑肌界限清楚（图14-8)。 图14-7子宫平滑肌瘤图14-8子宫平滑肌瘤肿瘤位于子宫肌层内，境界清楚，切面灰白瘤细胞束状或旋涡状排列，瘤细胞呈长梭形，肿瘤组织色，挤压宫腔与周圃正常组织境界清楚胞异型，核分裂增多，应考虑为平滑肌肉瘤(le iomyosarcoma)（图14-9)。 图14-9子宫平滑肌肉瘤瘤细胞密集呈梭形或椭圆形，大小不等、形状不一，可见核分裂象临床病理联系最主要的症状是由黏膜下平滑肌瘤引起的出血，或压迫膀胱引起的尿频。 血流阻断可引起突发性疼痛。 其次，平滑肌瘤可导致自然流产，胎儿先露异常和绝经后流血。 平滑肌肉瘤切除后有很高的复发倾向，一半以上可通过血流转移到肺、骨、脑等远隔器官，也可在腹腔内播散。 第三节滋养层细胞疾病 滋养层细胞疾病(gestational IJ·ophoblastic diseases, GTD)包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌和胎盘部位滋养细胞肿瘤，其共同特征为滋养层细胞异常增生。 患者血清和尿液中人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)含械高千正常妊娠，可作为临床诊断、随访观察和评价疗效的辅助指标。 —、葡萄胎 葡萄胎(h ydatid屾m mole)又称水泡状胎块，是胎盘绒毛的一种良性病变，可发生于育龄期的任何年龄，以20岁以下和40岁以上女性多见，这可能与卵巢功能不足或衰退有关。 本病发生有明显地域性差别，欧美国家比较少见，约2000次妊娠中有一次发病，而东南亚地区的发病率比欧美国家高10倍左右。 该病在我国亦比较常见，23个省、市和自治区调查统计表明发病率为1/150次妊娠。 病因和发病机制病因未明，近年来葡萄胎染色体研究表明，80％以上完全性葡萄胎为46XX，可能在受精时，父方的单倍体精子23X在丢失了所有的母方染色体的空卵中自我复制而成纯合子46XX，两组染色体均来自父方；缺乏母方功能性DNA。 其余10％的完全性葡萄胎为空卵在受精时和两个精子结合(23X和23Y)，染色体核型为46XY，上述情况提示完全性葡萄胎均为男性遗传起源。 由于缺乏卵细胞的染色体，故胚胎不能发育。 部分性葡萄胎的核型绝大多数为69XXX或69:XXY，极偶然的情况下为92XXXY。 由带有母方染色体的正常卵细胞(23X)和一个没有发生减数分裂的双倍体精子(46XY)或两个单倍体精子(23X或23Y)结合所致。 病理变化葡萄胎分为完全性和部分性。 若所有绒毛均呈葡萄状，称之为完全性葡萄胎；部分绒毛呈葡萄状，仍保留部分正常绒毛，伴有或不伴有胎儿或其附屈器官者，称为不完全性或部分性葡萄胎。 绝大多数葡萄胎发生于子宫内，个别病例也可发生在子宫外异位妊娠的所在部位。 肉眼观，病变局限于宫腔内，不侵入肌层。 胎盘绒毛高度水肿，形成透明或半透明的薄壁水泡，内含清亮液体，有蒂相连，形似葡萄（图14-10)。 镜下，葡萄胎有以下三个特点：心绒毛因间质高度疏松水肿黏液变性而增大；＠绒毛间质内血管消失，或见少量无功能的毛细血管，内无红细胞；＠滋养层细胞有不同程度增生，增生的细胞包括合体细胞滋养层细胞(syncytiotrophoblast)和细胞滋养层细胞(cytotrophoblast)，两者以不同比例混合存在，并有轻度异型性。 滋养层细胞增生为葡萄胎的最重要特征（图14-11)。 图14-10葡萄胎图14-11完全性葡萄胎子宫体积增大，子宫腔内充满大小不等的胎盘绒毛显著肿大，间质水肿，血管消失，滋养层细胞明透明水泡显增生细胞滋养层细胞（朗格汉斯细胞）位于正常绒毛内层，呈立方或多边形，胞质淡染，核圆居中，染色质较稀疏。 合体滋养层细胞位于正常绒毛的外层，细胞体积大而不规则，胞质嗜酸呈深红色，多核，核深染。 正常绒毛在妊娠3个月后，滋养层细胞仅剩合体滋养层细胞，而葡萄胎时这两种细胞皆持续存在，并活跃增生，失去正常排列，呈多层或成片聚集。 临床病理联系患者多在妊娠的第11-25周出现症状，由千胎盘绒毛水肿致子宫体积明显增大，超出相应月份正常妊娠子宫体积。 因胚胎早期死亡，虽然子宫体积超过正常5个月妊娠，但听不到胎心，亦无胎动。 由千滋养层细胞增生，患者血和尿中绒毛膜促性腺激素(hCG)明显增高，是协助诊断的重要指标。 滋养层细胞侵袭血管能力很强，故子宫反复不规则流血，偶有葡萄状物流出。 如疑为葡萄胎时，大多数患者可经超声检查确诊。 葡萄胎经彻底清宫后，绝大多数能痊愈。 约有10％患者可转变为侵蚀性葡萄胎，2％左右可恶变为绒毛膜上皮癌。 因葡萄胎有恶变潜能，应彻底清宫，密切随访观察，定期监测血清hCG。 伴有部分性葡萄胎的胚胎通常在妊娠的第10周死亡，在流产或刮宫的组织中可查见部分胚胎成分，其生物学行为亦和完全性葡萄胎有所不同，极少演化为绒毛膜上皮癌。 二、侵蚀性葡萄胎 侵蚀性葡萄胎(Invasive mole)为介于葡萄胎和绒毛膜上皮癌之间的交界性肿瘤。 侵蚀性葡萄胎和良性葡萄胎的主要区别是水泡状绒毛侵入子宫肌层，引起子宫肌层出血坏死，甚至向子宫外侵袭累及阔韧带，或经血管栓塞至阴道、肺和脑等远隔器官。 绒毛不会在栓塞部位继续生长并可自然消退，和转移有明显区别。 镜下，滋养层细胞增生程度和异型性比良性葡萄胎显著。 常见出血坏死，其中可查见水泡状绒毛或坏死的绒毛，有无绒毛结构是本病与绒毛膜上皮癌的主要区别。 大多数侵蚀性葡萄胎对化疗敏感，预后良好。 三、绒毛膜癌 绒毛膜癌(chorioc扛cinoma)简称绒癌，是源自妊娠绒毛滋养层上皮的高度侵袭性恶性肿瘤，少数可发生于性腺或其他组织的多潜能细胞。 绝大多数与妊娠有关，约50％继发千葡萄胎，25％继发于自然流产，20％发生于正常分挽后，5％发生于早产和异位妊娠等。 20岁以下和40岁以上女性为高危年龄，发病和年龄密切相关提示该肿瘤较可能发生自非正常的受精卵，而不是来自绒毛膜上皮。 病理变化肉眼观，癌结节呈单个或多个，位于子宫的不同部位，大者可突入宫腔，常侵入深肌层甚而穿透宫壁达浆膜外。 由于明显出血坏死，癌结节质软，暗红或紫蓝色（图14-12)。 镜下，瘤组织由分化不良的似细胞滋养层和似合体细胞滋养层两种瘤细胞组成，细胞异型性明显，核分裂象易见。 两种细胞混合排列成巢状或条索状，偶见个别癌巢主要由一种细胞组成。 肿瘤自身无间质血管，依靠侵袭宿主血管获取营养，故癌组织和周围正常组织有明显出血坏死，有时癌细胞大多坏死，仅在边缘部查见少数残存的癌细胞（图14-13)。 癌细胞不形成绒毛和水泡状结构，这一点和侵蚀性葡萄胎明显不同。 图14-12子宫绒毛膜癌图14-13绒毛膜癌癌组织位千子宫底部，呈暗紫红色，结节状，由细胞滋养层和合体滋养层两种瘤细胞组成，细胞异可见出血坏死型性明显，肿瘤内无间质和血管除子宫外，和葡萄胎一样，异位妊娠的相应部位也可发生绒毛膜癌。 扩散绒毛膜癌侵袭破坏血管能力很强，除在局部破坏蔓延外，极易经血道转移，以肺(90％以上）最常见，其次为脑、胃肠道、肝和阴道壁等。 少数病例在原发灶切除后，转移灶可自行消退。 临床与病理联系临床主要表现为葡萄胎流产和妊娠数月甚至数年后，阴道出现持续不规则流血，子宫增大，血或尿中hCG显著升高。 血道转移是绒毛膜癌的显著特点，出现在不同部位的转移灶可引起相应症状。 如有肺转移，可出现咯血；脑转移可出现头痛、呕吐、瘫痪及昏迷；肾转移可出现血尿等症状。 绒癌是恶性度很高的肿瘤，治疗以往以手术为主，多在1年内死亡。 自应用化疗后，大多数患者可治愈，即便已发生转移的病例治愈率可达70%，甚至治愈后可正常妊娠。 四、胎盘部位滋养细胞肿瘤 胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental site trophobla stic tumor)源自胎盘绒毛外中间滋养叶细胞，相当少见。 核型多为双倍体，46XX，常在妊娠几个月时发病。 病理变化肉眼观，肿瘤位于胎盘种植部位，呈结节状，棕黄色，切面肿瘤侵入子宫肌层，与周围组织界限不清，肌层的浸润程度不一，少数情况下，肿瘤可穿透子宫全层。 一般无明显出血。 镜下，在正常妊娠过程中，中间型滋养叶细胞的功能是将胚体固定在肌层表面。 当中间型滋养叶细胞呈肿瘤增生时，浸润的方式和胎盘附着部位的正常滋养叶上皮相似，仍然位千滋养叶上皮生长旺盛的典型部位。 一般无坏死和绒毛。 与绒毛膜上皮癌不同的是，胎盘部位滋养细胞肿瘤由单一增生的胎盘中间滋养叶细胞组成，而绒毛膜上皮癌由两种细胞构成。 免疫组织化学染色大多数中间性滋“`.'t养叶细胞胎盘催乳素(human placental lactogen, HPL)阳性；而仅少部分细胞hCG阳性。 少数情况下，肿瘤细胞可出现异型，细胞丰富密集，核分裂象多见，并伴有较广泛的坏死，呈恶性组织学表现。 临床病理联系胎盘部位滋养细胞肿瘤虽然在局部呈浸润性生长，但一般较局限，临床表现多为良性，10％的病例可发生转移，偶致患者死亡。 若HCG持续阳性，则预后和绒毛膜上皮癌相似。 第四节卵巢肿瘤 卵巢肿瘤种类繁多，结构复杂，依照其组织发生主要分三大类：1.上皮性肿瘤浆液性肿瘤、黏液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤、透明细胞肿瘤、移行细胞肿瘤、浆黏液性肿瘤和未分化癌。 2.生殖细胞肿瘤畸胎瘤、无性细胞瘤、内胚窦瘤及绒毛膜癌。 3.性索间质肿瘤颗粒细胞－卵泡膜细胞瘤、支待－间质细胞瘤。 —、卵巢上皮性肿瘤 卵巢上皮性肿瘤是最常见的卵巢肿瘤，占所有卵巢肿瘤的90%，可分为良性、恶性和交界性(borderline)。 卵巢交界性肿瘤也称为非典型增生性肿瘤(atypical proli如ative tumor)，其特征为上皮性肿瘤细胞呈轻至中度异型性，在卵巢表面和（或）在实质内生长，无毁损性间质浸润；非典型增生的范围? ::10%。 大多数卵巢上皮肿瘤来自输卵管或卵巢皮质的上皮溪肿。 许多过去认为是覆盖在卵巢表面的上皮引起的肿瘤，现在认为是从输卵管的末端引起的。 上皮形成的皮质包涵襄肿可能源千不断更新的卯巢表面上皮或输卵管上皮。 娱肿可以化生或肿瘤转化形成不同的上皮肿瘤。 浆液性黏液性和子宫内膜样等。 （一）浆液性肿瘤 浆液性损腺瘤(serious cystadenoma)是卵巢最常见的肿瘤，其中浆液性癌占全部卵巢癌的1/3。 良性和交界性肿瘤多发于30~40岁的女性，而恶性患者则年龄偏大。 浆液性癌分低级别和高级别两种类型。 前者来源千良性或交界性肿瘤，并逐步进展成为浸润性癌。 低级别浆液性癌具有高频的KRA S或BRAF突变。 此型肿瘤发生率较低，发展较慢，预后较好。 高级别浆液性癌起源千输卵管末端上皮，95％以上存在TP53突变。 其他经常突变的基因包括NFJ、RB、BRCAJ和BRCA2。 此型肿瘤图14-14卵巢交界性浆液性肿瘤发生率较高，发展迅速，预后较差。 肿瘤毅壁部分区域增生，呈乳头状向痪内突起肉眼观，典型的浆液性森腺瘤由单个或多个纤维分隔的痰腔组成，痪内含有清亮液体，偶混有黏液。 良性瘤娱内壁光滑，一般无嵌壁的上皮性增厚和乳头状突起。 交界性浆液性肿瘤可见较多的乳头（图14-14)，大量实性组织和乳头在肿瘤中出现时应疑为癌。 约15％的良性浆液性痪腺瘤和34%的交界性浆液性肿瘤为双侧性。 镜下，良性瘤娱腔由单层立方或矮柱状上皮衬覆，具有纤毛，与输卯管上皮相似，虽有乳头状结构形成，但一般乳头较宽，细胞形态较一致，无异型性（图14-15)。 交界瘤上皮细胞层次增加，达两至三层，乳头增多，细胞异型，核分裂象增加。 浆液性癌最主要的特征是有明显的癌细胞砐坏性间质浸润（图14-16)；其乳头分支多而复杂，呈树枝状分布，常可见砂粒体(psammoma bodies)。 对于低级别浆rw}液性癌其瘤细胞大小相对一致，异型性小，核分裂少，缺少异常核分裂；常见良性与交界性浆液性肿瘤的区域。 而高级别浆液性癌，其瘤细胞显著异型，大小形状不一，常见奇异的瘤巨细胞，核分裂活跃伴异常核分裂。 图14-15卵巢浆液性嘉腺瘤图14-16卵巢浆液性癌肿瘤呈乳头状生长，表面被覆单层立方上皮，形瘤细胞层次增多，异型性明显，向卯巢间质浸润，态一致，无异型性并可见砂粒体黏液性肿瘤(muci n ous tumors)较浆液性肿瘤少见，占所有卵巢肿瘤的25%。 其中80％是良性，交界性和恶性各占10%。 发病年龄与浆液性肿瘤相同。 肉眼观，肿瘤表面光滑，由多个大小不一的褒腔组成，腔内充满富于糖蛋白的黏稠液体，较少形成乳头。 双侧发生比较少见（图14-17),6％的交界性黏液性肿瘤为双侧性。 体积巨大者可达100kg。 如肿瘤查见较多乳头和实性区域，或有出血，坏死及包膜浸润，则有可能为恶性。 镜下，良性黏液性襄腺瘤的褒腔被覆单层高柱状上皮，核在基底部，核的上部充满黏液，无纤毛，和胃及小肠的上皮相似（图14-18)。 交界性黏液性肿瘤镜下特征和交界性浆液性肿瘤相似。 黏液性癌上皮细胞明显异型，形成复杂的腺体和乳头结构，可有出芽、搭桥及实性巢状区，如能确认有间质明显破坏性浸润，则可诊断为癌。 黏液性癌的预后决定于临床分期，一般好千浆液性癌。 二、卵巢性索间质肿瘤 卯巢性索间质肿瘤(sex cord-stromal tumors)起源千原始性腺中的性索和间质组织，分别在男性和女性衍化成各自不同类型的细胞，并形成一定的组织结构。 女性的性索间质细胞称作颗粒细胞(granulose cell)和卯泡膜细胞(theca cell)，男性则为支持细胞(sertoli cell)和间质细胞(leydig cell)，它们可各自形成女性的颗粒细胞瘤和卵泡膜细胞瘤，或男性的支持细胞瘤和间质细胞瘤。 亦可混合构成颗粒细胞－卵泡膜细胞瘤或支持－间质细胞瘤。 由千性索间质可向多方向分化，卵巢和睾丸可查见所有这些细胞类型来源的肿瘤。 卵泡膜细胞和间质细胞可分别产生雌激素和雄激素，患者常有内分泌功能改变。 （一）颗粒细胞瘤颗粒细胞瘤(gran ulosa cell tumm)是伴有雌激素分泌的功能性肿瘤。 虽然该瘤极少发生转移，但可发生局部扩散，甚至在切除多年后复发，应被看作低度恶性肿瘤。 颗粒细胞瘤和其他卵巢肿瘤一样，体积较大，呈嵌实性。 肿瘤的部分区域呈黄色，为含脂质的黄素化的颗粒细胞，间质呈白色，常伴发出血。 镜下，瘤细胞大小较一致，体积较小，椭圆形或多角形，细胞质少，细胞核通常可查见核沟，呈咖啡豆样外观。 瘤细胞排列成弥漫型、岛屿型或梁索型，分化较好的瘤细胞常圉绕一腔隙，排列成卵泡样的结构，中央为粉染的蛋白液体或退化的细胞核，称为Call-Exner小体。 （二）卵泡膜细胞瘤 卵泡膜细胞瘤(thecoma)为良性功能性肿瘤，因为肿瘤细胞可产生雌激素，绝大多数患者有雌激素产生增多的体征，患者常表现为月经不调和乳腺增大，多发生于绝经后的妇女。 卯泡膜细胞瘤呈实体状，由于细胞含有脂质，切面色黄。 镜下，瘤细胞由成束的短梭形细胞组成，核卵圆形，胞质由于含脂质而呈空泡状。 玻璃样变的胶原纤维可将瘤细胞分割成巢状。 瘤细胞黄素化时，与黄体细胞相像，称为黄素化的卵泡膜细胞瘤。 （三）支持－间质细胞瘤支持－间质细胞瘤(sertoli-leydig cell tu mors)主要发生在睾丸，较少发生于卵巢，任何年龄均可发病多发于年轻育龄期妇女。 该瘤可分泌少量雄激素，若大量分泌可表现为男性化。 肿瘤单侧发生，呈实体结节分叶状，色黄或棕黄。 镜下，由支持细胞和间质细胞按不同比例混合而成，依其分化程度分为高分化、中分化和低分化支持－间质细胞瘤。 高分化的肿瘤手术切除可治愈，低分化的肿瘤可复发或转移。 三、卵巢生殖细胞肿瘤 来源于生殖细胞的肿瘤约占所有卯巢肿瘤的1/4。 儿童和青春期的卵巢肿瘤的60％为生殖细胞肿瘤，绝经期后则很少见。 原始生殖细胞具有向不同方向分化的潜能，由原始性生殖细胞组成的肿瘤称作无性细胞瘤；原始生殖细胞向胚胎的体壁细胞分化称为畸胎瘤；向胚外组织分化，瘤细胞和胎盘的间充质细胞或它的前身相似，称作卵黄痪瘤；向毅盖在胎盘绒毛表面的细胞分化，则称为绒毛膜癌。 （一）畸胎瘤 畸胎瘤是来源于生殖细胞的肿瘤，具有向体细胞分化的潜能，大多数肿瘤含有至少两个或三个胚层组织成分。 占所有卵巢肿瘤的15%-20%，好发于20~30岁女性。 1成熟性畸胎瘤(mature teratoma)又称成熟痪性畸胎瘤，是最常见的生殖细胞肿瘤。 肉眼观，肿瘤呈痰性，充满皮脂样物，痰壁上可见头节，表面附有毛发，可见牙齿。 镜下，肿瘤由三个胚层的各种成熟组织构成。 常见皮肤、毛埏、汗腺、脂肪、肌肉、骨、软骨、呼吸道上皮、消化道上皮、甲状腺和脑组织等（图14-19)。 以表皮和附件组成的单胚层畸胎瘤称为皮样痪肿(dermoid cysts)；以甲状腺组织为主的单胚层畸胎瘤则称为卵巢甲状腺肿(struma ov釭ii)。 1％可发生恶性变多发生在老年女性，组织学特点与发生在机体其他部位的癌相似。 3/4为鳞状细胞癌，其他包括类癌、基底细胞癌、甲状腺癌和腺癌等。 2.未成熟性畸胎瘤卵巢未成熟性畸胎瘤(immature teratoma)和成熟毅性畸胎瘤的主要不同是在肿瘤组织中查见未成熟组织。 未成熟性畸胎瘤占20岁以下女性所有恶性肿瘤的20%，平均发病年龄为18岁，随年龄的增大，发病率逐渐减少。 肉眼观，未成熟性畸胎瘤呈实体分叶状，可含有许多小的袋腔。 实体区域常可查见未成熟的骨或软骨组织。 镜下，在与成熟畸胎瘤相似的组织结图14-19卵巢成熟畸胎瘤构背景上，可见未成熟神经组织组成的原始神经管可见鳞状上皮、皮脂腺、汗腺及胰腺组织和菊形团，偶见神经母细胞瘤的成分。 此外，常见未成熟的骨或软骨组织。 预后和肿瘤分化有关，高分化的肿瘤一般预后较好，而主要由未分化的胚胎组织构成的肿瘤则预后较差。 （二）无性细胞瘤卵巢无性细胞瘤(dysgeminoma)是由未分化、多潜能原始生殖细胞组成的恶性肿瘤，同一肿瘤发生在睾丸则称为精原细胞瘤(seminoma)。 大多数患者的年龄在10~30岁。 无性细胞瘤仅占卵巢恶性肿瘤的2%，精原细胞瘤则是睾丸最常见的肿瘤。 肉眼观，肿瘤一般体积较大，质实，表面结节状，切面质软鱼肉样。 镜下，细胞体积大而一致，细胞膜清晰，胞质空亮，充满糖原，细胞核居中，有1~2个明显的核仁，核分裂象多见。 瘤细胞排列成巢状或条索状。 瘤细胞巢周围的纤维间隔中常有淋巴细胞浸润。 约15％的无性细胞瘤含有和胎盘合体细胞相似的合体细胞滋养层成分。 肿瘤细胞胎盘碱性磷酸酶阳性可有助于诊断的确立。 无性细胞瘤对放疗和化疗敏感，5年生存率可达80％以上。 晚期主要经淋巴道转移至骼部和主动脉旁淋巴结。 （三）胚胎性癌胚胎性癌(embryonal c釭cinoma)主要发生千20~30岁的青年人，比无性细胞瘤更具有浸润性，是高度恶性的肿瘤。 肉眼观，肿瘤体积小于无性细胞瘤，切面肿瘤边界不清，可见出血和坏死。 镜下，肿瘤细胞排列成腺管、腺泡或乳头状，分化差的细胞则排列成片状。 肿瘤细胞形态呈上皮样，显著异型，细胞之间界限不清，细胞核大小形态不一，核仁明显，常见核分裂象和瘤巨细胞。 若伴有畸胎瘤、绒毛膜癌和卵黄襄瘤成分，应视为混合性肿瘤。 （四）卵黄囊瘤卵黄娱瘤(yolk sac tumor)又称内胚窦瘤(endod ermal sinus tumor)，因组织形态和小鼠胎盘的结构很相似而取此名，多发生在30岁以下妇女，是婴幼儿生殖细胞肿瘤中最常见的类型，生物学行为呈高度恶性。 体积一般较大，结节分叶状，边界不清。 切面灰黄色，呈实体状，局部可见翍腔形成，可有局部出血坏死。 镜下见多种组织形态：心疏网状结构，是最常见的形态，相互交通的间隙形成微损和乳头，内衬立方或扁平上皮，背景呈黏液状；＠S-D(Sc hiller-Duval)小体，由含有肾小球样结构的微囊构成，中央有一纤维血管轴心。 免疫组织化学显示肿瘤细胞AFP和m－抗胰蛋白酶阳性。 ＠多泡性卵黄痰结构，形成与胚胎时期卵黄痰相似大小不等的痰腔，内衬扁平上皮、立方上皮或柱状上皮，娱之间为致密的结缔组织；＠细胞外嗜酸性小体也是常见的特征性结构。 第五节前列腺疾病—、前列腺增生症 良性前列腺增生(ben i gn prostatic hyperplasia)又称结节状前列腺增生(nodul狙．hyperplasia)或前列腺肥大(hypertrophy)，以前列腺上皮和间质增生为特征，前列腺增生发生和雄激素有关。 此外，年龄相关的雌激素水平升高可通过增加实质细胞双氢睾酮受体表达，增加双氢睾酮促进前列腺增生的效应。 前列腺增生症是50岁以上男性的常见疾病，发病率随年龄的增加而递增。 病理变化肉眼观，呈结节状增大，重者可达300g。 颜色和质地与增生的成分有关，以腺体增生为主的呈淡黄色，质地较软，切面可见大小不一的蜂窝状腔隙，挤压可见奶白色前列腺液体流出；而以纤维平滑肌增生为主者，色灰白，质地较韧，和周围正常前列腺组织界限不清（图14-20)。 镜下，前列腺增生的成分主要由纤维、平滑肌和腺体组成，三种成分所占比例因人而异。 增生的腺体和腺泡相互聚集或在增生的间质中散在随机排列，腺体的上皮由两层细胞构成，内层细胞呈柱状，外层细胞呈立方或扁平形，周围有完整的基膜包绕。 腔内常含有淀粉小体。 临床病理联系由于增生多发生在前列腺的 中央区和移行区，尿道前列腺部受压而产生尿道梗阻的症状和体征，患者可有排尿困难，尿流变细，滴图14-20前列腺增生尿、尿频和夜尿增多。 时间久者，继而产生尿涨留前列腺明显增大，切面呈结节状，部分区域可见扩张成小弱的腔隙和膀胱扩张。 尿液溜留可进一步诱发尿路感染或肾盂积水，严重者最后可致肾衰竭。 一般认为，前列腺增生极少发生恶变。 二、前列腺癌 前列腺癌(pros tatic ca nce1)是源自前列腺上皮的恶性肿瘤，多发在50岁以后，发病率随年龄增加逐步提高。 其发病率和死亡率在欧美国家仅次千肺癌，居所有癌肿的第二位。 亚洲地区的发病率则较低，但近年来呈逐渐上升趋势。 去势手术（切除睾丸）或服用雌激素可抑制肿瘤生长，说明雄激素和前列腺癌的发生相关。 和正常前列腺一样，前列腺癌上皮细胞也具有雄激素受体，激素和受体结合可促进肿瘤生长。 病理变化肉眼观察，约70％的肿瘤发生在前列腺的周围区，灰白结节状，质韧硬，和周围前列腺组织界限不清。 镜下多数为分化较好的腺癌，肿瘤腺泡较规则，排列拥挤，可见背靠背现象。 腺体由单层细胞构成，外层的基底细胞缺如及核仁增大是高分化腺癌的主要诊断依据。 前列腺癌并不全是高分化癌，在低分化癌中，癌细胞排列成条索、巢状或片状。 临床病理联系5%～20％的前列腺癌可发生局部浸润和远处转移，常直接向精袋和膀胱底部浸润，后者可引起尿道梗阻。 血道转移主要转移到骨，尤以脊椎骨最常见，其次为股骨近端、盆骨和肋骨。 男性肿瘤骨转移应首先想到前列腺癌转移的可能。 偶见内脏的广泛转移。 淋巴转移首先至闭孔淋巴结，随之到内脏淋巴结、胃底淋巴结、骼骨淋巴结、祗骨前淋巴结和主动脉旁淋巴结。 早期前列腺癌一般无症状，常在因前列腺增生的切除标本中，或在死后解剖中偶然发现。 因为大多数前列腺癌呈结节状位千被膜下，肛诊检查可直接们及。 正常前列腺组织可分泌前列腺特异性抗原(pros tati c-specifi c antigen, PSA)但前列腺癌的PSA的分泌量明显增高时，应高度疑为癌，亦对鉴别原发于前列腺的肿瘤和转移癌有帮助。 必要时，可行前列腺组织穿刺，由组织病理检查确诊。 第六节睾丸和阴茎肿瘤—、睾丸肿瘤 除卵巢褒腺瘤极少发生在睾丸以外，和卵巢性索间质及生殖细胞肿瘤相同类型的肿瘤均可发生在睾丸，发生在睾丸或卵巢的同一类型的肿瘤的肉眼观、组织学改变、和生物学行为无明显区别，本节不再赘述。 二、阴茎肿瘤 阴茎鳞状细胞癌是起源于阴茎鳞状上皮的恶性肿瘤，多发于40~70岁的男性。 发病与HPV有一定关系，包皮环切可保持生殖器局部的卫生，减少含有HPV和其他致癌物质的包皮垢，降低HPV的感染几率，有效地防止阴茎癌的发生。 病理变化阴茎鳞状细胞癌通常发生在阴茎龟头或包皮内接近冠状沟的区域。 肉眼观呈乳头型或扁平型：乳头型似尖锐湿抚，或呈菜花样外观；扁平型局部黏膜表面灰白，增厚，表面可见裂隙，逐渐可出现溃疡。 镜下为分化程度不一的鳞状细胞癌，一般分化较好，有明显的角化。 抚状癌(verrncous c釭cinoma)为发生在男性或女性的外阴黏膜的高分化鳞癌，低度恶性。 肿瘤向外向内呈乳头状生长，仅在局部呈舌状向下推进性浸润，极少发生转移。 因大体观和镜下观均和尖锐湿抚相似，外观似抚状而得名。 临床病理联系阴茎鳞状细胞癌进展缓慢，可局部转移，除非有溃疡形成或感染，一般无痛感，常可伴有出血。 早期肿瘤可转移至腹股沟和骼淋巴结，除非到晚期，广泛播散极其少见。 5年生存率可达70%。 第七节乳腺疾病 乳腺解剖结构和各部位主要病变如图14-21所示：小叶和导管一、乳腺增生性病变末梢导管(—)乳腺导管增生1.普通型导管增生普通型导管增生(usual乳导管ductal hyperplasia, UDH)在导管内增生性病变中最为常见，是以增生细胞呈流水样分布为特征的良性导y乳头腺瘤 管增生，2012年WHO乳腺肿瘤分类将其归类于乳腺癌的前驱病变。 UDH的患者长期随访结果显示，其 乳头状瘤比 发生浸润癌的风险为普通人群的l.5~2倍。 2.非典型导管增生非典型导管增生(atypical癌ductal hyperplasia, ADH)，是介于良、恶性之间的一种纤维腺瘤病变，属千导管内肿瘤性病变，以分布均匀、单一形图14-21乳腺解剖结构和各部位主要病变态的上皮细胞增生为特征（图14-22)，有进展为浸润乳腺癌的中度危险性，演变为浸润性癌的风险约为普通入群的5倍。 病变范围相当小，被累及的导管范围合计~2mm，一般临床体检不能触及肿块。 乳腺X线照射检查中，多发性微小钙化是ADH的最常见表现。 图14-22乳腺导管增生普通型导管增生细胞呈流水样分布为特征（左）；非典型导管增生以分布均匀、单一形态的上皮细胞增生为特征（右） （二）硬化性腺病硬化性腺病(sclerosing adenosis)是增生性纤维褒性乳腺病的少见类型，主要特征为小叶中央或小叶间纤维组织增生使小叶腺泡受压而扭曲变形，一般无娱肿形成。 影像学检查易和癌混淆。 肉眼观，灰白、质硬，与周围乳腺界限不清。 镜下，每一终末导管的腺泡数目增加，小叶轮廓尚存。 病灶部位纤维组织呈不等程度的增生，腺泡受压而扭曲。 在偶然情况下，腺泡明显受挤压，管腔消失，成为细胞条索，组织图像和浸润性癌相似。 腺泡外层的肌上皮细胞明显可见，这是区别于浸纤维腺瘤(fibroadenoma)是乳腺最常见的良性肿瘤，可发生于青春期后的任何年龄，多在20~35岁。 通常单个发生，可为多个。 肉眼观，圆形或卵圆形结节状，与周围组织界限清楚，切面灰白色、质韧、略呈分叶状，可见裂隙状区域，常有黏液样外观。 镜下，肿瘤主要由增生的纤维间质和腺体组成：腺体圆形或卵圆形，或被周图14-23乳腺纤维腺瘤围的纤维结缔组织挤压呈裂隙状（图14-23)。 由增生的腺体和间质组成乳腺癌(breast cancer)是来自乳腺终末导管小叶单位的上皮性恶性肿瘤（图14-24)。 发病率在过去50年中呈缓慢上升趋势，巳跃居女性恶性肿瘤第一位。 乳腺癌常发千40~60岁的妇女，小于35岁的女性较少发病。 男性乳腺癌罕见，约占全部乳腺癌的1%。 癌肿半数以上发生千乳腺外上象限，其次为乳腺中央区和其他象限。 乳腺癌的发病机制尚未完全阐明，雌激素长期作用、家族遗传倾向，环境因素和长时间大剂量接触放射线和乳腺癌发病有关。 5%~10％的乳腺癌患者有家族遗传倾向，研究发现抑癌基因BR CAJ点突变或缺失和具有遗传倾向的乳腺癌发病相关。 预计约20％的遗传性乳腺癌患者中可查见突变的BRCA J基因（约占所有乳腺癌的3%）。 浸润性癌分子亚型 胚系BRCA:突变lq扩增1句缺失PIK3CA突变 胚系TP53突变HER亦增 胚系BRCAl突变TP53突变BRCAl失活 图14-24乳腺癌发生途径最常见的途径（黄色箭头）导致管腔型乳腺癌。 基因改变包括染色体l q扩增、16q的缺失和PIK3CA（编码Pl3K的基因）突变，这是胚系BRCA2突变个体中最常见的癌症类型。 不太常见的是由于基因扩增而过度表达HER2的乳腺癌（绿色箭头）。 ER表达可能是阳性也可能是阴性，并且通常与胚系TP53突变相关。 ER和HER2阴性（三阴性乳腺癌，灰色箭头）是最不常见但最具分子特征的乳腺癌类型，具有BRCA J失活和TP53功能缺失，并且在基因组上不稳定。 大多数三阴性乳腺癌据基因表达谱分类为基底细胞型乳腺癌病理变化乳腺癌组织形态十分复杂，类型较多，大致上分为非浸润性癌和浸润性癌两大类。 （－）非浸润性癌(noninvasive carcinoma)分为导管原位癌和小叶原位癌，二者均来自终末导管J卜叶单位上皮细胞，局限于基底膜以内，未向间质或淋巴管、血管浸润。 具有发展为浸润癌的趋势，但非必然如此。 1.导管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)导管明显扩张，癌细胞局限于扩张的导管内，导管基膜完整。 由于乳腺放射影像学检查和普查，检出率明显提高，已由过去占所有乳腺癌的5％升至15%-30%。 DCIS为非浸润性癌，是局限于乳腺导管内的原位癌。 钳靶X线检查上多表现为簇状微小钙化灶。 采用以核分级为基础，兼顾坏死、核分裂象，将DCIS分为3级，即低级别、中级别和高级别。 高级别DCIS往往由较大的多形性细胞构成，核仁明显、核分裂象常见，管腔内常出现伴有大量坏死碎屑的粉剌样坏死（图14-25)。 低级别DCIS，病变范围超过2mm，由小的、单形性细胞组成，细胞形态、大小一致，核仁不明显，核分裂象少见；中级别DCIS结构表现多样，细胞异型性介于高级别和低级别DCIS之间。 经活检证实的导管原位癌如不经任何治疗，20年后，其中30％可发展为浸润癌，说明并不是所有的导管内原位癌都转变为浸润癌，如转变为浸润癌，通常需历经几年或十余年。 转变为浸润癌的几率与组织类型有关，高级别DCIS远远高于低级别DCIS。 2小叶原位癌(lobular carcinoma in situ, LCIS)扩张的乳腺小叶末梢导管和腺泡内充满呈实体排列的肿瘤细胞，小叶结构尚存；细胞体积较导管内癌的细胞小，大小形状较为一致，核圆形或卵圆形，核分裂象罕见。 约30％的小叶原位癌累及双侧乳腺，常为多中心性，因肿块小，临床上一般们不到明显肿块，不易和乳腺小叶增生区别。 LCIS发展为浸润性癌的风险相对较小，具有癌变间期长、双侧乳房、多个象限发病的特点。 终生发生癌变的概率为5%～32%，平均癌变率为8%。 （二）浸润性癌(invasive carcinoma)1浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma)即非特殊型浸润性癌，由导管内癌发展而来，癌细胞突破导管基膜向间质浸润，是最常见的乳腺癌类型，约占乳腺癌70%。 镜下，组织学形态多种多样，癌细胞排列成巢状、团索状，或伴有少量腺样结构。 可保留部分原有的导管内原位癌结构，或完全缺如。 癌细胞大小形态各异，多形性常较明显，核分裂象多见，常见局部肿瘤细胞坏死。 肿瘤间质有致密的纤维组织增生，癌细胞在纤维间质内浸润生长（图14-26)，二者比例各不相同。 图14-25高级别导管内癌图14-26乳腺浸润性导管癌导管内癌细胞排列紧密，大小不一，胞质丰富、癌组织呈条索或岛屿状分布，在间质内浸润性生长嗜酸，中央有大片坏死肉眼观，肿瘤呈灰白色，质硬，切面有砂粒感，无包膜，与周围组织分界不清，活动度差。 常可见癌组织呈树根状侵入邻近组织内，大者可深达筋膜。 如癌肿侵及乳头又伴有大量纤维组织增生时，由千癌周增生的纤维组织收缩，可导致乳头下陷。 如癌组织阻塞真皮内淋巴管，可致皮肤水肿，而毛襄汗腺处皮肤相对下陷，呈橘皮样外观。 如癌组织穿破皮肤，可形成溃疡。 2.浸润性小叶癌(invasive lobular carcinoma)由小叶原位癌穿透基膜向间质浸润所致，占乳腺癌的5%～10%。 癌细胞呈单行串珠状或细条索状浸润于纤维间质之间，或环形排列在正常导管周围。 癌细胞小，大小一致，核分裂象少见，细胞形态和小叶原位癌的瘤细胞相似（图14-27)。 大约20％的浸润性小叶癌累及双侧乳腺，在同一乳腺中呈弥漫性多灶性分布，因此不容易被临床和影像学检查发现。 肉眼观，切面呈橡皮样，色灰白柔韧，与周围组织无明确界限。 浸润性小叶癌的扩散和转移亦有其特殊性，常转移至脑脊液、浆膜表面、卵巢、子宫和骨髓。 （三）特殊类型浸润性癌 乳腺特殊类型浸润性癌的预后有较大差异。 患者预后较好的类型包括：髓样癌、小管癌、黏液癌、分泌性癌、实性乳头状癌等。 患者预后较差的类型包括：浸润性微乳头状癌、化生性癌、炎性乳癌、富于脂质性癌等。 图14-27乳腺浸润性小叶癌扩散癌细胞呈列兵样排列，浸润于纤维间质中，部分1直接蔓延癌细胞沿乳腺导管直接蔓围绕乳腺小导管环行排列延，可累及相应的乳腺腺泡。 或沿导管周围组织间隙向周围扩散到脂肪组织。 随着癌组织不断扩大甚至可侵及胸大肌和胸壁。 2淋巴道转移淋巴道转移是乳腺癌最常见的转移途径。 首先转移至同侧腋窝淋巴结，晚期可相继至锁骨下淋巴结、逆行转移至锁骨上淋巴结。 位千乳腺内上象限的乳腺癌常转移至乳内动脉旁淋巴结，进一步至纵隔淋巴结。 偶尔可转移到对侧腋窝淋巴结。 少部分病例可通过胸壁浅部淋巴管或深筋膜淋巴管转移到对侧腋窝淋巴结。 3.血道转移晚期乳腺癌可经血道转移至肺、骨、肝、肾上腺和脑等组织或器官。 乳腺癌的分子亚型及其与治疗和预后的关系在正常乳腺上皮细胞的胞核内均含有雌二醇受体(estrogen receptor, ER)和孕酮受体(progesteronereceptor, PR)。 激素在细胞核内与受体形成二聚体，启动细胞分裂周期。 阻断ER和PR的作用环节可抑制乳腺癌的生长。 大约70％的乳腺癌含有数量不等的雌激素受体，35％的乳腺癌同时有孕激素受体，分为激素受体阳性和阴性。 受体阳性者，尤其是两种受体均阳性者，可应用内分泌治疗作为乳腺癌治疗的辅助手段。 其次，ER和PR还与乳腺癌的预后有关，阳性者转移率低，无瘤存活时间长。 乳腺癌患者预后还和原癌基因HER2的表达密切相关。 HER2过度表达者，乳腺癌增殖活性高，预后差。 可应用抗HER2基因的单克隆抗体“Herceptin”对HER2过度表达的乳腺癌采用靶向治疗。 近年来，将乳腺癌分为4类分子亚型（表14-2)。 研究表明，ER和PR阳性、HER2阴性的乳腺癌分化较好，对激素治疗敏感，预后较好；ER和PR阴性、HER2阳性的乳腺癌一般分化较差，对激素治疗不敏感，而对化疗敏感，相对预后较差。 三者均阴性的乳腺癌称作“三阴性”乳腺癌，三者均阴性的乳腺癌同时CK5/6、EGFR阳性，称作基底样型乳腺癌，分化差，增殖活性高，转移早，预后不良。 可见，乳腺癌的分子标志及分子分型对千指导临床治疗与判断预后具有重要意义。 乳腺癌的分子亚型分子标志Luminal A（管腔A型）ER+/PR+, HER2Luminal B（管腔B型）ER+/PR+, HER2+HER2过表达型ER-,PR-,HER2+basal-like型（基底样型）ER-, PR-, HER2-, CK5/6＋或EGFR+男性乳腺发育(gynecomastia)是指由于乳腺腺体和间质的共同增生引起的乳腺肥大，功能性睾丸肿瘤和肝硬化所致的雌激素过多，或外源性雌激素药物均有可能导致男性乳腺发育。 男性乳腺发育可单侧或双侧发生。 在乳晕下可查见结节性增大，大者像女性青春期乳腺。 镜下，导管上皮呈乳头状增生，细胞形态规则，呈柱状或立方状，很少有小叶形成。 必须和少见的男性乳腺癌鉴别。 （高鹏郑洪） 第十五章内分泌系统疾病 第—节垂体疾病第三节肾上腺疾病一、下丘脑、垂体后叶疾病一、肾上腺皮质功能亢进二、垂体前叶功能亢进与低下二、肾上腺皮质功能低下三、垂体肿瘤三、肾上腺肿瘤第二节甲状腺疾病第四节胰岛疾病一、弥漫性非毒性甲状腺肿一、糖尿病二、弥漫性毒性甲状腺肿二、胰岛细胞瘤三、甲状腺功能低下第五节弥散性神经内分泌肿瘤四、甲状腺炎一、弥散性神经内分泌系统的概述五、甲状腺肿瘤二、DNES肿瘤内分泌系统(endocrine sys tem)包括内分泌腺、内分泌组织和弥散在于各器官、系统或组织内的内分泌细胞。 内分泌系统与神经系统共同调节机体组织、细胞的生长发育和代谢，维持体内平衡或稳定。 由内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质，发挥其调节作用，这种化学物质称为激素(hormone)。 大多数激素经血液运输至远距离的靶细胞或组织而发挥作用，这种方式称为远距离分泌(telecrine)；某些激素不经血液运输，仅由组织液扩散而作用千机体各器官、系统或组织内的邻近细胞，此种方式称为旁分泌(paracri ne)；有些激素作用于分泌激素细胞本身，称此为自分泌；还有的内分泌细胞的信息物质以原位作用该细胞质内的细胞器上，称此为胞内分泌(endocellular secretion)。 内分泌系统的器官、组织或细胞发生的增生、肿瘤、炎症、血液循环障碍、遗传及其他病变均可引起内分泌系统的器官、组织或细胞的激素分泌异常增多或减少，导致功能的亢进或减退，使相应靶器官或组织增生、肥大或萎缩。 内分泌系统疾病很多，本章主要介绍部分常见病、多发病。 第—节垂体疾病 垂体位于蝶鞍垂体窝内，0.5cmx0.9cmx l.5cm大小、0.5-0.9g重。 垂体由神经垂体和腺垂体两部分组成。 前者分为神经部和淜斗两部分；后者分为远侧部、中间部及结节部三部分。 腺垂体的远侧部又称垂体前叶，神经部和中间部合称后叶。 垂体内有不同形态和功能的内分泌细胞，并分泌不同激素（表15-1)。 —、下丘脑、垂体后叶疾病 下丘脑－垂体后叶轴的功能性或器质性病变，均可引起其内分泌功能异常而出现各种综合征，如尿崩症等。 尿崩症(diabetes insip idus)是由于垂体后叶的抗利尿激素(ADH)缺乏或显著减少而出现多尿、低比重尿、口渴和多饮等临床综合征。 根据其病因不同可把尿崩症分为四类：O垂体性尿崩症；＠肾性尿崩症；＠继发性尿崩症；＠原发性尿崩症等。 以继发性尿崩症较为多见。 二、垂体前叶功能亢进与低下 垂体前叶功能亢进(hyperpilui larism)是前叶的某一种或多种激素分泌异常增加，一般由前叶的功能性肿瘤引起，少数由下丘脑作用或其靶器官的反馈抑制作用消失所致，最常见的如性早熟症、垂体性巨人症及垂体性肢端肥大症、催乳素过高血症和垂体性Cushing综合征（详见本章第三节）。 任何原因造成垂体前叶多数组织的破坏都能引起垂体功能低下，主要病因是肿瘤、血液循环、外科手术或外伤等均可使前叶激素分泌减少所致，常见的临床表现如Sheehan综合征、S immond综合征和垂体性侁儒症等。 (—)性早熟症性早熟症(precoc ious puberty)是因中枢神经系统疾病（如脑肿瘤、脑积水等）或遗传异常而使下丘脑－垂体过早分泌释放促性腺激素所致，表现为女孩6~8岁、男孩8~10岁前出现性发育。 （二）垂体性巨入症及肢端肥大症 本病多由垂体生长激素细胞腺瘤分泌过多的生长激素所致。 如果在青春期以前发生，骨衙未闭合时，人体和骨骼、器官和组织按比例地过度生长，身材异常高大，称为垂体性巨人症(p八uitaiy gigant ism)（图15-1)；如果在青春期后发生，骨衙已闭合，表现为头颅骨增厚，下颌骨、眶上崝及额骨弓增大突出，鼻、唇、舌增厚肥大，皮肤增厚粗糙，面容特异，四肢手足宽,而粗厚，手（足）指（趾）粗钝，称之为肢端肥大症(acromegaly)（图15-2)。 （三）高催乳素血症 催乳素过高血症(hyperprolac tinemia)一部分是由千垂体催乳激素细胞腺瘤分泌过多的催乳素(Pl让）引起，一部分由下丘脑病变或药物所致，表现为溢乳－闭经综合征(galactorrhea图15-1垂体性巨人症amenorrhea sy ndrome)：女性闭经、不育和溢乳；男性性功能两边为同龄正祁人下降。 （四）垂体性侁儒症 垂体性侁儒症(pituitary drawfism)是指因垂体 前叶分泌生长激素(GH)部分或完全缺乏所致儿 童期生长发育障碍性疾病，表现为骨骼、躯体生长发育迟缓，体型停滞于儿童期，身材矮小，皮肤和颜面可有皱纹，常伴性器官发育障碍，但智力发育正常。 （五）Simmond综合征 Simmond综合征(simmond syndrome)是由千炎 症、肿瘤、血液循环障碍、损伤等多种因素使前叶各图15-2肢端肥大症种激素分泌障碍的一种综合征，导致相应的靶器官如甲状腺、肾上腺、性腺等萎缩，病程呈慢性经过，以出现恶病质、过早衰老及各种激素分泌低下和产生相应临床症状为特征。 （六）Sheehan综合征 Sheehan综合征(Sheehan syndrome)是垂体缺血性萎缩坏死，导致前叶各种激素分泌减少的一种综合征，多由千分挽时大出血或休克引起，典型病例于分挽后乳腺萎缩、乳汁分泌停止，相继出现生殖器官萎缩、闭经，甲状腺、肾上腺萎缩，功能低下，进而全身萎缩和老化。 三、垂体肿瘤 垂体部位发生的肿瘤较多，如垂体腺瘤、不典型腺瘤、垂体腺癌、颅咽管瘤、脑膜瘤、胶质瘤、生殖细胞瘤、畸胎瘤、脊索瘤、转移性肿瘤等，最常见的是垂体腺瘤。 (—)垂体腺瘤 垂体腺瘤(pituitary adenoma)是来源于垂体前叶上皮细胞的良性肿瘤，是鞍内最常见的肿瘤，占颅内肿瘤的10%-20%，多在30~60岁之间，女性较多见。 垂体腺瘤中功能性腺瘤约占65%。 垂体腺瘤的主要临床表现为：心分泌某种过多的激素，表现相应的功能亢进；＠肿瘤浸润、破坏、压迫垂体，使其激素分泌障碍，表现为功能低下；＠肿瘤压迫视神经表现为视野损失、视力下降或失明等。 肉眼观，肿瘤大小不一，直径可由0.1-10cm，垂体微腺瘤（直径250ng/ml），表现为泌乳，无月经和不育等；瘤细胞多由赚色性或弱嗜酸性细胞构成，瘤细胞排列成乳头、小梁或实性片状，胞质中可见小神经内分泌颗粒，免疫组化染色：PRL(＋）。 ＠生长激素细胞腺瘤(GH cell adenoma)：占垂体腺瘤的10%～15%。 由嗜酸性和嫌色性瘤细胞构成，胞质内可见神经内分泌颗粒，血中生长激素(GH)水平增高，免疫组化染色：GH(＋）（图154)，可出现巨人症或肢端肥大症。 ＠促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(ACTH cell adeno m a)：占垂体腺瘤的l0%～15%，瘤细胞嗜碱性，排列呈血窦样结构。 患者可出现Cushing综合征和Nelson综合征，免疫组化染色：ACTH呈阳性。 ＠促性腺激素细胞腺瘤(gonadotroph cell ade~oma)：占5%-15%，为赚色性或皿Q1:嗜碱性瘤细胞构成，瘤细胞可同时产生促黄体素(LH)和促卵泡素(FSH)两种激素；临床表现为性功能减退。 免疫组化染色：FSH或LH阳性，或两者均为阳性。 ＠促甲状腺素细胞腺瘤(TSH cell adenoma)：约占1%，大多数患者有甲状腺功能低下，仅少数患者伴“甲亢”及血中TSH升高。 光镜下瘤细胞多为嫌色细胞。 免疫组化染色：TSH(＋）。 ＠多种激素细胞腺瘤(plurihormonal cell adenom a)：约占10％多数为GH细胞及PR.L细胞混合腺瘤，瘤细胞免疫组化染色呈多种激素阳性。 ＠无功能性细胞腺瘤(nonfunctional cell adenoma)：为嫌色性瘤细胞构成。 右下图示免疫组化染色，瘤细胞呈生长激素 (GH)阳性 （二）垂体腺癌 垂体腺癌(pituitary adenocarcinoma)少见，单纯从瘤细胞形态很难区别腺瘤和腺癌。 有人认为明显侵犯脑组织或通过脑脊液脑内播散转移，或通过血道颅外转移者，不论其形态如何都是恶性表现；如果核异型性明显，核分裂象显著增多，坏死，Ki67指数高，且向周围组织侵犯，甚至骨质缺损，可考虑诊断恶性。 第二节甲状腺疾病 甲状腺肿(goi t er)是指由于增生和胶质储存伴甲状腺激素异常的分泌而产生的甲状腺肿大。 根据有无甲状腺功能亢进，可将其分为弥漫性非毒性甲状腺肿和弥漫性毒性甲状腺肿两类。 —、弥漫性非毒性甲状腺肿 弥漫性非毒性甲状腺肿(diffu se nontoxic goiter)亦称单纯性甲状腺肿(si mple goiter)，常由于缺碟致甲状腺素分泌不足，TSH分泌增多，甲状腺滤泡上皮增生，滤泡内胶质堆积而使甲状腺肿大。 本病常呈地域性分布，又称地方性甲状腺肿(endemic goiter)，也可为散发性。 据报道，目前全世界约有10亿人生活在碟缺乏地区，我国病区人口超过3亿，大多位于内陆山区及半山区，全国各地均有散发。 本病主要表现为甲状腺肿大（图15-5)，一般无症状，部分患者后期可出现吞咽和呼吸困难，少数患者可伴甲状腺功能亢进或低下等症状。 病理变化根据非毒性甲状腺肿的发生、发展过程和病变特点，可将其分为3个时期。 1增生期又称弥漫性增生性甲状腺肿(diffuse hyperpl astic goiter)。 肉眼观，甲状腺弥漫性对称性中度增大，一般不超过150g（正常20-40g)，表面光滑；光镜下，滤泡上皮增生呈立方或低柱状，伴小滤泡形成，胶质较少，间质充血。 甲状腺功能无明显改变。 2胶质贮积期又称弥漫性胶性甲状腺肿(diffu se colloid goiter)。 因长期持续缺碟，胶质大量贮积。 肉眼观，甲状腺弥漫性对称性显著增大，重200-300g，表面光滑，切面呈淡或棕褐色，半透明胶冻状；光镜下见滤泡大小不等，大部分滤泡上皮复旧变扁平，滤泡腔高度扩大，腔内大量胶质贮积（图156)，但仍可见小滤泡的部分上皮增生，乳头形成。 图15-5颈部甲状腺肿大图15-6弥漫性非毒性甲状腺肿（胶质贮积期） 3.结节期又称结节性甲状腺肿(nodul釭goiter)，本病后期沾泡上皮局灶性增生、复旧或萎缩不一致，分布不均，形成结节。 肉眼观，甲状腺呈不对称结节状增大，结节大小不等，有的结节境界清楚，常无完整包膜（图15-7)，切面内常见出血、坏死、痰性变、钙化和疤痕形成；光镜下，部分滤泡上皮呈柱状或乳头样增生，小滤泡形成；部分上皮复旧或萎缩，胶质贮积；间质纤维组织增生、间隔包绕形成大小不一的结节状病灶（图15-8)。 圈15-7结节性甲状腺肿图15-8弥漫性非毒性甲状腺肿（结节期）甲状腺内有多发性结节，有的分界不清，无包膜可见纤维分割，形成结节1.缺磺地方性水、土、食物中缺殃及机体在青春期、妊娠和哺乳期对碟需求量增加而相对缺碳，甲状腺素合成减少，通过反馈刺激垂体TSH分泌增多，甲状腺滤泡上皮增生，摄殃功能增强，达到缓解。 如果持续长期缺姨，一方面滤泡上皮增生，另一方面所合成的甲状腺球蛋白没有碳化而不能被上皮细胞吸收利用，滤泡腔内充满胶质，使甲状腺肿大。 2致甲状腺肿因子的作用心饮用水中大量钙和氛可引起甲状腺肿，因其影响肠道碳的吸收，使滤泡上皮细胞质内钙离子增多，从而抑制甲状腺素分泌；＠某些食物（如卷心菜、木薯等）可致甲状腺肿，如木薯内含氮化物，抑制稹化物在甲状腺内运送；＠硫氖酸盐及过氯酸盐妨碍殡向甲状腺聚集；＠药物如硫脉类药、磺胺药，梩、钻及高氯酸盐等，可抑制碟离子的浓集或碳离子有机化。 3.高磺长期饮用含高殃的水，因碟摄食过高，过氧化物酶的功能基团过多地被占用，影响酪氨酸氧化，因而碟的有机化过程受阻，甲状腺呈代偿性肿大。 4.遗传与免疫家族性甲状腺肿的原因是激素合成中有关酶的遗传性缺乏，如过氧化物酶、去卤化酶的缺陷及稹酪氨酸偶联缺陷等。 有人认为甲状腺肿的发生与自身免疫机制参与有关。 二、弥漫性毒性甲状腺肿 弥漫性毒性甲状腺肿(diffuse toxic goiter)，是指血中甲状腺素过多，作用于全身各组织所引起的临床综合征，临床上统称为甲状腺功能亢进症(hyperthyro心sm)（简称甲亢），由于约有1/3患者有眼球突出，故又称为突眼性甲状腺肿(exophthalmic goiter)（图15-9)。 临床上主要表现为甲状腺肿大，基础代谢率和神经兴奋性升高，如心悸、多汗、烦热、脉搏快、手震颤、多食、消瘦、乏力、突眼等；血T3、T4高，吸镇率高。 本病多见于女性，以20~40岁最多见。 病理变化肉眼观，病变甲状腺弥漫性对称性增大，为正常的2~4倍，表面光滑，血管充血，质较软，切面灰红呈分叶状，胶质少，无结节，质实如肌肉样。 光镜下：CD滤泡上皮增生呈高柱状，有的呈乳头样增生，并有小滤泡形成；＠滤泡腔内胶质稀薄，滤泡周边胶质出现许多大小不一的上皮细胞的吸收空泡；＠间质血管丰富、充血，淋巴组织增生（图15-10)。 免疫荧光：滤泡基底膜上有IgG沉着。 手术前须经碳治疗，治疗后甲状腺病变有所减轻，甲状腺体积缩小、质变实，光镜下见上皮细胞变矮、增生减轻，胶质增多变浓，吸收空泡减少，间质血管减少，淋巴细胞也减少。 除甲状腺病变外，全身可有淋巴组织增生、胸腺和脾脏增大，心脏肥大，心肌、肝细胞可有变性、坏死及纤维化。 眼球外突的原因是眼球外肌水肿，球后纤维脂肪组织增生、淋巴细胞浸润和黏液水肿。 图15-9突眼性甲状腺肿图15-10弥漫性毒性甲状腺肿滤泡腔内有上皮细胞的吸收空泡，间质淋巴组织增生病因及发病机制目前一般认为本病与下列因素有关：心自身免疫性疾病，其根据：一是血中球蛋白增高，并有多种抗甲状腺的自身抗体，且常与一些自身免疫病并存；二是血中存在与TSH受体结合的抗体，具有类似TSH的作用，刺激滤泡上皮细胞增生，分泌甲状腺激素。 ＠遗传因素，发现某些患者亲屈中也患有此病或其他自身免疫病；＠有的因精神创伤，可能干扰了免疫系统而促进自身免疫病的发生。 三、甲状腺功能低下 甲状腺功能低下(hypothyroi小sm)是甲状腺素合成和释放减少或缺乏而出现的综合征。 可表现为克汀病或黏液水肿。 克汀病或呆小症(cretinism)主要由于地方性缺碟，在胎儿和婴儿期从母体获得或合成甲状腺素不足或缺乏，导致生长发育障碍，表现为大脑发育不全、智力低下、表情痴呆、愚钝容貌，骨形成及成熟障碍，四肢短小，形成侁儒。 黏液水肿(myxedema)少年及成人组织间质内出现大量类黏液（氨基多糖）积聚。 光镜下可见间质胶原纤维分解、断裂变疏松，充以蓝色的胶状液体。 临床上可出现怕冷、嗜睡、月经周期不规律，动作、说话及思维减慢，皮肤发凉、粗糙及非凹陷性水肿。 氨基多糖沉积的组织和器官可出现相应的功能障碍或症状。 甲状腺功能低下的主要原因为：心各种甲状腺肿瘤、炎症、外伤、放射等实质性损伤；＠甲状腺先天发育异常；＠缺碳、药物及先天或后天性甲状腺素合成障碍；＠自身免疫性疾病；＠垂体或下丘脑病变。 四、甲状腺炎 按病程及临床病理特点不同，可将甲状腺炎分为急性、亚急性和慢性三种。 急性甲状腺炎是多由细菌感染引起的化脓性炎症；亚急性甲状腺炎一般认为是与病毒感染有关的炎症；慢性淋巴细胞性甲状腺炎是一种自身免疫性疾病；纤维性甲状腺炎目前病因不明。 (—)亚急性甲状腺炎 亚急性甲状腺炎(subacute thyro心tis)又称肉芽肿性甲状腺炎(granulomatou s thyroid山s)。 它是一种与病毒感染有关的肉芽肿性炎症。 女性多千男性，中青年多见。 起病急，发热，颈部有压痛，病程短，常在数月内恢复正常。 病理变化肉限观，甲状腺呈不均匀结节状，轻至中度增大，质实，橡皮样。 切面病变呈灰白或淡黄色，可见坏死或瘢痕，常与周围组织有粘连。 光镜下，病变呈灶性分布，部分滤泡被破坏，胶质外溢，引起类似结核结节的肉芽肿形成，并有多量的中性粒细胞及不等量的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，可形成微小脓肿，伴异物巨细胞反应，但无干酪样坏死。 愈复期巨噬细胞消失，滤泡上皮细胞再生、间质纤维化、瘢痕形成。 本病主要与其他肉芽肿性炎鉴别如结核和结节病，亚急性甲状腺炎的肉芽肿内可有胶样物质，无干酪样坏死和结核杅菌。 （二）慢性甲状腺炎 1.慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyro昢tis)又称桥本甲状腺炎(Hashi molo's thyi·oiditis)、自身免疫性甲状腺炎(autoimmune thyi·oid巾s)，是一种自身免疫性病。 多见于中年女性，临床上甲状腺无痛性弥漫性肿大，晚期常有甲状腺功能低下的表现，TSH较高，飞、兀低，患者血内出现多种自身抗体。 病理变化肉眼观，甲状腺弥漫性对称性肿大，质较韧，重量一般为60-200g，被膜轻度增厚，但与周围组织无粘连，切面呈分叶状，色灰白灰黄。 光镜下，甲状腺广泛破坏、萎缩，大量淋巴细胞及不等量的嗜酸性粒细胞浸润、淋巴滤泡形成，纤维组织增生。 2.纤维性甲状腺炎(fibrous thyro心tis)又称Ri edel甲状腺肿或慢性木样甲状腺炎(chron i c woody thyroiditis)，原因不明，罕见。 男女之比为1:3，年龄为30~60岁，早期症状不明显，晚期甲状腺功能低下，增生的纤维瘢痕组织压迫可产生声音嘶哑、呼吸及吞咽困难等。 病理变化肉眼观，甲状腺中度肿大，病变范围和程度不一，病变呈结节状，质硬似木样，与周围组织明显粘连，切面灰白。 光镜下，油泡萎缩，大量纤维组织增生、玻璃样变，有淋巴细胞浸润。 本病与淋巴细胞性甲状腺炎的主要区别是：心本病向周围组织蔓延、侵犯、粘连；后者仅限千甲状腺内；＠本病虽有淋巴细胞浸润，但不形成淋巴滤泡；＠本病有显著的纤维化及玻璃样,,变，质硬。 五、甲状腺肿瘤 甲状腺发生的肿瘤种类较多，组织学分类也不一致，现就常见的甲状腺肿瘤进行介绍。 (—)甲状腺腺瘤甲状腺腺瘤(thyroid adenoma)是甲状腺滤泡上皮发生的一种常见良性肿瘤。 往往在无意中发现，中青年女性多见。 肿瘤生长缓慢，随吞咽活动而上下移动。 肉眼观，多为单发，圆或类圆形，有完整的包膜，常压迫周围组织，直径一般3~5cm，切面多为实性，色暗红或棕黄（图15-11)，可并发出血、嫘性变、钙化和纤维化。 根据瘤组织形态学特点分类介绍如下：1单纯型腺瘤(simple adenoma)包膜完整，瘤组织由大小较一致、排列拥挤、内含胶质，由与成人正常甲状腺相似的滤泡构成。 2.胶样型腺瘤(colloid adenoma)肿瘤组织由大滤泡或大小不一的滤泡组成，滤泡内充满胶质，并可互相融合成娱。 3胎儿型腺瘤(fetal adenoma)主要由小图15-11甲状腺腺瘤腺瘤呈卯圆形，包膜完整，分界清楚而一致、仅含少量胶质或没有胶质的小滤泡构成，上皮细胞为立方形，似胎儿甲状腺组织。 4胚胎型腺瘤(embryonal adenoma)瘤细胞小，大小较一致，分化好，呈片状或条索状排列，偶见不完整的小祒泡，无胶质，间质疏松呈水肿状。 5嗜酸细胞型腺瘤(acidoph小c cell type adenoma)又称Hurth le（许特莱）细胞腺瘤。 较少见，瘤细胞大而多角形，核小，胞质丰富、嗜酸性，内含嗜酸性颗粒。 电镜下见嗜酸性细胞内有丰富的线粒体，即Hurthle细胞。 瘤细胞排列成索网状或巢状，很少形成滤泡。 6.非典型腺瘤(atypical adenoma)瘤细胞丰富，部分为梭形，有轻度非典型增生，可见核分裂象。 瘤细胞排列成索或巢片状，不形成滤泡，间质少，但无包膜和血管侵犯。 本瘤应与髓样癌和转移癌鉴别，可作TTF-1、降钙素(calci tonin, CT)、上皮膜抗原(e pithelial membrane antigen, EMA)和角蛋白(keratin)等免疫组织化学检查，髓样癌细胞呈TTF-1、CT阳性，转移癌不表达甲状腺球蛋白(thyroglobulin, TG)。 结节性甲状腺肿和甲状腺腺瘤的诊断及鉴别要点：心前者常为多发结节、无完整包膜；后者一般单发，有完整包膜。 ＠前者滤泡大小不一致，一般比正常的大；后者则滤泡及滤泡上皮细胞大小较一致。 ＠前者周围甲状腺组织无压迫现象，邻近的甲状腺内与结节内有相似病变；后者周围甲状腺有压迫现象，周围和邻近处甲状腺组织均正常。 （二）甲状腺癌 甲状腺癌(thyroid carcinoma)是一种常见的恶性肿瘤，是原发甲状腺最常见的恶性肿瘤，男女之比约2:3，以40~50岁多见。 各类型的甲状腺癌生物学特性有很大差异，有的生长较为缓慢；有的原发灶很小，却发生转移，常因颈部淋巴结肿大而就诊；有的短期内生长很快，浸润周围组织引起症状。 甲状腺癌的主要组织学类型如下。 1.乳头状癌(papillary carcinoma)是原发性甲状腺癌中最常见的类型，占甲状腺癌的60％青少年女性较多见，肿瘤生长缓慢，恶性程度较低，预后较好，10年生存率达80％以上。 第十五章内分泌系统疾病 但局部淋巴结转移较早。 肉眼观，肿瘤一般呈球形，直径约3cm，无包膜，切面灰白色，质地较硬。 部分病例有袋形成，娱内可见乳头，又称为乳头状袭腺癌(papillary cystadenocarcinoma)（图15-12)。 光镜下：乳头分支多，乳头中心有纤维血管间质，间质内常见呈同心圆状的钙化小体，即砂粒体(psam moma bodies)（图15-13)，有浸润，有助于诊断。 乳头上皮常呈单层，癌细胞核染色质少，常呈透明毛玻璃样(ground glass)，无核仁，有核沟，核内假包涵体，核相互重叠。 癌直径小于1cm，称之微小癌(microcarcinoma)。 多在尸检中或因进行甲状腺切除时发现或因颈淋巴结转移才被注意。 微小癌预后较好，远处转移少见。 乳头状癌呈TTF-1、TG、CK19、RET、HMBE-1和Galectin-3阳性。 乳头状癌BRAF、TERT等基因突变的检测有助千对其进行风险分层、预后预测及治疗靶点的评估。 2.滤泡癌(follicular carcinoma)是甲状腺向滤泡分化形成的恶性肿瘤，缺乏乳头状癌的诊断特征。 常比乳头状癌预后差，占甲状腺癌的20%-25%。 多发于40岁以上女性，易血道转移。 肉眼观，结节状，有包膜，但光镜下血管和（或）包膜浸润；部分病例包膜不完整，浸润周围甲状腺组织，切面灰白、质软。 光镜下，可见不同分化程度的滤泡，分化极好的滤泡癌很难与腺瘤区别，需对肿瘤及包膜多处取材、切片，尤其是否有包膜和血管侵犯加以鉴别（图15-14)。 分化差的呈实性巢片状，瘤细胞显著异型性，滤泡少且含胶质量少。 新版WHO提出具有乳头样核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤为交界性肿瘤。 滤泡癌呈TTF-1、TG阳性。 3.髓样癌(medullary carcinoma)占甲状腺癌的5%～l0%，是由滤泡旁细胞发生的恶性肿瘤，属于APUD瘤。 40~60岁为高发年龄，部分为家族性常染色体显性遗传，肿瘤分泌降钙素，产生严重腹泻和低钙血症，有的还同时分泌其他多种激素和物质。 肉眼观，单发或多发，可有假包膜，直径1~11cm，切面灰白或黄褐色，质实而软。 光镜下：瘤细胞圆形或多角形或梭形，核圆或卵圆形，核仁不明显，核分裂罕见。 瘤组织呈实体片巢状或乳头状、滤泡状、旋涡状排列，间质内常有淀粉样物质沉着（图15-15)（可能与降钙素的分泌有关）。 电镜：胞质内有大小较一致的神经内分泌颗粒。 髓样癌呈叮F-1、C1＼突触素(synaptophysin,Syn)、嗜铭素A(chromogranin A, CgA)阳性，而TG阴性；滤泡癌乳头状癌和未分化癌TG均为阳性，而CT均阴性。 4.未分化癌(undifferentiated carcinoma)占甲状腺癌的5%～10%，又称间变性癌(anaplastic carcinoma)或肉瘤样癌(sa.t·comatoid carcinoma)。 多见千50岁以上，女性较多见。 生长快，早期即可发生浸润和转移，恶性程度高，预后差。 肉眼观，肿块较大，无包膜，广泛浸润、破坏，切面灰白，常有出血、坏死。 光镜下，癌细胞大小、形态不一，核分裂象多。 组织学上可分为小细胞型、梭形细胞型、巨细胞型和混合细胞型。 癌细胞可表达Keratin、EMA及p53，几乎不表达TG、TTF-1。 第三节肾上腺疾病、肾上腺皮质功能亢进 肾上腺皮质分泌盐皮质激素、糖皮质激素和肾上腺雄激素或雌激素。 每类激素异常分泌过多时可导致相应的临床综合征，常见的有皮质醇增多症(hypercortisolis~)，又称Cushing综合征和睦固酮增多症(hyperaldosteronism)。 (-)Cushing综合征 由千长期分泌过多的糖皮质激素，促进蛋白质异化、脂肪沉积，表现为满月脸、向心性肥胖、高血压、皮肤紫纹、多毛、糖耐量降低、月经失调、性欲减退、骨质疏松、肌肉乏力等。 本症成人多千儿童，常见于20~40岁，女性多于男性。 其病因及病变如下：1.垂体性由于垂体肿瘤或下丘脑功能紊乱，分泌过多的ACTH或下丘脑分泌皮质激素释放因子(corticotrnpin releasing factor, CRF)过多，血中ACTH增高。 双肾上腺弥漫性中度肥大，重量可达20g，切面皮质厚度可超过2mm。 主要为网状带和束状带细胞增生。 细胞瘤等。 4.医源性长期大量使用糖皮质激素引起，垂体－肾上腺皮质轴受抑制可致肾上腺萎缩。 （二）酵固酮增多症酪固酮增多症(hyperald osteronism)分为原发性和继发性两种。 心原发性醒固酮增多症(primary aldosteronism)：大多数由肾上腺肿瘤引起，少数为肾上腺皮质增生所致，临床主要表现为高钠血症、低钾血症及高血压，血清中肾素降低，这是因为钠渚留使血容量增多，抑制肾素的释放。 主要为球状带细胞增生。 ＠继发性睦固酮增多症(secondary aldosteronism)：系指各种疾病引起肾素－血管紧张素分泌过多，刺激球状带细胞增生而引起继发性醋固酮分泌增多的疾病。 二、肾上腺皮质功能低下 本症分为急、慢性两类：心急性肾上腺皮质功能低下(acute adrenocortica l insufficiency)：主要原因是皮质大片出血或坏死、血栓形成或栓塞、重症感染或应激反应及长期使用皮质激素治疗后突然停药等。 表现为血压下降、休克、昏迷等症状，严重者可致死。 ＠慢性肾上腺皮质功能低下(chronic adrenocortical i nsuffi c i en cy)：又称Addi son病。 主要病因为双肾上腺结核和特发性肾上腺萎缩，极少数为肿瘤转移和其他原因，双肾上腺皮质严重破坏，表现为皮肤和黏膜及瘢痕处黑色素沉着增多、低血糖、低血压、食欲减退、肌力低下、易疲劳、体重减轻等。 黑色素沉着增多是由于肾上腺皮质激素减少，促使垂体分泌ACTH及!3-LPH增加，促进黑色素细胞合成过多的黑色素之故。 特发性肾上腺萎缩（昢opathic adrenal atrophy)又称自身免疫性肾上腺炎(autoimmune adrenal山s)，是一种自身免疫病。 多见于青年女性，患者血中常有抗肾上腺皮质细胞线粒体和微粒体抗体。 双肾上腺高度萎缩、皮质菲薄，内有大董淋巴细胞和浆细胞浸润。 三、肾上腺肿瘤 （一）肾上腺皮质腺瘤 肾上腺皮质腺瘤(adrenocortical adenoma)是肾上腺皮质细胞发生的一种良性肿瘤。 女性多千男性，以儿童多见。 肉眼观，肿瘤直径l~5cm，重l0~70g，常有完整包膜，切面实性，金黄色或棕黄色（图15-16)；光镜下，主要由富含类脂质的透明细胞构成，核较小，瘤细胞排列成团，由富含毛细血管的少量间质分隔。 少数可引起醒固酮增多症或Cush ing综合征。 皮质腺瘤与结节状皮质增生的区别：前者常为单侧单发有包膜，对周围组织有压迫现象；后者常以下，多见于高血图15-16肾上腺皮质腺瘤为多发性双侧性，直径常在1cm肿瘤切面实性，金黄色，有包膜，分界清楚压患者。 （二）肾上腺皮质腺癌 肾上腺皮质腺癌体积一般较大，重量常超过100g，包膜不完整，切面灰白色或黄色，有出血、坏死、狐性变和钙化。 光镜下癌细胞异型性明显，核分裂常见。 易发生局部浸润、转移。 皮质腺瘤与皮质腺癌的鉴别主要根据浸润和转移。 （三）肾上腺髓质肿瘤 肾上腺髓质可发生神经母细胞瘤、神经节细胞瘤和嗜铅细胞瘤。 现仅以嗜辂细胞瘤为例介绍如下：嗜络细胞瘤(pheochromocytoma)由髓质嗜铭细胞(chromaffin cell)发生的一种肿瘤，又称肾上腺内副神经节瘤(intra adrenal paraganglioma),90％来自肾上腺髓质，余下10％左右发生在肾上腺髓质以外的器官或组织内。 本瘤多见千20~50岁。 临床上均可伴儿茶酚胺的异常分泌，引起间歇性或持续性高血压、头痛、出汗、心动过速、心悸、基础代谢率升高和高血糖等。 肉眼观，常为单侧单发，一般大小在2~6cm，平均重约100g，可有完整包膜，切面灰白或粉红色，常有出血、坏死、钙化及毅性变；光镜下，瘤细胞为大多角形细胞，少数为梭形或柱状细胞，并有一定程度的多形性，可出现瘤巨细胞，胞质内可见大量嗜恪颗粒，瘤细胞呈索、团状排列，间质为血窦；电镜下，胞质内含有神经内分泌颗粒。 良、恶性嗜铭细胞瘤在细胞形态学上很难鉴别，只有广泛浸润邻近脏器、组织或发生转移才能确诊为恶性。 嗜辂细胞瘤表达CgA、Syn。 第四节胰岛疾病 人胰岛内主要由四种内分泌细胞组成：心A细胞；(2:)B细胞；＠D细胞；＠PP细胞。 各种内分泌细胞可呈病理性增生或形成肿瘤，导致激素的异常分泌和功能亢进；也可以呈变性、萎缩，引起有关激素分泌不足和功能低下。 —、糖尿病 糖尿病(diabetes m ellitus)是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低等而引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种慢性疾病。 其主要特点是高血糖、糖尿。 表现为多饮、多食、多尿和体重减轻（即“三多一少”)，可使一些组织或器官发生形态结构改变和功能障碍，并发酮症酸中毒、肢体坏疽、多发性神经炎、失明和肾衰竭等。 本病发病率日益增高，已成为世界性的常见病。 (—)分类、病因及发病机制 糖尿病一般分为原发性糖尿病(pri mru-y diabetes mell itu s)和继发性糖尿病(secondru-y diab etes mellitu s)两种。 原发性糖尿病又分为胰岛素依赖型糖尿病(in s ulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)和非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin-dependent diabet es mellitus, NIDDM)两种。 1.原发性糖尿病 (1)胰岛素依赖型糖尿病：又称1型或幼年型，约占糖尿病的10%。 主要特点是青少年发病，起病急，病情重，发展快，胰岛B细胞严重受损，细胞数目明显减少，胰岛素分泌绝对不足，血中胰岛素降低，引起糖尿病，易出现酮症，治疗依赖胰岛素。 目前认为本型是在遗传易感性的基础上由病毒感染等诱发的针对B细胞的一种自身免疫病。 其根据是：心患者体内可测到胰岛细胞抗体和细胞表面抗体，而且本病常与其他自身免疫病并存；＠与HLA（组织相容性抗原）的关系受到重视，患者血中HLA-DR3和HLA-DR4的检出率超过平均值，说明与遗传有关；＠血清中抗病毒抗体滴度显著增高，提示与病毒感染有关。 (2)非胰岛素依赖型糖尿病：又称2型或成年型，约占糖尿病的90%，主要特点是成年发病，起病缓慢，病情较轻，发展较慢，胰岛数目正常或轻度减少，血中胰岛素可正常、增多或降低，肥胖者多见，不易出现酮症，一般可以不依赖胰岛素治疗。 本型病因、发病机制不清楚，认为是与肥胖有关的胰岛素相对不足及组织对胰岛素不敏感所致。 2.继发性糖尿病指已知原因造成胰岛内分泌功能不足所致的糖尿病，如炎症、肿瘤，手术或其他损伤和某些内分泌疾病（如肢端肥大症、Cus h ing综合征、甲亢）等。 （二）病理变化 1胰岛病变不同类型、不同时期病变不 同。 1型糖尿病早期为非特异性胰岛炎，继而胰 岛B细胞颗粒脱失、空泡变性、坏死、消失，胰岛变小、数目减少，纤维组织增生、玻璃样变；2型糖尿病早期病变不明显，后期B细胞减少，常见图15-17糖尿病胰岛胰岛淀粉样变性（图15-17)。 胰岛内见粉染的淀粉样变性物质2.血管病变各型动脉均可有不同程度的血管壁增厚、玻璃样变、变硬；血管壁通透性增强；有的可有血栓形成或管腔狭窄，引起组织或器官缺血、功能障碍和病变。 大、中动脉有动脉粥样硬化或中层钙化引起冠心病、心肌梗死、脑萎缩、四肢坏疽等。 3.肾脏病变糖尿病肾病(diabet ic nephropathy)是糖尿病严重的并发症。 光镜下：心肾脏体积增大：早期肾血流量增加，肾小球滤过率增高，导致早期肾脏体积增大，通过治疗可恢复正常。 ＠结节性肾小球硬化：肾小球系膜内出现圆形或卵圆形均质嗜伊红的玻璃样物质沉积结节，结节增大可使毛细血管腔阻塞，银染色呈同心圆层状结构。 毛细血管基底膜增厚。 ＠弥漫性肾小球硬化系膜基质弥漫性增多基底膜弥漫性增厚。 毛细血管腔变窄或闭塞，肾小球玻变。 ＠肾小管－间质性损害肾小管上皮细胞出现颗粒样和空泡样变性及萎缩。 肾间质纤维化、水肿和淋巴细胞浸润。 ＠血管损害：多引起肾细动脉硬化。 ＠肾乳头坏死：常见千患者患急性肾盂肾炎时，肾乳头坏死是缺血并感染所致。 4.视网膜病变早期表现为微小动脉瘤和视网膜小静脉扩张、渗出、水肿、微血栓形成、出血等病变；还可因血管病变引起缺氧，刺激纤维组织增生、新生血管形成等增生性视网膜性病变。 5神经系统病变周围神经可因血管病变引起缺血性损伤或症状，如肢体疼痛、麻木、感觉丧失、肌肉麻痹等，脑细胞可发生广泛变性。 6其他组织或器官病变可出现皮肤黄色瘤、肝脂变和糖原沉积、骨质疏松、真菌感染等。 二、胰岛细胞瘤 胰腺神经内分泌肿瘤称为胰岛细胞瘤(isle t cell tumor)。 好发部位依次为胰尾、体、头部。 常见于20~50岁。 肿瘤多为单个，直径多数1-5cm，圆形或椭圆形，境界清楚，包膜完整或不完整，切面粉白或暗红色，质软、均质；光镜下瘤细胞与正常胰岛细胞相似，呈小圆形、短梭形或多角形，形态较一致，核圆或椭圆形、短梭形，染色质细颗粒状，可见小核仁，核有不同程度的异型性，但核分裂罕见。 瘤组织排列形式多样，有的呈脑回状、梁状、索带状，有丰富的蒲壁血窦分隔；有的呈腺泡样和腺管状或呈菊形团样；有的呈实性团块或弥漫成片、不规则排列（图15-18)。 胰岛细胞瘤多数具有分泌功能，已知的功能性胰岛细胞瘤有6种，即胰岛素瘤、胃泌素瘤、高血糖素瘤、生长抑素瘤、VIP瘤和PP瘤。 肿瘤表达Syn、CgA，胰岛素瘤特异表达抗胰岛素抗体，胃泌素瘤特异表达抗胃泌素抗体，高血糖素瘤特异表达抗高血糖索抗体。 目前，胰腺的胰岛细胞瘤图15-18胰岛细胞瘤与胃肠神经内分泌肿瘤的诊断与分级是采用2010年第4版WHO消化系统肿瘤分类与中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识(2013版）。 将所有源自神经内分泌细胞的肿瘤称为“neuroendocrine neoplasm, NEN"，中文译名为神经内分泌肿瘤，根据不同分化程度，NEN分为高分化神经内分泌肿瘤和低分化神经内分泌肿瘤。 根据瘤细胞的增殖活性［核分裂象和（或）Ki-67阳性指数］，NEN分为G l、G2、G3。 第五节弥散性神经内分泌肿瘤—、弥散性神经内分泌系统的概述弥散性神经内分泌系统(di sp erse d or diffuse neuroendocrine system, DNES)是指广泛分布在机体各部位器官或系统的一些弥散性内分泌细胞和细胞群，这些细胞能吸取胺的前身，使之脱狻基并转变为胺类物质，把具有这种特性（或能力）的所有细胞统称为APUD(a mine precursor uptake&decarboxylation)细胞系统；由于这种细胞HE和甲苯胺蓝染色时胞质着色浅，呈透亮状，又称为透明细胞；银染色时显示嗜银性或亲银性，人们常称之为嗜银细胞(argent-affin cells)；目前认为这一类细胞来自神经外胚层的神经暗细胞或内胚层细胞，并有内分泌功能（电镜下这些细胞可含有神经内分泌颗粒），又称之为神经内分泌细胞。 （二）ONES细胞的分布、形态特点和鉴别 已知的DNES细胞有数十种，分布在人体不同组织和器官的上皮内。 以脑和胃肠道最多，肺、胰、胆道、咽喉、鼻、唾液腺、泌尿生殖道以及皮肤等部位均有很多的神经内分泌细胞存在。 DNES细胞呈胞质着色浅的透明细胞，以单个或数个成群细胞形式夹杂在上皮细胞间。 目前用于鉴别DNES细胞的方法主要有：CD银染色；＠电镜；＠免疫组化；＠原位杂交。 DNES细胞经银染色可显嗜银性或亲银性。 电镜检查：胞质有成簇的神经内分泌颗粒。 免疫组织化学：是鉴别DNES细胞的首选方法。 广谱的DNES细胞标记有：心神经元特异性烯醇酶；＠嗜铭素；＠突触素；＠其他有蛙皮素(bombesin)、胃泌索释放肤(GRP)、Leu-7、TB2蛋白、PGP9.5蛋白和HISL-90等单抗。 原位杂交：有些DNES细胞和肿瘤的蛋白－激素含量较少，测量不出来，用原位杂交检测出有关蛋白激素的mRNA则有助于鉴别诊断。 二、DNES肿瘤 由DNES细胞发生的在组织形态上相似的特殊肿瘤，称为DNES肿瘤，亦称为APUD瘤。 肿瘤在组织形态上呈巢、索、小梁、花带、腺泡、菊形团或弥漫成片。 巢索间质内有丰富的薄壁血窦或血管。 瘤细胞体积小，圆形或卵圆形或多边形，胞膜清楚，胞质空或淡粉细颗粒状，核小圆形或卵圆形，居中，核染色质细颗粒状；核分裂很少或无。 （一）胃肠道ONES肿瘤 胃肠道最常见的DNES肿瘤有胃泌素瘤、生长抑素瘤和类癌，新版WHO分类中建议不再使用“类癌",但在阑尾神经内分泌肿瘤中仍包括管状类癌和杯状类癌。 所有胃肠胰神经内分泌肿瘤都具有恶性潜能。 瘤表达抗生长抑素抗体。 （二）肺ONES肿瘤 肺内主要的DNES细胞单个或成群的散在分布支气管树表面上皮细胞之间的基底膜上，亦可位于支气管壁内腺体上皮细胞之间。 2015年WHO新分类将肺的神经内分泌肿瘤分为类癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞癌。 肿瘤表达CgA、Syn、CD56和'ITF-1。 现简述如下：1.类癌(carc inoid)肺的类癌可分为典型类癌(typical carcinoid)和不典型类癌(atypical carcinoid)两种。 肺典型类癌的形态与其他部位类癌相同，核分裂<2/lOHPF，无坏死，大小O.SCM或较大。 不典型类癌恶性程度介于类癌与小细胞癌之间，形态与类癌相同，癌细胞比小细胞癌稍大，核分裂(2-10)/lOHPF，可有点状坏死。 2.小细胞癌(small ce ll carcinoma, sec)见第十章呼吸系统肺小细胞癌内容。 3.大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendoc rine ca rcino ma, LC NEC)此病的特点是：心癌细胞较大呈多角形；＠癌细胞呈实性、小梁状、栅栏状排列，并有器官样巢状或菊形团样结构；＠癌细胞核分裂~11/lOHPF;＠常伴广泛坏死。 （三）皮肤及其他部位的ONES肿瘤 1.皮肤Merkel细胞癌(Merkel cell carcinoma, MCC)皮肤的DNES肿瘤称为Merkel癌，该肿瘤好发千面部，位于真皮，易发生转移。 Merkel细胞癌可分为三种类型：心小梁型：是分化最好的一种。 瘤细胞圆形或多角形，呈小梁状排列，侵犯血管少，发展一般较缓慢。 ＠中间细胞型：为最常见的一种。 瘤细胞和组织学形态像淋巴瘤或Ewing瘤，核分裂多见。 恶性程度高，复发和转移多见。 ＠小细胞型：像肺的小细胞癌，细胞排列成片、花带、菊形团或假腺样。 恶性程度高，复发和转移多见，预后差。 Merkel细胞癌呈CgA、Syn,低分子量角蛋白强阳性。 2卵巢类癌(carcinoid)光镜下，岛状类癌呈巢或小腺泡样结构，由纤维间隔分隔；小梁状癌细胞呈长的波浪状分支，互相吻合成索；卵巢甲状腺肿内含甲状腺肿和类癌两种成分。 3.其他部位、组织的DNES肿瘤胸腺和纵隔、乳腺、咽喉部、食管、宫颈、睾丸、前列腺、胆道、肝、肾等均可发生DNES肿瘤，但很少或罕见。 （周建华李连宏） 第十六章神经系统疾病 神经系统的结构和功能与机体各器官关系十分密切。 神经系统病变可导致相应支配部位的功能障碍和病变；而其他系统的疾患也可影响神经系统的功能。 神经系统在解剖和生理上的特殊性使其在病理学上具有与其他器官不同的特点：心病变定位与功能障碍之间关系密切，如一侧大脑基底节的病变可引起对侧肢体偏瘫；＠同种病变发生在不同部位，可出现不同的临床表现和后果，如额叶前皮质区的小梗死灶可无任何症状，但若发生在延髓就可导致严重的后果，甚至致命；＠不同性质的病变可导致相同的后果，如颅内出血，炎症及肿瘤均可引起颅内压升高；＠除了一些共性的病变外，常见一些颅外器官所不具有的特殊病变表现，如神经元变性坏死、髓鞘脱失、胶质细胞增生和肥大等；＠免疫学特点在于颅内无固有的淋巴组织和淋巴管，免疫活性细胞来自血液循环；＠某些解剖生理特征具有双重影响，如颅骨虽起保护作用，却也是引发颅内高压的重要条件。 由血－脑屏障和血管周圉间隙构成的天然防线，在一定程度上限制了炎症反应向脑实质扩展，但也影响某些药物进入脑内发挥作用；©颅外器官的恶性肿瘤常可发生脑转移，但颅内原发性恶性肿瘤则极少转移至颅外。 第一节神经系统疾病的基本病变—、神经元及其神经纤维的基本病变神经元(neuron)是中枢神经系统的基本结构和功能单位，是机体中结构和功能最复杂最特殊的细胞之一，对缺血缺氧、感染和中毒等极为敏感。 （－）神经元的基本病变1.神经元急性坏死神经元急性坏死又称红色神经元(red neuron)，为急性缺血缺氧、感染和中毒等引起的神经元的凝固性坏死。 形态学表现为神经元核固缩，胞体缩小变形，胞质尼氏小体(Nissl body)消失，HE染色胞质呈深红染，因此称红色神经元（图16-1)，继而出现细胞核溶解消失，残留细胞的轮廓或痕迹称为鬼影细胞(g host cell)。 由缺血引起的红色神经元最常见千大脑皮质的锥体细胞和小脑Purkinj e细胞。 2.单纯性神经元萎缩(simple neuronal atrophy)单纯性神经元萎缩是神经元慢性渐进性变性直至死亡的过程，多见千缓慢进展，图16-1红色神经元病程较长的变性疾病，如多系统萎缩，肌萎缩性神经元胞体缩小，呈深伊红色，核固缩侧索硬化。 特征性表现为才申经元胞体及胞核固缩、消失，无明显的尼氏小体溶解，一般不伴炎症反应。 病变早期很难察觉此类神经元的丢失，晚期局部伴明显胶质细胞增生，可提示该处曾经有神经元的存在。 3中央性尼氏小体溶解(central chromatolysis)中央性尼氏小体溶解常由病毒感染、缺氧、维生素B缺乏及轴突损伤等引起。 表现为神经元肿胀变圆，核偏位，核仁增大，胞质中央尼氏小体崩解，进而溶解消失，或仅在细胞周边区有少量残留，胞质呈苍白均质状（图16-2)。 早期病变可逆，但若病因长期存在，可致神经元死亡c图16-2中央性尼氏小体溶解（尼氏染色） A.正常神经元呈多边形，核居中，胞质见尼氏小体呈灰蓝色斑块状；B中央性尼氏小体溶解，核边置，核仁明显，胞体中央尼氏小体消失，呈透亮区域。 核膜下仍可见尼氏小体4.包涵体形成神经元胞质或胞核内包涵体可见于某些病毒感染和变性疾病，其形态、大小和着色不同，分布部位也有一定规律，如Parki nson病患者黑质神经元胞质中的Lewy小体（图163)；患狂犬病时海马和脑皮质锥体细胞胞质中的Negri小体（图16-4)，该小体具有诊断价值；巨细胞病毒感染时包涵体可同时出现在核内和胞质内。 此外，神经元胞质中出现脂褐素多见于老年人，和全身其他组织一样，脂褐素源千溶酶体的残体。 5.神经原纤维变性(neurofibrillary degeneration)用锁银染色法在阿尔茨海默病图16-3Lewy小体等的皮层神经元细胞质中可显示神经原纤维变黑质神经元胞质内见圆形均质，弱嗜酸性包涵体，周围可见空晕粗，并在胞核周围凝结卷曲呈缠结状，又称神经原纤维缠结(n e urofibrill ai-y tan gles)（图16-5)。 图16-4Negri小体图16-5神经原纤维缠结狂犬病患者神经细胞胞质内嗜酸性Negri小体脑皮质锥体细胞神经原纤维缠结呈团块状，Bi elschowsky银染色这是神经元趋向死亡的一种标志，除变性的原纤维外，细胞其余部分最终消失，残留变性的原纤维常聚集成团，引起胶质细胞反应，形成老年斑(senile plaque)。 （二）神经纤维的基本病变1.轴突损伤和轴突反应轴突损伤后，神经元在出现中央性尼氏小体溶解的同时，轴突出现肿胀和轴突运输障碍。 HE切片中，轴突肿胀呈红染球状，称轴突小球(axonal spheroids)。 轴突反应或称Wall er变性(Wallerian dege neratio n)是中枢或周围神经轴索被离断后，轴突出现的一系列变化，整个过程包括三个阶段：心轴索断裂崩解，被吞噬消化；＠髓鞘崩解脱失，游离出脂滴；＠吞噬细胞增生，吞噬崩解产物。 2.脱髓鞘(demyelination)Schwann细胞变性或髓鞘损伤导致髓鞘板层分离、肿胀、断裂，并崩解成脂滴，进而完全脱失称脱髓鞘，此时轴索相对保留。 随着病情的发展，轴索可出现继发性损伤。 中枢神经系统具有有限的髓鞘再生能力。 二、神经胶质细胞的基本病变 神经胶质细胞(neuroglia)包括星形胶质细胞(astrocyte)、少突胶质细胞(oligodendrocyte)和室管膜细胞(ependymal·cell)，总数是神经元的5倍。 (—)星形胶质细胞(astrocyte)的基本病变星形胶质细胞具有广泛的功能，任何损伤均可引起星形细胞的反应，其基本病变有肿胀、反应性胶质化、包涵体形成等。 1．肿胀缺氧、中毒、低血糖以及海绵状脑病等引起神经系统受损后，最早出现的形态变化。 星形胶质细胞核明显增大、染色质疏松淡染。 如损伤因子持续存在，肿胀的星形胶质细胞核可逐渐皱缩、死亡。 第十六章神经系统疾病317 红色。 常见千一些缓慢生长的肿瘤（如毛细胞型胶质细胞瘤）和慢性非肿瘤性疾病中胶质纤维增生区（如多发性硬化）。 （二）少突胶质细胞的基本病变 卫星现象(satelli tosis)在灰质中1~2个少突胶质细胞常分布于单个神经元周围。 如果一个神经元由5个或5个以上少突胶质细胞围绕称为卫星现象（图16-6)，此现象与神经元损害的程度和时间无明确的关系，意义不明，可能和神经营养有关。 （三）小胶质细胞的基本病变图16-6卫星现象小胶质细胞(microglia)并不是真正的胶质退变的神经元周围见多个少突胶质细胞围绕细胞，它实属单核巨噬细胞系统，各种损伤均可导致其快速活化。 常见的病变有：1.噬神经细胞现象(neuronophagia)是指坏死的神经元被增生的小胶质细胞或血源性巨噬细胞吞噬（图16-7)，是小胶质细胞对坏死的神经元的一种反应。 2小胶质细胞结节(microglia l nodule)中枢神经系统感染，尤其是病毒性脑炎时，小胶质细胞常呈弥漫性或局灶性增生，后者聚集成团，形成小胶质细胞结节（图16-8)。 图16-7噬神经细胞现象图16-8小胶质细胞结节退变的神经元胞质内见小胶质细胞侵入小胶质细胞局灶性增生，形成胶质结节3.格子细胞(gitte r eel|)小胶质细胞或巨噬细胞吞噬神经组织崩解产物后，胞体增大，胞质中出现大量脂质小滴，HE染色呈空泡状，称为格子细胞或泡沫细胞，苏丹皿染色呈阳性反应。 （四）室管膜细胞的基本病变各种致病因素均可引起局部室管膜细胞丢失，由室管膜下的星形胶质细胞增生，充填缺损，形成众多向脑室面突起的细小颗粒，称为颗粒性室管膜炎(ependymal granulation)。 病毒感染可引起广泛室管膜损伤。 第二节中枢神经系统疾病常见并发症 中枢神经系统疾病最常见且重要的并发症为颅内压升高、脑水肿和脑积水。 三者常合并发生，互为因果，后果严重，可导致死亡。 —、颅内压升高及脑痐形成 (—)颅内压升高 侧卧位时脑脊液压持续超过2kPa（正常为0.6~1. SkPa)时，即为颅内压增高，主要原因在于颅内占位性病变和脑脊液循环障碍所致的脑积水。 常见的占位性病变为脑出血和颅内血肿形成、脑梗死、肿瘤和炎症等，其后果与病变的大小及其增大的速度有关。 有时将其分为弥漫性颅内压增高和局限性颅内压增高。 颅内压增高失代偿后可进一步发展为血管运动庥痹，甚至死亡。 （二）脑痐形成颅内压升高可引起脑移位和脑室变形，使部分脑组织嵌入颅脑内的分隔（如大脑锁、小脑天幕）和颅骨孔道（如枕骨大孔等）导致脑茹形成(herniation)。 常见的脑如有三种类型（图16-9)。 1.扣带回茹又称大脑锄下筋，是因一侧大脑半球特别是额、顶源叶的占位性病变引起中线向对侧移位同侧脑扣带回从大脑铀的游离缘向对侧膨出，而形成扣带回如，受压脑组织可发生出血、坏死。 2.小脑天幕痐又称海马沟回痐。 小脑天幕以上的脑肿瘤、血肿或梗死等病变引起脑组织肿大，致颐叶的海马钩回经小脑天幕孔向下膨出，形成小脑天幕症，导致视神经受压、脑组织坏死，甚至昏迷和死亡等后果。 3.小脑扁桃体症主要因颅内高压或后颅窝占位性病变可将小脑和延髓推向枕骨大孔并向下移位所致。 加入枕骨大孔的小脑扁桃体和延髓呈圆锥形，其腹侧出现枕骨大孔庄迹，故又图16-9脑症模式图称枕骨大孔茄。 由于延髓受压，生命中枢及网状结构受损，严重1扣带回庙；2海马钩回沺；3小脑时可致呼吸、循环衰竭而猝死。 颅内压升高时，若腰穿放出脑脊扁桃体茄；4占位病变液过多、过快，可诱发或加重小脑扁桃体茹的形成。 二、脑水肿 脑水肿(brain edema)是指脑组织内液体过多贮积而引起脑体积增大的一种病理状态，也是颅内压升高的重要原因之一。 缺氧、创伤、梗死、炎症、肿瘤和中毒等病理过程均可伴发脑水肿。 脑组织易发生水肿与其解剖生理特点有关：心血－脑屏障的存在限制了血浆蛋白通过脑毛细血管的渗透性运动；＠脑组织无淋巴管以运走过多的液体。 常见的脑水肿类型有：（一）血管源性脑水肿(vasogenic edema)此型最常见，多为脑肿瘤、出血、外伤或炎症等引起血管壁通透性增加的结果。 （二）细胞毒性脑水肿(cytotoxic edema)多由缺血缺氧、中毒引起细胞损伤，Na+-K+-ATP酶失活，细胞内水、钠游留所致。 在许多疾病过程中，两种类型的脑水肿常合并存在，在缺血性脑病时更为显著。 肉眼观，脑体积和重量增加，脑回宽而扁平，沟浅而窄，白质水肿明显，脑室缩小，严重的脑水肿伴常有脑茄形成。 光镜下，血管源性脑水肿时，脑组织疏松，细胞和血管周围间隙变大，有大量液体积聚。 细胞毒性脑水肿时，神经元、神经胶质细胞及血管内皮细胞的体积增大，胞质淡染，而细胞外和血管周间隙扩大不明显。 三、脑积水 脑室系统内脑脊液含量异常增多伴脑室持续性扩张状态称为脑积水(hydrocephalus)。 主要原因有：心脑脊液循环通路阻塞：如脑袋虫、肿瘤、先天性畸形、炎症、外伤、蛛网膜下腔出血等。 脑室内通路阻塞引起的脑积水称阻塞性脑积水或非交通性脑积水。 ＠脑脊液产生过多或吸收障碍：常见千脉络丛乳头状瘤（分泌过多脑脊液）、慢性蛛网膜炎（蛛网膜颗粒或绒毛吸收脑脊液障碍）等，此类脑积水称为非阻塞性脑积水或交通性脑积水。 脑积水的病理变化依其部位和程度不同而有所差异。 轻度脑积水时，脑室呈轻度扩张，脑组织轻度萎缩。 严重脑积水时，脑室高度扩张，脑组织受压萎缩、变薄，神经组织大部分萎缩而消失（图16-10)。 第三节中枢神经系统感染性疾病 中枢神经系统的感染可由细菌、病毒、立克次体、螺旋体、真菌和寄生虫等引起，表现为脑膜炎、脑脓肿和脑膜脑炎等。 艾滋病病毒还可导致机会性感染（弓形体病、巨细胞病毒感染），或引起中枢神经系统淋巴瘤。 病原体可通过下列途径侵入：心血源性感染：如脓毒血症的感染性栓子等。 ＠局部扩散：如颅骨开放性骨折、乳突炎、中耳炎、鼻窦炎等。 ＠直接感染：如创伤或医源性（腰椎穿刺）感染。 ＠经神经感染：如狂犬病病毒可沿周围神经，单纯疤疹病毒可沿嗅神经、三叉神经侵入中枢神经系统。 一、细菌性疾病 常见的颅内细菌性感染为脑膜炎(men in g山s)和脑脓肿(brain abscess)。 （一）脑膜炎(mening邮） 脑膜炎包括硬脑膜炎(pachymening山s)和软脑膜炎(leptomeningitis)，以后者常见，包括软脑膜、蛛网膜和脑脊液的感染。 严重及病程较长者可累及脑实质而引起脑膜脑炎。 脑膜炎一般分为三种基本类型：化脓性脑膜炎（多由细菌引起）、淋巴细胞性脑膜炎（多为病毒所致）和慢性脑膜炎（可由结核杆菌、梅毒螺旋体、布鲁斯杅菌及真菌引起）。 本节以流行性脑脊髓膜炎为例叙述急性化脓性脑膜炎。 流行性脑脊髓膜炎(epid emi c cerebrospinal meningitis)是由脑膜炎双球菌感染引起的脑脊髓膜的急性化脓性炎症。 多为散发性，在冬春季可引起流行，因此称为流行性脑膜炎（简称流脑）。 患者多为儿童和青少年。 临床上可出现发热、头痛、呕吐、皮肤淤点（斑）和脑膜剌激症状，严重者可出现中毒性休克。 病因及发病机制脑膜炎双球菌具有荚膜，能抵抗体内白细胞的吞噬作用。 患者或带菌者鼻咽部分泌物中的细菌通过咳嗽、喷咙等借飞沫传播，经呼吸道侵入人体，但大多数不发病，或仅有局部轻度卡他性炎，成为带菌者。 当机体抗病能力低下或菌量多、毒力强时，细菌在局部大橄繁殖，产生内毒素，引起短期菌血症或败血症。 2%～3％机体抵抗力低下患者，病菌到达脑（脊）膜，定位于软脑膜，引起化脓性脑膜炎。 化脓菌可在蛛网膜下腔的脑脊液中迅速繁殖、播散，因此脑膜炎症一般呈弥漫分布。 病理变化根据病情进展，一般可分为三期： 1.上呼吸道感染期细菌在鼻咽部黏膜繁殖，经2~4天潜伏期后，出现上呼吸道感染症状。 主要病理变化为黏膜充血、水肿、少量中性粒细胞浸润和分泌物增多。 l~2天后，部分患者进入败血症期。 图16平流行性脑沓髓膜炎（大体）蛛网膜下腔见多量脓液积聚。 脓性渗出物见于脚间池(A)和大脑凸面(B)1.脑膜刺激症状表现为颈项强直和屈骸伸膝征(Kernig sign)阳性。 颈项强直是由千炎症累及脊髓神经根周围的蛛网膜、软脑膜和软脊膜，使神经根在通过椎间孔处受压，当颈部或背部肌肉运动时，牵引受压的神经根而产生疼痛。 这是颈部肌肉发生的一种保护性痉挛状态。 在婴幼儿，其腰背部肌肉发生保护性痉挛，可形成角弓反张的体征。 Kernig征阳性是因腰祗节段脊神经后根受到炎症波及而受压，当屈鹘伸膝试验时，坐骨神经受到牵引而发生疼痛。 2颅内压升高症状表现为剧烈的头痛、喷射性呕吐、视乳头水肿、小儿前冈饱满等症状图16-12流行性脑沓髓膜炎（光镜）和体征。 这是由脑膜血管充血，蛛网膜下腔脓脑实质表面软脑膜血管扩张、充血，蛛网膜下腔性渗出物积聚，蛛网膜颗粒因脓性渗出物的阻.'内见大凰中性粒细胞浸润塞而致脑脊液吸收障碍等原因所致，如伴有脑水肿则颅内压升高更显著。 3.脑脊液改变表现为压力增高，混浊或呈脓性，细胞数及蛋白含量增多，糖量减少，涂片及培养均可找到脑膜炎双球菌。 结局和并发症由于及时治疗及抗生素广泛应用，大多数患者可痊愈。 目前病死率已降至5％以下。 只有极少数患者可并发以下后遗症：心脑积水：由于脑膜粘连，脑脊液循环障碍所致。 ＠颅神经受损麻痹：如耳聋、视力障碍，面神经麻痹等。 ＠颅底部动脉炎致阻塞性病变，引起相应部位脑梗死。 少数病例（主要是儿童）起病急骤，病情危重，称为暴发犁流脑。 根据临床病理特点，又可分为以下两型。 1.暴发型脑膜炎双球菌败血症主要表现为败血症性休克，脑膜的炎症病变较轻。 短期内即出现皮肤和黏膜的广泛性出血点和淤斑及周围循环衰竭等严重临床表现。 过去认为是因严重感染致双侧肾上腺广泛出血以及急性肾上腺功能衰竭所致，并将这种综合表现称为沃－佛综合征(Waterhouse Friderc hsen syndrome)。 现认为是由于大量内毒素释放入血引起中毒性休克及弥散性血管内凝血，两者相互影响，引起病情进一步恶化的结果。 2暴发型脑膜脑炎脑膜炎波及软脑膜下的脑组织，在内毒素的作用下，脑微循环障碍、血管壁通透性增高，引起脑组织淤血和大量浆液渗出，进而发生严重脑水肿，颅内压急骤升高。 临床表现为突发高热、剧烈头痛、频繁呕吐，常伴惊厥、昏迷或脑茄形成，可危及生命。 慢性脓肿边缘可形成炎性肉芽组织和纤维包膜，境界清楚（图16-13)。 脑脓肿周围组织水肿明显，伴有星形胶质细胞增生。 二、病毒性疾病 引起中枢神经系统病毒性疾病的病毒种类繁多，如疤疹病毒(DNA病毒，包括单纯疤疹病毒、带状疮疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒等）、虫媒病毒(RNA病毒，包括乙型脑炎病毒、森林脑炎病毒等）、肠源性病毒（小型RNA病毒，如脊髓灰质炎病毒、Coxackie病毒、ECHO病毒等）、狂犬病病毒以及人类免疫缺陷病毒(HIV)等，本节主要介绍乙型脑炎病毒引起的乙型脑炎(epidemic encepha litis B)。 流行性乙型脑炎是一种由乙型脑炎病毒感染引起的急性传染病。 本病首先发生千日本，且在夏秋之交流行，又称日本夏季脑炎。 因与冬季发生的甲型昏睡型脑炎不同，故又称为乙型脑炎。 本病起病急，病情重，死亡率高。 临床表现为高热、嗜睡、抽擂、昏迷等。 儿童发病率明显高千成人，尤以10岁以下儿童为多，占乙型脑炎的50%-70%。 病因及发病机制本病的病原体是嗜神经性乙型脑炎病毒，为有膜RNA病毒。 传染源为乙型脑炎患者和中间宿主家畜、家禽。 其传播媒介为库蚊、伊蚊和按蚊，在我国主要为三节吻库蚊。 带病毒的蚊子叮人吸血时，病毒可侵入人体，先在血管内皮细胞及全身单核巨噬细胞系统中繁殖，然后入血引起短暂病毒血症。 病毒能否进入中枢神经系统，取决于机体免疫反应和血－脑屏障功能状态。 凡机体免疫力强，血－脑屏障功能正常者，病毒不能进入脑组织致病，成为隐性感染，多见于成人。 在免疫功能低下，血－脑屏障不健全者，病毒可侵入中枢神经系统而致病。 由于受感染的神经细胞表面有膜抗原存在，机体可产生相应的抗体并与其结合，同时激活补体，通过体液免疫或细胞免疫反应引起神经细胞损伤，是本病发病的基础。 病理变化本病的病变广泛累及脑脊髓实质，引起神经细胞变性、坏死，胶质细胞增生和血管周围炎细胞浸润，属变质性炎。 病变以大脑皮质、基底核和视丘最为严重；小脑皮质、丘脑和脑桥次之；脊髓病变最轻，常仅限千颈段脊髓。 肉眼观，软脑膜充血、水肿，脑回变宽，脑沟窄而浅。 切面脑组织充血水肿，严重者脑实质有散在点状出血，可见粟粒或针尖大的半透明;,软化灶，其境界清楚，弥散分布或聚集成群，一删般以顶叶及丘脑等处最为明显。 镜下通常综合出现以下几种基本病变：1.血管改变和炎症反应脑实质血管高度扩张充血，有时可见小灶性出血；脑组织水肿，血管周围间隙增宽。 浸润的炎细胞以淋巴细胞、单核细胞和浆细胞为主，仅在早期有为数念吐--．i--＂一－`—不多的中性粒细胞。 炎细胞浸润多以变性坏死图16-14流行性乙型脑炎时淋巴细胞套的神经元为中心，或围绕血管周围间隙形成淋以淋巴细胞为主的渗出环绕脑组织血管周削呈袖巴细胞套（图16-14)。 套状外观2.神经细胞变性坏死病毒在神经细胞内增殖，破坏其代谢、机能和结构，引起神经细胞肿胀，尼氏小体消失，胞质内出现空泡，核偏位等。 重者神经细胞可发生核固缩、溶解。 可见卫星现象（图16-6)和噬神经细胞现象（图16-15)。 3.软化灶形成病变严重时，可发生灶性神经组织的液化性坏死，形成质地疏松，染色较淡的镂空筛网状病灶，称为筛状软化灶（图16-16)，对本病的诊断具有一定的特征性意义。 软化灶可被吸收，由增生的胶质细胞所取代而形成胶质瘢痕。 4.胶质细胞增生主要是小胶质细胞呈弥漫性或局灶性增生，后者多位千坏死的神经细胞附近或小血管旁，形成小胶质细胞结节（图16-8、图16-15)。 临床病理联系本病早期有高热、全身不适等病毒血症的表现。 由千神经细胞广泛受累和脑实质的炎性损害患者出现嗜睡昏迷。 脑神经核团受损严重时，可出现肌张力增强，健反射亢进，抽擂、痉挛等上运动神经元损害的表现。 脑桥和延髓的运动神经细胞受损严重时，出现吞咽困难，甚至发生呼吸、循环衰竭。 由于脑实质血管高度扩张充血，血管壁通透性增加而发生脑水肿，颅内压升高，患者出现头痛、呕吐。 严重的颅内压增高可引起脑剂，常见的有小脑扁桃体茄和海马沟回加。 小脑扁桃体茹可致延髓呼吸和心血管中枢受挤压，引起呼吸、循环衰竭而致死。 由千脑膜有轻度的炎症反应，临床上也有脑膜刺激症状。 多数患者经治疗后痊愈。 少数病例因脑组织病变较重而恢复较慢，甚至不能恢复而留有痴呆、语言障碍、肢体瘫痪等后遗症。 病变严重者，有时可因呼吸循环衰竭或并发小叶性肺炎而死亡。 三、海绵状脑病 海绵状脑病(spongiform encephalopathies)是一组以前被划归为慢病毒感染的疾病，以中枢神经系统慢性海绵状退行性变为特征。 包括克－雅病(Creutzfeldt-Jacob disease, CJD)、库鲁病(kuru disease)、致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia, FFI)、Gerstmann-Stralissler综合征(GSS)，以及动物的疯牛病、羊颓痒症等。 病因及发病机制该病的致病因子是一种糖脂蛋白，称朊蛋白(prion protein, PrP)，因此该病又称为朊蛋白病。 正常的PrP(PrP0)是神经元的跨膜蛋白，为a－螺旋结构，可被完全降解。 病理状态下，PrP构型由a－螺旋转变为B－折叠，形成异常的PrP(PrP'0)，不能被降解，并具有传染性。 Pr尸可在神经系统中沉积并导致神经系统病变，故目前将PrP病归类为一种蛋白质构型病。 人类PrP的控制基因位千第20号染色体，称为PRNP基因，具有一个开放的读码框架和一个外显子，对来自任何种系的具转染力的PrP'0高度敏感。 由PrP基因突变引起的散发病例和摄入含有Pr尸的感染病例（如疯牛病）可同时存在。 病理变化及临床表现本病主要累及大脑 皮质和深部灰质（尾状核和壳核），病变呈灶性 分布。 肉眼观为大脑萎缩。 光镜下，神经元胞 质内及神经毡（由神经元和胶质细胞的突起构 成的网状结构）出现大量的空泡，呈海绵状外观 （图16-17)，伴有不同程度的神经元缺失和反应 性胶质化，但无炎症反应。 PrP沁常沉积于神经 突触，可用免疫组织化学技术检测。 Pr广在细 胞间质中的大量沉积形成库鲁斑(kuru plaque)，刚果红和PAS染色呈阳性反应多见图16-17克－雅病于GSS小脑和变异性CJD的大脑皮质。 大脑皮层呈现海绵状疏松外观约85％的CJD为散发病例，多累及70岁以上的老人，但由PRNP突变所致的家族性CJD可累及年轻人。 临床表现多样，多以人格改变起病，患者表现为快速进行性痴呆，常伴有步态异常和肌阵挛。 患者多在起病后7个月内死亡。 第四节神经系统变性疾病 变性疾病是一组原因不明的以神经元原发性变性为主要病变的中枢神经系统疾病。 其共同病变特点在于选择性地累及某l~2个功能系统的神经元，引起受累部位神经元萎缩、死亡和星形胶质细胞增生，从而产生受累部位特定的临床表现。 常见的变性疾病有：心累及大脑皮质的阿尔茨海默病和Pick病，主要表现为痴呆；＠累及基底节和脑千的Huntington病、Parki nson病进行性核上性麻痹和多系统萎缩，主要表现为运动障碍；＠累及小脑和脊髓的Friedriech共济失调和共济失调性毛细血管扩张症，主要表现为共济失调；＠累及运动神经元的肌萎缩性脊髓侧索硬化及脊髓性肌萎缩，主要表现为肌无力。 —、阿尔茨海默病 阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是以进行性痴呆为主要临床表现的大脑变性疾病，是老年人群痴呆的最主要原因。 AD多在50岁以后起病，随着年龄增长，其发病率有增高趋势，84岁以上人群可达47%。 临床表现为进行性精神状态衰变，包括记忆、智力、定向、判断力、情感障碍和行为失常等认知功能障碍的表现，后期患者可陷入木僵状态。 患者通常在发病后5~10年内死于继发感染和全身衰竭。 病因及发病机制AD的确切病因和发病机制尚不明。 其发病涉及B－淀粉样蛋白(Al3)和神经微管结合蛋白tau的沉积、炎症反应、遗传及认知损害等其他危险因素。 本病多为散发，但至少5%~10％为家族性，与本病有关的基因定位于第21、19、14和1号染色体。 研究证实AD患者乙酰胆碱合成、释放和摄取功能损害，其最主要的改变是基底核神经元的大最缺失导致其投射到新皮质、海马及杏仁核等区域的乙酰胆碱能纤维减少。 目前认为AD的基本病变是由A l3和tau在脑组织特定部位蓄积形成斑块和缠结所致。 A l3的产生是触发AD发病的关键事件，Al3是由一种跨膜糖蛋臼APP(amyloid precursor protein)异常降解产生，其基因位于21号染色体。 AB具有高度聚合倾向，随着AB的聚合增多形成大聚合体，最终在脑组织内沉积形成斑块，导致神经元死亡，并引发炎症反应，进一步导致细胞损伤。 然而Al3的少量聚集也可致病，它损害神经传递，对神经元和突触末端有毒性。 AB还导致tau过磷酸化，进而使tau从轴突重新分布千树突和神经细胞体，失去结合微管能力，并聚集形成缠结，致使神经元功能障碍和细胞死亡。 19号染色体上编码脂蛋白E(ApoE)的基因位点对AD的发病有重要影响，ApoE的变异体迅可促进邸产生于沉积。 金属离子铝、锌、铜等可能参与Al3蛋白沉积和氧化还原反应的调节，进而影响AD的发生。 病理变化大脑皮质不同程度萎缩，脑回变窄、脑沟增宽，病变尤以额叶、颖叶和顶叶最为显著。 切面可见代偿性脑室扩张。 光镜下，本病的主要病理学改变为老年斑、神经原纤维缠结，颗粒空泡变性和Hirano小体形成等。 1老年斑(senile plaque)也称神经斑(neuritic plaque)为细胞外结构，呈圆球形，直径为20~200µm，可见于海马、杏仁核和新皮质。 其本质为退变的神经突起围绕中心淀粉样物质，HE染色呈嗜伊红染色的团块状，中心周围有空晕环绕，外圃有不规则嗜银颗粒或丝状物质。 银染显示，斑块中心为一均匀的嗜银团（图16-18)，免疫组化染色显示淀粉样中心含Al3。 电镜下，老年斑是由多个异常扩张弯曲的变性轴突终末及淀粉样细丝构成。 2神经原纤维缠结(neurofib ri llary tangles)为细胞内病变，神经原纤维增粗扭曲形成缠结，银染可清晰显示（图16-5）。 电镜证实为7~lOnm双螺旋缠绕的微丝构成，主要成分是过磷酸化的tau蛋白。 多见于皮质神经元，特别是内嗅区皮质、海图16-18老年斑马、杏仁核、基底前脑和中缝核的锥体细胞。 ,光镜下见多个由嗜银性颗粒及细丝组成的老年斑3.颗粒空泡变性(g ranu lovacuo lar dege neration)表现为神经细胞胞质中出现小空泡，内含嗜银颗粒，多见千海马锥体细胞。 4. Hirano小体(Hirano bodies)为神经细胞树突近端棒状嗜酸性包涵体，生化分析证实大多为肌动蛋白，多见千海马锥体细胞。 上述均为非特异性病变，可见于无特殊病变之老龄脑，仅当其数目增多达到诊断标准，具有特定的分布部位，并结合临床才能作出AD的诊断。 二、Parkinson病 Parkinson病(Parkinson disease,PD)又称原发性震颤性麻痹(paralysis agitans)，是一种纹状体黑质多巴胺能神经元损害导致的神经变性疾病，以运动功能减退为特征。 临床表现为震颤、肌强直、姿势及步态不稳。 多发生于50~80岁。 病因及发病机制PD与纹状体黑质神经元缺失、线粒体损伤及蛋白异常蓄积有关，但其病因和确切机制迄今尚不清楚。 许多环境因素可增加PD的易感性，其中最密切的是MPTP(1－甲基－4苯基1,2,3,6－四氢基阰唗），它可导致黑质神经元死亡，出现Lewy小体样包涵体。 也有学者认为PD为加速性老化病，或为单基因显性遗传病等。 至今已发现有六种基因与常染色体显性或隐性PD有关，其中最重要的是PARK-I基因，它与a突触核蛋白(cx-sy nucle in)有关，基因突变后，a突触核蛋白的功能丢失，形成具有特征性的Lewy小体。 对PD的组织学观察发现，患者存在一种遗传的对外界环境因子的易感性，导致多巴胺神经元损伤，致使多巴胺不足，胆碱能神经功能相对亢进，引起神经功能紊乱。 病理变化特征性的肉眼改变是黑质和蓝斑脱色（图16-19)。 光镜下，该处的神经黑色素细胞丧失，残留的神经细胞中有特征性的Lewy小体形成。 该小体位千胞质内，呈圆形，中心嗜酸性着色，折光性强边缘着色浅。 临床上患者表现为震颤、肌强直、运动减少、姿势及步态不稳、起步及止步困难和假面具样面容等。 PD病程在10年以上，患者多死千继发感染或摔伤。 第五节缺氧与脑血管病 脑血管疾病的发病率和死亡率在国内外均名列前茅。 在我国其发病率是心肌梗死的5倍脑缺血可激活谷氨酸（兴奋性氨基酸递质）受体，导致大量Ca2＋进入神经元，致使神经元死亡。 缺血缺氧4分钟即可造成神经元的死亡。 —、缺血性脑病 缺血性脑病(ischemic encephalopathy)是指由于低血压、心脏骤停、失血、低血糖及窒息等原因引起的全脑损伤。 病变的影响因素不同部位的脑组织和不同的细胞对缺氧的敏感性不尽相同。 大脑较脑干各级中枢更为敏感。 大脑灰质较白质敏感。 各类细胞对缺氧敏感性由高至低依次为：神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、内皮细胞。 神经元中以皮质第3、5、6层细胞，海马锥体细胞和小脑蒲肯野细胞最为敏感，在缺血（氧）时首先受累。 局部血管分布和血管状态与损伤部位有关。 发生缺血（氧）时，动脉血管的远心端供血区域最易发生灌流不足。 大脑分别由来自颈内动脉的大脑前动脉、大脑中动脉和来自椎动脉的大脑后动脉供血，这3支血管的供应区之间存在一个C形分布的血供边缘带，位于大脑凸面，与矢状缝相平行。 发生缺血性脑病时，该区域则最易受累。 此外，脑损伤程度也取决于缺血（氧）的程度和持续时间以及患者的存活时间。 病理变化轻度缺氧往往无明显病变，重度缺氧患者仅存活数小时者尸检时也可无明显病变。 只有中度缺氧，存活时间在12小时以上者才出现典型病变。 表现为神经元出现中央性尼氏小体溶解和坏死（红色神经元）；髓鞘和轴突崩解；星形胶质细胞肿胀。 第1~2天出现脑水肿，中性粒细胞和巨噬细胞浸润，并开始出现泡沫细胞。 第4天星形胶质细胞明显增生，出现修复反应。 大约30天形成蜂窝状胶质瘢痕。 常见的缺血性脑病有层状坏死、海马硬化和边缘带梗死三型：层状坏死累及皮质第趴5、6层神经元；海马硬化累及海马锥体细胞；边缘带梗死可形成C形分布的梗死灶（图16-20)，极端情况下则可引起全大脑梗死。 图16-20大脑缺血性脑病左图示大脑前、中、后动脉血供边缘带出血性梗死灶呈C形；右图示陈旧性C形梗死灶切而呈蜂窝状脑梗死是由千血管阻塞引起局部血供中断所致，可以是血栓性阻塞，也可以是栓塞性阻塞。 大动脉，如颈内动脉椎动脉之间存在脑底动脉环，故其中一支阻塞时一般不引起梗死。 中等动脉，如大脑前动脉、大脑中动脉等，其终末支之间仅有部分吻合，血管管腔阻塞可导致梗死，但梗死区小于该血管供应区。 小动脉，如豆纹动脉、皮质穿支则少有吻合支，一旦发生阻塞，梗死的范围和血管供应区基本1.血栓性阻塞血栓性阻塞常发生在动脉粥样硬化的基础上，粥样硬化好发千颈内动脉与大脑前动脉冲动脉分支处以及后交通动脉及基底动脉等。 血栓性阻塞所致脑梗死发展较慢，表现为偏瘫、神志不清和失语等。 2.栓塞性阻塞栓子可来源千全身各处，但以心源性栓子居多。 病变常累及大脑中动脉供应区。 临床表现急骤，预后也较差。 脑梗死可表现为贫血性或出血性。 局部动脉血供中断引起的梗死一般为贫血性。 矢状窦等大静脉血栓形成首先引起组织严重淤血，继而发展为淤血性梗死，属出血性梗死。 腔隙状坏死是直径小千1.5cm的褒性病灶，常呈多发性，其原因可以是在高血压基础上引起的小出血，也可以是深部细动脉阻塞引起的梗死。 除非发生在特殊的功能区，可无临床表现。 三、脑出血 脑出血(cerebral hemorrhage)包括脑内出血、蛛网膜下腔出血和混合性出血。 颅脑外伤常致硬脑膜外出血和硬脑膜下出血。 （－）脑内出血(intracerebral hemorrhage)脑内出血最常见的原因为高血压病，也可见于血液病、血管瘤破裂等。 大块型脑出血常起病急常由动静脉畸形(aiteri ovenou s malformations,AVMs)引起。 AVMs是指走向扭曲，管壁结构异常，图16-21基底动脉环各处先天性动脉瘤的发病率介千动脉和静脉之间的一类血管，其管腔大小不一，可以成簇成堆出现。 夕勺90%AVMs分布于大脑半球浅表层，因此破裂后常导致脑内和蛛网膜下腔的混合性出血。 第六节脱髓鞘疾病 脱髓鞘疾病(demyelinating disease)是一类以原先已形成的髓鞘脱失，而轴索相对保留为基本病变的疾病。 由于有髓神经纤维为大脑白质的主要成分，所以多数髓鞘性疾病为白质病变。 中枢神经系统髓鞘再生能力有限，髓鞘脱失后还可进一步继发轴索损伤，导致严重后果。 患者的临床表现取决于脱髓鞘继发性轴索损伤和再生骼鞘的程度。 原发性脱髓鞘疾病是一组原因不明的中枢神经系统特异性髓鞘病变性疾病包括急性播散性脑脊髓膜炎（感染后性、免疫接种后、特发性）、急性坏死出血性白质脑炎、多发性硬化症和脑桥中央白质溶解等。 继发性脱髓鞘由感染、缺氧等原因所致。 白质营养不良(leukodystrophy)则是指某些遗传性髓鞘合成障碍性疾病。 脱髓鞘疾病一般是指原发性脱髓鞘病。 —、多发性硬化症 多发性硬化症(multiple scleros is, MS)是最常见的脱髓鞘疾病，多见千中年女性。 临床上病情症状。 病因及发病机制MS被认为是环境因素和遗传因素共同作用，导致机体丧失对自身蛋白（髓鞘抗原）耐受性所致的自身免疫性疾病。 心遗传因素：患者直系亲属中患病率是正常人群的15倍；单卵双生者均罹患本病占25%，明显高于异卵双生者。 最近研究显示，编码细胞因子IL-2和IL-7受体的基因多态性与MS关系密切。 HLA-DR多态性也与本病相关，其中D凡等位基因在增加MS发病风险中最显著。 ＠环境因素：本病在寒温带多见，热带则较少；欧洲人发病率高于东方和非洲人。 近年来随着中国人饮食起居习惯西方化，发病率有增高趋势。 ＠感染因素：本病的诱发因素不明，可能与感染有关。 免疫介导的髓鞘损伤在MS发病中发挥了核心作用，CD4+T细胞对髓鞘损害的作用关键。 病理变化病变主要累及白质，形成多灶性斑块。 斑块形状不规则，灰红灰褐色，半透明，境界十分清楚（图16-22)。 以脑室角和室旁白质最多见。 镜下，脱髓鞘是本病的主要变化，早期多从静脉周围开始（又名静脉周围脱髓鞘）伴血管周削单核细胞和淋巴细胞浸润。 活动性斑块区表现为进行性脱髓鞘，可见大量巨噬细胞浸润，吞噬髓鞘碎片，形图16-22脱髓鞘病灶（髓鞘染色）成泡沫细胞。 脑桥内见多个大小不等、境界清楚髓鞘脱失区，髓鞘临床病理联系本病病变分布广泛、轻重不染色等，故临床表现多样，有大脑、脑于、小脑、脊髓和视神经损害等症状，如肢体无力、感觉异常、痉挛性瘫痪共济失调限肌麻痹、膀胱功能障碍等。 病情发作和缓解可交替进行多年。 二、急性播散性脑沓髓炎 急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis, ADEM)可见千病毒（如麻疹、风疹、水痐等）感染后或疫苗（如牛痐疫苗、狂犬病疫苗等）接种后，临床表现为发热、呕吐、嗜睡及昏迷。 病程发展迅速，约20％的病例可死亡。 静脉周围脱髓鞘伴炎症反应是本病的特点，可见炎性水肿和以淋巴细胞、巨噬细胞为主的炎细胞浸润。 病变进展迅速，轴突一般不受累。 病变呈多发性，累及脑和脊髓各处，特别是白质深层和脑桥腹侧。 髓鞘的损伤由病原相关抗原的抗体与髓鞘抗原（如髓鞘碱性蛋白）呈交叉反应所致，故在患者的中枢神经组织中不能检出病毒。 三、急性坏死出血性白质脑炎 急性坏死出血性白质脑炎是一种罕见的发展迅速而凶险的疾病，主要见于年轻人和儿童。 常是败血性休克、过敏反应（哮喘等）的一种严重并发症，可能是一种由千免疫复合物沉积和补体激活所致的超级型急性播散性脑脊髓炎。 病变多见于大脑半球和脑干，呈灶型分布。 病变的特点为脑肿胀伴白质点状出血，与脑脂肪栓塞颇相似。 组织学变化特点为小血管局灶性坏死伴周围球形出血；血管周围脱髓鞘伴中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞浸润；脑水肿和软脑膜炎。 本病坏死较广泛，急性炎细胞浸润以及血管坏死出现较明显，可与ADEM区别。 第七节神经系统肿瘤 一、中枢神经系统肿瘤 中枢神经系统肿瘤包括起源于脑、脊髓或脑脊膜的原发性和转移性肿瘤，其中原发性肿瘤占半数以上，主要包括神经上皮肿瘤、颅神经和脊旁神经肿瘤（如神经鞘肿瘤）、脑膜肿瘤等。 神经上皮肿瘤多见，包括星形细胞肿瘤、少突胶质细胞肿瘤、室管膜肿瘤、脉络丛肿瘤和胚胎性肿瘤等。 原发性肿瘤中40％为胶质瘤，15％为脑膜瘤，约8％为神经鞘瘤。 转移性肿瘤则以转移性肺癌多见。 儿童中枢神经系统恶性肿瘤的发病率仅次于发病率第一的白血病，常见的有胶质瘤和髓母细胞瘤。 中枢神经系统原发性肿瘤有一些共同的生物学特性和临床表现：心与癌比较，肿瘤没有类似癌前病变和原位癌的阶段；＠无论级别高低，肿瘤都可在脑内广泛浸润，引起严重临床后果，故肿瘤的良恶性具有相对性；＠任何组织学类型肿瘤，患者预后都受其解剖学部位的影响；＠脑脊液转移是恶性胶质瘤常见的转移方式；＠不同类型颅内肿瘤可引起共同临床表现。 一是压迫或破坏周围脑组织而引起局部神经症状，二是引起颅内压升高，表现为头痛、呕吐和视乳头水肿等。 (—)胶质瘤(glioma) 胶质瘤包括星形细胞肿瘤(astrocy tic tumor)、少突胶质细胞肿瘤(oligodendroglial tumor)和室管膜肿瘤(ependymal tumor)。 星形细胞肿瘤和少突胶质细胞肿瘤往往呈弥漫浸润性生长，室管膜肿瘤则倾向于形成实体瘤。 遗传学特征研究显示，胶质瘤是一组具有独特分子改变的肿瘤，应采用形态学改变结合分子特征进行分型。 低级别星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤(II级和皿级）、继发性胶质母细胞瘤(W级）常出现异拧檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase, IDH)突变。 IDH突变可导致某些癌基因错误表达。 目前，IDH作为分子标志物在确定脑胶质瘤的分型和个体化治疗及判断临床预后方面具有重要作用，带有IDH突变的胶质瘤预后较好。 胶质母细胞瘤中还可见端粒酶启动子突变，少突胶质细胞瘤也可出现lp和19q染色体片段的共缺失。 此外，胶质瘤中还存在导致EGFR和其他受体酪氨酸激酶过表达的基因突变、p53和RB基因失活等基因改变。 PTEN基因在高级别胶质瘤中也常发生突变。 1.星形细胞肿瘤星形细胞肿瘤约占成人胶质瘤的80%，最常见于30~60岁。 通常发生于大脑半球。 临床上主要表现为颜病、头痛和受累区域的神经损害表现。 星形细胞肿瘤按病理学特征分为毛细胞型星形细胞(I级）、室管膜下巨细胞星形细胞瘤(I级）、多形性黄色星形细胞瘤(II级）、弥漫型星形细胞瘤(II级）、间变型星形细胞瘤（皿级）、胶质母细胞瘤(W级）和大脑胶质瘤病。 弥漫型星形细胞瘤术后平均生存期为6~8年，它有进展为间变型胶质瘤，并最终转变为胶质母细胞瘤的倾向。 胶质母细胞瘤的预后极差，即使接受治疗，其中位生存期仅15个月。 肉眼观，弥漫型星形细胞瘤和间变型星形细胞瘤境界不清、灰白色。 质地因瘤内胶质纤维多少而异，可呈实性或胶冻状外观，亦出血、坏死和毅性变，形成大小不等的痰腔（图16-23)。 胶质母细胞瘤的肉眼观因部位不同而表现各异，可呈灰白实性，常伴有出血、坏死及袭性变。 光镜下，肿瘤呈浸润性生长。 弥漫型星形细胞瘤细胞轻到中度增生，轻度细胞核多形性。 肿瘤细胞之间是纤细的神经纤维网，其含有细胞骨架成分胶质纤维酸性蛋白(gli al fibrillary ac吐c protein, GFAP)，免疫组织化学染色呈阳性反应。 间变型星形细胞瘤细胞密度明显增加，核多形性更加明显，可见核分裂象。 胶质母细胞瘤组织学改变类似间变型星形细胞瘤，出血坏死明显，肿瘤细胞可围绕坏死灶周围呈假栅栏状排列(pseudopalisading)，是其区别于间变型星形细胞瘤的主要特征。 毛细血管呈明显巢团状增生，血管内皮细胞明显增生、肿大（图16-24)。 有时高度增生的血管丛呈球状，称肾小球样小体(glomeruloid body)。 毛细胞型星形细胞瘤常发生于儿童、青少年，生长缓慢，境界较清，预后较好。 该肿瘤形态较为特殊，特征性结构为Rosen thal纤维，分布于细胞间，表现为球形棒状或胡萝卜状嗜酸性毛玻璃样团块（图16-25)。 2少突胶质细胞肿瘤包括少突胶质细胞瘤(ol i godendrogli oma)和间变型少突胶质细胞瘤(anaplastic oligodendroglioma)。 占胶质瘤的5%~15%，常见千30~50岁。 病变多累及大脑半球，主要累及额叶或颖叶。 患者经手术结合化疗和放疗后的平均生存期，II级少突胶质细胞瘤为10~20年，间变型少突胶质细胞瘤(ill级）为5~10年。 肉眼观，肿瘤呈浸润性生长多呈球形，灰红色，质软，凝胶状。 出血、襄性变和钙化较为常见。 光镜下，肿瘤呈弥漫浸润性生长，瘤细胞密度中等。 瘤细胞分化良好，呈圆形，大小一致，形态单一。 核圆形居中，核周胞质透亮，形成核周空晕，产生了蜂窝状结构特点。 瘤细胞弥散排列（图16-26)，也有环绕神经元呈卫星状排列的倾向。 血管呈丛状结构，可形成典型的致密鸡爪样分支毛细血管网。 可伴有不同程度的钙化和砂粒体形成。 若瘤细胞分化差，异型性明显，核分裂象增多，则称为间变型少突胶质细胞瘤。 图16-25毛细胞型星形细胞瘤之Rosenthal纤维图16-26少突胶质细胞瘤Rosenthal纤维呈球形、棒状或胡萝卜状嗜酸性毛瘤细胞核圆形居中，核周胞质透亮，形成核周空玻璃样团块晕，产生蜂窝状结构特点3.室管膜肿瘤包括室管膜瘤(ependymoma)和司变型室管膜瘤(anaplastic ependymoma)。 前者相当于WHO II级，可发生千脑室系统任何部位，尤以第四脑室最为常见，也可见于脊髓中央管（好发千腰抓部及马尾部）。 室管膜瘤占神经上皮肿瘤的2%-9%，患者以儿童和青少年居多。 室管膜瘤生长缓慢，可存活8~l0年，但易致脑积水和颅内压升高。 肿瘤完全切除后，幕上和脊髓的室管膜瘤患者预后好于位千后颅凹的患者。 肉眼观，瘤体一般境界清楚，球形或分叶状，切面灰白或灰红色，可见出血，娱性变和钙化。 光镜下，本瘤由肿瘤性室管膜细胞构成，细胞密度中等。 瘤细胞形态较一致，多呈梭形或胡萝卜形，胞质丰富，核圆形或椭圆形。 最具特征的组织学变化为瘤细胞围绕空腔呈腺管状排列形成室管膜菊形团，或围绕血管排列形成假菊形团。 假菊形团中的瘤细胞以细胞突起与血管壁相连，在血管周形成红染的无核区，免疫组化染色显示该区为富于GFAP蛋白的胶质纤维（图16-27)。 当瘤组织中瘤细胞密集，核分裂活跃，并有假栅栏状坏死时，可诊断为间变型室管膜瘤。 图16-27室管膜瘤肿瘤细胞排列成室管膜菊形团（箭头）和假菊形团（箭）结构，右图显示无核区GFAP蛋白免疫组化染色阳性2/3以上的幕上室管膜瘤染色体llql3.1断裂导致含有NF-KB信号主要效应分子RELA和另一基因Cllo,f95的融合。 Cllorf95-RE融合蛋白能自发性移位至细胞核，激活NF-KB靶基因，促进室管膜瘤的发生。 Cllorf95-RE融合蛋白为室管膜瘤的治疗提供了一个潜在的新靶点。 （二）髓母细胞瘤 髓母细胞瘤(medulloblastoma)是中枢神经系统中最常见的胚胎性｝j中瘤(embryonal tumor)，占儿童脑肿瘤的20%，相当于WHO N级。 多见于小儿，高峰年龄为7岁，50岁以上罕见。 本瘤易发生脑脊液播散，恶性程度高，预后差。 但手术切除加上正规辅助治疗后，患者5年生存率可达75%。 该肿瘤起源于小脑的胚胎性外颗粒层细胞，或室管膜下基质细胞，故高达75％的儿童髓母细胞瘤位于小脑纫部，并突入第四脑室。 肉眼观，肿瘤组织呈鱼肉状，灰红色。 光镜下，瘤细胞极其丰富，呈圆形、卵圆形，胞质少，胞核深染，可见数矗不等的病理性核分裂象。 典型的结构是瘤细胞环绕嗜银性神经纤维中心呈放射状排列形成Homer-Wright菊形团，提示局灶性神经元分化，具有一定的诊断意义（图16-28)。 间质中有纤细的纤维，血管不多。 电镜证实可呈现神图16-28髓母细胞瘤经元和胶质细胞双向分化。 免疫组化GFAP阳瘤细胞排列形成Homer-Wrigh t菊形团（右上角图为高性，并表达神经元分化标记物，如突触素(synap-倍放大） tophysin, Syn)、神经乙酰化酶(NSE)等。 髓母细胞瘤最常见的遗传学异常是出现17q等臂染色体(30%-40%），并伴有染色体17三体。 MYC基因扩增、p53突变、WNT和SHH激活与髓母细胞瘤的预后和治疗均有关。 （三）神经元和混合性神经元－胶质肿瘤 1.节细胞瘤和节细胞胶质瘤(gangliocytoma and gangliogioma)为分化好、生长缓慢的神经上皮肿瘤，相当于WHO I级（节细胞瘤）或I~II级（节细胞胶质瘤），间变型节细胞胶质瘤相当于WHO III级。 颅内好发于幕上，尤其是颇叶(>70%）。 肉眼观察体积小，界限清楚，质稍硬，切面灰红色。 光镜下，由不规则簇状、大多极神经元和突起构成，瘤细胞分布不规则，单核、双核或多核，可见有核仁和胞质内尼氏小体，瘤组织内混杂有髓鞘和无髓鞘的神经纤维。 免疫组化瘤组织内胶质细胞GFAP阳性，神经节细胞NeuN、NF和Syn阳性。 多数节细胞胶质瘤的肿瘤性神经细胞恒定表达CD34，其肿瘤胶质性成分表达GFAP。 电镜观察，特征性表现为肿瘤性神经元内见致密核心的颗粒。 2.中枢神经细胞瘤(central neurocytoma)是一种伴有神经元分化的肿瘤，相当于WHO II级。 平均发病年龄29岁，最好发千侧脑室前部，可长入侧脑室或第三脑室。 该肿瘤一般能被完全切除，预后较好，偶可复发和恶性变。 光镜下，肿瘤组织是由成片的形态一致的瘤细胞组成，细胞小，核圆形，胞质透明，血管周可见原纤维性细胞带，可见Homer-W1ight假菊形团，瘤细胞有神经元分化的特点。 Syn是最有用和最可靠的免疫组化标记，几乎所有病例细胞核表达NeuN。 （四）脑膜瘤 脑膜瘤(meningioma)是最常见的脑膜原发性肿瘤，也是颅内和椎管内最常见的肿瘤之一，发生率仅次于星形细胞肿瘤，占颅内肿瘤的13%～26%。 本瘤好发中老年人，高峰年龄为50~70岁，女性多于男性。 脑膜瘤在中枢神经肿瘤中预后最好，多数相当于WHO I级。 脑膜瘤起源于蛛网膜帽状细胞（脑膜皮细胞），其好发部位与蛛网膜颗粒在脑膜上的分布情况相平的。 颅内脑膜瘤大部分发生于大脑凸面，常与大脑濂相关。 脑膜瘤常为单发。 肉眼观，肿瘤大小差异很大，与肿瘤发生部位有关。 肉眼观，肿瘤常与硬膜广泛附着，呈膨胀性生长，球形或分叶状，压迫脑组织，界限清楚，包膜完整（图16-29)。 切面多为灰白色，质韧，很少见坏死，有时切面有砂粒感，是含有砂粒体的脑膜瘤的特点。 光镜下，脑膜瘤的组织学类型很多，其特征性图像是肿瘤细胞呈大小不等同心圆状或璇涡状排列，其中央的血管壁常有透明变性，以至于钙化形成砂粒体，此为脑膜细胞型或合体细胞型（图16-30)；瘤细胞也可为长梭形，呈致密交织束状结构，其间可见网状纤维或胶原纤维，为纤维（成纤维细胞）型；还可呈现以上两种图像的过渡或混合，为过渡型或混合型。 少数脑膜瘤细胞异型性增大、生长活跃、可出现坏死，甚至出现颅外转移，主要累及肺及淋巴结，称为恶性脑膜瘤图16-29脑膜瘤（大体）图16-30脑膜瘤（镜下）肿瘤位于脑组织边缘，质实，灰白色，边界清楚肿瘤细胞呈卯圆形，呈旋涡状排列，并见钙化小（箭头）体（砂粒体） 或间变型脑膜瘤，相当千WHO Ill级，诊断时应十分慎重。 所有脑膜瘤表达波形蛋白，多数病例表达EMA。 大多数脑膜瘤易于切除，预后良好。 20％良性脑膜瘤肉眼全切后20年内复发。 二、外周神经肿瘤 周围神经肿瘤一般可分为两大类：一类来源于神经鞘膜，包括神经鞘瘤和神经纤维瘤；另一类伴有不同程度的神经细胞分化，主要发生在交感神经节和肾上腺髓质，其中原始而低分化的恶性肿瘤为神经母细胞瘤，高分化的良性肿瘤为节细胞神经瘤。 以下简要介绍神经鞘瘤和神经纤维瘤。 （一）神经鞘瘤 神经鞘瘤(neurilemoma)又称施万细胞瘤(schwannoma)或神经膜细胞瘤，是起源于胚胎期神经峭来源的神经膜细胞或施万细胞的良性肿瘤，相当于WHO I级。 肿瘤可单发或多发于身体任何部位的神经干或神经根。 脑神经鞘瘤主要发生在听神经的前庭（又称听神经瘤）、小脑脑桥角和三叉神经等。 神经鞘瘤是椎管内最常见的肿瘤，其发生率占椎管内肿瘤的25%～30%。 发生于周围神经的神经鞘瘤多见千四肢屈侧大神经干。 肉眼观，肿瘤多呈圆形或分叶状，界限清楚，包膜完整，与其所发生的神经粘连在一起。 切面灰白色或灰黄色，有时可见出血，裂性变。 光镜下，一般可见两种组织构象：心束状型(Antoni A型），细胞呈梭形，境界不清，核呈梭形或卵圆形，相互紧密平行排列呈棚栏状或不完全的璇涡状，后者称Verocay小体（图16-31)；＠网状型(An toni B型），细胞稀少，排列呈稀疏的网状结构，细胞间有较多的液体，常有小娱腔形成。 以上两种结构往往同时存在于同一肿瘤中，其间有过渡形式，但多数以其中一型为主。 免疫组化显示瘤细胞一致性表达S-100蛋白。 临床表现视肿瘤大小和部位而异。 小肿瘤可 无症状，较大者因受累神经受压而引起麻痹或疼 痛，并沿神经放射。 颅内听神经瘤可引起听觉障碍或耳鸣等症状。 大多数肿瘤能手术根治，极少数与脑干或脊髓等紧密粘连未能完全切除者可复发，复发肿瘤仍属良性。 （二）神经纤维瘤 神经纤维瘤(neurofibroma)相当千WHO I 级多发生在皮肤或皮下，可单发或多发。 多发性 神经纤维瘤(neurofibromatosis)又称神经纤维瘤病 1型，并发皮肤牛奶咖啡色斑(cafe-au-l ai t spot)和=腋窝斑点。 图16-31神经鞘瘤肿瘤呈束状型和网状型两种组织构象，束状型构象肉眼观，皮肤或皮下单发性神经纤维瘤呈结节中瘤细胞相互紧密平行排列呈栅栏状状或息肉状，境界清楚，但无包膜，常不能找到其发源的神经，也可弥漫侵及皮肤和皮下。 切面灰白，质实，可见璇涡状纤维，也可呈胶冻状，很少发生出血、娱性变。 光镜下，肿瘤组织由增生的Sc h wann细胞、神经束膜样细胞和成纤维细胞构成，交织排列，成小束并分散在神经纤维之间，伴大量网状纤维和胶原纤维及疏松的黏液样基质。 若细胞密度增大，核异型并见核分裂象，提示恶变可能。 恶性外周神经鞘膜瘤(mali gn an t peripheral nerve sheath tumor, MPNST)约占软组织肉瘤的5%，多数起源于外周型神经纤维瘤（尤其是神经纤维瘤病1型），而神经鞘瘤恶变者少见。 该肿瘤侵袭性较高，相当于WHO II~N级。 形态颇似纤维肉瘤，有较多核分裂象并伴有血管增生和细胞坏死。 瘤细胞可呈多形性，甚至出现上皮样结构、横纹肌分化。 多数病例可见散在瘤细胞表达S-100蛋白。 MPNST多见千20~60岁成人，除伴有神经束膜细胞分化的病例，一般进展快，预后差。 ＼战？ i}中枢神经系统转移性肿瘤约占全部临床脑肿瘤的20％以上，恶性肿瘤死亡病例中的24％可有脑转移，5％发生脊髓转移。 恶性肿瘤中最容易发生脑转移的是呼吸道肿瘤（主要是肺癌，占脑转移瘤的50%），而且以颅内肿瘤为首发症状的全身癌症中，肺癌约占半数。 其次是乳腺癌（占脑转移瘤的15%）、恶性黑色素瘤（占脑转移瘤的10.5%），以及胃癌、结肠癌、肾癌和绒毛膜上皮癌等。 白血病时脑膜或脑实质也常可发生白血病细胞灶性浸润。 颅内转移瘤绝大部分是外周肿瘤经血行转移的结果。 少数邻近部位的肿瘤可直接荽延至颅内，如鼻咽癌、眶内肿瘤等，不属于转移瘤。 颅内转移最常见于大脑和硬脑膜，脊髓转移常发生于硬膜外间隙、软脊膜或脊髓。 转移瘤可呈现三种形式：O转移结节：多见于灰质与白质交界处及',脑的深部（图l6-32)，约80％的脑转移瘤位千此部'位。 ＠软脑膜癌病(leptomeni ngeal carcinoma tosis):图16-32脑转移性绒毛膜癌肿瘤细胞沿蛛网膜下腔弥漫性浸润，局部可呈现大转移性结节位于脑的深部小不等的结节或斑块，由于脑脊液循环受阻，可引起颅内高压和脑积水。 ＠脑炎性转移：弥漫性血管周围瘤细胞浸润可形成局限性瘤结节或广泛浸润，并伴发软脑膜癌病。 转移瘤的组织形态与其原发性肿瘤相似，常伴有出血、坏死、袭性变及液化。 多数转移瘤结节边界清楚，呈现“推进”的边缘，其周围脑组织可有水肿，伴淋巴细胞及巨噬细胞浸润。 （吴强黄爱民） 回呡，担 第十七章感染性疾病 第一节感染性疾病概述第五节钩端螺旋体病一、病原微生物的传播途径及在体内的第六节流行性出血热播散第七节性传播性疾病二、宿主和病原微生物之间的相互作用一、淋病三、病原微生物的致病机制二、尖锐湿犹四、感染性疾病的类型三、梅毒第二节结核病第八节深部真菌病一、概述第九节寄生虫病二、肺结核病一、阿米巴病三、肺外结核病二、血吸虫病第三节伤寒三、棘球蚴病第四节细菌性痢疾感染性疾病是指由病原微生物通过不同方式侵入，引起人体发生感染并出现临床症状的一组疾病。 感染性疾病在世界范围内广泛流行，严重威胁人类的健康。 在发达国家，感染性疾病在疾病发病率和死亡率中仅处于次要地位，然而流感和肺炎仍然在全美致死性疾病中占据重要位置。 在许多发展中国家，感染性疾病仍是主要的健康问题，其中下呼吸道感染、艾滋病、感染性腹泻位居感染性疾病死亡的前三位。 各器官系统的常见感染性疾病巳在相关章节中述及，本章仅重点介绍感染性疾病中的特殊群体——传染病。 传染病除具有感染性疾病的特点外，还能够在入群中引起局部或广泛的流行。 近年来，随着社会经济条件的改善、基因诊断技术和抗生素的应用，我国传染病的发病率和死亡率均得到明显控制。 近一年来(2017年）发布的传染病疫情数据显示，甲类传染病中鼠疫、霍乱等已基本无发病和死亡报告；乙类传染病中位居发病数前5位的分别是病毒性肝炎、肺结核、梅毒、淋病以及细菌性和阿米巴性痢疾，占乙类传染病的90%-95%，紧随其后的分别是艾滋病、伤寒和副伤寒、猩红热、布鲁菌病、血吸虫病、流行性出血热和百日咳等。 本章仅重点介绍在我国传染病发病谱中占据重要地位的结核病、伤寒、细菌性痢疾、性传播疾病中的淋病、尖锐湿究和梅毒，同时对常见真菌感染及寄生虫感染给予简要概述。 第一节感染性疾病概述—、病原微生物的传播途径及在体内的播散引起感染性疾病的病原微生物种类繁多，包括朊病毒蛋白(prion)、病毒(vi rus)、细菌(bac teria)、真菌(fungi)、螺旋体(spirochete)、支原体(mycoplasma)、立克次体(rickettsias)、寄生虫(p釭asites)等。 其中病毒和细菌是最常见的致病微生物。 此外，在人体某些部位，如消化道、上呼吸道、阴道、皮肤等，存在多种病原微生物（细菌、病毒、真菌等）的群体寄居，称为微生物组(microbiome)。 这些微生物组与宿主和谐共处，保持机体内微环境稳定，阻止病原体的侵入。 一旦机体正常防御机制受损，上述微生物组则会导致感染性疾病的发生。 例如在正常人小肠内有1000余种细菌寄居，生理情况下，它们在调节正常的肠道功能中发挥重要作用，如因抗生素的滥用等原因而导致肠道菌群失调，则可能导致难辨梭菌(clostridium difficile)的感染。 病原微生物的侵入和传播是一个复杂的过程，取决于病原微生物的致病性和机体的防御状态。 病原微生物入侵的第一步是突破机体的天然防御屏障，即皮肤或黏膜上皮，进而沿组织间隙、淋巴管、血管和神经在宿主体内播散，引起局部或全身反应。 最终病原微生物从宿主体内释出并通过直接接触、呼吸道（飞沫传播）、消化道（粪口途径）、性接触、母婴垂直传播和虫媒途径在宿主间播散。 （－）病原微生物侵入机体的途径 1.经皮肤入侵正常的皮肤角化上皮作为宿主的第一道天然防御屏障，可抵御绝大多数病原微生物的入侵。 皮肤可经多种途径导致屏障破坏：心经破损的皮肤侵入；＠医院内留置静脉导管及静脉注射等所致的感染；＠乱、圣、蚊、蜡等昆虫叮咬；＠动物咬伤引起厌氧菌或狂犬病毒感染；＠血吸虫的幼虫通过释放酶溶解皮肤表面的黏附蛋白所致感染。 2.经消化道入侵绝大多数病原微生物通过污染的食物和饮水进入体内，因此常造成腹泻的大范围流行。 肠致病性病原微生物可通过以下机制引起肠道疾病：心摄入由肠毒素（如金黄色葡萄球菌）污染的食物所致的急性食物中毒；＠霍乱弧菌和肠产肠毒素型大肠杆菌通过直接黏附于肠黏膜上皮并在黏膜内扩增，释放外毒素而导致水样腹泻；＠志贺菌、沙门菌、弯曲杆菌及溶组织阿米巴原虫等可直接侵入并损伤肠黏膜，而导致以肠道急性炎症、出血、溃疡为特征的痢疾；＠通过宿主固有的抗原摄入途径入侵，如脊髓灰质炎病毒等可被肠黏膜相关淋巴组织特异性的被覆上皮M细胞所摄取并递送到淋巴组织。 3经呼吸道入侵病原微生物可通过如下机制破坏呼吸道黏膜防御屏障而入侵：心流感病毒通过其包膜上的血细胞凝集素黏附千呼吸道上皮表面的唾液酸，诱导上皮细胞通过胞饮作用吞噬病毒并在细胞内复制，上皮的破坏进而诱导肺炎球菌、金黄色葡萄球菌等的二重感染所致的肺炎；＠流感嗜血杅菌、肺炎支原体、百日咳杆菌等通过释放毒素破坏纤毛的运动性；＠结核分枝杅菌通过逃脱肺泡巨噬细胞的吞噬和杀灭而在肺泡内长期存活；＠长期吸烟、气管插管、胃酸吸入等所致的急慢性黏膜损伤；＠机体免疫缺陷或白细胞数量不足所致的机会性真菌感染。 4.经泌尿生殖道入侵心尿路梗阻和输尿管反流是泌尿道感染的重要原因，因女性尿道短（约5cm)远远短于男性尿道（约20cm)，因此女性泌尿道感染的几率比男性者高10倍以上。 有黏附性菌毛的大肠杆菌是急性泌尿道感染的主要致病菌。 ＠抗生素等破坏女性阴道的酸性微环境可致阴道念珠菌病。 ＠子宫颈被覆鳞状上皮的破坏为入类乳头瘤病毒的感染提供机会，是子宫颈鳞癌的重要发病因素。 5.母婴垂直传播心感染的母亲经胎盘传染给胎儿，病毒感染是否导致胎儿发育畸形取决于感染的时间，如妊娠早期风疹病毒感染可致婴儿先天性心脏病、智力发育迟缓、白内障或耳聋等，而妊娠晚期感染该病毒则婴儿无明显损伤；＠孕妇在生产过程中将病原体传染给婴儿，如淋球菌、沙眼衣原体感染等；＠巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒等可通过哺乳传染给婴儿。 （二）病原微生物在宿主体内的播散 病原微生物侵入机体后，一部分在入侵部位驻扎，另一部分则通过分泌溶解酶向周围组织蔓延扩散，或经淋巴道、血道及神经向远隔部位播散（图17-1)。 血道播散是病原微生物最常见和最有效的播散方式，病原体一旦侵入血流则以多种方式播散：HBV和脊髓灰质炎病毒、大多数细菌和真菌、某些寄生虫（如非洲锥虫和蠕虫）等通过血浆携带播散，白细胞则可携带疤疹病毒、人类免疫缺陷病毒、分枝杅菌、某些真菌和原虫，红细胞是疤原虫和巴贝西虫的有效载体。 血源播散所致后果取决于病原体的寄力和数量以及机体的免疫状态。 毒力较低的病原微生物少量入血一般不引起严重后果，强致病性的病原微生物经血道播散引起严重感染，并可能危及生命。 机体常表现为发热、血压降低、凝血功能障碍及全身中毒症状，严重者可导致多器官衰竭而死亡。 血源播散所致感染的主要病变常发生在远离入侵处的组织或脏器，例如水瘛带状疤疹病毒和麻疹病毒通过呼吸道感染却表现为皮肤出疹；脊髓灰质炎病毒由消化道侵入，却引起运动神经元受损而导致肢体瘫痪；血吸虫从皮肤入侵最终定位于肝门脉系统和肠系膜，狂犬病毒从入侵部位经感觉神经元逆行入脑，引起病毒性脑炎而致死。 病原微生物感染流行性感冒 皮＄芦喉e巨户巨丘）合昌雷性痢疾 泌尿道\上行性肾盂肾炎 二、宿主和病原微生物之间的相互作用 感染性疾病的结局和转归取决于入侵病原微生物的毒力与机体免疫系统之间的矛盾斗争。 一方面，机体通过免疫防御机制清除病原；另一方面，免疫反应可能加重甚至成为组织损伤的决定性因素。 正常机体具有稳固的防御系统以抵御外源病原微生物的入侵，然而在自然、生物及社会因素等的综合作用下，病原微生物的种类和毒力也在发生着日新月异的变化，其不断突破机体防御系统的监视，给人类造成一波又一波威胁的脚步从未停止。 （一）病原微生物的免疫逃逸病原微生物首先需突破宿主的组织屏障，继而逃逸机体固有性和获得性免疫系统的监视，方可在宿主体内增殖和播散而致病。 病原微生物可通过多种机制逃逸机体免疫系统的监视。 1抗原变异是病原体逃逸抗体介导的宿主防御反应的重要机制。 病原微生物可通过多种策略改变其“外包装＂，借此逃避宿主的识别。 心通过基因突变产生遗传变异，如肺炎球菌有超过90个不同的血清型，每一型均对应不同的菌体表面荚膜多糖；HIV的病毒RNA聚合酶以及包括流感病毒在内的多种呼吸道病毒，可产生多种病毒抗原的变异型；＠伯氏菌属的螺旋体和锥虫通过基因水平的调控使其表面蛋白发生周期性转换；＠流感病毒通过其复杂的RNA基因频繁重组，导致病毒表面抗原漂移和转位。 2逃逸巨噬细胞吞噬中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬和杀伤作用是细胞外细菌感染的重要防御机制。 心肺炎链球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌等通过细菌表面的碳水化合物小痪阻止中性粒细胞的吞噬；＠引起新生儿脑膜炎的大肠杅菌通过合成含有唾液酸的小砓阻止补体C36的结合，进而切。 窃？ 血及 体机 侵物 断凋理素化介导的吞噬作用和补体替代途径的激活；＠金黄色葡萄球菌通过表达蛋白A，结合到抗体的Fe段而阻止吞噬作用；＠细菌还可通过合成不同的蛋臼分子直接杀伤巨噬细胞、抑制其迁移、阻止细胞内氧化降解等途径而逃避吞噬作用；＠此外，某些病原体对巨噬细胞的细胞内杀伤作用具有抵抗性，如结核分枝杆菌、隐球菌及某些原虫。 3逃逸CD4及CD8阳性T细胞的识别是病毒逃逸免疫监视的重要机制。 某些DNA病毒如HSV、CMV、EBV等，通过改变MHC I类分子抗原的定位，削弱其向CD8阳性T细胞的抗原呈递作用；疤疹病毒通过影响MHC II类分子削弱其向CD4阳性T细胞的抗原呈递作用。 4通过“隐匿“感染逃避免疫监视如单纯庖疹病毒和水痉病毒感染神经元，EBV感染B细胞病毒呈潜伏感染状态，机体可能在相当长的时间内表现为无症状，但是一旦潜伏的病毒重新激活，则会进入临床感染期。 （二）免疫反应所致的组织损伤 在宿主对抗病原微生物的过程中造成的免疫性损伤是某些感染性疾病的主要致病因素。 最具代表性的例子是结核分枝杆菌感染所致的肉芽肿性炎症，其一方面通过免疫反应限制和杀灭病原菌，另一方面则诱发机体发生变态反应引起千酪样坏死（详见本章结核病）。 我们在前面章节中述及的HBV和HCV所致的病毒性肝炎，免疫反应造成的肝细胞损伤远大千病毒本身对肝细胞的毒性作用。 此外，宿主针对感染病原体所产生的抗体同样对机体造成不同程度损伤，如我们前面学习的A组B溶血性链球菌感染相关的风湿病，即由千链球菌中的M蛋白抗原与人心脏瓣膜等存在交叉免疫反应，导致相应组织和器官受损而引起包括风湿性心脏病在内的多器官系统受累；链球菌感染后肾小球肾炎则为链球菌抗原成分与其相应抗体形成的循环免疫复合物沉积千肾小球造成的炎性损伤。 三、病原微生物的致病机制 病原体可通过以下机制感染和破坏组织：心通过接触或进入细胞直接引起感染细胞死亡，或改变细胞代谢和增殖能力，并可能导致细胞恶性转化；＠通过释放毒素杀伤细胞，释放酶降解组织成分，或损伤血管引起缺血性坏死。 ＠引起机体免疫反应，虽可抵御病原微生物的入侵，但也可诱发变态反应引起组织损伤。 下面以病毒和细菌为例阐述其致病机制。 （一）病毒的致病机制病毒可通过直接侵入宿主细胞并在其内复制而导致细胞死亡。 病毒感染所致的表现取决于病毒类型及其对特定组织或细胞的特异性亲和力。 病毒进入宿主细胞后，可通过如下机制杀伤细胞：心直接杀伤作用：通过阻止生物大分子的合成，产生降解酶和毒性蛋白以及诱导凋亡等途径。 如脊髓灰质炎病毒通过灭活帽结合蛋白“cap-binding protein"阻断宿主蛋白质的合成；HSV可产生抑制细胞DNA及mRNA合成的蛋白以及降解细胞DNA的蛋白酶。 ＠抗病毒免疫反应：宿主细胞表面的病毒蛋白可被机体的免疫系统所识别，淋巴细胞进而靶向攻击感染细胞。 细胞毒性T淋巴细胞在抗病毒免疫反应中发挥重要作用，其同时也造成机体组织细胞损伤，如HBV感染所致的肝损伤即为典型例证。 ＠感染细胞的转化：某些癌基因病毒，如HPV、EBV等，可通过细胞周期阻滞抗凋亡插入突变等多种途径刺激细胞增殖和转化，并可能诱发肿瘤。 （二）细菌的致病机制 细菌损伤宿主细胞取决千细菌的黏附能力、侵袭能力以及毒素的释放能力。 致病性细菌内含有成簇分布的致病性基因，称为致病岛(pathogen i ci ty i slands)。 少量致病性基因即可决定该细菌是否致病。 细菌内的小分子独立元件如质粒和噬菌体可携带致病性因子在细菌间传播，上述元件在细菌之间的转换赋予细菌存活能力、高致病性以及抗生素抵抗性等。 1细菌黏附于宿主细胞细菌黏附于宿主细胞表面是细菌入侵的第一步，由细菌黏附素(adhesin)介导，即结合于宿主细胞或细胞外基质的细菌表面分子，不同种属的细菌具有不同的细胞表面分子结构。 化脓菌具有细胞表面蛋白F和磷壁酸，可结合千细胞表面及细胞外基质的纤维粘连蛋白。 某些细菌具有细丝状菌毛，不同细菌菌毛顶部的氨基酸序列不同，决定了其黏附于宿主细胞的特异性，大肠杆菌导致泌尿道感染其原因为该细菌表面的P菌毛可特异性结合千泌尿道上皮细胞的gal蛋白。 2.细菌毒素细菌毒素包括内毒素和外毒素。 内毒素是革兰阴性菌细胞壁外层结构的脂多糖成分，大量细菌内毒素进入血液循环可引起内毒素休克综合征，导致机体发热、中毒性休克、DIC、急性呼吸窘迫综合征以及促进免疫细胞增殖和释放细胞因子。 外毒素是革兰阳性细菌和部分革兰阴性细菌产生并释放到菌体外，并直接引起细胞损伤的蛋白质。 依据其作用机制的不同可分为如下类型：心酶类：细菌通过释放蛋白酶、透明质酸酶、血浆凝固酶及纤维蛋白溶酶等作用于各自底物，如金黄色葡萄球菌产生的剥脱性毒素即为一类蛋白酶，通过裂解角化上皮细胞之间的连接蛋白而引起表皮剥脱。 ＠A-B毒素：其作用为改变细胞间信号或调控通路，毒素中的A组分具有酶活性，B组分的作用是与细胞表面受体结合并将蛋白A递送到细胞质。 炭疽杆菌、霍乱弧菌及白喉杆菌等均可产生A-B毒素，以炭疽杆菌为例，其细菌毒素有两个A成分，分别为水肿因子(EF)和致死因子(LF)，它们通过B组分进入细胞内，并分别介导特异性的致病作用。 ＠神经毒素，由肉毒杆菌和梭状芽胞杆菌产生，通过抑制神经递质的释放而导致机体神经麻痹。 四、感染性疾病的类型 临床上感染性疾病包括的范围广、涉及的病种多，不仅包括传统的传染病和寄生虫病，还包括有明确病原体的其他感染性疾病，以及医院内感染等。 从病理学角度讲，感染性疾病的本质是病原微生物感染所致的炎症，大致可概括为如下病理类型：心化脓性炎，如葡萄球菌、链球菌、奈瑟球菌等所致的感染；＠肉芽肿性炎，如结核杆菌，血吸虫等感染；＠以细胞增殖为主的炎症，见千某些病毒感染，以形成细胞内包涵体为其病变特征；HPV感染导致上皮细胞增生形成的尖锐湿抚等；＠组织坏死，见于HBV感染所致的亚大片或大片肝坏死，某些寄生虫感染如溶组织性阿米巴所致的液化性坏死，白喉或产气荚膜杅菌等所致的迅速而严重的组织坏死；＠慢性炎症及瘢痕形成，是绝大多数慢性感染性疾病的最终结局，如HBV感染所致的慢性肝炎最终形成肝硬化；感染性心外膜炎可由千最终的纤维组织修复而转变为慢性缩窄性心炎等。 第二节结核病 —、概述 结核病(tuberculosis)是由结核杆菌(tubercle bacillus)引起的一种慢性肉芽肿性炎症。 可见于全身各器官，但以肺结核最常见。 典型病变为结核结节形成伴有不同程度的干酪样坏死。 结核病曾经威胁整个世界，由千有效抗结核药物的发明和应用，由结核病引起的死亡一直呈下降趋势。 20世纪80年代以来由于艾滋病的流行和耐药菌株的出现，结核病的发病率又趋上升。 近五年来WHO的流行病学数据显示，全球每年结核病新发病例为900万～1000万例，150万～200万人死于结核病，结核病仍然是头号传染病杀手。 中国结核病患者数仅次于印度和印度尼西亚，位居第三位。 因此WHO已将结核病作为重点控制的传染病之一，并提出2030年可持续发展目标，其中一个具体目标是终结全球结核病的流行。 （一）病因和发病机制 结核病的病原菌是结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculos is)，为细长弯曲、革兰阳性需氧菌，细菌细胞壁中含分枝菌酸，抗酸染色呈红色。 对人致病的结核杆菌主要是人型和牛型。 结核病主要经呼吸道传染，也可经消化道感染（食入带菌的食物，如含菌牛奶），少数经皮肤伤口感染。 呼吸道传播是最常见和最重要的途径。 肺结核病患者（主要是空洞型肺结核）从呼吸道排出大量带菌微滴，吸入、, L/4结核杆菌这些带菌微滴即可造成感染。 直径小于5µm的微滴能到达肺泡，因此其致病性最强。 II类MHC`结核杅菌是细胞内生长的细菌，不产生内、外毒素，其结核杆菌抗原,致病性与菌体细胞壁的结构成分密切相关。 结核病的发T细胞受体/}谥;身丿IL-12病机制即由结核杆菌引起的细胞免疫和W型超敏反应,14T细胞（变态反应），一方面吞噬和杀伤细菌，一方面导致组织破细胞因子坏（图17-2)。 到达肺泡的结核杆菌首先趋化和吸引巨噬反、细胞，并为巨噬细胞所吞噬。 在有效的细胞免疫建立以变态反应(W型）免疫反应前，巨噬细胞将其杀灭的能力很有限，则结核杆菌在细胞肉芽肿\，致敏的T细胞,内繁殖，一方面可引起局部炎症，另一方面可发生全身性血源性播散，成为以后肺外结核病发生的根源。 机体对结核杆菌产生特异细胞免疫的时间一般需30~50天，这种，上皮样细胞特异的细胞免疫在临床上表现为皮肤结核菌素试验阳性。 干酪样坏死个吞噬结核病的免疫反应和超敏反应(W型）常同时发生并幼？ ～个杀菌活性相伴出现。 超敏反应的出现提示机体已获得免疫力，对病原菌有抵抗力，且超敏反应同时伴随干酪样坏死，试图破坏和杀灭结核杆菌。 已致敏的个体动员机体防御反应较图17-2结核杆菌引起的免疫反应和超敏未致敏的个体快，但组织坏死也更明显。 因此机体对结核反应杆菌感染所呈现的临床表现取决于机体反应性的不同。 如以保护性反应为主，则病灶局限，结核杆菌被杀灭。 如主要表现为组织破坏性反应，则机体表现为有结构和功能损害的结核病。 其基本病变与机体免疫状态的关系见表17-1。 机体状态结核杆菌病变病理特征免疫力变态反应菌量毒力渗出为主低较强多强浆液性或浆液纤维素性增生为主较强较弱_较低结核结节坏死为主低强多强千酪样坏死1.以渗出为主的病变出现于结核性炎症的早期或机体抵抗力低下，菌量多，毒力强或变态反应较强时，主要表现为浆液性或浆液纤维素性炎。 病变早期局部有中性粒细胞浸润，但很快被巨噬细胞所取代。 在渗出液和巨噬细胞中可查见结核杆菌。 此型变化好发于肺、浆膜、滑膜和脑膜等处。 渗出物可完全吸收不留痕迹，或转变为以增生为主或以坏死为主的病变。 2.以增生为主的病变当细菌量少，毒力较低或人体免疫反应较强时，则发生以增生为主的变化，形成具有诊断价值的结核结节(tubercle)，又称结核性肉芽肿(tuberculous granuloma)。 结核结节是在细胞免疫的基础上形成的，由上皮样细胞(epithelioid cell汃朗汉斯巨细胞(Langhans giant cell)加上外周局部集聚的淋巴细胞和少量反应性增生的成纤维细胞构成。 典型者结节中央有干酪样坏死（图17-3)。 吞噬有结核杆菌的巨噬细胞体积增大逐渐转变为上皮样细胞，呈梭形或多角形，胞质丰富，HE染色呈淡伊红色，境界不清。 核呈圆形或卵圆形，染色质甚少，甚至可呈空泡状，核内有1~2个核仁。 上皮样细胞的活性增加，有利千吞噬和杀灭结核杆菌。 多数上皮样细胞互相融合或一个细胞核分裂胞质不分裂乃形成朗汉斯巨细胞。 朗汉斯巨细胞为多核巨细胞，直径可达300µm，胞质丰富。 其胞质突起常和上皮样细胞的胞质突起相连接，核与上皮样细胞核相似。 核的数目由十几个到几十个不等，有超过百个者。 核排列在胞质周围呈花环状、马蹄形或密集千胞体的一端。 3.以坏死为主的病变在结核杆菌数量多、毒力强，机体抵抗力低或变态反应强时，上述以渗出为主或以增生为主的病变均可继发干酪样坏死。 结核坏死灶由于含脂质较多而呈淡黄色、均匀细腻，质地较实，状似奶酪，故称干酪样坏死(caseous necrosis)。 镜下为红染无结构的颗粒状物。 干酪样坏死对结核病病理诊断具有一定的意义。 干酪样坏死物中大都会有一定量的结核杆菌，可成为结核病恶化进展的原因。 渗出、坏死和增生三种变化往往同时存在而以某一种改变为主，而且可以互相转化。 在同一器官图17-3结核结节或不同器官中的结核病变往往是复杂多变的。 中央为干酪样坏死，周围为上皮样细胞、朗汉斯巨细（三）基本病理变化的转化规律胞及淋巴细胞等，右上插图为朗汉斯巨细胞的高倍结核病的发展和结局取决于机体抵抗力和结核杆菌致病力之间的矛盾关系。 在机体抵抗力增强时，结核杆菌被抑制、杀灭，病变转向愈合；反之，则转向恶化。 1.转向愈合 (1)吸收、消散：为渗出性病变的主要愈合方式，渗出物经淋巴道吸收而使病灶缩小或消散。 X线检查可见边缘模糊、密度不均、呈云絮状的渗出性病变的阴影逐渐缩小或被分割成小片，以致完全消失，临床上称为吸收好转期。 较小的干酪样坏死灶及增生性病灶，经积极治疗也有吸收消散或缩小的可能。 (2)纤维化、纤维包裹及钙化：增生性病变和小的干酪样坏死灶，可逐渐纤维化，最后形成瘢痕而愈合，较大的干酪样坏死灶难以全部纤维化，则由其周边纤维组织增生将坏死物包裹，继而坏死物逐渐干燥浓缩，并有钙盐沉着。 钙化的结核灶内常有少量结核杆菌残留，此病变临床虽属痊愈，但当机体抵抗力降低时仍可复发进展。 X线检查，可见纤维化病灶呈边缘清楚，密度增高的条索状阴影；钙化灶为密度甚高、边缘清晰的阴影。 临床称为硬结钙化期。 2.转向恶化 (1)浸润进展：疾病恶化时，病灶周围出现渗出性病变，范匪不断扩大，并继发干酪样坏死。 X线检查，原病灶周围出现絮状阴影，边缘模糊，临床上称为浸润进展期。 (2)溶解播散：病情恶化时，干酪样坏死物可发生液化，形成的半流体物质可经体内的自然管道（如支气管、输尿管等）排出，致局部形成空洞。 空洞内液化的干酪样坏死物中含有大量结核杆菌，可通过自然管道播散到其他部位，形成新的结核病灶。 X线检查，可见病灶阴影密度深浅不一，出现透亮区及大小不等的新播散病灶阴影。 临床称为溶解播散期。 此外，结核杆菌还可循血道、淋巴道播散至全身各处。 二、肺结核病 肺结核是结核病中最常见的类型，可因初次感染和再次感染结核杆菌时机体反应性的不同，而致肺部病变的发生发展各有不同的特点，分为原发性和继发性肺结核病两大类。 （一）原发性肺结核病 原发性肺结核病是第一次感染结核杆菌所引起的肺结核病。 多发生千儿童，但也偶见于未感染过结核杆菌的青少年或成人。 免疫功能严重受抑制的成年人由千丧失对结核杆菌的敏感性，因此可多次发生原发性结核病。 结核杆菌被吸入肺泡后，最初在通气较好的肺上叶下部或下叶上部近胸膜处形成1-1.5cm大小的原发病灶(Ghon灶），病变为灰白色炎性实变灶，淋巴以结核性肉芽肿形成为特点，病灶中央可见干酪样门淋巴结结核坏死。 原发灶的结核杆菌游离或被巨噬细胞吞噬，很快侵入淋巴管，循淋巴液引流到局部肺门淋巴,结，引起结核性淋巴管炎和淋巴结炎，表现为淋巴原发病结肿大和干酪样坏死。 肺的原发病灶、淋巴管炎和肺门淋巴结结核称为原发综合征(prima1-y complex)（图17-4)。 X线呈哑铃状阴影。 原发综合征形成后，虽然在最初几周内有细菌 通过血道或淋巴道播散到全身其他器官，但由于细胞免疫的建立，95％左右的病例不再发展，病灶进图17-4肺结核原发综合征模式图行性纤维化和钙化。 有时肺门淋巴结病变继续发右侧肺上叶下部胸膜下见黄白色原发病灶，肺门展，形成支气管淋巴结结核。 少数营养不良或同时部见肿大的淋巴结，二者之间以淋巴管炎相连患有其他传染病的患儿，病灶扩大、干酪样坏死和空洞形成，有的甚至肺内播散形成粟粒性肺结核病或全身播散形成全身粟粒性结核病。 这种改变也可见于继发性肺结核病。 （二）继发性肺结核病 继发性肺结核病是指再次感染结核杅菌所引起的肺结核病，多见于成人。 可在原发肺结核病后很短时间内发生，但大多在初次感染后十年或几十年后由于机体抵抗力下降使静止的原发病灶再度活化而形成。 原发性和继发性肺结核病的区别点见表17-2。 继发性肺结核病病理变化和临床表现都比较复杂。 根据其病变特点和临床经过可分以下儿种类型：纤维空洞型肺结核。 3慢性纤维空洞型肺结核该型病变有以下特点：心肺内有一个或多个厚壁空洞。 多位于肺上叶，大小不一，不规则。 壁厚可达1cm以上。 镜下洞壁分三层：内层为干酪样坏死物，其中有大量结核杆菌；中层为结核性肉芽组织；外层为纤维结缔组织。 ＠同侧或对侧肺组织，特别是肺小叶可见由支气管播散引起的很多新旧不一、大小不等、病变类型不同的病灶，愈往下愈新鲜。 ＠后期肺组织严重破坏，广泛纤维化，胸膜增厚并与胸壁粘连，使肺体积缩小、变形，严重影响肺功能，甚至使肺功能丧失（图17-5)。 病变空洞与支气管相通，成为结核病的传染源，故此型又称开放性肺结核。 如空洞壁的干酪样坏死侵蚀较大血管，可引起大咯血，患者可因吸入大量血液而窒息死亡。 空洞突破胸膜可引起气胸或脓气胸。 经常排出含菌痰液可引起喉结核。 咽下含菌痰液可引起肠结核。 后期由于肺动脉高压而致肺源性心脏病。 近年来，由于广泛采用多药联合抗结核治疗及增加抵抗力的措施，较小的空洞一般可机化，收缩而闭塞。 体积较大的空洞，内壁坏死组织脱落，肉芽组织逐渐变成纤维瘢痕组织，由支气管上皮谈盖，此时空洞虽仍然存在，但已无菌，实际上已愈合故称开放性愈合。 4.干酪性肺炎千酪性肺炎可由浸润型肺结核恶化进展而来，也可由急、慢性空洞内的细菌经支气管播散所致。 镜下主要为大片干酪样坏死灶。 肺泡腔内有大量浆液纤维蛋臼性渗出物。 根据病灶范围的大小分小叶性和大叶性于酪性肺炎。 此型结核病病情危重。 5.结核球又称结核瘤(tuberculoma)。 结核球是直径2~5cm，有纤维包裹的孤立的境界分明的干酪样坏死灶（图17-6)。 多为单个，也可多个，常位于肺上叶。 X线片上有时很难与周围型肺癌相鉴别。 结核球可来自：心浸润型肺结核的干酪样坏死灶纤维包裹；＠结核空洞引流支气管阻塞，空洞由干酪样坏死物填充；＠多个结核病灶融合。 结核球由于其纤维包膜的存在，抗结核药不易发挥作用且有恶化进展的可能。 X线片上有时需与肺癌鉴别，因此临床上多采取手术切除。 6结核性胸膜炎结核性胸膜炎根据病变性质可分干性和湿性两种，以湿性结核性胸膜炎为常见。 湿性结核性胸膜炎又称渗出性结核性胸膜炎，多见千年轻人。 病变主要为浆液纤维素性炎。 一般经适当治疗可吸收，如渗出物中纤维素较多，不易吸收，则可因机化而使胸膜增厚粘连。 干性结核性胸膜炎又称增生性结核性胸膜炎。 是由肺膜下结核病灶直接荽延到胸膜所致。 常发生于肺尖。 病变多为局限性，以增生性改变为主。 一般通过纤维化而愈合。 （三）肺结核病血源播散所致病变原发性和继发性肺结核除通过上述淋巴道和支气管播散外，也可通过血道播散引起粟粒性结核和肺外结核病。 肺内原发病灶、再感染灶或肺门干酪样坏死灶，以及肺外结核病灶内的结核杆菌侵入血流或经淋巴管由胸导管入血，均可引起血源播散性结核病（图17-7)。 肺结核病 1．原发性肺结核病一初次感染 绝大部分 进行性愿发性结核病 进行性肺结核病 2．继发性肺结核病一一再次感染 外源性寸肺叁结核灶I t内源性 进行性支 继发性气 丿＿＿结核病j j管 1栗灼件结核病，i各型继发性肺结核病 1.急性全身粟粒性结核病结核杆菌在短时间内一次或反复多次大戴侵入肺静脉分支，经左心至大循环，播散到全身各器官如肺、肝、脾和脑膜等处，可引起急性全身粟粒性结核病(ac ute systemicmiliary tuberculosis)。 肉眼观，各器官内均匀密布大小一致，灰白色，圆形，境界清楚的小结节（图178)。 镜下主要为增生性病变，偶尔出现渗出、坏死为主的病变。 临床上病情凶险，有高热衰竭、烦躁不安等中毒症状。 X线可发现两肺有散在分布、密度均匀，粟粒大小细点状阴影，病情危重，若能及时治疗，预后仍属良好。 少数病例可因结核性脑膜炎而死亡。 2慢性全身粟粒性结核病如急性期不能及时控制而病程迁延3周以上，或结核杆菌在较长时期内每次以少员反复多次不规则进入血液，则形成慢性粟粒性结核病。 此时，病变的性质和大小均不一致，同时可见增生、坏死及渗出性病变，病程长，成人多见。 3.急性肺粟粒性结核病由于肺门、纵隔、支气管旁的淋巴结千酪样坏死破入邻近大静脉，或因含有结核杆菌的淋巴液由胸导管回流，经静脉入右心，沿肺动脉播散于两肺所致，也可为急性全身粟粒性结核病原发病灶的一部分。 肉眼观，肺表面和切面可见灰黄或灰白色粟粒大小结节。 4.慢性肺粟粒性结核病多见千成入。 患者原发灶已痊愈，由肺外某器官的结核病灶内的结核杆菌间歇入血而致病。 病程较长，病变新旧、大小不一。 小彷图17-8粟粒性结核病模式图的如粟粒，大者直径可达数厘米以上。 病变以增生性c. 第十七章感染性疾病 改变为主。 5.肺外结核病肺外结核病除淋巴结结核由淋巴道播散所致，消化道结核可由咽下含菌的食物或痰液直接感染引起，皮肤结核可通过损伤的皮肤感染外，其他各器官的结核病多为原发性肺结核病血源播散所形成的潜伏病灶进一步发展所致。 三、肺外结核病 (—)肠结核病 肠结核病可分原发性和继发性两型。 原发性者很少见，常发生于小儿。 一般由饮用带有结核杆菌的牛奶或乳制品而感染。 可形成与原发性肺结核时原发综合征相似的肠原发综合征（肠的原发性结核性溃疡、结核性淋巴管炎和肠系膜淋巴结结核）。 绝大多数肠结核继发于活动性空洞型肺结核病，因反复咽下含结核杆菌的痰液所引起。 肠结核病大多（约85%）发生于回盲部，因该段淋巴组织最为丰富，病菌易千通过肠壁淋巴组织侵入肠壁，并且食物在此停留时间较长，接触细菌的机会较多之缘故。 依其病变特点不同分两型：1溃疡型较多见。 结核杆菌侵入肠壁淋巴组织，形成结核结节，以后结节逐渐融合并发生于酪样坏死，破溃后形成溃疡。 肠壁淋巴管环肠管走行，病变沿淋巴管扩散，因此典型的肠结核溃疡多呈环形，其长轴与肠腔长轴垂直。 溃疡边缘参差不齐，一般较浅，底部有干酪样坏死物，其下为结核性肉芽组织。 溃疡愈合后由于瘢痕形成和纤维收缩而致肠腔狭窄。 肠浆膜面每见纤维素渗出和多数结核结节形成，连接成串，这是结核性淋巴管炎所致。 后期纤维化可致粘连。 2.增生型较少见。 以肠壁大量结核性肉芽组织形成和纤维组织增生为其病变特征。 肠壁高度肥厚、肠腔狭窄。 黏膜面可有浅溃疡或息肉形成。 临床上表现为慢性不完全低位肠梗阻。 右下腹可触及肿块，故需与肠癌相鉴别。 （二）结核性腹膜炎 青少年多见。 感染途径以腹腔内结核灶直接蔓延为主。 溃疡型肠结核病是最常见的原发病灶，其次为肠系膜淋巴结结核或结核性输卵管炎。 由腹膜外结核灶经血道播散至腹膜者少见。 根据病理特征可分千性和湿性两型，以混合型多见。 湿性结核性腹膜炎以大量结核性渗出为特征。 干性结核性腹膜炎因大量纤维素性渗出物机化而引起腹腔脏器的粘连。 （三）结核性脑膜炎 以儿童多见，成人较少。 主要是由于结核杆菌经血道播散所致。 在儿童往往是肺原发综合征血行播散的结果，故常为全身粟粒性结核病的一部分。 在成人，除肺结核病外，骨关节结核和泌尿生殖系统结核病常是血源播散的根源。 部分病例也可由千脑实质内的结核球液化溃破，大量结核杆菌进入蛛网膜下腔所致。 病变以脑底最明显。 在脑桥、脚间池、视神经交叉及大脑外侧裂等处的蛛网膜下腔内，有多量灰黄色混浊的胶冻样渗出物积聚。 脑室脉络丛及室管膜有时也可有结核结节形成。 病变严重者可累及脑皮质而引起脑膜脑炎。 病程较长者则可发生闭塞性血管内膜炎，从而引起多发性脑软化。 未经适当治疗而致病程迁延的病例，由千蛛网膜下腔渗出物的机化而发生蛛网膜粘连，可使第四脑室正中孔和外侧孔堵塞，引起脑积水。 （四）泌尿生殖系统结核病 1.肾结核病最常见千20~40岁男性。 多为单侧性。 结核杆菌来自肺结核病的血道播散。 病变大多起始于肾皮、髓质交界处或肾锥体乳头。 最初为局灶性结核病变，继而发生干酪样坏死，然后破坏肾乳头而破入肾盂成为结核性空洞（图17-9)。 以后由于病变的继续扩大，形成多个空洞，最后可便肾仅剩一空壳，肾功能丧失。 干酪样坏死物随尿下行，常使输尿管和膀胱感染。 输尿管黏膜可发生溃疡和结核性肉芽肿形成，使管壁增厚、管腔狭窄，甚至阻塞，而引起肾盂积水或积脓。 膀胱结核，以膀胱三角区最先受累形成溃疡，以后可累及整个膀胱。 肌壁受累后膀胱壁纤维化和肌层破坏，致膀胱容积缩小。 膀胱溃疡和纤维组织增生如影响到对侧的输尿管口，可使管口狭窄或失去正常的括约肌功能，造成对侧健肾引流不畅，最后可引起肾盂积水而损害肾功能。 2．生殖系统结核病男性生殖系统结核病与泌尿系统结核病有密切关系，结核杆菌可使前列腺和精誕感染，并可蔓延至输精管、附睾等处。 血源感染偶见。 病变器官有结核结节和干酪样坏死形成。 附睾结核是男性不育的重要原因之一。 女性生殖系统结核多由血道或淋巴道播散而来，也可由邻近器官的结核病蔓延而来。 以输卵管结核最多见，为女性不孕的原因之一，其次是子宫内膜和卵巢结核。 （五）骨与关节结核病 图17-9肾结核骨关节结核多见千儿童和青少年，多由血源播散所致。 肾实质内多数干酪样坏死灶1.骨结核骨结核多侵犯脊椎骨、指骨及长骨骨衙（股骨下端和及空洞形成胫骨上端）等处。 病变常由松质骨内的小结核病灶开始，以后可发展为干酪样坏死型或增生型。 干酪样坏死型可见明显干酪样坏死和死骨形成。 病变常累及周围软组织，引起干酪样坏死和结核性肉芽组织形成。 坏死物液化后在骨旁形成结核性＂脓肿＂，由千局部并无红、热、痛，故又称“冷脓肿＂。 病变穿破皮肤可形成经久不愈的窦道。 增生型比较少见，主要形成结核性肉芽组织，病灶内骨小梁渐被侵蚀、吸收和消失，但无明显的干酪样坏死和死骨形成。 脊椎结核是骨结核中最常见者，多见于第10胸椎至第2腰椎。 病变起自椎体，常发生干酪样坏死，以后破坏椎间盘和邻近椎体。 由于病变椎体不能负重而发生塌陷，引起脊椎后突畸形。 如病变穿破骨皮质可在脊柱两侧形成“冷脓肿＂，或沿筋膜间隙坏死物下流，在远隔部位形成“冷脓肿＂。 2．关节结核以鹘、膝、踝、肘等关节结核多见，多继发于骨结核。 病变通常开始于骨衙或干衙端，发生干酪样坏死。 当病变发展侵入关节软骨和滑膜时则成为关节结核；关节结核痊愈时，关节腔常被大量纤维组织充填，造成关节强直，失去运动功能。 （六）淋巴结结核病 淋巴结结核病多见于儿鸾和青年，以颈部、支气管和肠系膜淋巴结多见，尤以颈部淋巴结结核（俗称痕病）最为常见。 结核杆菌可来自肺门淋巴结结核的播散，亦可来自口腔、咽喉部结核感染灶。 淋巴结常成群受累，有结核结节形成和千酪样坏死。 琳巴结逐渐肿大，最初各淋巴结尚能分离，当炎症累及淋巴结周围组织时，则淋巴结彼此粘连，形成较大的包块。 第三节伤寒 伤寒(typhoid fever)是由伤寒杆菌引起的急性传染病，全身单核巨噬细胞系统细胞的增生为其病变特征，以回肠末端淋巴组织的病变最为突出。 临床主要表现为持续高热、相对缓脉、脾大、皮肤玫瑰疹及中性粒细胞和嗜酸性粒细胞减少等。 病因与发病机制伤寒杆菌属沙门菌属中的D族，革兰阴性菌。 其菌体“0“抗原、鞭毛“H“抗原及表面”V)”抗原都能使人体产生相应抗体，尤以“0”及“H“抗原性较强，故可用血清凝集试验（肥达反应，W讨al reaction)来测定血清中抗体增高，可作为临床诊断伤寒的依据之一。 菌体裂解时所释放的内毒素是致病的主要因素。 伤寒患者或带菌者是本病的传染源。 细菌随粪、尿排出，污染食品、饮用水和牛奶等或以苍蝇为媒介经口入消化道而感染。 一般以儿童及青壮年患者多见。 全年均可发病，以夏秋两季最多。 病后可获得比较稳固的免疫力，很少再感染。 伤寒杆菌在胃内大部分被破坏。 是否发病主要取决于到达胃的菌届。 当感染菌量较大时，细菌得以进入小肠穿过小肠黏膜上皮细胞而侵入肠壁淋巴组织，尤其是回肠末端的集合淋巴小结或孤立琳巴小结，并沿淋巴管到达肠系膜淋巴结。 淋巴组织中的伤寒杆菌被巨噬细胞吞噬，并在其中生长繁殖，又可经胸导管进入血液，引起菌血症。 血液中的细菌很快就被全身单核巨噬细胞系统的细胞所吞噬，并在其中大噩繁殖，致肝、脾、淋巴结肿大。 这段时间患者没有临床症状，故称潜伏期，约IO天。 此后，随着细菌的繁殖和内毒素释放再次入血，患者出现败血症和毒血症症状。 由于胆襄中大噩的伤寒杆菌随胆汁再次入肠，重复侵入已致敏的淋巴组织，使其发生强烈的过敏反应致肠黏膜坏死、脱落及溃疡形成。 病理变化及临床病理联系伤寒杆菌引起的炎症是以巨噬细胞增生为特征的急性增生性炎。 增生活跃时巨噬细胞的胞质内吞噬有伤寒杆菌、红细胞和细胞碎片，而吞噬红细胞的作用尤为明显。 这种巨噬细胞称伤寒细胞。 伤寒细胞常聚集成团，形成小结节称伤寒肉芽肿(typhoid granuloma)或伤寒小结(typhoid nodule)（图17-10)，是伤寒的特征性病变，具有病理诊断价值。 1.肠道病变伤寒肠道病变以回肠下段集合和孤立淋巴小结的病变最为常见和明显。 图17-10伤寒肉芽肿按病变发展过程分四期，每期大约持续1周。 左上角高倍视野示伤寒细胞(1)髓样肿胀期：起病第1周，回肠下段淋巴组织略肿胀，隆起千黏膜表面，色灰红，质软。 隆起组织表面形似脑的沟回，以集合淋巴小结病变最为显著（图17-11)。 (2)坏死期：发生于起病第2周，多种原因致病灶局部肠黏膜坏死。 (3)溃疡期：坏死肠黏膜脱落后形成溃疡。 溃疡边缘隆起，底部不平。 在集合淋巴小结发生的溃疡，其长轴与肠的长轴平行。 孤立淋巴小结处的溃疡小而圆。 溃疡一般深及黏膜下层，坏死严重者可深达肌层及浆膜层，甚至穿孔，如侵及小动脉，可引起严重出血。 该期一般发生千起病第3周。 (4)愈合期：相当千发病第4周。 溃疡处肉芽组织增生将其填平，溃疡边缘上皮再生覆盖而告愈合。 由于临床上早期有效抗生素的应用，目前临床上很难见到上述四期的典型病变。 2其他病变肠系膜淋巴结、肝、脾及骨髓由于巨噬细胞的活跃增生而致相应组织器官肿大。 镜检可见伤寒肉芽肿和灶性坏死。 心肌纤维可有颗粒变性，甚至坏死；肾小管上皮细胞增生，也可发生颗粒变性；皮肤出现淡红色小丘疹（玫瑰疹）；脯肌、腹直肌和股内收肌常发生凝固性坏死（亦称蜡样变性），临床出现肌痛和皮肤知觉过敏。 大多数伤寒患者胆痪无明显病变，但伤寒杆菌可在胆汁中大品繁殖；即图17-11伤寒髓样肿胀期使患者临床痊愈后，细菌仍可在胆汁中生存，并通过胆汁由肠道排出，在一定时期内仍是带菌者，有的患者甚至可成为慢性带菌者或终身带菌者。 伤寒患者可有肠出血、肠穿孔、支气管肺炎等并发症。 如无并发症，一般经4~5周痊愈。 慢性感染病例亦可累及关节、骨、脑膜及其他部位。 第四节细菌性痢疾 细菌性痢疾(bacillai"y dysentery)简称菌痢，是由痢疾杆菌所引起的一种假膜性肠炎。 病变多局限于结肠，以大量纤维素渗出形成假膜为特征，假膜脱落伴有不规则浅表溃疡形成。 临床主要表现为腹痛、腹泻、里急后重、黏液脓血便。 病因与发病机制痢疾杆菌是革兰阴性短杆菌。 按抗原结构和生化反应可分四群，即福氏、宋内、鲍氏和志贺菌。 四群均能产生内毒素，志贺菌尚可产生强烈外毒素。 患者和带菌者是本病的传染源。 痢疾杆菌从粪便中排出后可直接或间接（苍蝇为媒介）经口传染给健康人。 食物和饮水的污染有时可引起菌痢的暴发流行。 菌痢全年均可发病，但以夏秋季多见。 好发于儿童，其次是青壮年。 经口入胃的痢疾杆菌大部分被胃酸杀死，仅少部分进入肠道。 细菌在结肠内繁殖，从上皮细胞直接侵入肠黏膜，并在黏膜固有层内增殖，随之释放具有破坏细胞作用的内毒素，使肠黏膜产生溃疡。 菌体内毒素吸收入血，引起全身毒血症。 志贺杆菌释放的外毒素，是导致水样腹泻的主要因素。 病理变化与临床病理联系菌痢的病理变化主要发生于大肠，尤以乙状结肠和直肠为重。 病变严重者可波及整个结肠甚至回肠下段。 根据肠道病变特征、全身变化及临床经过的不同，菌痢分为以下三种。 1急性细菌性痢疾其典型病变过程为初期的急性卡他性炎，随后的特征性假膜性炎和溃疡形成，最后愈合。 早期黏液分泌亢进，黏膜充血、水肿、中性粒细胞和巨噬细胞浸润，可见点状出血。 病变进一步发展黏膜浅表坏死，在渗出物中有大量纤维素，后者与坏死组织、炎症细胞和红细胞及细菌一起形成特征性的假膜。 假膜首先出现千黏膜皱襞的顶部，呈棣皮状，随着病变的扩大可融合成片。 假膜一般呈灰白色，如出血明显则呈暗红色，如受胆色素浸染则呈灰绿色。 大约1周假膜开始脱落，形成大小不等，形状不一的“地图状＂溃疡（图17-12)，溃疡多较表浅。 经适当治疗或病变趋向愈合时，肠黏膜渗出物和坏死组织逐渐被吸收、排出，经周阶健康组织再生，缺损得以修复。 肠道病变一般为卡他性炎，有时肠壁集合和孤立淋巴小结滤泡增生肿大，而呈滤泡性肠炎改变。 多见千2~7岁儿童，发病后数小时即可出现中毒性休克或呼吸衰竭而死亡。 病原菌常为毒力较低的福氏或宋内痢疾杆菌。 第五节钩端螺旋体病 钩端螺旋体病(leptosp订os is)是由钩端螺旋体所致的一组自然疫源性急性传染病的总称。 我国除少数省份外均有发病，尤以长江以南诸省较为常见。 临床上表现为高热、头痛、全身酸痛和显著的）排肠肌痛、表浅淋巴结肿大、眼结膜充血、皮疹等全身感染症状。 本病死亡率较高（约5%），以黄疽出血型最为严重，可高达30%，患者多死于肾衰竭，或因肺出血而造成窒息。 病因与发病机制钩端螺旋体病由钩端螺旋体引起。 猪和鼠类为主要传染源。 以人与污染水源（如雨水、稻田）接触为其主要传播方式。 钩端螺旋体有多种类型，都含有两类抗原，即型特异性抗原和属（群）特异性抗原。 据此，国际上目前已分离出25个血清群和200个以上血清型。 我国至少有18个血清群和70个血清型。 各型对人的致病力不同，主要累及的器官也有差异。 患者感染钩端螺旋体后潜伏期为1~2周，随后因菌体繁殖和裂解释放毒素引起全身症状而发病。 病程可分为三期：O败血症期（发病l~3天），有明显的早期急性感染症状，而无明显的组织损伤；©败血症伴器官损伤期（发病4~10天），出现内脏器官的病变及轻重不等的出血、黄疽、脑膜炎和肾衰竭等，重症感染多千此期死亡；＠恢复期（发病2~3周），患者逐渐恢复健康，一般不留后遗症，有时因特异的免疫反应可发生眼或神经系统后遗症。 病理变化及临床病理联系钩端螺旋体病的病理变化属急性全身中毒性损害，主要累及全身毛细血管，引起不同程度的循环障碍和出血，以及广泛的实质器官变性、坏死而导致严重功能障碍。 炎症反应一般轻微。 主要器官改变如下：(1)肺主要表现为肺出血，为近年来无黄疽钩端螺旋体病的常见死亡原因。 病理学上，由最初的点状出血不断增多、扩大和融合，形成全肺弥漫性出血。 临床上可出现严重的呼吸困难、缺氧和咯血等症状。 (2)肝：主要病变为肝细胞水肿和脂肪变、小灶性坏死，汇管区炎症细胞浸润和胆小管胆汁淤积。 由于肝细胞损害引起胆汁排泄功能和凝血因子合成障碍，故临床上可见重度黄疽和广泛皮肤、黏膜出血。 严重者则可发生急性肝功能不全或肝肾综合征。 (3)肾病变主要为间质性肾炎和肾小管上皮细胞不同程度的变性坏死。 肾小球一般无明显改变。 严重者可引起急性肾衰竭。 (4)心脏：心肌细胞变性、灶性坏死，间质非特异性炎，心外膜和心内膜可见出血点。 临床上可出现心动过速、心律失常和心肌炎的征象。 (5)横纹肌：以肺肠肌病变最为明显，主要表现为肌纤维节段性变性、肿胀、横纹模糊或消失，并可出现肌浆空泡或肌浆、肌原纤维溶解消失，仅存肌纤维轮廓。 间质有水肿、出血和少盘炎细胞浸润。 临床表现为胖肠肌压痛。 (6)神经系统：部分病例有脑膜及脑实质充血、水肿、出血、炎细胞浸润和神经细胞变性。 临床上出现脑膜脑炎的症状和体征。 少数病例，特别是儿激在恢复期出现脑动脉炎，主要病变是脑底多发性动脉炎及其所引起的脑实质损害。 临床上可出现偏瘫和失语等症状。 第六节流行性出血热 流行性出血热(epidemic hemorrhagic fever, EHF)是汉坦(Hantaan)病毒引起的一种由鼠类传播给人的自然疫源性急性传染病，又称肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome, HFRS)。 病例报道。 病因与发病机制EHF由汉坦病毒感染引起，汉坦病毒为单股负链RNA病毒，鼠类是最主要的宿主和传染源。 据国内外不完全统计，有170多种脊椎动物能自然感染汉坦病毒属病毒。 本病可经呼吸道、消化道、破损皮肤直接接触、胎盘垂直传播和虫媒传播。 各季节均可发生，尤以冬季多发。 EHF的发病机制尚未完全阐明。 多数研究提示，汉坦病毒感染引起细胞结构和功能的损害，同时病毒感染诱发的免疫应答和各种细胞因子的释放，既有清除病毒保护机体的作用，又有引起组织损伤的不利作用。 由千汉坦病毒对机体组织呈泛嗜性感染，因而常引起多器官损害。 病理变化及临床病理联系EHF的基本病变为全身小血管的出血性炎症，主要表现为小动脉、小静脉和毛细血管内皮肿胀、脱落和管壁的纤维素样坏死。 尸检时可查见全身皮肤和各脏器广泛出血。 肾上腺髓质、脑垂体前叶和右心房、右心耳内膜下大片出血通常恒定出现，具有病理诊断意义。 组织学上发现肾、肾上腺、下丘脑和垂体的出血、血栓形成和坏死常是本病的特征性改变。 典型EHF的病程呈五期经过，依次为：发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期。 约2/3以上病例病情较轻，主要表现为发热和上呼吸道感染症状，肾脏损害轻微。 1/3以下的重症病例发病急骤患者有高热、头晕、烦躁、全身极度乏力等明显的中毒症状，眼结膜、咽部等充血，皮肤黏膜出血点，常伴有三痛（头痛、腰痛、眼眶痛）和三红（颜面、颈和上胸部潮红），呈醉酒貌。 继而重要脏器进行性出血、休克、肾衰竭。 第七节性传播性疾病 性传播性疾病(sexually transmitted diseases, STD)是指通过性接触而传播的一类疾病。 传统的性病(venereal diseases)仅包括梅毒、淋病、软下府、性病性淋巴肉芽肿和腹股沟淋巴肉芽肿。 近二十年来STD谱增宽，其病种已多达20余种。 本节仅叙述淋病、尖锐湿究和梅毒，艾滋病见第五章。 一、淋病 淋病(gononhea)是由淋球菌引起的急性化脓性炎，是最常见的STD。 多发生于15~30岁年龄段，以20~24岁最常见，成人几乎全部通过性交传染，儿童可通过接触患者用过的衣物等传染。 人类是淋球菌的唯一宿主，至今尚无免疫预防方法，加之耐药菌株的出现，给本病的控制带来了严重困难。 淋球菌主要侵犯泌尿生殖系统，对柱状上皮和移行上皮有特别的亲和力。 男性的病变从前尿道开始，可逆行蔓延到后尿道，波及前列腺、精艇和附睾。 女性的病变累及外阴和阴道腺体、子宫颈内膜输卵管及尿道。 少部分病例可经血行播散引起身体其他部位的病变。 二、尖锐湿抚 尖锐湿犹(condyloma acuminatum)是由人乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)（主要是HPV6型和11型）引起的STD。 最常发生于20~40岁年龄组。 主要通过性接触传播，但也可以通过非性接触的间接感染而致病。 本病潜伏期通常为3个月。 好发于潮湿温暖的黏膜和皮肤交界的部位。 男性常见于阴茎冠状沟龟头系带、尿道口或肛门附近。 女性多见于阴蒂、阴唇、会阴部及肛周。 亦可发生于身体的其他部位如腋窝等。 初起为小而尖的突起，逐渐扩大。 f炎红或暗红，质软，表面凹凸不平，呈抚状颗粒。 有时较大呈菜花状生长，顶端可有感染溃烂，触之易出血。 镜下，表皮角质层轻度增厚，几乎全为角化不全细胞，棘层肥厚，有乳头状瘤样增生，表皮钉突增粗延长，偶见核分裂。 表皮浅层凹空细胞（如locy te)出现有助千诊断。 凹空细胞较正常细胞大，核增大居中，圆形、椭圆形或不规则形，染色深，可见双核或多核，核周胞质空化或有空晕。 真皮层可见毛细血管及淋巴管扩张，大量慢性炎症细胞浸润（图17-13)。 应用免疫组织化学方法可检测HPV抗原，用原位杂交、PCR和原位PCR技术可检测HPV DNA（图17-14)，有助于诊断。 ．．这．、~!.:·-::-·:._:;屯．．；一子之·•·. ．已．．．、．--..三二.-·,_、~、气．、1~""'·_·""..:;;-·.:.;.:－一．;...... ．平专;.心心．．．. _-.．一石·芍~夕:今 一．．．·`气、心一； 兮，合 .-`f'.心·.“`.~、．修;芒曼 .,．.._，.? ．'·看· ·． ...,..'·,'..．-...．之，·«`,..·．｀．兽．一，．．．｀多．．＂ ..... 左上为凹空细胞，左下为HPV外壳蛋位杂交检测结果白免疫组织化学染色阳性梅毒(syphilis)是由梅毒螺旋体引起的慢性传染病。 本病特点是病程的长期性和潜匿性，病原体可侵犯任何器官，临床表现多样，也可隐匿多年而无临床症状。 梅毒流行于世界各地，新中国成立后经积极防治基本消灭了梅毒，但近年来又有新的病例发现，尤其在沿海城市有流行趋势。 病因及传播途径梅毒螺旋体是梅毒的病原体，体外活力低，不易生存。 对理化因素的抵抗力极弱，对四环素、青霉素、采、碑、令必剂敏感。 95％以上通过性交传播，少数可因输血、接吻、医务人员不慎受染等直接接触传播（后天性梅毒）。 梅毒螺旋体还可经胎盘感染胎儿（先天性梅毒）。 梅毒患者为唯一的传染源。 机体在感染梅毒后第6周血清出现梅毒螺旋体特异性抗体及反应素，有血清诊断价值，但可出现假阳性应予注意。 随着抗体产生，机体对螺旋体的免疫力增强，病变部位的螺旋体数量减少，以至早期梅毒病变有不治自愈的倾向。 然而不治疗或治疗不彻底者，体内的螺旋体常难以完全消灭，即为复发梅毒和晚期梅毒发生的原因。 少数人感染了梅毒螺旋体后，在体内可终身隐伏（血清反应阳性而无病变和临床症状），或在二、三期梅毒时局部病变消失而血清反应持续阳性，均称为隐性梅毒。 基本病理变化 1.闭塞性动脉内膜炎和小血管周围炎闭塞性动脉内膜炎指小动脉内皮细胞及纤维细胞增生，使管壁增厚、血管腔狭窄闭塞。 小动脉周围炎指围管性单核细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润。 浆细胞恒定出现是本病的病变特点之一。 此类病变可见于各期梅毒。 2.树胶样肿树胶样肿(gumma)又称梅毒瘤(syph i loma)，是梅毒的特征性病变。 病灶灰白色，大小不一，小者仅镜下可见，大者可达数厘米。 因其质韧而有弹性，如树胶，故而得名树胶样肿。 镜下结构颇似结核结节，中央为凝固性坏死，形态类似干酪样坏死，唯坏死不如干酪样坏死彻底，弹力纤维尚保存。 弹力纤维染色可见组织内原有血管壁的轮廓。 坏死灶周围肉芽组织中富含淋巴细胞和浆细胞，而上皮样细胞和朗汉斯巨细胞较少，且必有闭塞性小动脉内膜炎和动脉周围炎。 树胶样肿后期可被吸收、纤维化，最后使器官变形，但绝少钙化。 树胶样肿可发生于任何器官，最常见于皮肤、黏膜、肝、骨和睾丸。 仅见于第三期梅毒。 临床病理类型1.后天性梅毒分一、二、三期。 一、二期梅毒称早期梅毒，有传染性。 三期梅毒又称晚期梅毒，传染性小，因常累及内脏，故又称内脏梅毒。 (1)第一期梅毒：梅毒螺旋体侵入人体后3周左右，侵入部位发生炎症反应，形成下疽(chancre)。 下疽常为单个直径约1cm，表面可发生糜烂或溃疡，溃疡底部及边缘质硬，乃称硬性下疽。 病变多见于阴茎冠状沟、龟头、子宫颈、阴唇，亦可发生千口唇、舌、肛周等处。 病变部位镜下见闭塞性小动脉内膜炎和动脉周围炎。 下疽出现后l~2周，局部淋巴结肿大，呈非化脓性增生性反应。 下疽经1个月左右多自然消退，仅留浅表的瘢痕，局部肿大的淋巴结也消退。 临床上处千静止状态，但体内螺旋体仍继续繁殖。 (2)第二期梅毒：下疽发生后7~8周，体内螺旋体又大量繁殖，由千免疫复合物的沉积引起全身皮肤、黏膜广泛的梅毒疹和全身性非特异性淋巴结肿大。 镜下呈典型的血管周围炎改变，病灶内可找到螺旋体。 故此期梅毒传染性大。 梅毒疹可自行消退。 (3)第三期梅毒：常发生于感染后4~5年，病变累及内脏，特别是心血管和中枢神经系统，形成特征性的树胶样肿。 由于树胶样肿纤维化、瘢痕收缩引起严重的组织破坏、变形和功能障碍。 病变侵犯主动脉，可引起梅毒性主动脉炎、主动脉瓣关闭不全、主动脉瘤等。 梅毒性主动脉瘤破裂常是患者猝死的主要原因。 神经系统病变主要累及中枢神经及脑脊髓膜，可导致麻痹性痴呆和脊髓捞。 肝脏病变主要形成树胶样肿，肝呈结节性肿大，继而发生纤维化、瘢痕收缩，以致肝呈分叶状。 此外病变常造成骨和关节损害，鼻骨被破坏形成马鞍鼻。 长骨、肩脾骨与颅骨亦常受累。 2先天性梅毒根据被感染胎儿发病的早晚有早发性和晚发性之分。 早发性先天性梅毒系指胎儿或婴幼儿期发病的先天性梅毒。 晚发性先天性梅毒的患儿发育不良，智力低下。 可引发间质性角膜炎、神经性耳聋及樱形门齿，并有骨膜炎及马鞍鼻等体征。 第八节深部真菌病 由真菌感染引起的疾病称真菌病。 真菌种类繁多，目前发现已超过l0万种，与细菌相比，对人致病者相对较少。 据WHO统计，现在已知能引起人类疾病的真菌约有270余种。 近年来由于广谱抗生素肾上腺皮质激素和免疫抑制剂等的大量应用，真菌感染率有明显增长。 尤其是AIDS的流行，使真菌病成为AIDS患者的重要和常见机会性感染。 真菌病根据病变部位的不同分浅部真菌病和深部真菌病两大类。 浅部真菌病主要侵犯含有角质的组织，如皮肤、毛发和指甲等处，引起各种瘤病。 深部真菌病侵犯皮肤深层和内脏，危害较大。 发病机制及病理变化真菌一般不产生内毒素和外毒素，其致病作用与真菌在体内繁殖引起的机械性损伤以及所产生的酶类、酸性代谢产物有关。 真菌及其代谢产物具有弱抗原性，可引起变态反应而导致组织损伤。 真菌的致病力一般较弱，只有当机体抵抗力降低时才能侵入组织，大量繁殖引起疾病，因此深部真菌病多有诱发因素存在。 真菌在人体引起的病变没有特异性，诊断依据是病灶中找到病原菌。 真菌病常见的病理变化有：CD轻度非特异性炎，病灶中仅有少数淋巴细胞、单核细胞浸润，甚至没有明显的组织反应，如脑的隐球菌感染动化脓性炎，由大量中性粒细胞浸润形成小脓肿，如假丝酵母菌病、曲菌病、毛霉菌病等；＠坏”, i死性炎，可出现大小不等的坏死灶，常有明显的出血，而炎细胞相对较少，如毛霉菌、曲菌感染等；＠肉芽肿性炎。 上述病变可单独存在，也可同时存在。 常见深部真菌病深部真菌病常见于免疫抑制的个体如AIDS、白血病、恶性淋巴瘤患者，发生千健康个体者罕见。 常见的深部真菌病主要有假丝酵母菌病、毛霉菌病、曲菌病和隐球菌病。 1假丝酵母菌病(candidiasis)常由白假丝酵母菌（俗称白色念珠菌）引起，常发生于婴儿及消耗性疾病患者口腔，糖尿病妇女的阴道、会阴等处；也可发生千健康妇女，尤其是孕妇和口服避孕药者。 病变常在皮肤和黏膜表面形成不规则的片状白色膜状物。 膜状物由假菌丝和纤维素性炎性渗出物组成，易脱落形成糜烂或表浅溃疡。 2.曲菌病(aspergillosis)由曲菌引起。 可在身体许多部位引起病变，但以肺病变最常见，表现为支气管炎或支气管肺炎。 多发生在肺结核、支气管扩张、肺脓肿、肺癌等，特别是伴有陈旧性空洞病变的基础上，病菌在空洞内繁殖形成棕色的菌丝团块，称为曲菌球。 极少数严重免疫抑制患者，可引起播散性曲菌病，常累及心瓣膜、肾、脑等。 3毛霉菌病(mucormycosis)由毛霉菌引起，只有在宿主免疫耐受、抵抗力降低时才致病，因此本病几乎全为继发性。 毛霉菌病常见的三个原发部位是鼻窦、肺和胃肠道。 头面部毛霉菌病起始病灶常位于鼻腔，可依次蔓延扩展到鼻窦、眼眶和中枢神经系统，引起鼻脑型毛霉菌病。 4.隐球菌病(cryptococcosis)是新型隐球菌引起的一种亚急性或慢性真菌病，多为继发性。 病变以中枢神经系统最常见。 隐球菌多首先通过吸入定位于肺，以后播散至其他部位，对中枢神经系统有特殊的亲和力，常引起脑膜炎。 隐球菌性脑膜炎起病缓慢，临床上有时易与结核性脑膜炎相混淆；脑实质病变范围较大时，常与占位性病变混淆。 肺隐球菌病的结节状病灶需与结核球或肺癌鉴别，应引起注意。 第九节寄生虫病 寄生虫病(parasitosis)是寄生虫作为病原引起的疾病，其可在人群、动物群或人和动物之间传播。 寄生虫病的传播不仅受到生物因素，而且受到自然和社会因素的影响，因此其流行也具有地理分布的区域性、明显的季节性和人畜共患病的自然疫源性等特点。 寄生虫病分布广，遍及全球，尤其常见千热带和亚热带地区的发展中国家。 在我国，寄生虫病的防治取得了显著的成绩。 一些寄生虫病已基本消灭，许多寄生虫病的感染率和发病率已明显下降。 但近年来，随着人们饮食、生活习惯等的改变，导致有些寄生虫病的发病率有回升趋势，值得重视。 寄生虫病多数呈慢性经过。 部分宿主感染寄生虫后可以不表现症状，称为隐性感染或带虫者；有时寄生虫会在常见部位之外的组织、器官中异位寄生。 寄生虫对宿主的影响和损害主要有：CD机械性损伤：寄生虫在宿主体内寄生、移行、生长繁殖和排离过程中都可以造成局部破坏、压迫或阻塞等机械性损害。 ＠毒性作用：寄生虫的代谢产物、分泌物或死亡虫体分解产物对宿主产生毒性作用。 ＠免疫性损伤：寄生虫的分泌物、排泄物和虫体的分解产物具有抗原性，诱发宿主产生免疫应答，可表现为保护性免疫力，亦可引起免疫病理变化。 ＠夺取营养：寄生虫从宿主获取营养，可致宿主营养损耗，抵抗力降低。 常见的人体寄生虫病可分为：CD原虫病：如阿米巴病、黑热病和症疾。 ＠吸虫病：如血吸虫病、肺吸虫病和肝吸虫病。 ＠绛虫病：如棘球蚴病和襄虫病。 ＠线虫病：如丝虫病、蛔虫病和钩虫病等。 本节仅介绍阿米巴病、血吸虫病及棘球蚴病。 —、阿米巴病 阿米巴病(amoebiasis)是由溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)原虫感染人体引起的，该原虫主要寄生于结肠，亦可经血流运行或偶尔直接侵袭到达肝、肺、脑和皮肤等处，引起相应部位的阿米巴溃疡或阿米巴脓肿。 ＼Il1心。 i}阿米巴病遍及世界各地，以热带及亚热带地区为多见，感染率在0.37%-30％不等。 在我国多见千南方，年平均感染率为0.95%，农村高于城市，男性多于女性，儿童多于成人。 （一）肠阿米巴病 肠阿米巴病(intestinal amoeb顶SIS)是由溶组织内阿米巴寄生千结肠，引起肠壁损害的炎症性疾病，因临床上常出现腹痛腹泻和里急后重等痢疾症状，故常称为阿米巴痢疾(amoeb i c dysente1-y)。 病因与发病机制溶组织内阿米巴生活史一般分包檄期和滋养体期。 成熟的四核包翍是阿米巴的传染阶段，而滋养体是致病阶段。 包痪见于慢性阿米巴病患者或包痪携带者的大便中，人的感染途径多为食入被包痰污染的食物和水而引起。 包翍进入消化道后，由千娱壁具有抗胃酸作用，能安全通过胃到达回盲部，在碱性肠液的消化作用下脱森，发育成为阿米巴小滋养体（直径10-20µm，肠腔型），在肠腔内增殖，一般不侵入肠壁而形成包娱体排出体外，此为无症状的带虫者。 当肠道功能紊乱或肠壁有损伤时，小滋养体可通过变形运动和分泌溶组织酶侵入肠黏膜，转变为大滋养体（直径20~40µm，组织型），大滋养体可吞噬红细胞和组织细胞碎片，侵入并破坏肠壁组织，引起溃疡。 溶组织内阿米巴的致病机制目前尚不完全清楚，其毒力和侵袭力主要表现在对宿主组织的溶解破坏作用，可能的作用机制有：(1)机械性损伤和吞噬作用：滋养体在组织中进行伪足运动，破坏组织并吞噬和降解已受破坏的细胞。 (2)接触溶解侵袭作用：破坏细胞外基质和溶解宿主组织细胞是其重要侵袭模式。 滋养体首先通过凝集素黏附于宿主结肠上皮细胞，继而分泌阿米巴穿孔素，使靶细胞形成孔状破坏，细胞因离子流失而死亡。 半胱氨酸蛋白酶是虫体最丰富的蛋白酶，可使靶细胞溶解，肠黏膜破坏，引起溃疡。 (3)免疫抑制和逃避：阿米巴原虫的凝集素有抗补体作用，半胱氨酸蛋白酶能降解补体C3为C3a，抵抗补体介导的炎症反应，从而逃避宿主的免疫攻击。 病理变化及临床病理联系病变部位主要在盲肠和升结肠，其次为乙状结肠和直肠，严重病例整个结肠和小肠下段均可受累。 基本病变为组织溶解液化为主的变质性炎，以形成口小底大的烧瓶状溃疡为特点，可分为急性期和慢性期。 1.急性期病变肉眼观，早期在肠黏膜表面可见多数隆起的灰黄色针头大小的点状坏死或浅溃疡凋围有充血出血带包绕。 病变进展时，坏死灶增大，呈圆形纽扣状。 滋养体从溶解坏死的组织碎片和红细胞获取营养，在肠黏膜层内不断繁殖，破坏组织，并突破黏膜肌层进入黏膜下层。 由于黏膜下层组织疏松，阿米巴易千向四周荽延，坏死组织液化脱落后，形成口小底大的烧瓶状溃疡(flask shaped ulcer)，边缘呈潜行性（图17-15)，对本病具有诊断意义。 溃疡间黏膜正常或仅表现轻度卡他性炎症。 如病灶继续扩大，邻近溃疡可在黏膜下层形成隧道样互相沟通，其表面黏膜可大块坏死脱落，形成边缘潜行的巨大溃疡。 少数溃疡严重者可累及肠壁肌层，甚至浆膜层造成肠穿孔，引起腹膜炎。 镜下，病变特征为液化性坏死，呈无结构、淡红色病灶，病灶周围炎症反应轻微，仅见充血、出血及少凰淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润，如继发细菌感染则可有中性粒细胞浸润。 在溃疡边缘与正常组织交界处及肠壁的小静脉腔内可找到阿米巴滋养体（图17-16)。 在组织切片上，滋养体一般呈圆形，体积通常较巨噬细胞大，直径20~40µm，核小而成蓝紫色，直径4~7µm，胞质略嗜碱性，胞质内可见吞噬的红细胞、淋巴细胞或组织碎片等。 在滋养体周围常有一空隙，可能因组织被溶解所致。 临床上急性期的症状从轻度、间歇性腹泻到爆发性的痢疾不等。 典型急性病例表现为腹痛、腹泻、大便量增多，大便因含黏液、血液及坏死溶解的肠壁组织而呈暗红色果酱样，伴腥臭。 粪检时可找到溶组织内阿米巴滋养体。 2慢性期病变由千新旧病变共存，坏死、溃疡和肉芽组织增生及瘢痕形成反复交错发生，导致黏膜增生形成息肉，最终可使肠黏膜完全失去正常形态。 肠壁可因纤维组织增生而增厚变硬，甚至引.. 图17-15结肠急性阿米巴痢疾的＂烧瓶状溃圈17-16溶组织内阿米巴滋养体疡“模式图溃疡深达黏膜下层，口小底大呈烧瓶状，溃疡口周围的黏膜悬覆于溃疡面上起肠腔狭窄。 有时可因肉芽组织增生过多，而形成局限性包块，称为阿米巴肿(amoeboma)，多见于盲肠，临床上易误诊为结肠癌。 肠阿米巴病的并发症有肠穿孔、肠出血、肠腔狭窄、阑尾炎及阿米巴肛搂等，亦可引起肝、肺、脑等肠外器官的病变（图17-17)。 （二）肠外阿米巴病肠外阿米巴病(extraintestinal amoebiasis)脑脓肿可见千许多器官，多发生于肝、肺及脑，其中以阿米巴肝脓肿最为常见。 1阿米巴肝脓肿是肠阿米巴病最常见的并发症，大多发生于阿米巴痢疾发病后1~3个月内。 其发病一般是肠黏膜下或肌层的阿米巴滋养体侵入肠壁小静脉，经门静脉到达肝，偶尔也可直接进入腹腔而侵犯肝脏。 阿米巴肝脓肿可为单个或多个，以单个者为 肺脓肿－－脱下脓肿7 I多见且多位千肝右叶(80%）。 肉眼观，脓肿肝下脓肿大小不等，大者可达小儿头大，几乎占据整个肝右叶。 脓肿内容物呈棕褐色果酱样，由液化性坏死物质和陈旧性血液混合而成，炎症反应不明显，但习惯上仍称为脓肿。 脓肿壁肠阿米巴肿7上附有尚未彻底液化坏死的汇管区结缔组织、血管和胆管等，呈破絮状外观（图17-18)。 图17-17阿米巴病的并发症镜下，脓腔内为液化坏死淡红色无结构物质。 脓肿壁有不等量尚未彻底液化坏死的组织，有少许炎细胞浸润，在坏死组织与正常组织交界处可查见阿米巴滋养体。 如伴有细菌感染，病灶内则可见大量中性粒细胞和脓细胞。 慢性脓肿周围可有肉芽组织及纤维组织包绕。 临床上，阿米巴肝脓肿症状体征的轻重与脓肿的位置、大小以及是否伴有感染有关。 常表现为长期不规则发热，伴右上腹痛及肝大和压痛，全身消耗等症状。 若治疗不及时，脓肿可继续扩大并向周围组织穿破，引起相应部位的病变。 2.阿米巴肺脓肿少见，大多数是由阿米巴肝脓肿穿过横隔直接蔓延而来，少数为阿米巴滋养。 体经血流到肺。 脓肿多位千右肺下叶，常单发，由于横隔被穿破，故肺脓肿常与肝脓肿互相连通。 脓肿腔内含咖啡色坏死液化物质，如破入支气管，坏死物质被排出后形成空洞。 临床上患者有类似肺结核症状，咳出褐色脓样痰，其中可检见阿米巴滋养体。 3.阿米巴脑脓肿极少见，由肝或肺脓肿图17-18阿米巴肝脓肿内的阿米巴滋养体经血道进入脑而引起。 肝右叶为一巨大的脓肿所占据，脓肿壁呈破絮状外观阿米巴病的诊断方法很多，如粪便培养、体外培养、活体组织检查和血清免疫学检查等。 其中在病变组织中找到滋养体是最可靠的诊断。 近年来分子生物学诊断方法的应用使该病诊断的敏感性有所提高。 二、血吸虫病 血吸虫病(schistosomiasis)是由血吸虫(Schistosoma)寄生于人体引起的一种寄生虫病，人通过皮肤接触含尾蚴的疫水而感染，主要病变是由虫卵引起肝与肠的肉芽肿形成。 寄生千人体的血吸虫主要有6种：即日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫、间插血吸虫、涓公血吸虫和马来血吸虫。 其中以前3种流行范围最广，主要分布于亚洲、非洲和拉丁美洲。 我国只有日本血吸虫病流行。 感染人群主要分布在长江中下游及其以南的13个省市的广大地区。 病因及感染途径日本血吸虫的生活史可分为虫卵、毛蚴、胞蚴、尾蚴、童虫及成虫等阶段。 成虫以人体或其他哺乳动物如犬、猫、猪、牛等为终宿主，自毛蚴至尾蚴的发育繁殖阶段以钉螺为中间宿主。 血吸虫传播必须具备3个条件，即带虫卵的粪便入水，钉螺的草生，以及人体接触疫水。 成虫寄生于门静脉－肠系膜静脉系统，雌雄异体。 雌虫在肠系膜下静脉内产卵，部分虫卵随血流进入肝脏，部分虫卵经肠壁进入肠腔，随同患者或的抗原诱发宿主的免疫反应所致。 1尾蚴引起的损害尾蚴侵入皮肤后可引起尾蚴性皮炎(cerc釭ial dermati ti s)。 一般在尾蚴钻入皮肤后数小时至2~3日内发生，表现为入侵局部骚痒的小丘疹，数日后可自然消退。 镜下见真皮充血、水）j中及出血，起初有中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润，以后主要为单核细胞浸润。 2童虫引起的损害童虫在体内移行可引起血管炎和血管周围炎，以肺组织受损最为明显。 表现为肺组织充血、水肿、点状出血及白细胞浸润，但病变一般轻微而短暂。 (l)急性虫卵结节：是由成熟虫卵引起的一种急性坏死、渗出性病灶。 肉眼观为灰黄色，粟粒至绿豆大的小结节。 镜下见结节中央常有1~2个成熟虫卵，虫卵表面附有放射状火焰样嗜酸性物质，即抗原－抗体复合物，其周围可见无结构的颗粒状坏死物质及大撮嗜酸性粒细胞浸润，状似脓肿，故也称为嗜酸性脓肿。 其间可见菱形或多面形屈光性蛋白质晶体，即Charcot-Leyden结晶，系嗜酸性粒细胞的嗜酸性颗粒互相融合而成。 随后虫卵周围产生肉芽组织层，其中有淋巴细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞等炎细胞浸润，以嗜酸性粒细胞为主。 随着病程的发展，肉芽组织层逐渐向虫卵结节中央生长，并出现围绕结节呈放射状排列的上皮样细胞层，嗜酸性粒细胞显著减少，构成晚期急性虫卵结节。 (2)慢性虫卵结节急性虫卵结节经10余天后，卵内毛蚴死亡，由它分泌的抗原物质消失，病灶内坏死物质逐渐被巨噬细胞清除，虫卵崩解、破裂。 随后病灶内巨噬细胞变为上皮样细胞和少量异物巨细胞，病灶周围淋巴细胞浸润和肉芽组织增生，形态上似结核样肉芽肿，故称为假结核结节(pse u d otubercle)，即慢性虫卵结节（图17-20)。 最后，结节纤维化玻璃样变，中央的卯壳碎片及钙化的死卵易查见虫卵。 此外，部分病例肠黏膜萎缩，皱襞消失，部分呈息肉状增生（图17-21)，少数病例可并发管状或绒毛状腺瘤甚至腺癌。 2.肝脏虫卵随门静脉血流到达肝脏，病变主要在汇管区，以左叶更为明显。 急性期肝脏轻度肿大，表面及切面可见多个大小不等的灰白或灰黄色粟粒或绿豆大小的结节。 镜下汇管区附近见许多急性虫卯结节，肝细胞受压萎缩，也可有变性及图17-21慢性血吸虫病的结肠小灶性坏死。 肝窦充血，库普弗细胞增生和吞噬血肠壁增厚、变硬，肠腔狭窄，黏膜粗糙不平，有息肉吸虫色素。 和溃疡形成慢性期，肝内可见慢性虫卵结节和纤维化。 感染较轻的病例，仅在汇管区有少量慢性虫卯结节。 长期重度感染的病例，汇管区周圉有大量纤维组织增生，肝因严重纤维化而变硬、变小；肝表面不平，有浅的沟纹分割成若干大小不等稍隆起分区，严重时形成粗大结节。 切面上，增生的结缔组织沿门静脉分支呈树枝状分布，故称为千线型或管道型肝硬化(pipe stem cirrhosis)。 镜下可见汇管区内有大量慢性虫卵结节，伴有多量的纤维组织增生，肝小叶破坏不严重，故不形成明显假小叶。 由千虫卵较大不能进入肝窦，造成门静脉分支虫卯栓塞、静脉内膜炎、血栓形成和机化，以及门静脉周围纤维组织增生，使肝内门静脉分支阻塞和受压，从而引起较为显著的门静脉高压，临床上常出现腹水、巨脾、食管静脉曲张等后果。 3.脾脏早期脾略肿大，主要由千成虫的代谢产物引起的单核巨噬细胞增生所致。 晚期脾进行性肿大，可形成巨脾，重量可达4000g，主要由门静脉高压引起的脾淤血所致。 临床上可出现贫血、白细胞减少和血小板减少等脾功能亢进症状。 4.异位血吸虫病肺血吸虫病是常见的异位血吸虫病，多在肺内可形成急性虫卵结节，其周围肺泡出现炎性渗出物，X线照片类似肺粟粒性结核。 脑血吸虫病主要见于大脑顶叶，也可累及额叶及枕叶，表现为不同时期的虫卯结节形成和胶质细胞增生，临床上出现脑炎、癫病发作和疑似脑内肿瘤的占位性症状。 近年来还发现由血吸虫感染引起的血吸虫病肾小球肾炎，肾小球内有lgG及补体C3的沉着，属于III型变态反应引起的免疫复合物肾炎。 此外，儿童长期反复重度感染血吸虫病，严重影响肝功能，以致某些激素不能被灭活，从而继发脑垂体功能抑制，垂体前叶及性腺等萎缩，影响其生长发育，表现为身体矮小，面容苍老，第二性征发育迟缓，称血吸虫病侁儒症(schistosorna dwarfism)。 三、棘球蚴病 棘球蚴病(echinococcosis)也称包虫病(hyd atid di sease)，是人类感染棘球绛虫的幼虫（棘球蚴，或称包虫）所致的疾病。 寄生于人体的棘球蚴主要有细粒棘球绛虫及多房（或泡状）棘球绛虫两种，我国以前者较为常见。 人因摄入棘球绛虫卯而感染，棘球蚴主要侵犯肝脏，其次是肺脏，是一种人畜共患病。 本节重点介绍细粒棘球蚴病。 病因及发病机制细粒棘球绛虫的成虫主要寄生在终宿主犬、狼等肉食动物的小肠内，虫体细小，长2~7mm雌雄同体，由一个头节和三个体节（即幼节、成节和孕节）组成。 孕节内含有感染性的虫卵，随粪便排出，污染牧草、蔬菜、土壤及水源等。 当虫卵和孕节被中间宿主如羊、牛、猪、家兔、骆驼等家畜及人食入后，即在胃或十二指肠内孵化，六钩蚴脱壳而出，先附着千小肠黏膜，再钻入肠壁血管，随血流经门静脉到达肝，故以肝包虫病最多见。 少部分可通过肝经右心到肺，极少数可通过肺循环而到达全身其他器官。 六钩蚴也可从肠壁侵入淋巴管，经胸导管直接进入血流而至全身各处。 幼虫经过数月的发育成为棘球蚴。 棘球蚴为娱状，裳内有许多原头蚴，如果棘球蚴被犬、狼等终宿主吞。 ，食后，其所含的每个原头蚴都可发育成一条成虫。 六钩蚴侵入组织后，大多数被巨噬细胞吞噬破坏，仅少数存活发育成棘球蚴。 棘球蚴对机体的危害主要有三方面：心包虫战的占位性生长，压迫和破坏邻近组织，其损害严重程度取决于棘球蚴的体积、数量、寄生时间和部位等；＠襄肿破裂后，痰液内所含的异种蛋白使机体发生过敏反应，甚至过敏性休克致死；＠包虫痰生长发育过程中摄取宿主营养、影响机体健康。 基本病理变化棘球蚴由裂壁和裂内含物组成，娱壁外有宿主的纤维组织包膜，其厚薄与痪肿形成的时间有关，一般3~5mm。 褒壁分内、外两层，外层为角皮层，呈白色半透明状，如粉皮，厚约I mm,具有吸收营养物质及保护生发层作用，镜下为红染平行的板层状结构；内层为生发层，亦称胚层，厚约20µm，由单层或多层的生发细胞构成，具有显著的增殖能力。 由此层向嫘内长出内含物。 痰内含物包括袋液（即棘球蚴液）、原头蚴、生发翍、子毅及孙损等。 生发层细胞向内芽生，可在娱内壁形成无数小突起，逐渐发育成生发褒。 生发娱是仅有一层生发层的小痰，内含多个原头蚴（图17-22)。 生发痰脱落变成子痰，痰内可生长出原头蚴、生发嵌及与子痰结构相似的孙裳。 棘球蚴可生存达40年之久甚至更长，也可因损伤、感染而退化死亡，此时母毅及子褒发生钙化，痰内液体被吸收浓缩变为胶泥样物，其中仍可见原头蚴。 痰液中所含的蛋白质具有抗原性，囊壁破裂后可引起周围组织发生局部过敏反应，严重者可发生过敏性休克。 夕/斗 ．已矿 图17-22细粒棘球蚴痰壁外层为淡红色平行排列的板层状角皮层(C)，内为生发层(G)，腔内有原头蚴主要器官病变及其后果棘球蚴在人体可寄生于任何部位，但以肝最为常见（占70%），其次为肺（占20%-30%），近年来，肌肉的感染有增多趋势。 1.肝棘球蚴囊肿最常见，多见于右叶隔面，一般为单发，向腹腔突出。 肝棘球蚴袋肿生长缓慢逐渐增大可致周围肝细胞压迫性萎缩、变性或坏死，其外纤维组织增生，形成一层纤维性外疑。 肝内小胆管及血管也常因受压而移位。 主要并发症为继发感染和痰肿破裂。 继发感染多因被包入外簇中的小胆管破入毅肿腔内所致；袭肿破裂为常见且严重的并发症，多由继发感染、外伤或穿剌引起。 痪液破入腹腔可引起过敏性反应，甚至过敏性休克而致患者死亡，还可产生腹腔内继发性棘球蚴艇肿。 如子痪破入胆管或肝静脉内，可造成胆道阻塞及肺动脉栓塞。 2.肺棘球蚴囊肿多见于右肺中下叶，且多位千肺的周边区，通常为单个。 由于肺组织疏松和血液循环丰富及胸腔负压吸引等影响，故肺棘球蚴娱肿生长较快，可压迫周围肺组织，引起肺萎陷和纤维化。 挝肿破入支气管可致肺炎，娱内容物可被咳出而自愈；突然大量嫘内容物破入支气管时可引起窒息。 若娱肿破入胸腔，可引起胸膜炎。 （李伟未茂德） 芦森翌 霞第十八章疾病的病理学诊断和研究方法 第一节大体、组织和细胞病理学技术第二节组织化学与免疫组织（细胞）化学技术第三节电子显微镜技术第四节显微切割技术第五节激光扫描共聚焦显微技术第六节核酸原位杂交技术第七节原位聚合酶链反应技术第八节流式细胞术第九节图像采集和分析技术第十节比较基因组杂交技术第十一节生物芯片技术第十二节第二代测序技术第十三节生物信患学技术第十四节人工智能授术病理学诊断(pathologic diagnosis)是通过对活体组织、细胞病理学标本和尸体解剖进行病理学检查根据临床表现、手术所见、肉眼变化和镜下特征甚至分子免疫与遗传标记等综合分析，有时尚需结合特殊检查、随访结果，最后对疾病作出诊断。 病理学诊断为临床确定疾病诊断、制订治疗方案、评估疾病预后和总结诊治经验等提供重要依据，并且在疾病预防和法医学中也起重要作用。 病理学诊断和研究方法日趋多样化，肉眼的大体观察和光学显微镜水平的形态学研究方法，是病理学诊断和研究最经典、最基本的方法。 随着生物医学新技术的快速发展与广泛应用，一些新的先进技术手段已经应用在疾病的研究和病理学诊断中。 第一节大体、组织和细胞病理学技术 （－）大体观察 主要运用肉眼或辅以放大镜、最尺和磅秤等工具，对大体标本的病变性状（形状、大小、重量、色泽质地、界限、表面及切面形态、与周围组织和器官的关系等）进行细致的剖检、观察、测量、记录和取材，必要时可摄影留作资料。 大体观察不仅是病理医师的基本功和正确病理诊断的第一步，也是医学生学习病理学的主要方法之一。 （二）组织病理学观察 将肉眼确定为病变的组织取材后，以福尔马林(formalin，甲酸）溶液固定和石蜡包埋制成组织切片，经不同的方法染色后用光学显微镜观察。 通过分析、综合病变特点，可作出疾病的病理学诊断。 组织切片最常用的染色方法是苏木素－伊红(he matoxylin and eosin, HE)染色。 迄今，这种传统的方法仍然是诊断和研究疾病最基本和最常用的方法。 若仍不能作出诊断或需要进一步研究时，则可辅以组织化学染色、免疫组织化学和其他观察技术。 （三）细胞病理学观察 采集病变处的细胞，涂片染色后进行观察和诊断。 细胞可来源千：CD运用各种采集器在口腔、食管、鼻咽部、女性生殖道等病变部位直接采集的脱落细胞；＠自然分泌物（如痰液）、体液（如胸膜腔积液）及排泄物（如尿液）中的细胞；＠通过内镜采集的细胞或用细针穿刺(fine needle aspiration, FNA)病变部位（如乳腺、甲状腺、淋巴结等）所吸取的细胞。 细胞学检查除了用于临床诊断外，还用于肿瘤的筛查。 该方法操作简便，患者痛苦少，易于接受，但最后确定是否为恶性病变尚需进一步经活检证实。 此外，细胞学检查还可用于对激素水平的测定（如阴道脱落细胞涂片检查）等。 （四）液体活检技术 液体活检(liquid biopsy)是指通过采集患者外周血等样本进行可反映肿瘤分子谱特征的检测技术。 临床液体活检的主要研究对象为循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTCs)与循环肿瘤DNA(ci rculating tumor DNA, ctDNA)。 CTCs是指由实体瘤或转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞，大部分肿瘤细胞进入循环系统后被免疫系统识别并清除，但少堇肿瘤细胞会获得新的特征而在血循环中存活，这些细胞即是CTCs。 ctDNA是指原发肿瘤、转移灶中凋亡与坏死的肿瘤细胞或CTCs中的游离DNA。 c tDNA是特征性的肿瘤生物标记物。 液体活检技术在肿瘤的早期诊断、疗效监测、预后评估及个体化治疗中具有重要的临床意义。 第二节组织化学与免疫组织（细胞）化学技术 (—)组织化学(histochemistry) 一般称为特殊染色，通过应用某些能与组织或细胞的化学成分进行特异性结合的显色试剂，显示病变组织、细胞的特殊化学成分（如蛋白质、酶类、糖类、脂类等），同时又能保存组织原有的形态改变，达到形态与代谢的结合。 如用苏丹Ill染色显示细胞内的脂肪滴，普鲁士蓝染色显示含铁血黄素颗粒等。 特殊染色在肿瘤的诊断和鉴别诊断中也可起辅助作用，如采用过碳酸Schiff反应(PAS)染色可区别骨Ewing肉瘤和恶性淋巴瘤，前者含有糖原而呈阳性，后者不含糖原呈阴性。 （二）免疫组织化学(immunohistochemistry, IHC)与免疫细胞化学(immunocytochemis免疫组织化学(IHC)和免疫细胞化学(ICC)利用抗原-抗体特异性结合反应以检测和定位组织或细胞中的某种化学物质，由免疫学和组织化学相结合而形成。 IHC不仅敏感性和特异性较高，同时可将形态学改变与功能及代谢变化相结合，直接在组织切片、细胞涂片或培养细胞爬片上原位显示某些蛋白质或多肤类物质，并可精确到亚细胞结构水平，结合电子计算机图像分析技术或激光扫描共聚焦显微技术等，可对被检测物质进行定械分析。 1. IHC染色方法和检测系统IHC染色方法有很多，按标记物的性质可分为荧光法（荧光素标记）、酶法（辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等）、免疫金银法等；按染色步骤可分为直接法（又称一步法）和间接法（又称二步、三步或多步法）；按结合方式可分为抗原－抗体结合，如PAP法和标记的葡聚糖聚合物(labeled dextran polymer, LDP)法，以及亲和连接，如ABC法、标记的链亲和素－生物素(labelled streptavidin-biotin, LSAB)法等，其中LSAB法和LDP法是最常使用的方法。 两步LDP法即Envision法，具有省时、操作简便、受内源性生物素干扰少等优点。 免疫组化染色常用的检测显示系统见表18-1。 最常用的检测显示系统是辣根过氧化物酶(HRP)－二甲基联苯胺(DAE)系统，阳性信号呈棕色细颗粒状。 检测系统产物颜色封片 HRP-DAB棕色中性树胶HRP-AEC红色甘油AKP-BCIP/NBT深蓝色中性树胶H即：辣根过氧化物酶DAB：二甲基联苯胺AEC:3-氨基-9－乙基昧嗤AKP(ALP)":碱性磷酸酶BClP/NBT:5-浪－4氯－3咄朵磷酸盐／氯化硝基四氮嗤蓝旧C染色的结果判读IHC中常见的抗原表达模式有以下几种（图18-1)：心细胞膜线性阳性反应，大多数淋巴细胞分化抗原、钙粘连蛋白等；＠细胞质阳性反应，根据抗原的亚细胞结构定位不同，又有数种表现形式，如细胞角蛋白(cytokeratin, CK)、肝细胞特异性蛋白(Hep Par-I)以及一些中间丝蛋白(vimentin)主要分布在近细胞膜处的胞质内，CD15和CD30等抗体的染色呈胞质内局限性点状阳性反应，BCL-2蛋白等定位千线粒体的抗原常表现为细胞质内弥漫性阳性反应；＠细胞核阳性反应，如Ki-67、甲状腺转录因子(TIF-1)雌激素受体(ER)蛋白、孕激素受体(PR)蛋白等。 有些抗体可同时出现细胞质和细胞膜的阳性表达，如EMA可呈细胞膜阳性和胞质内弥漫性阳性反应，CDI5和CD30抗体可同时呈细胞膜阳性和胞质内点状阳性反应等。 t...;••.-:.--:1-中九＇畴．令，..,t心·七',.9~·1·,”“. ｀矗瓣 ...，&、;.”? ；；．飞七·b人·"...;•-.,.'.·.~.....•... r.... ．．心扣 ＇；．．．•o、心。 心夕·,．干． 、4心，，．;,t:,'-'.::,&:、,•｀．..．，，...,丸？ ...S..贮：^,..“. ,C'd,Y'．"、立. ;, ...1".. 0.;,.;,.，卜·女·o，＇.心．·n·,尸，令，`、．一“、··`、．，．4.. ．。 一”`·睿乡0。 .«1.“心 ，乡”｀飞小、、··•• 飞心·“`•.．，．、睿．一．，心飞：＇；；，料等芯`,;~2矣．t..•初，L｀夕．七•,:｀乡”；.，～心~-"•:~勺·乡J.？ ？上．r....多，0·t。 -．`.立,.,.？ ．．？ ，，;:•`令，．。 ．3~··b：子，；4.`.心.;`,。 寸. t.子..｀i..女.;.,:-·~. ,、·`一··千'．．社.．o，J I·j,. 印§睿1f·沁忒，心；环．o 忙.,．．，凸．比｀-tJI.：心．史.....，..气一.．.志.. ，参一.•0..．簟．．，。 心，··、°，＂、4.．心．.,:...,.、父心•~•，忙女｀乙也，'•.-f'f...卢.~:“"..，，七~．．"·；、L． 千、 、···:J.•｀勿七七G..＂七..Y：..,l.'-`-．会出.....．8n,3·.，心 心． `` ．L． ．上 沪m乍A.细胞膜阳性(E-cadheri n);B细胞质内弥漫阳性(HepPar-l);C细胞核阳性(Ki-67); D细胞膜和细胞质3.旧C染色技术的应用IHC染色已经成为医学基础研究和临床病理诊断中不可或缺的技术手段之一。 IHC广泛应用千各种蛋白质或肤类物质表达水平的检测、细胞属性的判定、淋巴细胞免疫表型分析、激素受体和耐药基因蛋白表达的检测、细胞增殖和凋亡、细胞周期及信号传导的研究等。 此外，IHC还可用于疑难肿瘤的诊断与鉴别诊断、有些组织特异性抗原的检测辅助肿瘤组织来源的判断、内分泌系统肿瘤的功能分类、肿瘤预后的评估以及指导临床对靶向治疗药物适用病例的筛选等。 近年来，IHC技术在组织芯片上的应用使染色效率明显提高，与激光扫描共聚焦显微术的结合使阳性信号的定位识别更加精确，并可实现定性与定量的结合。 第三节电子显微镜技术 o·.1931年德国的Knoll和Ruska研制成功了世界上第一台电子显微镜，通过由电子束和电子透镜组合成的电子光学系统的多极放大后，可以将微小物体放大成像，极大地提高了分辨率。 有效放大倍数可达100万倍。 透射电子显微镜(transmiss ion electron microscope, TEM)是最早、最广泛应用于医学领域的一种电镜，之后又相继诞生了扫描电镜(scanning elec tron microscope, SEM)、超高压电镜等。 电子显微镜和光学显微镜的基本原理相同，不同的是光镜的照明源是可见光，而电镜是以电子束为光源。 电镜技术使病理学对疾病的认识从组织、细胞水平深入到超微结构水平，观察到了细胞膜、细胞器和细胞核的细微结构及其病理变化，由此产生了超微结构病理学(ultrastruc、tural pathology)。 电镜样本的处理和超前切片的制作技术比光镜制片更为精细和复杂，但基本过程相似，包括组织取材、固定、脱水、浸透、包埋、切片和染色等。 以透射电镜样本的制备为例，电镜样本制备的主要特点有：心要求组织新鲜，取材准确，需进行多点取材；＠双重组织固定，常用的化学固定剂有俄酸、戊二酪等动通常用环氧树脂包埋；＠半蒲切片需先经染色进行组织定位后再行超菏切片；＠切制超沛切片；＠重金屈盐如醋酸铀或袧橡酸铅等染色。 电子显微镜技术观察样本的细微结构与形态，是病理学诊断和研究的基本技术之一，应用领域广泛。 胚胎及组织发生学的观察和研究，如通过电镜可观察新生血管芽的发生和形态特点（图18-2、图18-3)；临床上多种疾病亚细胞结构病变的观察和诊断，如神经肌肉疾病和肾小球疾病的诊断；一些疑难肿瘤（如未分化或多向分化肿瘤）组织来源和细胞属性的判断；细胞凋亡的形态学观察；扫描电镜还可对样本进行三维形貌的细微显示和定盘等。 但电镜技术也有其局限性，如样本制作较复杂、样本取材少、观察范围有限等，因此需要结合组织学观察结果综合分析判断。 图18-2肿瘤组织微血管形态的电镜观察图18-3肿瘤组织微血管形态的扫描电镜观察脑胶质瘤的微血管形态，瘤内微血管密集、细而短，脑胶质瘤组织，微血管呈走行弯曲、管径较均一盲端呈现微毅状（肿瘤血管铸型，扫描电镜观察）的圆柱状（肿瘤血管铸型，扫描电锐观察） 第四节显微切割技术 显微切割术(microdissection)的特点是能够从构成复杂的组织中切割下几百个、几十个某一特定的同类细胞群甚至单个细胞（图18-4)，再进行后续相关的研究。 尤其适用于肿瘤的分子生物学研究，如肿瘤的克隆性分析、肿瘤发生和演进过程中细胞基因改变的比较研究等。 用于显微切割的组织切片可以是冷冻切片、石蜡包埋的组织切片或细胞涂片。 组织切片必须染色，以便进行目标细胞群的定位。 染色可以用甲基绿、核固红或苏木素等普通方法，也可采用IHC染色，如要切割霍奇金淋巴瘤组织切片上的R-S细胞时，可用CD15或CD30抗体染色进行靶细胞示踪。 显微切割的方法有手工操作法和激光捕获显微切割(l ase r capture microdissection, LCM)法。 图18-4冷冻切片的激光显微切割左图：被切割细胞的定位；右图：切割后组织切片上留下的空隙第五节激光扫描共聚焦显微技术激光扫描共聚焦显微镜(laser scanning confocal microscopy, LSCM)是将光学显微镜、激光扫描技术和计算机图像处理技术相结合而形成的高技术设备。 它具有普通光学显微镜无法达到的高分辨率，同时具有深度识别能力（最大深度一般为200~400µm)及纵向分辨率，因而能看到较厚生物样本中的细节。 (—)LSC M的主要功能 LSCM的主要功能有：心细胞、组织光学切片：对组织、细胞及亚细胞结构进行断层扫描，该功能也被形象地称为“细胞CT”或“显微CT"（图18-5)；＠三维立体空间结构重建；＠对活细胞的长时间动态观察；＠细胞内酸碱度及细胞离子的定量测定；＠细胞间通讯、细胞骨架构成、生物膜结构等的研图18-5胶质瘤干细胞的分布和培养肿瘤－I细胞在胶质瘤组织中散在分布（左上图），微血管附近相对较多（右上图）；体外培养的胶质瘤干细胞呈球体样生长，干细胞标记物CD133和nes lin呈阳性表达（下图）（免疫荧光标记，激光共聚焦扫描显微锐观察） 究；＠细胞膜流动性测定和光活化技术等。 （二）LSCM对样本的要求及其局限性 用于LSCM的样本最好是培养细胞样本，也可以是冷冻组织切片，但石蜡包埋组织切片不适用千该技术。 LSCM主要使用直接或间接免疫荧光染色和荧光原位杂交技术。 荧光标记的探针或抗体的质量将直接影响实验结果。 第六节核酸原位杂交技术 原位杂交(in situ hybridization, ISH)是将组织化学与分子生物学技术相结合以检测和定位核酸的技术。 ISH是用标记了的巳知序列的核背酸片段作为探针(probe)，通过杂交直接在组织切片、细胞涂片或培养细胞爬片上检测和定位某一特定靶DNA或RNA。 ISH的生物化学基础是DNA变性、复性和碱基互补配对结合。 根据所选用的探针和待检测靶序列的不同，可分为DNA-DNA杂交、DNA-RNA杂交和RNA-RNA杂交。 （－）探针的选择和标记 用千ISH的探针长度一般以50-300bp为宜，用于染色体ISH的探针可为l.2~15kb。 探针标记物有放射性和非放射性之分，前者如放射性同位素田、35s、32p等，这类探针的敏感性高，但有半衰期和放射性污染，成本高且耗时，故其使用受到限制；非放射性探针标记物有荧光素、地高辛和生物素等，其敏感性不如放射性标记探针，但因其性能稳定操作简便、成本低和耗时短等优点，应用广泛。 （二）ISH的主要程序 ISH的实验材料可以是石蜡包埋组织切片、冷冻组织切片、细胞涂片和培养细胞爬片等。 主要程序包括杂交前准备、预处理、杂交、杂交后处理、清洗和杂交体的检测等。 操作中应注意的问题有：CD对DNA-RNA杂交和RNA-RNA杂交，需进行灭活RNA酶处理，当使用双链cDNA探针和（或）待测靶序列是DNA时，需进行变性处理使DNA解链；＠杂交温度应低于杂交体的解链温度(Tm)25'C左右；＠ISH远较IHC染色复杂，影响因素颇多，故对照实验必不可少，有组织对照、探针对照、杂交反应体系对照等。 图18-6染色体的荧光原位杂交A一对X染色体（绿色）；B. y染色体（红色）；C间期细胞X染色体（绿色）；Y染色体（红色）；D－对12号染色体（绿色） （三）荧光原位杂交(fl uo rescence 可以用直接法或间接法进行FISH。 接法FISH是以荧光素直接标记巳知DNA `探针，所检测的靶序列为DNA。 间接法 FISH是以非荧光标记物标记已知DNA探 针，再桥连一个荧光标记的抗体。 FISH的 实验材料可以是间期细胞、分裂中期的染色 体，也可以是冷冻或石蜡切片组织（图18 6)。 目前已有大量商品化的荧光标记探针，使FISH技术得到越来越广泛的应用。 图18-7原位杂交检测人乳头瘤病毒（四）ISH技术的应用A外阴尖锐湿究的组织形态；B用生物素标记的针对ISH可应用于：心细胞特异性mRNA HPV-6的DNA探针进行原位杂交，在石蜡包埋组织切片上转录的定位，可用于基因图谱、基因表达的检测HPV-DNA，示鳞状上皮棘细胞层中的一些凹空细胞呈研究；＠受感染组织中病毒DNA/RNA的细胞核阳性（棕色），DAB显色检测和定位，如EB病毒mRNA、人乳头瘤病毒(HPV)DNA（图18-7)和巨细胞病毒DNA的检测；＠癌基因、抑癌基因等在转录水平的表达及其变化的检测；＠基因在染色体上的定位；＠染色体数量异常和染色体易位等的检测；＠分裂间期细胞遗传学的研究，如遗传病的产前诊断和某些遗传病基因携带者的确定等。 第七节原位聚合酶链反应技术 原位聚合酶链反应技术(in situ polymerase chain reaction, in situ PCR)是将PCR的高效扩增与原位杂交的细胞及组织学定位相结合，在冷冻切片或石蜡包埋组织切片、细胞涂片或培养细胞爬片上检测和定位核酸的技术。 （－）原位PCR技术方法 原位PCR技术有直接法原位PC凡间接法原位PCR、原位反转录PCR等方法，其中应用相对较为广泛的是间接法原位PCR。 其主要程序包括组织固定、预处理、原位扩增及扩增产物的原位杂交和检测等。 由于使用ISH技术对扩增产物进行检测，使该方法的特异性较高。 （二）原位PCR技术的应用 原位PCR技术可对低拷贝的内源性基因进行检测和定位，在完整的细胞样本上能检测出单一拷贝的DNA序列，可用于基因突变、基因重排等的观察和研究；还可用于外源性基因的检测和定位，如对感染性疾病病原(EB病毒、肝炎病毒、巨细胞病毒等）基因的检测等；在临床上还可用于对接受了基因治疗的患者体内导入基因的检测等。 第八节流式细胞术 流式细胞术(flow cytometry,FCM)是一种可对细胞或亚细胞结构进行快速测量的新型细胞分析技术和精确的分选(sorti~g)技术。 它高度综合了激光技术、细胞化学与免疫细胞化学技术、计算机技术流体力学、图像分析技术等多领域成果。 FCM的测量速度快，每秒钟可计测数万个细胞，可进行细胞理化特性的多参数测量。 （一）流式细胞仪的工作原理 流式细胞仪的工作原理是使悬浮在液体中分散的经荧光标记的细胞或微粒在稳定的液流推动装第十八章疾病的病理学诊断和研究方法置作用下，依次通过样品池，同时由荧光探测器捕获荧光信号并转换为电脉冲信号，经计算机处理形成相应的点图、直方图和假三维结构图像进行分析。 （二）FCM的应用 FCM具有准确、快速和高分辨力等特性，在医学基础研究和临床检测中有广泛的应用，具体表现在心分析细胞周期，研究细胞增殖动力学。 ＠分析细胞的增殖与凋亡：定量分析细胞周期并加以分选，测定凋亡细胞比例和数量，分析核酸、蛋白质与细胞周期和凋亡的关系。 ＠分析细胞分化、辅助鉴别良恶性肿瘤：利用分化标志物可分析待测细胞的分化状态，通过DNA含量测定和倍体分析可辅助判断肿瘤的良恶性。 ＠快速进行细胞分选和细胞收集：根据细胞的理化特性、表面标记特性，可分选出目标细胞，研究其生物学特性（图18-8)。 ＠细胞多药耐药基因的检测，分析药物在细胞中的含量、分布及作用机制等。 ALDHh;gh乳腺癌细胞 乳腺癌细胞系MCF-7os; 胃厂三 ALDHlow乳腺癌细胞 图18-8流式细胞术进行细胞分选采用乳腺癌干细胞已知标记物将乳腺癌细胞系MCF-7中ALDH高表达细胞和低表达细胞进行标记、分选，前者体外细胞成球速率快（免疫标记和流式细胞术） 第九节图像采集和分析技术 （一）病理图像采集 随着网络信息技术的快速发展，远程数字病理诊断巳逐渐成为现代医学不可缺少的一个平台。 数字切片(digital slid es)又称虚拟切片(virtual slides)，是指系统通过计算机控制自动显微镜，对观察到的病理切片（或图像）进行全自动聚焦扫描，逐幅自动采集数字化的显微图像，高精度多视野无缝隙自动拼接成一幅完整切片的数字图像。 数字切片包含了切片的全视野信息，具有高清晰度、高分辨率、色彩逼真、操作便捷、易于保存、便千检索和教学管理等优点。 具体可应用在：心病理科信息管理：数字切片的诞生显著提高了病理科信息管理水平，极大地方便了病理档案资料的保存、查询、调阅和医疗会诊。 ＠病理学教学：数字切片为病理学教学、医师培训及学术交流提供了有效的教学工具，信息址大、操作简便、病变直观，给形态学教学带来革命性的变化。 ＠远程会诊：医院或患者通过网络，将数字切片与相关病史上载到诊断平台，专家通过登录平台，远程对患者的病情进行分析和讨论，进一步明确诊断，指导确定治疗方案。 ＠病理学科研：数字切片可实现切片后处理，对实验数据信息进行标注，进行病变范围、病变程度等相关参数的定量测定，可用千基因表达的分析等。 （二）病理图像分析 病理图像分析包括定性和定量两个方面，以往受技术所限，常规病理形态学观察基本是定性的，缺乏更为客观精确的定量标准和方法。 图像分析技术(image analysis, IA)弥补了这个不足。 在肿瘤病理学方面，图像分析技术主要用于细胞核形态参数（如核直径、周长、面积及体积等）的测定、肿瘤组织病理学分级和预后判断等，也可用千DNA倍体测定和IHC显色反应的半定量等。 目前，随着计算机技术的发展和形态结构测试手段的进步，一种基于二维切片观察而准确获得组织、细胞和亚细胞三维形态定掀特征的方法一体视学(stereology)已广泛应用于图像分析技术中。 其优势在千以三维定量数据来表达特征结构信息，在生物学、基础医学和临床医学中得到广泛应用。 第十节比较基因组杂交技术 比较基因组杂交(comparati ve genomic hybridization, CGH)技术通过单一的一次杂交可对某一肿瘤全基因组染色体拷贝数量的变化进行检测。 其基本原理是利用不同的荧光染料分别标记肿瘤细胞或组织DNA和正常细胞或组织DNA，并与正常人的分裂中期染色体进行共杂交，通过检测染色体上显示的肿瘤组织与正常对照组织不同的荧光强度，反映肿瘤基因组DNA表达状况的变化，再借助图像分析技术对染色体拷贝数量的变化进行定量研究（图18-9)。 ,lI I$III I I叩lllJ Il｀国国11, `!~11nl11lltl I里巴里卫月四巳1111 且I l{l1!J引闺且IL'.i.I I、Ii l/剿q”只鸟QQ Q图18-9比较基因组杂交(C GH)A示CGH在共聚焦显微镜下合成的图像。 B和C为肺小细胞癌的CGH结果的计算机分析图，B示与各染色体相伴的曲线走向，表示染色体的不均衡性；B原发瘤和转移瘤有大扯相同的变化提示其单一克隆关系。 红色为DNA丢失；绿色为DNA获得CGH已广泛应用千肿瘤发病的分子机制等方面的研究，其技术优点是：心实验所需样本DNA量较少，做单一的一次杂交即可检查肿瘤全基因组的染色体拷贝数量的变化；＠该方法适用于外周血、培养细胞、新鲜组织样本、石蜡包埋组织样本的研究。 但CGH也有其局限性：一是用CGH.所能检测到的最小的DNA扩增或缺失是3-5Mb，对千低水平的DNA扩增和小片段缺失可能涌检；二是当染色体的拷贝数量无变化时，CGH检测不出平行染色体的易位。 第十一节生物芯片技术 生物芯片技术(biochip technique)是近年来发展起来的生物医学高新技术，包括基因芯片、蛋白质芯片和组织芯片等。 （一）基因芯片(gene chip)基因芯片又称DNA芯片(DNA chip)，是指将大量靶基因或寡核背酸片段有序、高密度地排列在硅片、玻璃片、尼龙膜等载体上，形成DNA微点阵，即基因芯片。 1基因芯片的分类和工作原理按功能用途可将基因芯片分为表达谱基因芯片、诊断芯片和检测芯片等三类。 表达谱基因芯片主要用于基因功能的研究，后两者可用于遗传病、代谢性疾病和某些肿瘤的诊断病原微生物的检测等。 基因芯片检测的基本原理（图18-10)是：用不同的荧光染料通过反转录反应将不同组织的mRNA分别标记制成探针，将探针混合后与芯片上的DNA片段进行杂交、洗涤，然后用特有的荧光波长扫描芯片，得到基因在不同组织中的表达谱图片，通过计算机分析基因在不同组织的表达差异。 制备cDNA探针制作基因芯片 “正常＂肿瘤 泛乏~奏 标记荧光 姿叠 等批混合 探针和芯片杂交 ..，一』旷 骨翩严一....·.·1.·.., GC8-like DLBCL Activated B-like DLBCL,••，一巳工－-·、'·_.·.·.:-·.... 滥鹦 噩；1－宝埔图18-10表达谱基因芯片上图为表达谱基因芯片的检测原理模式图；下图A为cDNA芯片的扫描图；B为对一组弥漫性大B细胞淋巴瘤(J)LBCL)的基因表达谱的聚类分析(clallering ana lys is)，将DLBCL分为两个亚类，即生发中心B样DLB CL(GC8-like DLBCL，黄色）和活化B样DLBCL(activated B-like DLBC L，蓝色） 2基因芯片的应用基因芯片技术可用于生命科学研究的各个领域，如基因表达谱分析、肿瘤基因分型基因突变检测、新基因寻找、遗传作图等基础研究；在临床上可用千抗生素和抗肿瘤药物的筛选和疾病的诊断等。 利用基因芯片技术，可以大规模、高通量地对成千上万个基因同时进行研究，俯决了传统的核酸印迹杂交技术自动化程度低、操作复杂、检测效率低等问题。 应用基因芯片技术要求实验材料是从新鲜组织或培养细胞中提取的mRNA。 （二）蛋白质芯片(protein chip) 蛋白质芯片又称蛋白质微阵列(prote in m i croarray)，是在一个载体上高密度地点布不同种类的蛋白质，用荧光标记的已知抗体或配体和待测样本中的抗体或配体一起同芯片上的蛋白质竞争结合，利用荧光扫描仪测定芯片上各点阵的荧光强度，经计算机分析出待测样本的结果。 蛋白质芯片具有高效率、低成本、全自动化检测等特点，尤其适合千蛋白表达的大规模、多种类筛查，还可用千多种感染因素的筛查和肿瘤的诊断。 （三）组织芯片(tissue chip) 某齐地排列在整将数十个至数百个小的组织片是microarray)i(t组织芯片又称组织微阵列ssue，要包括组织筛选和定位、阵。 组织芯片的制作流程主载玻片）而成的微缩组织切片是一载体上（通常.... 列蜡块的制作和切片等步骤（图18-11)。 亭鲁 图18-11组织芯片A阵列蜡块；B经HE染色的组织芯片，其中共有188张组织片组织芯片的特点是体积小、信息含量大，并可根据不同的需求进行组合，可高效、快速地进行各种组织的原位观察和研究（如形态学、免疫组织化学、原位杂交等），并有较好的内对照及实验条件可比性。 在科研工作中可单独应用或与基因芯片联合应用，用于基因及其蛋白表达产物的分析和基因功能的研究；用千基因探针的筛选、抗体等生物制剂的鉴定；还可作为组织学和病理学实习教材和外科病理学微缩图谱等。 第十二节第二代测序技术 近年发展起来的第二代DNA测序技术(next-generation sequ encin g, NGS)具有大规模、高通噩、短时间、低成本等特点，一次能对高达几百万条的DNA分子进行测序，使得对全基因组或全转录组测序变得方便易行。 NGS技术可应用于疾病的诊断，发病机制的研究，为临床提供突变特征、药物靶点的选择等综合信息，辅助肿瘤个体化治疗的实施。 目前，乳腺癌基因筛查技术已投入临床使用，通过检测乳腺癌易感基因BRCA L和BRCA2，预测乳腺癌的发生几率，用于筛查乳腺癌的高危人群。 第十三节生物信息学技术 生物信息学(bioinformatics)是一门新兴的交叉学科，涉及生物学、数学、物理学、计算机科学和信息科学等多个领域。 生物信息学以计算机、网络为工具，以数据库为载体，建立各种计算模型，对大量的生物学数据进行收集、存储、集成、查询、处理及分析，揭示蕴含在数据中的丰富内涵，从而掌握细胞、器官和个体的发生、发育、病变等复杂生命现象的规律。 生物信息学的主要任务包括三个方面：心生物信息的收集、存储、管理与提供：建立生物信息数据库是生物信息学的重要内容，提供数据查询、搜索、筛选和序列比对，并为信息分析和数据挖掘打下基础。 ＠生物学数据的处理和分析：通过数据分析，认识数据的本质以及数据之间的关系，并在此基础上了解基因与疾病的关系，为疾病的诊治、发病机制的研究、新药作用靶点的确定、药物分子的设计等奠定基础。 ＠生物学数据的有效利用：开发研制分析数据的新工具，为生物信息学的实际应用服务。 如与大规膜基因表达谱分析相关的算法和软件研究，基因表达调控网络的研究等。 生物分子信息处理流程见图18-12。 5..；..三)-+二丿.. 第十四节人工智能技术 人工智能(Artificial Intelligence，简称AI)是研究解释和模拟人类智能、智能行为及其规律的一门学科，设计可展现某些近似于人类智能行为的计算系统，是计算机科学的一个重要分支和计算机应用的广阁新领域。 随着数字病理切片在病理诊断中的应用，大量定量分析算法应运而生，包括传统机器学习算法和深度学习箕法。 近年来，高质量数字病理切片的大量积累为病理切片的分析提供了大数据背景，深度学习等人工智能算法对大数据样本的分析能力强，在病理切片分析中表现出巨大潜力，大大推进了病理图像自动诊断的发展。 病理医师根据计算机辅助算法的分析结果可以对疾病作出进一步诊断。 如宫颈细胞学的计算机辅助诊断，皮肤癌、前列腺癌的诊断，其效果也近乎千病理医师水平。 Al不仅用千病理形态数据的分析，还可整合免疫组织化学、分子检测数据和临床信息，得出综合的最后病理诊断报告，为患者提供预后信息和精准的药物治疗指导。 （黄爱民周建华） 推荐阅读 [I]李玉林病理学8版北京：人民卫生出版社，2013. [2]陈杰，周桥病理学3版北京：人民卫生出版社，2015[3]翟启辉，周庚寅病理学(《Robbins基础病理学》第8版英文改编版）北京：北京大学医学出版社，2015[4]步宏病理学与病理生理学4版北京：人民卫生出版社，2017. [5]刘彤华诊断病理学3版北京：人民卫生出版社，2013[6]陈杰，步宏临床病理学北京：人民卫生出版社，2015[7]李玉林图表病理学北京：人民卫生出版社，2011[8]李玉林病理学理论纲要与实验指导北京：人民卫生出版社，2005[9]KUMAR V,ABBAS A K,ASTER JC. Robbins Basic Pathology.10th ed. Philad elphia:El sevier,2017旦衭