rntc/biomed-fr-v3-enriched-q3 · Datasets at Hugging Face

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Le virus AAV sauvage et sa capacité d’intégration site-spécifique

4

biomedical

Study

[ 0.99755859375, 0.000762939453125, 0.0016994476318359375 ]

[ 0.99267578125, 0.003162384033203125, 0.00414276123046875, 0.0002593994140625 ]

Le virus AAV sauvage est composé d’une capside non enveloppée de 20 nm de diamètre contenant une molécule d’ADN simple brin de 4,7 kb . Le génome viral contient trois cadres de lecture ouverts qui codent quatre protéines régulatrices Rep, trois protéines structurales VP (ou Cap) et une protéine accessoire AAP ( assembly-activating protein ). Le génome est encadré par des petites répétitions terminales (ITR, inverted terminal repeats ) de 145 pb qui forment des structures palindromiques complexes essentielles pour la réplication du génome viral et son encapsidation. Identifié au départ comme un virus satellite, c’est-à-dire dépendant d’un autre virus pour sa réplication (d’où sa classification comme Dépendovirus au sein de la famille des Parvovirus), le virus AAV a défrayé la chronique scientifique des années 1990 en montrant qu’il était capable de s’intégrer de façon site-spécifique dans un locus du chromosome 19 humain, appelé depuis AAVS1 ( adeno-associated virus integration site 1 ) [ 6 – 8 ]. Les études conduites pour comprendre le mécanisme d’intégration ont révélé que celui-ci survenait grâce à la présence, sur le site AAVS1, de deux motifs également présents sur les ITR virales : un site de fixation des protéines Rep (RBS, Rep binding site ) et un site de clivage (trs, terminal resolution site ) cible de ces mêmes protéines. La présence de ces deux motifs, sur les ITR de l’AAV et sur le site AAVS1, permettrait aux protéines Rep de réaliser un pontage entre l’ADN viral et l’ADN chromosomique . L’intégration du génome viral surviendrait à la suite d’un clivage de l’ADN cellulaire réalisé par les protéines Rep et grâce à l’intervention de facteurs cellulaires de réparation de l’ADN . Nos études récentes sur l’intégration du virus AAV sauvage indiquent que le complexe formé par l’assemblage de Mre11, Rad50 et Nbs1 (Mre11-Rad50-Nbs1, MRN complex ) qui intervient dans les processus de réparation de l’ADN, est essentiel pour permettre une intégration du génome viral dans le locus AAVS1 . Ce résultat, et d’autres qui montrent une implication de certains facteurs de la voie de réparation non homologue (NHEJ) [ 12 – 14 ], pointe l’attention vers des mécanismes de réparation qui feraient intervenir des voies de réparation de type NHEJ en utilisant, éventuellement, des zones de micro-homologies. En effet, l’intégration de l’AAV sauvage peut avoir lieu dans une zone très étendue, en amont et en aval du site AAVS1, et entraîner des modifications profondes du génome cellulaire (délétions, duplications) ainsi que des délétions des extrémités du génome viral. Il est ainsi impossible de connaître, a priori , les séquences virales présentes au niveau des jonctions avec l’ADN cellulaire, contrairement aux rétrovirus ou aux lentivirus pour lesquels les séquences des jonctions virales peuvent être prédites.

[ "Axel Rossi", "Anna Salvetti", "TR Flotte", "KI Berns", "F Mingozzi", "KA High", "GL Rogers", "AT Martino", "GV Aslanidi", "RJ Chandler", "MC LaFave", "GK Varshney", "JC Nault", "S Datta", "S Imbeaud", "RM Kotin", "M Siniscalco", "RJ Samulski", "RM Kotin", "RM Linden", "KI Berns", "MR Linden", "P Ward", "C Giraud", "MD Weitzman", "SR Kyostio", "RM Kotin", "RA Owens", "E Henckaerts", "RM Linden", "R Millet", "N Jolinon", "XN Nguyen", "S Daya", "N Cortez", "KI Berns", "S Song", "PJ Laipis", "KI Berns", "TR Flotte", "S Song", "Y Lu", "YK Choi", "BC Schnepp", "RL Jensen", "CL Chen", "BC Schnepp", "RL Jensen", "KR Clark", "PR Johnson", "C-L Chen", "RL Jensen", "BC Schnepp", "G Gao", "MR Alvira", "S Somanathan", "G Gao", "LH Vandenberghe", "MR Alvira", "D Hüser", "A Gogol-Doring", "T Lutter", "T Janovitz", "IA Klein", "T Oliveira", "D Huser", "A Gogol-Doring", "W Chen", "R Heilbronn", "RP Haberman", "TJ McCown", "RJ Samulski", "S Dion", "MV Demattei", "S Renault", "B Dupret", "PO Angrand", "Gilgenkrantz H. La", "A Schambach", "D Zychlinski", "B Ehrnstroem", "C Baum", "AG Uren", "J Kool", "A Berns", "M van Lohuizen", "H Jiang", "GF Pierce", "MC Ozelo", "BC Schnepp", "KR Clark", "DL Klemanski", "X Sun", "Y Lu", "LT Bish", "D Duan", "P Sharma", "J Yang", "D Duan", "Z Yan", "Y Yue", "JF Engelhardt", "J Yang", "W Zhou", "Y Zhang", "H Nakai", "SR Yant", "TA Storm", "DG Miller", "GD Trobridge", "LM Petek", "H Nakai", "E Montini", "S Fuess", "H Nakai", "X Wu", "S Fuess", "P Bell", "AD Moscioni", "RJ McCarter", "P Bell", "L Wang", "C Lebherz", "A Donsante", "DG Miller", "Y Li", "M Ranzani", "D Cesana", "CC Bartholomae", "DG Miller", "LM Petek", "DW Russell", "MA Kotterman", "DV Schaffer", "H Li", "N Malani", "SR Hamilton", "JP Tremblay" ]

https://doi.org/10.1051/medsci/20163202010

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Le virus AAV sauvage et sa capacité d’intégration site-spécifique

3

biomedical

Study

[ 0.9990234375, 0.0004360675811767578, 0.0007777214050292969 ]

[ 0.93359375, 0.063232421875, 0.0027904510498046875, 0.0003998279571533203 ]

Figure 1. Génomes de l’AAV sauvage et recombinant. Le génome de l’AAV de sérotype 2, représenté ici, contient trois promoteurs (p5, p19 et p40) et un signal de polyadénylation (polyA). Il est encadré par deux répétitions terminales, les ITR (pour inverted terminal repeats ) qui sont des régions essentielles pour la réplication et l’encapsidation du génome viral. Le génome sauvage code 8 protéines : les protéines régulatrices Rep (gène rep ), les protéines structurales VP (gène cap ), et la protéine chaperonne d’assemblage AAP. Le génome du vecteur AAV recombinant est obtenu en remplaçant les gènes viraux par une cassette d’expression du transgène qui contient, au minimum, un promoteur, un ADN complémentaire (ADNc) et un signal de polyA. Les ITR sont donc les seules séquences d’origine virale présentes dans le vecteur AAVr. Ces deux types de génomes sont encapsidés, sous la forme d’une molécule d’ADN simple brin, dans une capside virale de 20 nm de diamètre composée des 3 protéines VP formant une particule d’AAV sauvage ou d’AAVr.

[ "Axel Rossi", "Anna Salvetti", "TR Flotte", "KI Berns", "F Mingozzi", "KA High", "GL Rogers", "AT Martino", "GV Aslanidi", "RJ Chandler", "MC LaFave", "GK Varshney", "JC Nault", "S Datta", "S Imbeaud", "RM Kotin", "M Siniscalco", "RJ Samulski", "RM Kotin", "RM Linden", "KI Berns", "MR Linden", "P Ward", "C Giraud", "MD Weitzman", "SR Kyostio", "RM Kotin", "RA Owens", "E Henckaerts", "RM Linden", "R Millet", "N Jolinon", "XN Nguyen", "S Daya", "N Cortez", "KI Berns", "S Song", "PJ Laipis", "KI Berns", "TR Flotte", "S Song", "Y Lu", "YK Choi", "BC Schnepp", "RL Jensen", "CL Chen", "BC Schnepp", "RL Jensen", "KR Clark", "PR Johnson", "C-L Chen", "RL Jensen", "BC Schnepp", "G Gao", "MR Alvira", "S Somanathan", "G Gao", "LH Vandenberghe", "MR Alvira", "D Hüser", "A Gogol-Doring", "T Lutter", "T Janovitz", "IA Klein", "T Oliveira", "D Huser", "A Gogol-Doring", "W Chen", "R Heilbronn", "RP Haberman", "TJ McCown", "RJ Samulski", "S Dion", "MV Demattei", "S Renault", "B Dupret", "PO Angrand", "Gilgenkrantz H. La", "A Schambach", "D Zychlinski", "B Ehrnstroem", "C Baum", "AG Uren", "J Kool", "A Berns", "M van Lohuizen", "H Jiang", "GF Pierce", "MC Ozelo", "BC Schnepp", "KR Clark", "DL Klemanski", "X Sun", "Y Lu", "LT Bish", "D Duan", "P Sharma", "J Yang", "D Duan", "Z Yan", "Y Yue", "JF Engelhardt", "J Yang", "W Zhou", "Y Zhang", "H Nakai", "SR Yant", "TA Storm", "DG Miller", "GD Trobridge", "LM Petek", "H Nakai", "E Montini", "S Fuess", "H Nakai", "X Wu", "S Fuess", "P Bell", "AD Moscioni", "RJ McCarter", "P Bell", "L Wang", "C Lebherz", "A Donsante", "DG Miller", "Y Li", "M Ranzani", "D Cesana", "CC Bartholomae", "DG Miller", "LM Petek", "DW Russell", "MA Kotterman", "DV Schaffer", "H Li", "N Malani", "SR Hamilton", "JP Tremblay" ]

https://doi.org/10.1051/medsci/20163202010

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Le virus AAV sauvage et sa capacité d’intégration site-spécifique

3

biomedical

Study

[ 0.99853515625, 0.0005278587341308594, 0.0008792877197265625 ]

[ 0.9931640625, 0.004886627197265625, 0.0016841888427734375, 0.0001989603042602539 ]

Figure 2. Modèle théorique d’intégration du génome de l’AAV sauvage dans le locus AAVS1. L’ITR ( inverted terminal repeats ) de l’AAV et le locus AAVS1 du génome cellulaire partagent un site de fixation pour les protéines Rep (ou RBS [ Rep binding site ]) et un site de clivage par ces mêmes protéines (ou trs, terminal resolution site ). Selon le modèle d’intégration, les protéines virales Rep seraient capables de réaliser un pontage entre le génome viral et le génome cellulaire via la reconnaissance du site RBS. La fixation de ces protéines au RBS entraîne un clivage de l’ADN cellulaire et viral au niveau du site trs. Le génome viral s’intégrerait alors via un mécanisme encore mal élucidé impliquant plusieurs facteurs de réparation de l’ADN ainsi que des polymérases cellulaires. Des travaux récents ont montré que l’intégration du génome de l’AAV survenait majoritairement en orientation inverse. Il est important aussi de noter que l’intégration virale peut survenir dans une région chromosomique très large et de façon préférentielle en amont du site RBS. Il en résulte, dans la plupart des cas, une délétion partielle ou complète des ITR ainsi que des délétions et/ou des réarrangements des séquences cellulaires adjacentes. Des sites RBS consensus et des sites trs cryptiques ont été également retrouvés en grand nombre dans d’autres régions chromosomiques, ce qui explique la capacité du virus à cibler différents locus cellulaires .

[ "Axel Rossi", "Anna Salvetti", "TR Flotte", "KI Berns", "F Mingozzi", "KA High", "GL Rogers", "AT Martino", "GV Aslanidi", "RJ Chandler", "MC LaFave", "GK Varshney", "JC Nault", "S Datta", "S Imbeaud", "RM Kotin", "M Siniscalco", "RJ Samulski", "RM Kotin", "RM Linden", "KI Berns", "MR Linden", "P Ward", "C Giraud", "MD Weitzman", "SR Kyostio", "RM Kotin", "RA Owens", "E Henckaerts", "RM Linden", "R Millet", "N Jolinon", "XN Nguyen", "S Daya", "N Cortez", "KI Berns", "S Song", "PJ Laipis", "KI Berns", "TR Flotte", "S Song", "Y Lu", "YK Choi", "BC Schnepp", "RL Jensen", "CL Chen", "BC Schnepp", "RL Jensen", "KR Clark", "PR Johnson", "C-L Chen", "RL Jensen", "BC Schnepp", "G Gao", "MR Alvira", "S Somanathan", "G Gao", "LH Vandenberghe", "MR Alvira", "D Hüser", "A Gogol-Doring", "T Lutter", "T Janovitz", "IA Klein", "T Oliveira", "D Huser", "A Gogol-Doring", "W Chen", "R Heilbronn", "RP Haberman", "TJ McCown", "RJ Samulski", "S Dion", "MV Demattei", "S Renault", "B Dupret", "PO Angrand", "Gilgenkrantz H. La", "A Schambach", "D Zychlinski", "B Ehrnstroem", "C Baum", "AG Uren", "J Kool", "A Berns", "M van Lohuizen", "H Jiang", "GF Pierce", "MC Ozelo", "BC Schnepp", "KR Clark", "DL Klemanski", "X Sun", "Y Lu", "LT Bish", "D Duan", "P Sharma", "J Yang", "D Duan", "Z Yan", "Y Yue", "JF Engelhardt", "J Yang", "W Zhou", "Y Zhang", "H Nakai", "SR Yant", "TA Storm", "DG Miller", "GD Trobridge", "LM Petek", "H Nakai", "E Montini", "S Fuess", "H Nakai", "X Wu", "S Fuess", "P Bell", "AD Moscioni", "RJ McCarter", "P Bell", "L Wang", "C Lebherz", "A Donsante", "DG Miller", "Y Li", "M Ranzani", "D Cesana", "CC Bartholomae", "DG Miller", "LM Petek", "DW Russell", "MA Kotterman", "DV Schaffer", "H Li", "N Malani", "SR Hamilton", "JP Tremblay" ]

https://doi.org/10.1051/medsci/20163202010

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Le virus AAV sauvage et sa capacité d’intégration site-spécifique

4

biomedical

Study

[ 0.998046875, 0.0003883838653564453, 0.0014543533325195312 ]

[ 0.99560546875, 0.0010128021240234375, 0.003185272216796875, 0.0001055002212524414 ]

Bien que considérée comme l’une des propriétés les plus originales de l’AAV, la capacité du virus à s’intégrer de façon spécifique et quasi exclusive dans le site AAVS1 a été ensuite remise en cause par les travaux réalisés dans des cellules en culture ou in vivo . Il apparaît, premièrement, que la capacité de l’AAV à s’intégrer semble être largement favorisée par l’état prolifératif des cellules. En effet, la plupart des études ont été réalisées sur des lignées cellulaires transformées, comme les cellules HeLa 2 infectées avec des doses importantes d’AAV et les rares analyses in vitro réalisées en utilisant des cellules primaires, ou au repos, suggèrent un niveau et une cinétique d’intégration du génome viral extrêmement réduits . Par ailleurs, la recherche de séquences d’AAV in vivo , dans des tissus humains provenant de donneurs sains tels que les amygdales, la rate, le foie et le muscle, suggère une persistance dans ces tissus, majoritairement sous la forme d’épisomes 3 double brin circulaires [ 15 – 17 ]. Dans ces études, seuls quelques rares événements d’intégration (moins de 5 %) ont été détectés mais pas dans le site AAVS1 et, pour la plupart, dans des tissus co-infectés avec de l’adénovirus, comme c’est le cas des amygdales. D’autres analyses, réalisées sur des tissus sains de primates humain et non humain, ont confirmé la présence de génomes AAV dans une grande majorité de tissus et en particulier le foie et la rate. Dans ces tissus, le génome viral est présent sous une forme majoritairement épisomale et seuls quelques événements d’intégrations ont pu être détectés dans des tissus de singes comportant un grand nombre de copies d’AAV par cellule (supérieur à 20) . Des études récentes, réalisées en utilisant des techniques puissantes pour isoler des jonctions entre l’AAV et l’ADN chromosomique, suivies d’un séquençage à haut débit, ont montré, deuxièmement, que lorsqu’il s’intègre, l’AAV ne cible pas exclusivement le chromosome 19 mais aussi un grand nombre d’autres sites chromosomiques [ 20 – 22 ]. Cela s’explique par la présence dans le génome cellulaire de nombreux sites RBS reconnus par les protéines Rep de l’AAV. Le point commun à tous ces événements d’intégration est, dans la majorité des cas, la présence d’une seule copie de l’AAV intacte (à l’exception des délétions au niveau des ITR) en orientation inverse. Au vu de ces résultats, l’AAV apparaît comme un virus qui, dans des cellules au repos, persiste majoritairement sous une forme extra-chromosomique mais dont l’intégration pourrait être induite lors de la mise en cycle des cellules ou d’autres modifications métaboliques ( Tableau I ) . Ce scénario est en accord avec le fait que, contrairement à d’autres virus à ADN à persistance épisomale (comme par exemple le virus d’Epstein-Barr, EBV), l’AAV n’est pas en mesure de répliquer son génome épisomal en même temps que l’ADN cellulaire. La division cellulaire entraîne donc une perte par dilution des épisomes d’AAV sauf s’il y a intégration, mécanisme qui permettait au virus de se maintenir dans la cellule cible.

[ "Axel Rossi", "Anna Salvetti", "TR Flotte", "KI Berns", "F Mingozzi", "KA High", "GL Rogers", "AT Martino", "GV Aslanidi", "RJ Chandler", "MC LaFave", "GK Varshney", "JC Nault", "S Datta", "S Imbeaud", "RM Kotin", "M Siniscalco", "RJ Samulski", "RM Kotin", "RM Linden", "KI Berns", "MR Linden", "P Ward", "C Giraud", "MD Weitzman", "SR Kyostio", "RM Kotin", "RA Owens", "E Henckaerts", "RM Linden", "R Millet", "N Jolinon", "XN Nguyen", "S Daya", "N Cortez", "KI Berns", "S Song", "PJ Laipis", "KI Berns", "TR Flotte", "S Song", "Y Lu", "YK Choi", "BC Schnepp", "RL Jensen", "CL Chen", "BC Schnepp", "RL Jensen", "KR Clark", "PR Johnson", "C-L Chen", "RL Jensen", "BC Schnepp", "G Gao", "MR Alvira", "S Somanathan", "G Gao", "LH Vandenberghe", "MR Alvira", "D Hüser", "A Gogol-Doring", "T Lutter", "T Janovitz", "IA Klein", "T Oliveira", "D Huser", "A Gogol-Doring", "W Chen", "R Heilbronn", "RP Haberman", "TJ McCown", "RJ Samulski", "S Dion", "MV Demattei", "S Renault", "B Dupret", "PO Angrand", "Gilgenkrantz H. La", "A Schambach", "D Zychlinski", "B Ehrnstroem", "C Baum", "AG Uren", "J Kool", "A Berns", "M van Lohuizen", "H Jiang", "GF Pierce", "MC Ozelo", "BC Schnepp", "KR Clark", "DL Klemanski", "X Sun", "Y Lu", "LT Bish", "D Duan", "P Sharma", "J Yang", "D Duan", "Z Yan", "Y Yue", "JF Engelhardt", "J Yang", "W Zhou", "Y Zhang", "H Nakai", "SR Yant", "TA Storm", "DG Miller", "GD Trobridge", "LM Petek", "H Nakai", "E Montini", "S Fuess", "H Nakai", "X Wu", "S Fuess", "P Bell", "AD Moscioni", "RJ McCarter", "P Bell", "L Wang", "C Lebherz", "A Donsante", "DG Miller", "Y Li", "M Ranzani", "D Cesana", "CC Bartholomae", "DG Miller", "LM Petek", "DW Russell", "MA Kotterman", "DV Schaffer", "H Li", "N Malani", "SR Hamilton", "JP Tremblay" ]

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Le virus AAV sauvage et sa capacité d’intégration site-spécifique

3

biomedical

Study

[ 0.9990234375, 0.0003135204315185547, 0.0008540153503417969 ]

[ 0.99609375, 0.0015230178833007812, 0.0020751953125, 0.00011020898818969727 ]

Comme souligné dans l’introduction, malgré sa forte prévalence chez l’homme et l’animal, dans un grand nombre de tissus, l’AAV sauvage a été considéré jusqu’à présent comme un virus non pathogène, voire même comme un virus potentiellement bénéfique pour l’organisme qu’il infecte. En effet, les données moléculaires indiquent que l’AAV peut fortement inhiber plusieurs virus pathogènes qui l’aident à se répliquer tels que l’adénovirus, le virus de l’herpès simplex de type 1 ou le papillomavirus . Cependant, un article très récent remet en question cette notion en montrant la présence de portions d’AAV intégrées dans le génome cellulaire provenant de 11 prélèvements d’hépatocarcinome (HCC) humain sur un total de 193 étudiés . Les auteurs démontrent que dans ces 11 cas d’HCC, l’AAV est intégré dans un site unique au sein de la tumeur, dans des gènes déjà connus pour leur rôle dans le développement de ce carcinome, tels que le gène codant la télomérase (TERT) ou la cycline E1 (CCNE1). De façon surprenante, dans la majorité de ces 11 cas, seule une portion très restreinte du génome AAV, entre 200 et 400 pb, et couvrant l’ITR 3’ est retrouvée intégrée. Des analyses moléculaires montrent que l’intégration de ces portions d’ITR conduit à une surexpression des gènes qui sont ciblés par le virus.

[ "Axel Rossi", "Anna Salvetti", "TR Flotte", "KI Berns", "F Mingozzi", "KA High", "GL Rogers", "AT Martino", "GV Aslanidi", "RJ Chandler", "MC LaFave", "GK Varshney", "JC Nault", "S Datta", "S Imbeaud", "RM Kotin", "M Siniscalco", "RJ Samulski", "RM Kotin", "RM Linden", "KI Berns", "MR Linden", "P Ward", "C Giraud", "MD Weitzman", "SR Kyostio", "RM Kotin", "RA Owens", "E Henckaerts", "RM Linden", "R Millet", "N Jolinon", "XN Nguyen", "S Daya", "N Cortez", "KI Berns", "S Song", "PJ Laipis", "KI Berns", "TR Flotte", "S Song", "Y Lu", "YK Choi", "BC Schnepp", "RL Jensen", "CL Chen", "BC Schnepp", "RL Jensen", "KR Clark", "PR Johnson", "C-L Chen", "RL Jensen", "BC Schnepp", "G Gao", "MR Alvira", "S Somanathan", "G Gao", "LH Vandenberghe", "MR Alvira", "D Hüser", "A Gogol-Doring", "T Lutter", "T Janovitz", "IA Klein", "T Oliveira", "D Huser", "A Gogol-Doring", "W Chen", "R Heilbronn", "RP Haberman", "TJ McCown", "RJ Samulski", "S Dion", "MV Demattei", "S Renault", "B Dupret", "PO Angrand", "Gilgenkrantz H. La", "A Schambach", "D Zychlinski", "B Ehrnstroem", "C Baum", "AG Uren", "J Kool", "A Berns", "M van Lohuizen", "H Jiang", "GF Pierce", "MC Ozelo", "BC Schnepp", "KR Clark", "DL Klemanski", "X Sun", "Y Lu", "LT Bish", "D Duan", "P Sharma", "J Yang", "D Duan", "Z Yan", "Y Yue", "JF Engelhardt", "J Yang", "W Zhou", "Y Zhang", "H Nakai", "SR Yant", "TA Storm", "DG Miller", "GD Trobridge", "LM Petek", "H Nakai", "E Montini", "S Fuess", "H Nakai", "X Wu", "S Fuess", "P Bell", "AD Moscioni", "RJ McCarter", "P Bell", "L Wang", "C Lebherz", "A Donsante", "DG Miller", "Y Li", "M Ranzani", "D Cesana", "CC Bartholomae", "DG Miller", "LM Petek", "DW Russell", "MA Kotterman", "DV Schaffer", "H Li", "N Malani", "SR Hamilton", "JP Tremblay" ]

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Les vecteurs AAVr : persistance épisomale ou intégration ?

3

biomedical

Study

[ 0.998046875, 0.00018715858459472656, 0.0016384124755859375 ]

[ 0.99365234375, 0.00485992431640625, 0.0014314651489257812, 0.0000794529914855957 ]

La caractérisation initiale, dans les années 1980, de l’AAV comme un virus capable de s’intégrer de façon site-spécifique a constitué un point d’attraction majeur pour son utilisation comme vecteur recombinant. En effet, déjà à cette époque la possibilité de cibler le vecteur dans un locus cellulaire précis apparaissait comme un objectif désirable, comme en témoigne l’essor, dans les années suivantes, des technologies visant à obtenir un ciblage génique spécifique de type Zinc-Finger, TALEN ( transcription activator-like effector nuclease ) ou plus récemment Crispr-Cas9 [ 24 – 26 , 46 ] ( → ). En contrôlant le site d’intégration d’un vecteur viral dans le génome cellulaire, il deviendrait ainsi possible de limiter, voire de réduire, les risques d’oncogenèse dus à une dérégulation de gènes cellulaires situés à proximité du site d’intégration, comme cela a été observé avec les vecteurs rétroviraux et lentiviraux (pour une revue traitant des problèmes de mutagénèse avec ce type de vecteurs, voir ).

[ "Axel Rossi", "Anna Salvetti", "TR Flotte", "KI Berns", "F Mingozzi", "KA High", "GL Rogers", "AT Martino", "GV Aslanidi", "RJ Chandler", "MC LaFave", "GK Varshney", "JC Nault", "S Datta", "S Imbeaud", "RM Kotin", "M Siniscalco", "RJ Samulski", "RM Kotin", "RM Linden", "KI Berns", "MR Linden", "P Ward", "C Giraud", "MD Weitzman", "SR Kyostio", "RM Kotin", "RA Owens", "E Henckaerts", "RM Linden", "R Millet", "N Jolinon", "XN Nguyen", "S Daya", "N Cortez", "KI Berns", "S Song", "PJ Laipis", "KI Berns", "TR Flotte", "S Song", "Y Lu", "YK Choi", "BC Schnepp", "RL Jensen", "CL Chen", "BC Schnepp", "RL Jensen", "KR Clark", "PR Johnson", "C-L Chen", "RL Jensen", "BC Schnepp", "G Gao", "MR Alvira", "S Somanathan", "G Gao", "LH Vandenberghe", "MR Alvira", "D Hüser", "A Gogol-Doring", "T Lutter", "T Janovitz", "IA Klein", "T Oliveira", "D Huser", "A Gogol-Doring", "W Chen", "R Heilbronn", "RP Haberman", "TJ McCown", "RJ Samulski", "S Dion", "MV Demattei", "S Renault", "B Dupret", "PO Angrand", "Gilgenkrantz H. La", "A Schambach", "D Zychlinski", "B Ehrnstroem", "C Baum", "AG Uren", "J Kool", "A Berns", "M van Lohuizen", "H Jiang", "GF Pierce", "MC Ozelo", "BC Schnepp", "KR Clark", "DL Klemanski", "X Sun", "Y Lu", "LT Bish", "D Duan", "P Sharma", "J Yang", "D Duan", "Z Yan", "Y Yue", "JF Engelhardt", "J Yang", "W Zhou", "Y Zhang", "H Nakai", "SR Yant", "TA Storm", "DG Miller", "GD Trobridge", "LM Petek", "H Nakai", "E Montini", "S Fuess", "H Nakai", "X Wu", "S Fuess", "P Bell", "AD Moscioni", "RJ McCarter", "P Bell", "L Wang", "C Lebherz", "A Donsante", "DG Miller", "Y Li", "M Ranzani", "D Cesana", "CC Bartholomae", "DG Miller", "LM Petek", "DW Russell", "MA Kotterman", "DV Schaffer", "H Li", "N Malani", "SR Hamilton", "JP Tremblay" ]

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Les vecteurs AAVr : persistance épisomale ou intégration ?

3

biomedical

Study

[ 0.99853515625, 0.00038552284240722656, 0.0009732246398925781 ]

[ 0.994140625, 0.003833770751953125, 0.0017614364624023438, 0.00013113021850585938 ]

Cependant, l’analyse du mécanisme d’intégration du virus AAV sauvage a très rapidement permis d’en déduire que les vecteurs AAVr ne pouvaient plus s’intégrer de façon efficace dans le site AAVS1 ou dans les autres sites chromosomiques ciblés par l’AAV sauvage, et ceci pour une raison simple : les vecteurs AAVr n’expriment pas les protéines virales Rep qui sont essentielles à l’intégration du virus dans ces régions . Qu’en est-il alors de leur devenir une fois dans le noyau des cellules infectées ? Dès leur première utilisation in vivo comme vecteur de transfert de gène, en particulier chez la souris, les vecteurs AAVr ont surpris les chercheurs par leur capacité à induire une expression stable du transgène qui leur était associé. De façon inattendue, la cinétique d’expression de ces vecteurs in vivo montre, dans la plupart des cas, une augmentation progressive du niveau d’expression du transgène au cours des deux premières semaines après l’injection, suivie d’une phase de stabilisation. En l’absence de réponses immunitaires dirigées contre le produit du transgène, celui-ci peut donc s’exprimer de façon stable pendant toute la vie de l’animal. Cette constatation, d’abord réalisée chez des souris, a été également vérifiée par la suite dans des modèles animaux de plus grande taille ainsi que lors d’essais cliniques réalisés chez l’homme . L’ADN de vecteurs AAVr a ainsi été retrouvé dans des biopsies de muscles provenant de patients chez qui on avait injecté ces vecteurs plus de 4 ans auparavant .

[ "Axel Rossi", "Anna Salvetti", "TR Flotte", "KI Berns", "F Mingozzi", "KA High", "GL Rogers", "AT Martino", "GV Aslanidi", "RJ Chandler", "MC LaFave", "GK Varshney", "JC Nault", "S Datta", "S Imbeaud", "RM Kotin", "M Siniscalco", "RJ Samulski", "RM Kotin", "RM Linden", "KI Berns", "MR Linden", "P Ward", "C Giraud", "MD Weitzman", "SR Kyostio", "RM Kotin", "RA Owens", "E Henckaerts", "RM Linden", "R Millet", "N Jolinon", "XN Nguyen", "S Daya", "N Cortez", "KI Berns", "S Song", "PJ Laipis", "KI Berns", "TR Flotte", "S Song", "Y Lu", "YK Choi", "BC Schnepp", "RL Jensen", "CL Chen", "BC Schnepp", "RL Jensen", "KR Clark", "PR Johnson", "C-L Chen", "RL Jensen", "BC Schnepp", "G Gao", "MR Alvira", "S Somanathan", "G Gao", "LH Vandenberghe", "MR Alvira", "D Hüser", "A Gogol-Doring", "T Lutter", "T Janovitz", "IA Klein", "T Oliveira", "D Huser", "A Gogol-Doring", "W Chen", "R Heilbronn", "RP Haberman", "TJ McCown", "RJ Samulski", "S Dion", "MV Demattei", "S Renault", "B Dupret", "PO Angrand", "Gilgenkrantz H. La", "A Schambach", "D Zychlinski", "B Ehrnstroem", "C Baum", "AG Uren", "J Kool", "A Berns", "M van Lohuizen", "H Jiang", "GF Pierce", "MC Ozelo", "BC Schnepp", "KR Clark", "DL Klemanski", "X Sun", "Y Lu", "LT Bish", "D Duan", "P Sharma", "J Yang", "D Duan", "Z Yan", "Y Yue", "JF Engelhardt", "J Yang", "W Zhou", "Y Zhang", "H Nakai", "SR Yant", "TA Storm", "DG Miller", "GD Trobridge", "LM Petek", "H Nakai", "E Montini", "S Fuess", "H Nakai", "X Wu", "S Fuess", "P Bell", "AD Moscioni", "RJ McCarter", "P Bell", "L Wang", "C Lebherz", "A Donsante", "DG Miller", "Y Li", "M Ranzani", "D Cesana", "CC Bartholomae", "DG Miller", "LM Petek", "DW Russell", "MA Kotterman", "DV Schaffer", "H Li", "N Malani", "SR Hamilton", "JP Tremblay" ]

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Les vecteurs AAVr : persistance épisomale ou intégration ?

4

biomedical

Study

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[ 0.998046875, 0.0008249282836914062, 0.0009527206420898438, 0.00009047985076904297 ]

Les analyses conduites pour déterminer la forme sous laquelle persistent les vecteurs AAVr ont montré que, dans des tissus comme le muscle ou le foie, leurs génomes persistaient majoritairement sous des formes extra-chromosomiques circulaires double brin parfois constituées de plusieurs molécules de vecteurs reliées entre elles pour former des concatémères 4 [ 30 – 34 ]. Comme dans le cas du virus AAV sauvage, les génomes d’AAVr se maintiennent donc dans les cellules au repos majoritairement sous la forme d’épisomes recouverts d’histones, transcriptionnellement actifs, qui peuvent être perdus par dilution lors de la division cellulaire. Ainsi, des expériences réalisées dans des foies de souris en régénération ont permis de montrer la diminution progressive de l’expression du transgène qui est associée à une perte de génomes AAV recombinants dans les hépatocytes qui se divisent . Cependant, leur persistance in vivo sous une forme majoritairement extra-chromosomique, n’excluait pas la possibilité que les vecteurs AAVr soient à même de s’intégrer dans le génome cellulaire, même à un niveau faible. En effet, des expériences réalisées sur des cellules en culture avaient déjà montré que, bien qu’ayant perdu leur capacité d’intégration site-spécifique, les vecteurs AAVr peuvent s’intégrer à un niveau faible, mais détectable, dans des gènes transcriptionnellement actifs . Comme dans le cas de l’AAV sauvage, l’intégration des vecteurs AAVr dans des cellules en culture peut survenir dans plusieurs régions chromosomiques, mais les locus ciblés sont différents de ceux du virus sauvage . Il apparaît aussi que les sites d’intégration de l’AAVr varient en fonction du type cellulaire ciblé confirmant la préférence de l’AAVr pour des régions transcriptionnellement actives qui dépendent du tissu d’origine de ces cellules . De même, les expériences réalisées in vivo dans des foies de souris en régénération ont permis de montrer qu’environ 10 % des génomes AAVr étaient effectivement intégrés dans le génome cellulaire . La caractérisation de ces sites d’intégration a confirmé que les génomes AAVr ciblent de façon préférentielle les gènes transcriptionnellement actifs avec une préférence pour les régions adjacentes aux sites d’initiation de la transcription et les îlots CpG 5 ; le pourcentage de génomes AAVr intégrés à proximité d’oncogènes cellulaires étant estimé à 3,5 % .

[ "Axel Rossi", "Anna Salvetti", "TR Flotte", "KI Berns", "F Mingozzi", "KA High", "GL Rogers", "AT Martino", "GV Aslanidi", "RJ Chandler", "MC LaFave", "GK Varshney", "JC Nault", "S Datta", "S Imbeaud", "RM Kotin", "M Siniscalco", "RJ Samulski", "RM Kotin", "RM Linden", "KI Berns", "MR Linden", "P Ward", "C Giraud", "MD Weitzman", "SR Kyostio", "RM Kotin", "RA Owens", "E Henckaerts", "RM Linden", "R Millet", "N Jolinon", "XN Nguyen", "S Daya", "N Cortez", "KI Berns", "S Song", "PJ Laipis", "KI Berns", "TR Flotte", "S Song", "Y Lu", "YK Choi", "BC Schnepp", "RL Jensen", "CL Chen", "BC Schnepp", "RL Jensen", "KR Clark", "PR Johnson", "C-L Chen", "RL Jensen", "BC Schnepp", "G Gao", "MR Alvira", "S Somanathan", "G Gao", "LH Vandenberghe", "MR Alvira", "D Hüser", "A Gogol-Doring", "T Lutter", "T Janovitz", "IA Klein", "T Oliveira", "D Huser", "A Gogol-Doring", "W Chen", "R Heilbronn", "RP Haberman", "TJ McCown", "RJ Samulski", "S Dion", "MV Demattei", "S Renault", "B Dupret", "PO Angrand", "Gilgenkrantz H. La", "A Schambach", "D Zychlinski", "B Ehrnstroem", "C Baum", "AG Uren", "J Kool", "A Berns", "M van Lohuizen", "H Jiang", "GF Pierce", "MC Ozelo", "BC Schnepp", "KR Clark", "DL Klemanski", "X Sun", "Y Lu", "LT Bish", "D Duan", "P Sharma", "J Yang", "D Duan", "Z Yan", "Y Yue", "JF Engelhardt", "J Yang", "W Zhou", "Y Zhang", "H Nakai", "SR Yant", "TA Storm", "DG Miller", "GD Trobridge", "LM Petek", "H Nakai", "E Montini", "S Fuess", "H Nakai", "X Wu", "S Fuess", "P Bell", "AD Moscioni", "RJ McCarter", "P Bell", "L Wang", "C Lebherz", "A Donsante", "DG Miller", "Y Li", "M Ranzani", "D Cesana", "CC Bartholomae", "DG Miller", "LM Petek", "DW Russell", "MA Kotterman", "DV Schaffer", "H Li", "N Malani", "SR Hamilton", "JP Tremblay" ]

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Utilisation des vecteurs AAVr in vivo et mutagenèse insertionnelle

3

biomedical

Study

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[ 0.95458984375, 0.04254150390625, 0.00272369384765625, 0.00026798248291015625 ]

La majorité des études qui ont exploré un rôle oncogène éventuel des vecteurs AAVr a été réalisée sur le foie, organe cible de nombreuses stratégies et protocoles de thérapie génique, un grand nombre de maladies métaboliques du foie pouvant être potentiellement traitées par ce type de thérapie. Par ailleurs, le foie peut être facilement infecté par les vecteurs AAVr injectés dans la circulation sanguine. Les hépatocytes ainsi infectés peuvent également servir de cellule source pour la production de facteurs solubles dont la synthèse est altérée. C’est le cas par exemple dans les essais cliniques qui ont été réalisés pour l’hémophilie de type B 6 dans lesquels le gène fonctionnel codant le facteur IX humain a été empaqueté dans le vecteur AAVr qui l’achemine dans les cellules du foie où le facteur de coagulation est normalement produit. Enfin, comme nous l’avons déjà souligné, le foie constitue un organe particulier grâce à ses capacités de régénération et, du point de vue immunitaire, à son statut d’organe tolérogène.

[ "Axel Rossi", "Anna Salvetti", "TR Flotte", "KI Berns", "F Mingozzi", "KA High", "GL Rogers", "AT Martino", "GV Aslanidi", "RJ Chandler", "MC LaFave", "GK Varshney", "JC Nault", "S Datta", "S Imbeaud", "RM Kotin", "M Siniscalco", "RJ Samulski", "RM Kotin", "RM Linden", "KI Berns", "MR Linden", "P Ward", "C Giraud", "MD Weitzman", "SR Kyostio", "RM Kotin", "RA Owens", "E Henckaerts", "RM Linden", "R Millet", "N Jolinon", "XN Nguyen", "S Daya", "N Cortez", "KI Berns", "S Song", "PJ Laipis", "KI Berns", "TR Flotte", "S Song", "Y Lu", "YK Choi", "BC Schnepp", "RL Jensen", "CL Chen", "BC Schnepp", "RL Jensen", "KR Clark", "PR Johnson", "C-L Chen", "RL Jensen", "BC Schnepp", "G Gao", "MR Alvira", "S Somanathan", "G Gao", "LH Vandenberghe", "MR Alvira", "D Hüser", "A Gogol-Doring", "T Lutter", "T Janovitz", "IA Klein", "T Oliveira", "D Huser", "A Gogol-Doring", "W Chen", "R Heilbronn", "RP Haberman", "TJ McCown", "RJ Samulski", "S Dion", "MV Demattei", "S Renault", "B Dupret", "PO Angrand", "Gilgenkrantz H. La", "A Schambach", "D Zychlinski", "B Ehrnstroem", "C Baum", "AG Uren", "J Kool", "A Berns", "M van Lohuizen", "H Jiang", "GF Pierce", "MC Ozelo", "BC Schnepp", "KR Clark", "DL Klemanski", "X Sun", "Y Lu", "LT Bish", "D Duan", "P Sharma", "J Yang", "D Duan", "Z Yan", "Y Yue", "JF Engelhardt", "J Yang", "W Zhou", "Y Zhang", "H Nakai", "SR Yant", "TA Storm", "DG Miller", "GD Trobridge", "LM Petek", "H Nakai", "E Montini", "S Fuess", "H Nakai", "X Wu", "S Fuess", "P Bell", "AD Moscioni", "RJ McCarter", "P Bell", "L Wang", "C Lebherz", "A Donsante", "DG Miller", "Y Li", "M Ranzani", "D Cesana", "CC Bartholomae", "DG Miller", "LM Petek", "DW Russell", "MA Kotterman", "DV Schaffer", "H Li", "N Malani", "SR Hamilton", "JP Tremblay" ]

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Utilisation des vecteurs AAVr in vivo et mutagenèse insertionnelle

4

biomedical

Study

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[ 0.9970703125, 0.0014886856079101562, 0.0014438629150390625, 0.0001283884048461914 ]

Plusieurs essais réalisés chez la souris ont permis de suivre l’émergence de tumeurs hépatiques plusieurs mois après injection des vecteurs AAVr. L’utilisation du modèle murin offre l’avantage de pouvoir réaliser ces observations sur un grand nombre d’animaux, en faisant varier la souche de souris, la séquence du vecteur et le sérotype d’AAV. Ainsi, plusieurs études ont démontré que le taux d’émergence de tumeurs hépatiques chez les souris ayant reçu des vecteurs AAVr n’était pas supérieur à celui observé dans des souris contrôles, non traitées . Une première étude, très médiatisée, est venue troubler ce tableau rassurant . Dans celle-ci, les chercheurs démontraient la survenue de tumeurs hépatiques dans environ un tiers des souris injectées au stade nouveau-né avec un vecteur AAVr codant une enzyme lysosomale, la β-glucuronidase. L’analyse des sites d’intégration a permis de déterminer que, dans la plupart des tumeurs, le génome des vecteurs était intégré dans un locus précis du chromosome 2 murin, appelé Rian. Ce locus constitue une région chromosomique complexe qui contient de nombreux gènes transcrits en ARN non codants dont des micro-ARN (miARN), des petits ARN nucléolaires (snoARN) et des longs ARN non codants (lncARN) qui régulent l’expression de plusieurs gènes cellulaires. La dérégulation de l’expression de la région homologue chez l’homme a été associée au développement d’hépatocarcinome. Ainsi, l’intégration du vecteur AAVr dans cette région a été proposée comme un mécanisme possible à l’origine du processus tumoral. Dès lors, et malgré bien d’autres études démontrant l’absence d’effet tumorigène, la question du potentiel oncogène des vecteurs AAVr est restée en suspens et est devenue un sujet de controverse.

[ "Axel Rossi", "Anna Salvetti", "TR Flotte", "KI Berns", "F Mingozzi", "KA High", "GL Rogers", "AT Martino", "GV Aslanidi", "RJ Chandler", "MC LaFave", "GK Varshney", "JC Nault", "S Datta", "S Imbeaud", "RM Kotin", "M Siniscalco", "RJ Samulski", "RM Kotin", "RM Linden", "KI Berns", "MR Linden", "P Ward", "C Giraud", "MD Weitzman", "SR Kyostio", "RM Kotin", "RA Owens", "E Henckaerts", "RM Linden", "R Millet", "N Jolinon", "XN Nguyen", "S Daya", "N Cortez", "KI Berns", "S Song", "PJ Laipis", "KI Berns", "TR Flotte", "S Song", "Y Lu", "YK Choi", "BC Schnepp", "RL Jensen", "CL Chen", "BC Schnepp", "RL Jensen", "KR Clark", "PR Johnson", "C-L Chen", "RL Jensen", "BC Schnepp", "G Gao", "MR Alvira", "S Somanathan", "G Gao", "LH Vandenberghe", "MR Alvira", "D Hüser", "A Gogol-Doring", "T Lutter", "T Janovitz", "IA Klein", "T Oliveira", "D Huser", "A Gogol-Doring", "W Chen", "R Heilbronn", "RP Haberman", "TJ McCown", "RJ Samulski", "S Dion", "MV Demattei", "S Renault", "B Dupret", "PO Angrand", "Gilgenkrantz H. La", "A Schambach", "D Zychlinski", "B Ehrnstroem", "C Baum", "AG Uren", "J Kool", "A Berns", "M van Lohuizen", "H Jiang", "GF Pierce", "MC Ozelo", "BC Schnepp", "KR Clark", "DL Klemanski", "X Sun", "Y Lu", "LT Bish", "D Duan", "P Sharma", "J Yang", "D Duan", "Z Yan", "Y Yue", "JF Engelhardt", "J Yang", "W Zhou", "Y Zhang", "H Nakai", "SR Yant", "TA Storm", "DG Miller", "GD Trobridge", "LM Petek", "H Nakai", "E Montini", "S Fuess", "H Nakai", "X Wu", "S Fuess", "P Bell", "AD Moscioni", "RJ McCarter", "P Bell", "L Wang", "C Lebherz", "A Donsante", "DG Miller", "Y Li", "M Ranzani", "D Cesana", "CC Bartholomae", "DG Miller", "LM Petek", "DW Russell", "MA Kotterman", "DV Schaffer", "H Li", "N Malani", "SR Hamilton", "JP Tremblay" ]

https://doi.org/10.1051/medsci/20163202010

N/A

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Conclusion et pistes de recherche

3

biomedical

Study

[ 0.99755859375, 0.00031256675720214844, 0.0019378662109375 ]

[ 0.99072265625, 0.002796173095703125, 0.00616455078125, 0.00012767314910888672 ]

De toute évidence, les résultats présentés dans l’article de Chandler et al. apportent un peu de clarté dans un domaine de recherche encore mal exploré. Ils confirment, tout d’abord, la possibilité d’intégration des vecteurs AAVr dans le foie murin et montrent que le niveau d’expression des gènes cellulaires constitue un facteur décisif pour orienter leur intégration. L’intégration des vecteurs AAVr est vraisemblablement favorisée, comme pour le virus sauvage, par un état de chromatine « ouverte » généralement associé à des régions actives du point de vue transcriptionnel. Il est aussi possible que, comme observé dans des cellules en culture, l’intégration de l’AAVr advienne de façon préférentielle dans des zones de cassure de l’ADN cellulaire qui seraient alors « réparées » en y intégrant des génomes viraux . La deuxième conclusion essentielle de cette étude est que la séquence du vecteur, plus que la nature de sa capside, constitue un critère décisif pour les conséquences des événements d’intégration. En particulier, la « force » des régions promotrices et leur capacité à transactiver des gènes cellulaires à distance, constitue un facteur déterminant pour la progression tumorale. Il reste à déterminer si, comme dans le cas du virus sauvage, les régions ITR pourraient, dans certaines configurations, activer la transcription de gènes adjacents. Il est donc nécessaire de disposer, comme dans le cas de vecteurs rétroviraux et lentiviraux, de modèles animaux pertinents afin d’évaluer précisément ce risque avant de procéder à des essais cliniques. Une fois ces conclusions établies, que reste-t-il à comprendre et à réaliser pour réduire ultérieurement le risque de carcinogenèse insertionnelle des vecteurs AAVr ?

[ "Axel Rossi", "Anna Salvetti", "TR Flotte", "KI Berns", "F Mingozzi", "KA High", "GL Rogers", "AT Martino", "GV Aslanidi", "RJ Chandler", "MC LaFave", "GK Varshney", "JC Nault", "S Datta", "S Imbeaud", "RM Kotin", "M Siniscalco", "RJ Samulski", "RM Kotin", "RM Linden", "KI Berns", "MR Linden", "P Ward", "C Giraud", "MD Weitzman", "SR Kyostio", "RM Kotin", "RA Owens", "E Henckaerts", "RM Linden", "R Millet", "N Jolinon", "XN Nguyen", "S Daya", "N Cortez", "KI Berns", "S Song", "PJ Laipis", "KI Berns", "TR Flotte", "S Song", "Y Lu", "YK Choi", "BC Schnepp", "RL Jensen", "CL Chen", "BC Schnepp", "RL Jensen", "KR Clark", "PR Johnson", "C-L Chen", "RL Jensen", "BC Schnepp", "G Gao", "MR Alvira", "S Somanathan", "G Gao", "LH Vandenberghe", "MR Alvira", "D Hüser", "A Gogol-Doring", "T Lutter", "T Janovitz", "IA Klein", "T Oliveira", "D Huser", "A Gogol-Doring", "W Chen", "R Heilbronn", "RP Haberman", "TJ McCown", "RJ Samulski", "S Dion", "MV Demattei", "S Renault", "B Dupret", "PO Angrand", "Gilgenkrantz H. La", "A Schambach", "D Zychlinski", "B Ehrnstroem", "C Baum", "AG Uren", "J Kool", "A Berns", "M van Lohuizen", "H Jiang", "GF Pierce", "MC Ozelo", "BC Schnepp", "KR Clark", "DL Klemanski", "X Sun", "Y Lu", "LT Bish", "D Duan", "P Sharma", "J Yang", "D Duan", "Z Yan", "Y Yue", "JF Engelhardt", "J Yang", "W Zhou", "Y Zhang", "H Nakai", "SR Yant", "TA Storm", "DG Miller", "GD Trobridge", "LM Petek", "H Nakai", "E Montini", "S Fuess", "H Nakai", "X Wu", "S Fuess", "P Bell", "AD Moscioni", "RJ McCarter", "P Bell", "L Wang", "C Lebherz", "A Donsante", "DG Miller", "Y Li", "M Ranzani", "D Cesana", "CC Bartholomae", "DG Miller", "LM Petek", "DW Russell", "MA Kotterman", "DV Schaffer", "H Li", "N Malani", "SR Hamilton", "JP Tremblay" ]

https://doi.org/10.1051/medsci/20163202010

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Conclusion et pistes de recherche

3

biomedical

Study

[ 0.99560546875, 0.0004954338073730469, 0.004123687744140625 ]

[ 0.9775390625, 0.0160369873046875, 0.006439208984375, 0.00020515918731689453 ]

Très clairement, compte tenu du scénario décrit ci-dessus, on comprend aisément que l’intégration des vecteurs AAVr dépende des doses injectées. De ce point de vue, il apparaît essentiel de réduire les doses de vecteurs tout en conservant une efficacité thérapeutique satisfaisante. La génération de nouvelles capsides d’AAV, génétiquement modifiées et sélectionnées en fonction de leur efficacité de transduction, devrait permettre dans un futur proche d’atteindre au moins en partie cet objectif . Mais au-delà des solutions fournies par l’ingénierie biotechnologique, il est tout aussi essentiel d’identifier la lumière sur les mécanismes impliqués dans l’intégration des vecteurs AAVr qui restent pour le moins obscurs. Tout d’abord, s’il est établi que l’injection des vecteurs AAVr dans le foie des souris nouveau-nés peut conduire à la formation de tumeurs, cela ne semble pas être le cas lorsque les vecteurs sont injectés à des souris plus âgées voire adultes . Cette observation doit être mise en relation avec le fait que le foie, comme tout autre tissu, se développe et augmente de taille pendant les premiers mois du développement extra-utérin de la souris. Les questions qui surgissent sont alors nombreuses : peut-on dire que, comme cela semble être le cas pour l’AAV sauvage, les vecteurs ne s’intégreraient de façon efficace que lorsque les cellules se divisent ? Et quels sont les mécanismes et les facteurs cellulaires mis en jeu ? S’agit-il d’un mécanisme conventionnel d’intégration non homologue (C-NHEJ) ou existe-t-il d’autres processus possibles ? Reste enfin à déterminer si l’intégration des vecteurs AAVr peut également survenir dans d’autres tissus que le foie qui, même dans un organisme adulte, reste un tissu capable d’auto-renouvellement. Cette question n’est pas anodine, car de nombreux essais cliniques utilisent des vecteurs AAVr pour cibler d’autres tissus comme ceux présents dans le cerveau. Peut-on détecter une intégration du vecteur AAVr dans ce type de tissu ? Et si tel n’est pas le cas, quelles en sont les raisons ? Voilà quelques-unes des questions qui restent en suspens et qui font que l’AAV, outre qu’il représente un formidable outil biotechnologique, demeure, comme tout autre virus, un excellent modèle d’étude pour comprendre des mécanismes cellulaires fondamentaux.

[ "Axel Rossi", "Anna Salvetti", "TR Flotte", "KI Berns", "F Mingozzi", "KA High", "GL Rogers", "AT Martino", "GV Aslanidi", "RJ Chandler", "MC LaFave", "GK Varshney", "JC Nault", "S Datta", "S Imbeaud", "RM Kotin", "M Siniscalco", "RJ Samulski", "RM Kotin", "RM Linden", "KI Berns", "MR Linden", "P Ward", "C Giraud", "MD Weitzman", "SR Kyostio", "RM Kotin", "RA Owens", "E Henckaerts", "RM Linden", "R Millet", "N Jolinon", "XN Nguyen", "S Daya", "N Cortez", "KI Berns", "S Song", "PJ Laipis", "KI Berns", "TR Flotte", "S Song", "Y Lu", "YK Choi", "BC Schnepp", "RL Jensen", "CL Chen", "BC Schnepp", "RL Jensen", "KR Clark", "PR Johnson", "C-L Chen", "RL Jensen", "BC Schnepp", "G Gao", "MR Alvira", "S Somanathan", "G Gao", "LH Vandenberghe", "MR Alvira", "D Hüser", "A Gogol-Doring", "T Lutter", "T Janovitz", "IA Klein", "T Oliveira", "D Huser", "A Gogol-Doring", "W Chen", "R Heilbronn", "RP Haberman", "TJ McCown", "RJ Samulski", "S Dion", "MV Demattei", "S Renault", "B Dupret", "PO Angrand", "Gilgenkrantz H. La", "A Schambach", "D Zychlinski", "B Ehrnstroem", "C Baum", "AG Uren", "J Kool", "A Berns", "M van Lohuizen", "H Jiang", "GF Pierce", "MC Ozelo", "BC Schnepp", "KR Clark", "DL Klemanski", "X Sun", "Y Lu", "LT Bish", "D Duan", "P Sharma", "J Yang", "D Duan", "Z Yan", "Y Yue", "JF Engelhardt", "J Yang", "W Zhou", "Y Zhang", "H Nakai", "SR Yant", "TA Storm", "DG Miller", "GD Trobridge", "LM Petek", "H Nakai", "E Montini", "S Fuess", "H Nakai", "X Wu", "S Fuess", "P Bell", "AD Moscioni", "RJ McCarter", "P Bell", "L Wang", "C Lebherz", "A Donsante", "DG Miller", "Y Li", "M Ranzani", "D Cesana", "CC Bartholomae", "DG Miller", "LM Petek", "DW Russell", "MA Kotterman", "DV Schaffer", "H Li", "N Malani", "SR Hamilton", "JP Tremblay" ]

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Discussion

3

biomedical

Study

[ 0.99609375, 0.0030670166015625, 0.0007767677307128906 ]

[ 0.9521484375, 0.044219970703125, 0.0019006729125976562, 0.0015268325805664062 ]

Malgré de nombreux prélèvements ensemencés sur des milieux aéroanaérobies et transportés en urgence au laboratoire de bactériologie, le seul germe identifié a été un bacille Gram négatif ( E. coli ). Des DHBN-FN monobactérienne à ce germe ont déjà été décrites dans la littérature, cependant ce type d’infection est le plus souvent polymicrobien (dit « synergystique ») et le germe le plus souvent responsable est le streptocoque β hémolytique du groupe A . Il est possible que l’antibioprophylaxie periopératoire du geste chirurgical sur le larynx (amoxicilline–acide clavulanique 3g/j) ait décapité un streptocoque associé. Cette observation nous permet de souligner l’importance des prélèvements bactériologiques qui doivent êtres multiples et nombreux. Une ponction sous-cutanée par infiltration–aspiration de 1 à 2ml de sérum physiologique stérile aurait pu aussi être réalisée (positive dans 80 % des cas de DHBN-FN) . Nous rappelons que les hémocultures (avant l’introduction d’antibiotique) sont positives seulement dans 50 % des cas .

[ "V. Médard de Chardon", "N. Guevara", "L. Lattes", "S. Converset-Viethel", "Y. Riah", "E. Lebreton", "J. Santini", "T. Balaguer", "C. Lebre", "J.H. Miller", "D.L. Stevens", "I. Stamenkovic", "P.D. Lew", "P. Saiag", "C.R. McHenry", "R.L. Moss", "P. Courivaud", "D.C. Elliott" ]

https://doi.org/10.1016/j.anplas.2007.07.009

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Discussion

3

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[ 0.453369140625, 0.4599609375, 0.056976318359375, 0.0296630859375 ]

Aurait-on pu poser le diagnostic de DHBN-FN plus précocement, lors de l’apparition du placard inflammatoire sans retentissement sur l’état général au deuxième jour ? Le diagnostic est clinique dans les formes typiques. Ce sont les signes locaux qui doivent alerter : douleur croissante, œdème induré diffus aux limites peu nettes, caractère purpurique, bulles hémorragiques, tâches cyaniques en carte de géographie (nécrose), hypoesthésie et aspect livédoïde. Lorsqu’ils sont absents, les contours des lésions doivent êtres dessinés et la surveillance est pluriquotidienne. Devant l’apparition d’un des signes locaux évocateurs de nécrose et/ou devant la présence d’un ou de plusieurs signes généraux de sepsis sévère, la décision chirurgicale est portée. Dans notre cas, l’aspect local était perturbé par le trajet ecchymotique laissé par le passage de la canule en peropératoire qui a probablement retardé de quelques heures la décision chirurgicale. Pour des formes vues précocement, comme c’est le cas de notre observation, l’exploration scannographique étant non contributive, il aurait été envisageable d’explorer chirurgicalement les lésions par des incisions et en recherchant avec le doigt des zones de décollement faciles. En cas de doute peropératoire sur des lésions de nécrose, il est possible d’effectuer un prélèvement de totale épaisseur (incluant le fascia) pour analyse anatomopathologique extemporanée . La tomodensitométrie avec injection de produit de contraste est un examen surtout spécifique mais peu sensible. Elle recherche un épaississement des fascias, une hétérogénéité de la graisse et du gaz. L’examen actuellement le plus sensible est l’IRM avec injection à la recherche d’un hypersignal hypodermique profond, homogène, renforcé par le gadolinium .

[ "V. Médard de Chardon", "N. Guevara", "L. Lattes", "S. Converset-Viethel", "Y. Riah", "E. Lebreton", "J. Santini", "T. Balaguer", "C. Lebre", "J.H. Miller", "D.L. Stevens", "I. Stamenkovic", "P.D. Lew", "P. Saiag", "C.R. McHenry", "R.L. Moss", "P. Courivaud", "D.C. Elliott" ]

https://doi.org/10.1016/j.anplas.2007.07.009

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Discussion

3

biomedical

Study

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[ 0.7275390625, 0.22314453125, 0.036865234375, 0.01238250732421875 ]

Le traitement des DHBN-FN relève d’une prise en charge multidisciplinaire. Le traitement spécifique est la chirurgie, seul moyen de traiter l’infection. Les antibiotiques limitent surtout la diffusion hématogène de la maladie, ceux-ci ne pouvant pas pénétrer les parties molles infectées et hypovascularisées par les phénomènes microthrombotiques. Enfin, les mesures de réanimation visent par un traitement symptomatique à passer le cap de l’état de choc septique et toxinique. L’excision chirurgicale doit être large jusqu’à obtention d’un saignement des berges, ce type d’infection étant responsable de phénomènes microthrombotiques cutanés et sous-cutanés sources de nécrose. L’excision doit aussi emporter en profondeur les aponévroses musculaires infectées (aspect dépoli) et si besoin les septums intermusculaires qui peuvent être atteints. Les muscles sont en principe sains, néanmoins tout aspect nécrotique impose d’étendre la résection de ces tissus. La réfection des pansements est quotidienne et l’excision est complétée en cas d’extension. L’excision est complète en moyenne au bout de trois à quatre jours . La précocité de l’intervention chirurgicale dans les premières 24 heures et le caractère complet de la première excision chirurgicale sont deux éléments déterminants majeurs du pronostic [7–9] .

[ "V. Médard de Chardon", "N. Guevara", "L. Lattes", "S. Converset-Viethel", "Y. Riah", "E. Lebreton", "J. Santini", "T. Balaguer", "C. Lebre", "J.H. Miller", "D.L. Stevens", "I. Stamenkovic", "P.D. Lew", "P. Saiag", "C.R. McHenry", "R.L. Moss", "P. Courivaud", "D.C. Elliott" ]

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Introduction

3

biomedical

Other

[ 0.70849609375, 0.09002685546875, 0.2015380859375 ]

[ 0.279541015625, 0.70947265625, 0.004535675048828125, 0.006359100341796875 ]

Au plan clinique, le trouble anxiété de séparation (trouble ADS) renvoie à une crainte irréaliste qu'il n'arrive du mal à une figure d'attachement. Ce qui entraîne une incapacité à rester seul, des difficultés pour aller à l'école ou pour aller dormir, des symptômes somatiques, un sentiment de détresse. Ce trouble débute avant l'âge de six ans. Néanmoins, il peut apparaître au cours des phases ultérieures du développement dans une symptomatologie proche et récurrente. Le trouble ADS est à distinguer de l'anxiété de séparation en tant qu'affect, ressentie «normalement» avant six ans et, de manière plus ou moins prononcée, à différentes périodes de la vie. Le trouble ADS se distingue aussi de la «phobie scolaire» par le moment d'apparition des symptômes crisiques: avant de partir à l'école, pour l'anxiété de séparation, et avant d'arriver à l'école, pour la phobie scolaire. Dans le cas de la phobie scolaire, les symptômes sont spécifiquement en lien avec l'objet scolaire, tandis qu'ils concernent tous les domaines de la vie dans le cas de l'anxiété de séparation . La phobie scolaire est « un refus d'aller à l'école avec très forte anxiété ou panique» [3–5] quand on force l'enfant ou l'adolescent à y aller. Malgré un désir et de réelles potentialités dans l'acquisition de connaissances, le jeune se trouve dans l'incapacité de surmonter l'angoisse ressentie avant de partir de son domicile, voire pendant les heures de cours. Comme toute phobie, cette symptomatologie résulte du déplacement de l'angoisse sur la situation scolaire , en lien avec diverses thématiques . Ce refus d'aller à l'école renvoie classiquement à une problématique familiale et révèle bien souvent le profond déséquilibre d'une économie affective et relationnelle (surprotection maternelle, carence de la fonction paternelle). Comme dans le trouble d'anxiété de séparation, des symptômes somatiques sont fréquents, ainsi qu'une forte angoisse de séparation , anticipation négative d'événements irréalistes pouvant toucher à la sphère familiale. Le refus scolaire franc est un refus caractérisé d'assister aux cours, accompagné d'une opposition franche aux figures d'autorité . Il peut être accompagné d'hyperactivité, de conduites antisociales. Il peut cacher, par son excès comportemental, une dépression assez forte ou une inhibition intellectuelle très invalidante, autrement dit un refus scolaire passif. Il est parfois englobé dans une opposition caractérielle plus globale. La répression conséquente de ce type d'inappétence accroît le symptôme au risque de le stigmatiser. On constate chez l'enfant ou l'adolescent une forte propension à l'anxiété .

[ "J.-L. Gaspard", "G. Brandibas", "R. Fouraste", "D. Bailly", "D. Marcelli", "A. Braconnier", "B. Golse", "J.L. Sudres", "G. Brandibas", "R. Fourasté", "R. Fourasté", "G. Brandibas", "J.L. Sudres", "G. Brandibas", "J.L. Gaspard", "G. Brandibas", "B. Jeunier", "C. Clanet", "R. Fourasté", "S. Lebovici", "A. Le Nestour", "H. Remschmidt", "F. Mattejat", "L. Hameury", "M. Wissocq", "D. Malvy", "D. Sauvage", "D. Heyne", "N.J. King", "B.J. Tonge", "H. Cooper", "C.A. Kearney", "N.J. King", "T.H. Ollendick", "B.J. Tonge", "C.A. Kearney", "J.F. Beasley", "N.R. Blagg", "W. Yule", "J.P. Quere", "B. Kabuth", "R. Lozniewski", "M. Ferrand", "C. Vidailhet", "H. Chabrol", "R. Fouraste", "P. Moron", "S. Freud", "I. Berg", "M. Dugas", "C. Guériot", "R. Gittleman Klein", "D.F. Klein", "T. Berney", "G.A. Bernstein", "B.D. Garfinkel", "C.M. Borchardt", "R.G. Klein", "H.S. Koplewicz", "A. Kanner", "G.A. Bernstein", "C.M. Borchardt", "A.R. Perwien", "I. Jalenques", "C. Lachal", "A. Coudert", "T. Rochet", "O. Revol", "J. Maille", "R. De Villard", "P. Fourneret", "H. Desombre", "R. De Villard", "O. Revol", "S.L. Warren", "R.N. Emde", "A. Sroufe", "S. Leslie", "M.D. Linet", "E.J. Mikkelsen", "J. Detlor", "D.J. Cohen", "J.L. Gaspard", "W.A. Kennedy", "E. Granell de Aldaz", "E. Vivas", "D.M. Gelfand", "L. Feldman", "D. Houzel", "G. Catoire", "A. Henry", "E. Lherme-Piganiol", "C. Cheminade", "H. Verdoux", "A. Cougnard", "D. Marcelli", "L. Atkinson", "B. Quarrington", "J.J. Cyr", "G. Brandibas", "J.L. Sudres", "A. Bernoussi", "R. Fourasté", "L. Eisenberg", "G. Brandibas", "B. Jeunier", "J.L. Gaspard", "R. Fourasté", "M. Fouillet", "G. Massé", "A. Pélissolo", "B. Golse", "C.M. François-Poncet", "C. Giraud", "L. Holzer", "O. Halfon", "I. Berg", "A. Butler", "G. Hall", "N. Flakierska-Praquin", "M. Lindstrom", "C. Gillberg", "L. Véra", "A. Nishida", "S. Sugiyama", "S. Aoki", "S. Kuroda" ]

https://doi.org/10.1016/j.neurenf.2007.09.004

N/A

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fr

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1

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Refus de l'école et stratégies thérapeutiques

3

biomedical

Other

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[ 0.1201171875, 0.8671875, 0.0096435546875, 0.00292205810546875 ]

Au plan thérapeutique, les objectifs sont de trois ordres: la sédation du trouble anxieux et/ou dépressif, la prévention d'une éventuelle décompensation (notamment à l'adolescence), la reprise de la scolarité ou l'amélioration des comportements vis-à-vis des apprentissages. À plus long terme, est visée la résolution globale des troubles dominants le tableau clinique. Historiquement, les premiers traitements consacrés aux problématiques scolaires ont reposé sur une démarche d'orientation psychodynamique. Ainsi, dans le cadre de la «phobie scolaire», le thérapeute devait permettre au sujet d'établir un lien entre différentes expressions symptomatiques associées au refus de l'école (rituels, phobies, inhibition intellectuelle, etc.). Depuis lors, la psychothérapie individuelle porte sur les conflits psychiques inconscients, le travail de séparation et d'autonomisation en rapport aux figures d'attachement . Les entretiens préliminaires ont pour objet d'évaluer si la problématique subjective correspond à des conflits défensifs de nature libidinale (préœdipiens ou œdipiens) ou tient à la fragilité des fondations narcissiques. Le traitement, selon l'orientation des thérapeutes, peut accorder soit une priorité à l'élaboration et à l'interprétation (thérapie individuelle), soit être conçu dans une visée globale et diversifiée en associant plus largement les parents à la prise en charge .

[ "J.-L. Gaspard", "G. Brandibas", "R. Fouraste", "D. Bailly", "D. Marcelli", "A. Braconnier", "B. Golse", "J.L. Sudres", "G. Brandibas", "R. Fourasté", "R. Fourasté", "G. Brandibas", "J.L. Sudres", "G. Brandibas", "J.L. Gaspard", "G. Brandibas", "B. Jeunier", "C. Clanet", "R. Fourasté", "S. Lebovici", "A. Le Nestour", "H. Remschmidt", "F. Mattejat", "L. Hameury", "M. Wissocq", "D. Malvy", "D. Sauvage", "D. Heyne", "N.J. King", "B.J. Tonge", "H. Cooper", "C.A. Kearney", "N.J. King", "T.H. Ollendick", "B.J. Tonge", "C.A. Kearney", "J.F. Beasley", "N.R. Blagg", "W. Yule", "J.P. Quere", "B. Kabuth", "R. Lozniewski", "M. Ferrand", "C. Vidailhet", "H. Chabrol", "R. Fouraste", "P. Moron", "S. Freud", "I. Berg", "M. Dugas", "C. Guériot", "R. Gittleman Klein", "D.F. Klein", "T. Berney", "G.A. Bernstein", "B.D. Garfinkel", "C.M. Borchardt", "R.G. Klein", "H.S. Koplewicz", "A. Kanner", "G.A. Bernstein", "C.M. Borchardt", "A.R. Perwien", "I. Jalenques", "C. Lachal", "A. Coudert", "T. Rochet", "O. Revol", "J. Maille", "R. De Villard", "P. Fourneret", "H. Desombre", "R. De Villard", "O. Revol", "S.L. Warren", "R.N. Emde", "A. Sroufe", "S. Leslie", "M.D. Linet", "E.J. Mikkelsen", "J. Detlor", "D.J. Cohen", "J.L. Gaspard", "W.A. Kennedy", "E. Granell de Aldaz", "E. Vivas", "D.M. Gelfand", "L. Feldman", "D. Houzel", "G. Catoire", "A. Henry", "E. Lherme-Piganiol", "C. Cheminade", "H. Verdoux", "A. Cougnard", "D. Marcelli", "L. Atkinson", "B. Quarrington", "J.J. Cyr", "G. Brandibas", "J.L. Sudres", "A. Bernoussi", "R. Fourasté", "L. Eisenberg", "G. Brandibas", "B. Jeunier", "J.L. Gaspard", "R. Fourasté", "M. Fouillet", "G. Massé", "A. Pélissolo", "B. Golse", "C.M. François-Poncet", "C. Giraud", "L. Holzer", "O. Halfon", "I. Berg", "A. Butler", "G. Hall", "N. Flakierska-Praquin", "M. Lindstrom", "C. Gillberg", "L. Véra", "A. Nishida", "S. Sugiyama", "S. Aoki", "S. Kuroda" ]

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N/A

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Refus de l'école et stratégies thérapeutiques

3

biomedical

Other

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[ 0.1600341796875, 0.83251953125, 0.00635528564453125, 0.0011281967163085938 ]

Les thérapies d'orientation cognitivocomportementale utilisées dans le traitement du refus de l'école ( school refusal ) ont connu un essor important ces dernières décennies. Elles consistent en des programmes de désensibilisation (relaxation, imagerie mentale), des thérapies d'affirmation de soi et d'autocontrôle [12–15] . En optant pour la suppression des comportements cibles (symptômes) en association avec une prise en charge familiale, leur efficacité notamment dans les cas aigus ne fait guère de doute, même si, en n'analysant que dans un second temps les causes sous-jacentes, elles prennent le risque de déplacement de la symptomatologie phobique.

[ "J.-L. Gaspard", "G. Brandibas", "R. Fouraste", "D. Bailly", "D. Marcelli", "A. Braconnier", "B. Golse", "J.L. Sudres", "G. Brandibas", "R. Fourasté", "R. Fourasté", "G. Brandibas", "J.L. Sudres", "G. Brandibas", "J.L. Gaspard", "G. Brandibas", "B. Jeunier", "C. Clanet", "R. Fourasté", "S. Lebovici", "A. Le Nestour", "H. Remschmidt", "F. Mattejat", "L. Hameury", "M. Wissocq", "D. Malvy", "D. Sauvage", "D. Heyne", "N.J. King", "B.J. Tonge", "H. Cooper", "C.A. Kearney", "N.J. King", "T.H. Ollendick", "B.J. Tonge", "C.A. Kearney", "J.F. Beasley", "N.R. Blagg", "W. Yule", "J.P. Quere", "B. Kabuth", "R. Lozniewski", "M. Ferrand", "C. Vidailhet", "H. Chabrol", "R. Fouraste", "P. Moron", "S. Freud", "I. Berg", "M. Dugas", "C. Guériot", "R. Gittleman Klein", "D.F. Klein", "T. Berney", "G.A. Bernstein", "B.D. Garfinkel", "C.M. Borchardt", "R.G. Klein", "H.S. Koplewicz", "A. Kanner", "G.A. Bernstein", "C.M. Borchardt", "A.R. Perwien", "I. Jalenques", "C. Lachal", "A. Coudert", "T. Rochet", "O. Revol", "J. Maille", "R. De Villard", "P. Fourneret", "H. Desombre", "R. De Villard", "O. Revol", "S.L. Warren", "R.N. Emde", "A. Sroufe", "S. Leslie", "M.D. Linet", "E.J. Mikkelsen", "J. Detlor", "D.J. Cohen", "J.L. Gaspard", "W.A. Kennedy", "E. Granell de Aldaz", "E. Vivas", "D.M. Gelfand", "L. Feldman", "D. Houzel", "G. Catoire", "A. Henry", "E. Lherme-Piganiol", "C. Cheminade", "H. Verdoux", "A. Cougnard", "D. Marcelli", "L. Atkinson", "B. Quarrington", "J.J. Cyr", "G. Brandibas", "J.L. Sudres", "A. Bernoussi", "R. Fourasté", "L. Eisenberg", "G. Brandibas", "B. Jeunier", "J.L. Gaspard", "R. Fourasté", "M. Fouillet", "G. Massé", "A. Pélissolo", "B. Golse", "C.M. François-Poncet", "C. Giraud", "L. Holzer", "O. Halfon", "I. Berg", "A. Butler", "G. Hall", "N. Flakierska-Praquin", "M. Lindstrom", "C. Gillberg", "L. Véra", "A. Nishida", "S. Sugiyama", "S. Aoki", "S. Kuroda" ]

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Refus de l'école et stratégies thérapeutiques

3

biomedical

Study

[ 0.96337890625, 0.00384521484375, 0.03289794921875 ]

[ 0.9755859375, 0.01555633544921875, 0.00862884521484375, 0.000370025634765625 ]

Le retour en classe forcé ou rapide prôné dans les cas aigus de refus de l'école reste controversé pour les effets d'anxiété qu'il induit. Aux États-Unis, Kearney et Beasley relèvent que cette dernière méthode ne s'adresse qu'à 11% des cas pris en charge cliniquement (avec un taux de réussite très élevé). Ce qui irait dans le sens des résultats relevés par Blagg et Yule . Ces partisans des techniques comportementales ont comparé les effets, sur trois groupes d'adolescents, de traitements différents (technique de désensibilisation avec retour rapide en classe — maintien avec cours à domicile et psychothérapie — hospitalisation) appliqués à 66 patients. Un an après, le retour en classe était effectif chez 90% (des 30 cas traités selon les techniques comportementales), 10% des maintiens à domicile et 37% des hospitalisations. L'intervention thérapeutique dans le premier groupe était de deux semaines et demi, en moyenne, pour 45 semaines (hospitalisation) et 72 semaines (psychothérapie). Sera interrogée, cependant, la validité d'une telle recherche au plan de possibles différences de tableaux cliniques présentés par les adolescents, comme des effets à long terme de chacune de ces thérapies.

[ "J.-L. Gaspard", "G. Brandibas", "R. Fouraste", "D. Bailly", "D. Marcelli", "A. Braconnier", "B. Golse", "J.L. Sudres", "G. Brandibas", "R. Fourasté", "R. Fourasté", "G. Brandibas", "J.L. Sudres", "G. Brandibas", "J.L. Gaspard", "G. Brandibas", "B. Jeunier", "C. Clanet", "R. Fourasté", "S. Lebovici", "A. Le Nestour", "H. Remschmidt", "F. Mattejat", "L. Hameury", "M. Wissocq", "D. Malvy", "D. Sauvage", "D. Heyne", "N.J. King", "B.J. Tonge", "H. Cooper", "C.A. Kearney", "N.J. King", "T.H. Ollendick", "B.J. Tonge", "C.A. Kearney", "J.F. Beasley", "N.R. Blagg", "W. Yule", "J.P. Quere", "B. Kabuth", "R. Lozniewski", "M. Ferrand", "C. Vidailhet", "H. Chabrol", "R. Fouraste", "P. Moron", "S. Freud", "I. Berg", "M. Dugas", "C. Guériot", "R. Gittleman Klein", "D.F. Klein", "T. Berney", "G.A. Bernstein", "B.D. Garfinkel", "C.M. Borchardt", "R.G. Klein", "H.S. Koplewicz", "A. Kanner", "G.A. Bernstein", "C.M. Borchardt", "A.R. Perwien", "I. Jalenques", "C. Lachal", "A. Coudert", "T. Rochet", "O. Revol", "J. Maille", "R. De Villard", "P. Fourneret", "H. Desombre", "R. De Villard", "O. Revol", "S.L. Warren", "R.N. Emde", "A. Sroufe", "S. Leslie", "M.D. Linet", "E.J. Mikkelsen", "J. Detlor", "D.J. Cohen", "J.L. Gaspard", "W.A. Kennedy", "E. Granell de Aldaz", "E. Vivas", "D.M. Gelfand", "L. Feldman", "D. Houzel", "G. Catoire", "A. Henry", "E. Lherme-Piganiol", "C. Cheminade", "H. Verdoux", "A. Cougnard", "D. Marcelli", "L. Atkinson", "B. Quarrington", "J.J. Cyr", "G. Brandibas", "J.L. Sudres", "A. Bernoussi", "R. Fourasté", "L. Eisenberg", "G. Brandibas", "B. Jeunier", "J.L. Gaspard", "R. Fourasté", "M. Fouillet", "G. Massé", "A. Pélissolo", "B. Golse", "C.M. François-Poncet", "C. Giraud", "L. Holzer", "O. Halfon", "I. Berg", "A. Butler", "G. Hall", "N. Flakierska-Praquin", "M. Lindstrom", "C. Gillberg", "L. Véra", "A. Nishida", "S. Sugiyama", "S. Aoki", "S. Kuroda" ]

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Refus de l'école et stratégies thérapeutiques

3

biomedical

Other

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[ 0.256103515625, 0.73681640625, 0.00556182861328125, 0.0014820098876953125 ]

L' hospitalisation des enfants ou adolescents présentant un refus de l'école aigu peut être prononcée afin de renforcer l'action psychothérapique individuelle et/ou familiale, et pour mettre un terme au cycle ambivalent d'angoisse et d'agressivité . Par sa fonction contenante, l'institution hospitalière soutient l'enfant dans l'élaboration de ses projections (au lieu de se trouver — comme cela est le cas avec l'entourage — dans des logiques d'incompréhension, de rétorsion, voire de sadisme). Kabuth et al. préconisent une période d'isolement total (en référence au contrat d'isolement des anorexiques). Chabrol et al. ont, pour leur part, traité l'angoisse de séparation d'un garçon d'âge pubère, par hospitalisation conjointe père–enfant. La stratégie se réfère à la technique de Freud utilisant le père comme cothérapeute. Elle associe les approches comportementale (désensibilisation in vivo par exposition graduée à la situation anxiogène) et anthropologique (rite de passage). Mais si l'hôpital de jour peut être un palier intermédiaire en vue d'une réintégration scolaire , l'hospitalisation complète — même dans les cas chroniques — est relativement rare.

[ "J.-L. Gaspard", "G. Brandibas", "R. Fouraste", "D. Bailly", "D. Marcelli", "A. Braconnier", "B. Golse", "J.L. Sudres", "G. Brandibas", "R. Fourasté", "R. Fourasté", "G. Brandibas", "J.L. Sudres", "G. Brandibas", "J.L. Gaspard", "G. Brandibas", "B. Jeunier", "C. Clanet", "R. Fourasté", "S. Lebovici", "A. Le Nestour", "H. Remschmidt", "F. Mattejat", "L. Hameury", "M. Wissocq", "D. Malvy", "D. Sauvage", "D. Heyne", "N.J. King", "B.J. Tonge", "H. Cooper", "C.A. Kearney", "N.J. King", "T.H. Ollendick", "B.J. Tonge", "C.A. Kearney", "J.F. Beasley", "N.R. Blagg", "W. Yule", "J.P. Quere", "B. Kabuth", "R. Lozniewski", "M. Ferrand", "C. Vidailhet", "H. Chabrol", "R. Fouraste", "P. Moron", "S. Freud", "I. Berg", "M. Dugas", "C. Guériot", "R. Gittleman Klein", "D.F. Klein", "T. Berney", "G.A. Bernstein", "B.D. Garfinkel", "C.M. Borchardt", "R.G. Klein", "H.S. Koplewicz", "A. Kanner", "G.A. Bernstein", "C.M. Borchardt", "A.R. Perwien", "I. Jalenques", "C. Lachal", "A. Coudert", "T. Rochet", "O. Revol", "J. Maille", "R. De Villard", "P. Fourneret", "H. Desombre", "R. De Villard", "O. Revol", "S.L. Warren", "R.N. Emde", "A. Sroufe", "S. Leslie", "M.D. Linet", "E.J. Mikkelsen", "J. Detlor", "D.J. Cohen", "J.L. Gaspard", "W.A. Kennedy", "E. Granell de Aldaz", "E. Vivas", "D.M. Gelfand", "L. Feldman", "D. Houzel", "G. Catoire", "A. Henry", "E. Lherme-Piganiol", "C. Cheminade", "H. Verdoux", "A. Cougnard", "D. Marcelli", "L. Atkinson", "B. Quarrington", "J.J. Cyr", "G. Brandibas", "J.L. Sudres", "A. Bernoussi", "R. Fourasté", "L. Eisenberg", "G. Brandibas", "B. Jeunier", "J.L. Gaspard", "R. Fourasté", "M. Fouillet", "G. Massé", "A. Pélissolo", "B. Golse", "C.M. François-Poncet", "C. Giraud", "L. Holzer", "O. Halfon", "I. Berg", "A. Butler", "G. Hall", "N. Flakierska-Praquin", "M. Lindstrom", "C. Gillberg", "L. Véra", "A. Nishida", "S. Sugiyama", "S. Aoki", "S. Kuroda" ]

https://doi.org/10.1016/j.neurenf.2007.09.004

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Approche expérimentale et perspectives chimiothérapiques

3

biomedical

Study

[ 0.9970703125, 0.000667572021484375, 0.0023670196533203125 ]

[ 0.890625, 0.0031757354736328125, 0.10565185546875, 0.00030350685119628906 ]

Dès 1975, Abe signalait, dans deux articles, le retour en classe par sulpiride ( Dogmatil ® ) de patients dépressifs en refus de l'école (10 sur 16). En France, Dugas et Guériot publient l'observation d'un enfant de dix ans en refus de l'école pour angoisse de séparation majeure. L'administration de neuroleptiques sédatifs avait été suivie après deux semaines par l'emploi de tricycliques . Une recherche de Gittelman-Klein et Klein , portant sur les rapports entre le trouble d'angoisse de séparation, la dépression et le trouble panique, conclut à l'efficacité de la chimiothérapie associée à une psychothérapie. Portant sur une population de 45 sujets d'âge moyen de dix ans sept mois absents de l'école depuis au moins deux semaines, la chimiothérapie ( imipramine ) est appliquée à 20 phobiques scolaires alors que 25 autres sujets reçoivent un traitement placebo. L'étude est réalisée en double insu. En fait, l' imipramine ( Tofranil ® ) semble agir comme modérateur de l'anxiété chez l'enfant comme chez l'adolescent, ce qui permet de lever l'inhibition et de faciliter d'autres stratégies thérapeutiques (notamment comportementales). Néanmoins, par-delà des différences majeures au plan des critères diagnostiques d'inclusion, des paramètres de surveillance et aussi des doses employées (posologie), les études contrôlées ultérieurement ne confirment pas ces résultats. Ainsi, Berney a étudié l'efficacité de la clomipramine ( Anafranil ® ) chez des enfants présentant une phobie scolaire . Après 12 semaines, aucune différence significative n'était notée entre le groupe « clomipramine » et le groupe placebo. La fréquentation scolaire était de l'ordre de 50%, tandis qu'un grand nombre continuait à souffrir d'anxiété. Bernstein et al. relatent le traitement à l' imipramine chez des enfants et adolescents majoritairement dépressifs et présentant un refus de l'école de longue durée. Les critères d'amélioration ne sont pas jugés significatifs. Klein et al. placent sous imipramine 20 enfants et adolescents présentant un trouble «anxiété de séparation» résistant après un mois de thérapie comportementale. Les auteurs estiment ne pas trouver de substantiels bénéfices dans la prescription de l' imipramine . Plus récemment, Bernstein et al. concluent que l' imipramine associée à une thérapie comportementale est plus efficace qu'une telle thérapie associée à un placebo. Du fait des résultats contradictoires des études, l'usage des antidépresseurs ne fait pas consensus quant à leur efficacité. L'indication de traitement est néanmoins retenue pour les phobies scolaires . Malgré le nombre modeste de travaux concernant les traitements anxiolytiques du refus de l'école, sont simplement soulignées l'efficacité relative des benzodiazépines et l'action désinhibitrice de ces molécules. Chez les sujets sous alprazolam ( Xanax ® ), majoritairement dépressifs et présentant un absentéisme de longue durée, une amélioration est constatée dans les huit semaines de traitement sans être pour autant significative. Plus récemment, Fourneret et al. ont souligné, au travers de trois observations cliniques, l'intérêt que pouvait représenter le propranolol dans la prise en charge précoce du refus de l'école. Selon les auteurs, ce produit bien toléré et d'efficacité démontrée dans les troubles anxieux chez l'adulte peut constituer un appui ponctuel intéressant chez l'enfant en proie au stress de la réintégration scolaire.

[ "J.-L. Gaspard", "G. Brandibas", "R. Fouraste", "D. Bailly", "D. Marcelli", "A. Braconnier", "B. Golse", "J.L. Sudres", "G. Brandibas", "R. Fourasté", "R. Fourasté", "G. Brandibas", "J.L. Sudres", "G. Brandibas", "J.L. Gaspard", "G. Brandibas", "B. Jeunier", "C. Clanet", "R. Fourasté", "S. Lebovici", "A. Le Nestour", "H. Remschmidt", "F. Mattejat", "L. Hameury", "M. Wissocq", "D. Malvy", "D. Sauvage", "D. Heyne", "N.J. King", "B.J. Tonge", "H. Cooper", "C.A. Kearney", "N.J. King", "T.H. Ollendick", "B.J. Tonge", "C.A. Kearney", "J.F. Beasley", "N.R. Blagg", "W. Yule", "J.P. Quere", "B. Kabuth", "R. Lozniewski", "M. Ferrand", "C. Vidailhet", "H. Chabrol", "R. Fouraste", "P. Moron", "S. Freud", "I. Berg", "M. Dugas", "C. Guériot", "R. Gittleman Klein", "D.F. Klein", "T. Berney", "G.A. Bernstein", "B.D. Garfinkel", "C.M. Borchardt", "R.G. Klein", "H.S. Koplewicz", "A. Kanner", "G.A. Bernstein", "C.M. Borchardt", "A.R. Perwien", "I. Jalenques", "C. Lachal", "A. Coudert", "T. Rochet", "O. Revol", "J. Maille", "R. De Villard", "P. Fourneret", "H. Desombre", "R. De Villard", "O. Revol", "S.L. Warren", "R.N. Emde", "A. Sroufe", "S. Leslie", "M.D. Linet", "E.J. Mikkelsen", "J. Detlor", "D.J. Cohen", "J.L. Gaspard", "W.A. Kennedy", "E. Granell de Aldaz", "E. Vivas", "D.M. Gelfand", "L. Feldman", "D. Houzel", "G. Catoire", "A. Henry", "E. Lherme-Piganiol", "C. Cheminade", "H. Verdoux", "A. Cougnard", "D. Marcelli", "L. Atkinson", "B. Quarrington", "J.J. Cyr", "G. Brandibas", "J.L. Sudres", "A. Bernoussi", "R. Fourasté", "L. Eisenberg", "G. Brandibas", "B. Jeunier", "J.L. Gaspard", "R. Fourasté", "M. Fouillet", "G. Massé", "A. Pélissolo", "B. Golse", "C.M. François-Poncet", "C. Giraud", "L. Holzer", "O. Halfon", "I. Berg", "A. Butler", "G. Hall", "N. Flakierska-Praquin", "M. Lindstrom", "C. Gillberg", "L. Véra", "A. Nishida", "S. Sugiyama", "S. Aoki", "S. Kuroda" ]

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Approche expérimentale et perspectives chimiothérapiques

3

biomedical

Study

[ 0.99560546875, 0.0013494491577148438, 0.0032176971435546875 ]

[ 0.8271484375, 0.03875732421875, 0.1331787109375, 0.0008869171142578125 ]

Comme le souligne cette revue de littérature, la prescription de ces substances de première intention pour la sédation de troubles anxieux et/ou dépressifs chez l'enfant et l'adolescent nécessite une grande prudence 1 Qu'il s'agisse de stimulants comme la Ritaline ® ( méthylphénidate ), de la gamme des amphétamines mais aussi des inhibiteurs sélectifs de la recaptation de sérotonine (SSRI) qui sont déconseillés chez les jeunes en raison du risque suicidaire. Notons enfin qu'à notre connaissance, aucune étude majeure n'a évalué l'efficacité significative des antihistaminiques cholinergiques à action sédative ( Théralène ® ) et anxiolytique ( Atarax ® ) dans le traitement du trouble ADS. . Celle-ci est d'autant plus nécessaire que le lien entre diagnostic différentiel et traitement reste des plus tenus, que les études importantes contrôlées et scientifiquement validées portant sur l'efficacité de ces traitements ne font pas consensus. Par ailleurs, il convient de s'interroger sur les limites et surtout les conséquences de ces prescriptions chimiothérapeutiques dès lors que le diagnostic s'en tient aux comportements et affects prévalents du tableau clinique. La sédation rapide du symptôme doit-elle transformer l'enfant ou l'adolescent en un pharmacodépendant 2 Les anxiolytiques comme alprazolam (Xanax ® ) réduisent certes l'anxiété et ses signes physiologiques. Cependant, ils ne sont pas recommandés chez les enfants pour un usage prolongé (dépendance). ? Du reste, les effets indésirables de ces produits (nausées, perte de poids, réactions allergiques, toxicité en cas de surdose) ont été largement soulignés . Mieux, Leslie et Linet font la description d'un cas ayant présenté une phobie scolaire lors de chacun des trois essais de traitement au pimozide ( Orap ® ) et emploient le terme « syndrome d'anxiété de séparation des neuroleptiques ». Les auteurs ne précisent cependant pas l'indication du traitement pharmacologique. Mikkelsen et al. rapportent que des enfants atteints du syndrome de Gilles de la Tourette et traités à l' halopéridol ( Haldol ® ) ont développé un refus d'aller à l'école. Chez les adultes, ce traitement conduit au développement d'une peur au travail selon le modèle de la phobie sociale. Les auteurs restent prudents dans leurs interprétations comme sur le rôle des neuromédiateurs dans la pathogénie du syndrome de Gilles de la Tourette. On le serait pour le moins quand, dans le cadre d'une décompensation provoquée , les sujets ont recours au mécanisme classique de la projection permettant d'externaliser une expérience de détresse émotionnelle et subjective.

[ "J.-L. Gaspard", "G. Brandibas", "R. Fouraste", "D. Bailly", "D. Marcelli", "A. Braconnier", "B. Golse", "J.L. Sudres", "G. Brandibas", "R. Fourasté", "R. Fourasté", "G. Brandibas", "J.L. Sudres", "G. Brandibas", "J.L. Gaspard", "G. Brandibas", "B. Jeunier", "C. Clanet", "R. Fourasté", "S. Lebovici", "A. Le Nestour", "H. Remschmidt", "F. Mattejat", "L. Hameury", "M. Wissocq", "D. Malvy", "D. Sauvage", "D. Heyne", "N.J. King", "B.J. Tonge", "H. Cooper", "C.A. Kearney", "N.J. King", "T.H. Ollendick", "B.J. Tonge", "C.A. Kearney", "J.F. Beasley", "N.R. Blagg", "W. Yule", "J.P. Quere", "B. Kabuth", "R. Lozniewski", "M. Ferrand", "C. Vidailhet", "H. Chabrol", "R. Fouraste", "P. Moron", "S. Freud", "I. Berg", "M. Dugas", "C. Guériot", "R. Gittleman Klein", "D.F. Klein", "T. Berney", "G.A. Bernstein", "B.D. Garfinkel", "C.M. Borchardt", "R.G. Klein", "H.S. Koplewicz", "A. Kanner", "G.A. Bernstein", "C.M. Borchardt", "A.R. Perwien", "I. Jalenques", "C. Lachal", "A. Coudert", "T. Rochet", "O. Revol", "J. Maille", "R. De Villard", "P. Fourneret", "H. Desombre", "R. De Villard", "O. Revol", "S.L. Warren", "R.N. Emde", "A. Sroufe", "S. Leslie", "M.D. Linet", "E.J. Mikkelsen", "J. Detlor", "D.J. Cohen", "J.L. Gaspard", "W.A. Kennedy", "E. Granell de Aldaz", "E. Vivas", "D.M. Gelfand", "L. Feldman", "D. Houzel", "G. Catoire", "A. Henry", "E. Lherme-Piganiol", "C. Cheminade", "H. Verdoux", "A. Cougnard", "D. Marcelli", "L. Atkinson", "B. Quarrington", "J.J. Cyr", "G. Brandibas", "J.L. Sudres", "A. Bernoussi", "R. Fourasté", "L. Eisenberg", "G. Brandibas", "B. Jeunier", "J.L. Gaspard", "R. Fourasté", "M. Fouillet", "G. Massé", "A. Pélissolo", "B. Golse", "C.M. François-Poncet", "C. Giraud", "L. Holzer", "O. Halfon", "I. Berg", "A. Butler", "G. Hall", "N. Flakierska-Praquin", "M. Lindstrom", "C. Gillberg", "L. Véra", "A. Nishida", "S. Sugiyama", "S. Aoki", "S. Kuroda" ]

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Refus de l'école et médecine générale

3

other

Other

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[ 0.07080078125, 0.92578125, 0.002017974853515625, 0.001255035400390625 ]

Au niveau du traitement mis en œuvre, les pistes du retour forcé à l'école–collège ou lycée comme d'une sédation massive du trouble ne sont pas privilégiées. Face à la complexité des enjeux familiaux et psychoaffectifs soulevés par la problématique de refus de l'école, le praticien tente de dédramatiser la situation, d'écarter la prégnance des injonctions scolaires et surtout de laisser le temps aux parents d'élaborer sur ce qu'il leur arrive avant de mettre en place une prise en charge de type psychothérapeutique. Dans la moitié des cas relatés dans notre enquête, l'adresse à un confrère spécialiste en libéral (pédopsychiatre, psychiatre) est proposée. C'est à ce dernier qu'est conféré l'affinement du diagnostic et qu'il revient de proposer (ou non) une prise en charge de type ambulatoire (guidance infantojuvénile, centre médicopsychopédagogique, service hospitalier). Sur ce point, l'attitude des généralistes nous paraît se distinguer de celle tenue par les professionnels de l'éducation (psychologues scolaires, conseillers d'orientation — psychologues, infirmières et médecins scolaires) qui privilégient le cadre institutionnel et ambulatoire par rapport à l'adresse en libéral. Par ailleurs, la voie chimiothérapique adoptée par les généralistes dans les cas de refus de l'école ne semble pas répondre à une demande familiale de confort dans l'attente d'un impact rapide. Elle ne se réduit pas non plus à une prescription de première intention. Le traitement chimiothérapique est proposé en complément d'un maintien transitoire à domicile ou vise, lorsque cela est possible, à faciliter la reprise de la scolarité (modification du niveau d'anxiété, de dépressivité, atténuation des troubles du comportement, voire de l'hyperactivité, etc.). Néanmoins, l'on peut se demander si cette démarche s'éloigne un tant soit peu d'un modèle dimensionnel qui, par utilisation de produits qui dépassent le seul champ sur lequel ils sont censés agir, revient à faire du médicament (dans ses effets) un analyseur comportemental et diagnostique de seconde main 4 Dans une étude portant sur les représentations de la schizophrénie en médecine générale, Verdoux et Cougnard mettent en exergue, d'une part l'impact du marketing de la pharmaco-industrie sur la banalisation de l'initialisation en première intention d'un traitement antipsychotique, d'autre part de la possible extension à l'infantojuvénile de produits initialement prévus pour les pathologies de l'adulte. .

[ "J.-L. Gaspard", "G. Brandibas", "R. Fouraste", "D. Bailly", "D. Marcelli", "A. Braconnier", "B. Golse", "J.L. Sudres", "G. Brandibas", "R. Fourasté", "R. Fourasté", "G. Brandibas", "J.L. Sudres", "G. Brandibas", "J.L. Gaspard", "G. Brandibas", "B. Jeunier", "C. Clanet", "R. Fourasté", "S. Lebovici", "A. Le Nestour", "H. Remschmidt", "F. Mattejat", "L. Hameury", "M. Wissocq", "D. Malvy", "D. Sauvage", "D. Heyne", "N.J. King", "B.J. Tonge", "H. Cooper", "C.A. Kearney", "N.J. King", "T.H. Ollendick", "B.J. Tonge", "C.A. Kearney", "J.F. Beasley", "N.R. Blagg", "W. Yule", "J.P. Quere", "B. Kabuth", "R. Lozniewski", "M. Ferrand", "C. Vidailhet", "H. Chabrol", "R. Fouraste", "P. Moron", "S. Freud", "I. Berg", "M. Dugas", "C. Guériot", "R. Gittleman Klein", "D.F. Klein", "T. Berney", "G.A. Bernstein", "B.D. Garfinkel", "C.M. Borchardt", "R.G. Klein", "H.S. Koplewicz", "A. Kanner", "G.A. Bernstein", "C.M. Borchardt", "A.R. Perwien", "I. Jalenques", "C. Lachal", "A. Coudert", "T. Rochet", "O. Revol", "J. Maille", "R. De Villard", "P. Fourneret", "H. Desombre", "R. De Villard", "O. Revol", "S.L. Warren", "R.N. Emde", "A. Sroufe", "S. Leslie", "M.D. Linet", "E.J. Mikkelsen", "J. Detlor", "D.J. Cohen", "J.L. Gaspard", "W.A. Kennedy", "E. Granell de Aldaz", "E. Vivas", "D.M. Gelfand", "L. Feldman", "D. Houzel", "G. Catoire", "A. Henry", "E. Lherme-Piganiol", "C. Cheminade", "H. Verdoux", "A. Cougnard", "D. Marcelli", "L. Atkinson", "B. Quarrington", "J.J. Cyr", "G. Brandibas", "J.L. Sudres", "A. Bernoussi", "R. Fourasté", "L. Eisenberg", "G. Brandibas", "B. Jeunier", "J.L. Gaspard", "R. Fourasté", "M. Fouillet", "G. Massé", "A. Pélissolo", "B. Golse", "C.M. François-Poncet", "C. Giraud", "L. Holzer", "O. Halfon", "I. Berg", "A. Butler", "G. Hall", "N. Flakierska-Praquin", "M. Lindstrom", "C. Gillberg", "L. Véra", "A. Nishida", "S. Sugiyama", "S. Aoki", "S. Kuroda" ]

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Conclusion

3

other

Study

[ 0.30908203125, 0.0010824203491210938, 0.68994140625 ]

[ 0.65576171875, 0.330810546875, 0.0125885009765625, 0.000858306884765625 ]

Par ailleurs, alors que la crise aiguë de l'enfant permet souvent de privilégier la piste de la surdétermination et du caractère névrotique du refus de l'école, c'est généralement de manière plus insidieuse, noyé dans le polymorphisme de ses expressions que ce dernier s'installe à l'adolescence . Écartant les cas franchement psychotiques où le refus d'aller à l'école marque le début d'une décompensation, Lebovici et Le Nestour estiment que ce que l'on prénomme «phobie scolaire» « n'a que rarement la valeur contraignante d'un symptôme phobique. Elle se situe plutôt au carrefour de l'insuffisance de l'élaboration névrotique et de la mise en actes, d'où son évolution déconcertante » ( , page 431). Cette absence d'élaboration à l'adolescence vient alourdir le pronostic, notamment en cas de dépression ou d'abrasement des capacités intellectuelles. Pouvant émerger de différents niveaux d'organisation (celui de l'angoisse liée à une problématique œdipienne comme à celui, plus archaïque, où la pensée ne peut se libérer du jeu des investissements et contre-investissements), le refus de l'école ( school refusal ) est une manifestation située au carrefour de la pathologie mentale . La défaillance des objets narcissiques (structure familiale n'offrant pas à l'adolescent des conditions d'identification solides, effondrement phobique ou dépressif d'un des parents) contribue, par fragilisation du moi, à réactiver les affects primaires. Quant à l'environnement scolaire, il participe à la catalyse en devenant, soit le support d'un surmoi non intégré et archaïque, soit l'objet d'une projection certes massive, mais qui rend l'évitement scolaire inadéquat car ne protégeant pas le sujet de la morosité ou de l'angoisse. Il n'est donc pas surprenant que le refus de l'école se présente avec une grande fréquence à l'adolescence sous un mode régressif pour protéger le moi, menacé dans sa continuité, par l'effraction du pubertaire . Face à ce balancement entre difficultés de comportements et développement anxieux enracinés dans une perturbation chronique et profonde des relations familiales, les médecins généralistes sont donc invités à la plus grande prudence 7 En étudiant le devenir de 125 adolescents traités pour phobie scolaire dans une structure hospitalière, Berg et al. relevaient que, sur les 100 cas de l'échantillon, revus trois années après, environ un tiers présentait des symptômes graves ou sévères (troubles anxieux ou dépressifs, troubles de la personnalité, etc.) et des difficultés d'adaptation sociale tandis qu'un second tiers, adapté socialement, présentait des troubles névrotiques mineurs mais récurrents. Flakierska-Praquin et al. sont arrivés à la même conclusion dans leurs résultats d'un suivi clinique, sur 20–29 ans, d'un groupe de 35 jeunes hospitalisés. Devenus adultes et en regard de la population générale, ces derniers bénéficiaient majoritairement de soins psychiatriques. . Lorsque se multiplient les échecs de retour dans l'enceinte scolaire, une prise en charge spécialisée s'impose . Dans cette veine, les médecins généralistes devraient privilégier une approche multidirectionnelle et partenariale inscrite dans le cadre d'un véritable travail de réseau .

[ "J.-L. Gaspard", "G. Brandibas", "R. Fouraste", "D. Bailly", "D. Marcelli", "A. Braconnier", "B. Golse", "J.L. Sudres", "G. Brandibas", "R. Fourasté", "R. Fourasté", "G. Brandibas", "J.L. Sudres", "G. Brandibas", "J.L. Gaspard", "G. Brandibas", "B. Jeunier", "C. Clanet", "R. Fourasté", "S. Lebovici", "A. Le Nestour", "H. Remschmidt", "F. Mattejat", "L. Hameury", "M. Wissocq", "D. Malvy", "D. Sauvage", "D. Heyne", "N.J. King", "B.J. Tonge", "H. Cooper", "C.A. Kearney", "N.J. King", "T.H. Ollendick", "B.J. Tonge", "C.A. Kearney", "J.F. Beasley", "N.R. Blagg", "W. Yule", "J.P. Quere", "B. Kabuth", "R. Lozniewski", "M. Ferrand", "C. Vidailhet", "H. Chabrol", "R. Fouraste", "P. Moron", "S. Freud", "I. Berg", "M. Dugas", "C. Guériot", "R. Gittleman Klein", "D.F. Klein", "T. Berney", "G.A. Bernstein", "B.D. Garfinkel", "C.M. Borchardt", "R.G. Klein", "H.S. Koplewicz", "A. Kanner", "G.A. Bernstein", "C.M. Borchardt", "A.R. Perwien", "I. Jalenques", "C. Lachal", "A. Coudert", "T. Rochet", "O. Revol", "J. Maille", "R. De Villard", "P. Fourneret", "H. Desombre", "R. De Villard", "O. Revol", "S.L. Warren", "R.N. Emde", "A. Sroufe", "S. Leslie", "M.D. Linet", "E.J. Mikkelsen", "J. Detlor", "D.J. Cohen", "J.L. Gaspard", "W.A. Kennedy", "E. Granell de Aldaz", "E. Vivas", "D.M. Gelfand", "L. Feldman", "D. Houzel", "G. Catoire", "A. Henry", "E. Lherme-Piganiol", "C. Cheminade", "H. Verdoux", "A. Cougnard", "D. Marcelli", "L. Atkinson", "B. Quarrington", "J.J. Cyr", "G. Brandibas", "J.L. Sudres", "A. Bernoussi", "R. Fourasté", "L. Eisenberg", "G. Brandibas", "B. Jeunier", "J.L. Gaspard", "R. Fourasté", "M. Fouillet", "G. Massé", "A. Pélissolo", "B. Golse", "C.M. François-Poncet", "C. Giraud", "L. Holzer", "O. Halfon", "I. Berg", "A. Butler", "G. Hall", "N. Flakierska-Praquin", "M. Lindstrom", "C. Gillberg", "L. Véra", "A. Nishida", "S. Sugiyama", "S. Aoki", "S. Kuroda" ]

https://doi.org/10.1016/j.neurenf.2007.09.004

N/A

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La maîtrise du risque allergénique

3

biomedical

Study

[ 0.9931640625, 0.0003941059112548828, 0.006275177001953125 ]

[ 0.95703125, 0.037750244140625, 0.005096435546875, 0.0001862049102783203 ]

La méthode Hazard Analysis – Critical Control Point (HACCP), en français « analyse des dangers – points critiques pour leur maîtrise » est une méthode de gestion de la sécurité sanitaire des aliments initialement utilisée pour le risque biologique et secondairement appliquée au risque allergique. La validation des méthodes HACCP nécessite de connaître les valeurs seuil de référence, variables selon l’allergène pour déterminer si le niveau de contamination retrouvé justifie une éviction des denrées ou non. Deux types de données sont indispensables à une appréciation quantitative de risque pour les allergènes : des données d’exposition aux allergènes et des données décrivant les relations quantitatives entre exposition aux allergènes et réactions allergiques. Le terme seuil de réactivité ou dose réactogène correspond à la dose minimale d’aliment qui peut déclencher une réaction chez un individu allergique. Il existe trois approches pour déterminer les seuils de réactivité : • les valeurs obtenues lors d’accidents allergiques survenus avec des allergènes présents fortuitement dans un aliment. Ces observations anecdotiques apportent des informations sur les quantités minimales d’allergène qui peuvent déclencher une réaction allergique mais ne permettent pas de déterminer le pourcentage de patients qui réagit à de telles quantités ; • la détermination théorique des seuils à l’aide d’une méthode statistique . Cette méthode consiste à calculer une dose seuil théorique par une analyse statistique des données publiées utilisant le test de provocation orale comme examen de référence. Cette approche conduit à proposer un seuil qui correspondrait à l’observation d’un accident pour un million de patients allergiques. Les modèles probabilistiques sont considérés comme l’approche la plus prometteuse pour l’évaluation du risque allergénique au niveau de la population ; • la détermination du seuil réactogène à l’allergène par test de provocation orale en double insu.

[ "G. Kanny", "D. Dano", "J.-L. Danan", "C. Astier", "S. Lefevre", "D.A. Moneret-Vautrin", "G. Kanny", "Parlement européen", "S.M. Gendel", "D.A. Moneret-Vautrin", "G. Kanny", "C. Bindslev-Jensen", "D. Briggs", "M. Osterballe", "S. Hattersley", "R. Ward", "A. Baka", "R.W.R. Crevel", "D. Dano", "B.C. Remington", "C. Astier", "J.L. Baumert", "A.G. Kruizinga", "B.E. Bihain", "R.H. Klein-Entink", "B.C. Remington", "W. Marty Blom", "C.H. Rubinh", "A.G. Kruizinga", "J.L. Baumert", "P.A. Alvarez", "J.I. Boye", "G.A. Zurzolo", "M.L. Mathai", "J.J. Koplin", "K.J. Allen", "B.C. Remington", "J.L. Baumert", "D.B. Marx", "S.L. Taylor", "S. Hefle", "T.J. Furlong", "L. Niemann", "H. Lemon-Mule", "S. sicherer", "S.L. Taylor", "L.S. Ford", "S.L. Taylor", "R. Pacenza", "L.M. Niemann", "D.M. Lambrecht", "S.H. Sicherer", "M. Pele", "M. Brohée", "E. Ankhalm", "A.J.V. Hengel", "C. Madsen", "R. Crevel", "C.C. Chan", "A.E.J. Dubois", "A. DunnGalvin", "B.M.J. Flokstra-de-Blok", "ANIA", "M. Pieretti", "D. Chung", "R. Pacenza", "T. Slotkin", "S.H. Sicherer", "K.J. Allen", "P.J. Turner", "R. Pawankar", "S. Taylor", "S. Sicherer", "G. Lack", "J.M. Renaudin", "S. Jacquenet", "C. Astier", "B. Bihain", "G. Kanny", "P. Josi", "S. Mofidi", "S. Sicherer", "S.A. Cochrane", "M.H. Gowland", "D. Sheffield", "R.W.R. Crevel", "F. Codréanu", "M. Morisset", "V. Cordebar", "G. Kanny", "D.A. Moneret-Vautrin", "D. Piney", "N. Commun", "G. Kanny", "M.C. Van Putten", "G.A. Kleter", "L.J.W.J. Gilissen", "B. Gremmen", "H.J. Wichers", "L.J. Frewer", "L. Dreyer", "C. Astier", "D. Dano", "M. Hosotte", "S. Jarlot-Chevaux", "P. Sergeant", "American Academy of Pediatrics", "Committee on nutrition", "B. Proust", "C. Astier", "S. Jacquenet", "V. Ogier", "E. Magueur", "B. Thouvenot", "S.M. Gendel", "J. Zhu", "S. Bailey", "R. Albardiaz", "A.J. Frew", "H. Smith", "S. Bailey", "T.B. Kindratt", "H. Smith", "D. Reading", "D. Dano", "M. Michel", "C. Astier", "P. Couratier", "N. Steenbeek", "P.Y. Sarr", "R. Ahuja", "H. Sicherer", "T.J. Furlong", "J. DeSimone", "S.H. Sicherer", "J.R. Cornelisse-Vermaast", "J. Voordouw", "V. Yiakoumaki", "G. Theodoridis", "L.J. Frewer", "OMS", "T. Beauchamp", "J. Childress", "A. DunnGalvin", "A. Gaffney", "J.O. Hourihane", "A. DunnGalvin", "W.C. Chang", "S. Laubach", "P.H. Steele", "A.E.J. Dubois", "A.W. Burks", "P.J. Turner", "I.J. Skypala", "A.T. Fox", "G. Kanny", "P. Sergeant", "J. Voordouw", "J.R. Cornelisse-Vermaat", "V. Yiakoumaki", "G. Theodoridis", "G. Chryssochoidis", "L.J. Frewer" ]

https://doi.org/10.1016/j.reval.2015.09.011

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La maîtrise du risque allergénique

3

biomedical

Study

[ 0.9970703125, 0.00046062469482421875, 0.0026493072509765625 ]

[ 0.97412109375, 0.025421142578125, 0.0005292892456054688, 0.00015079975128173828 ]

Il s’agit de déterminer la plus petite dose qui déclenche une réaction (Lowest Observed Adverse Effect Level [LOAEL]) et la plus petite dose qui n’a pas déclenché de réaction (No Observed Adverse Effect Level [NOAEL]) . Des modèles pour déterminer la dose réactogène sur la base d’étude de populations allergiques ont été développés . Le choix d’une dose de référence pour la gestion du risque allergénique implique un jugement sur le niveau de protection. Pour exemple, l’ED05 (dose qui induit une réaction chez 5 % de la population allergique) et l’ED01 (dose qui induit une réaction chez 1 % de la population allergique). L’objectif est de définir une dose de référence allergénique permettant d’évaluer le risque d’ingestion accidentelle de l’allergène non utilisé comme ingrédient de l’aliment. La même stratégie devrait être utilisée pour les aliments dits « sans… » pour définir le niveau de protection.

[ "G. Kanny", "D. Dano", "J.-L. Danan", "C. Astier", "S. Lefevre", "D.A. Moneret-Vautrin", "G. Kanny", "Parlement européen", "S.M. Gendel", "D.A. Moneret-Vautrin", "G. Kanny", "C. Bindslev-Jensen", "D. Briggs", "M. Osterballe", "S. Hattersley", "R. Ward", "A. Baka", "R.W.R. Crevel", "D. Dano", "B.C. Remington", "C. Astier", "J.L. Baumert", "A.G. Kruizinga", "B.E. Bihain", "R.H. Klein-Entink", "B.C. Remington", "W. Marty Blom", "C.H. Rubinh", "A.G. Kruizinga", "J.L. Baumert", "P.A. Alvarez", "J.I. Boye", "G.A. Zurzolo", "M.L. Mathai", "J.J. Koplin", "K.J. Allen", "B.C. Remington", "J.L. Baumert", "D.B. Marx", "S.L. Taylor", "S. Hefle", "T.J. Furlong", "L. Niemann", "H. Lemon-Mule", "S. sicherer", "S.L. Taylor", "L.S. Ford", "S.L. Taylor", "R. Pacenza", "L.M. Niemann", "D.M. Lambrecht", "S.H. Sicherer", "M. Pele", "M. Brohée", "E. Ankhalm", "A.J.V. Hengel", "C. Madsen", "R. Crevel", "C.C. Chan", "A.E.J. Dubois", "A. DunnGalvin", "B.M.J. Flokstra-de-Blok", "ANIA", "M. Pieretti", "D. Chung", "R. Pacenza", "T. Slotkin", "S.H. Sicherer", "K.J. Allen", "P.J. Turner", "R. Pawankar", "S. Taylor", "S. Sicherer", "G. Lack", "J.M. Renaudin", "S. Jacquenet", "C. Astier", "B. Bihain", "G. Kanny", "P. Josi", "S. Mofidi", "S. Sicherer", "S.A. Cochrane", "M.H. Gowland", "D. Sheffield", "R.W.R. Crevel", "F. Codréanu", "M. Morisset", "V. Cordebar", "G. Kanny", "D.A. Moneret-Vautrin", "D. Piney", "N. Commun", "G. Kanny", "M.C. Van Putten", "G.A. Kleter", "L.J.W.J. Gilissen", "B. Gremmen", "H.J. Wichers", "L.J. Frewer", "L. Dreyer", "C. Astier", "D. Dano", "M. Hosotte", "S. Jarlot-Chevaux", "P. Sergeant", "American Academy of Pediatrics", "Committee on nutrition", "B. Proust", "C. Astier", "S. Jacquenet", "V. Ogier", "E. Magueur", "B. Thouvenot", "S.M. Gendel", "J. Zhu", "S. Bailey", "R. Albardiaz", "A.J. Frew", "H. Smith", "S. Bailey", "T.B. Kindratt", "H. Smith", "D. Reading", "D. Dano", "M. Michel", "C. Astier", "P. Couratier", "N. Steenbeek", "P.Y. Sarr", "R. Ahuja", "H. Sicherer", "T.J. Furlong", "J. DeSimone", "S.H. Sicherer", "J.R. Cornelisse-Vermaast", "J. Voordouw", "V. Yiakoumaki", "G. Theodoridis", "L.J. Frewer", "OMS", "T. Beauchamp", "J. Childress", "A. DunnGalvin", "A. Gaffney", "J.O. Hourihane", "A. DunnGalvin", "W.C. Chang", "S. Laubach", "P.H. Steele", "A.E.J. Dubois", "A.W. Burks", "P.J. Turner", "I.J. Skypala", "A.T. Fox", "G. Kanny", "P. Sergeant", "J. Voordouw", "J.R. Cornelisse-Vermaat", "V. Yiakoumaki", "G. Theodoridis", "G. Chryssochoidis", "L.J. Frewer" ]

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L’étiquetage en pratique

3

biomedical

Other

[ 0.978515625, 0.0015811920166015625, 0.019744873046875 ]

[ 0.193359375, 0.8037109375, 0.00250244140625, 0.0006017684936523438 ]

Il convient également de souligner que les règles d’application d’un étiquetage de précaution varient d’un pays à l’autre . Ainsi, en Suisse, il n’est pas nécessaire d’étiqueter un allergène en dessous de 10mg/100g pour le gluten et 1g/kg pour les autres allergènes. Au Japon, le seuil de 10μg de protéines allergéniques/g d’aliment a été établi pour l’étiquetage des allergènes que ce soit en présence intentionnelle ou fortuite. Ainsi, si l’allergène est la noisette, la consommation de 10g d’aliment peut induire une réaction chez 1/100 consommateurs allergiques, pour le lait ce seuil n’est pas protecteur pour un enfant sur 10. L’Afrique du Sud n’autorise l’étiquetage de précaution que si l’industriel démontre le risque potentiel de contamination croisée malgré l’application des règles de bonnes pratiques de fabrication.

[ "G. Kanny", "D. Dano", "J.-L. Danan", "C. Astier", "S. Lefevre", "D.A. Moneret-Vautrin", "G. Kanny", "Parlement européen", "S.M. Gendel", "D.A. Moneret-Vautrin", "G. Kanny", "C. Bindslev-Jensen", "D. Briggs", "M. Osterballe", "S. Hattersley", "R. Ward", "A. Baka", "R.W.R. Crevel", "D. Dano", "B.C. Remington", "C. Astier", "J.L. Baumert", "A.G. Kruizinga", "B.E. Bihain", "R.H. Klein-Entink", "B.C. Remington", "W. Marty Blom", "C.H. Rubinh", "A.G. Kruizinga", "J.L. Baumert", "P.A. Alvarez", "J.I. Boye", "G.A. Zurzolo", "M.L. Mathai", "J.J. Koplin", "K.J. Allen", "B.C. Remington", "J.L. Baumert", "D.B. Marx", "S.L. Taylor", "S. Hefle", "T.J. Furlong", "L. Niemann", "H. Lemon-Mule", "S. sicherer", "S.L. Taylor", "L.S. Ford", "S.L. Taylor", "R. Pacenza", "L.M. Niemann", "D.M. Lambrecht", "S.H. Sicherer", "M. Pele", "M. Brohée", "E. Ankhalm", "A.J.V. Hengel", "C. Madsen", "R. Crevel", "C.C. Chan", "A.E.J. Dubois", "A. DunnGalvin", "B.M.J. Flokstra-de-Blok", "ANIA", "M. Pieretti", "D. Chung", "R. Pacenza", "T. Slotkin", "S.H. Sicherer", "K.J. Allen", "P.J. Turner", "R. Pawankar", "S. Taylor", "S. Sicherer", "G. Lack", "J.M. Renaudin", "S. Jacquenet", "C. Astier", "B. Bihain", "G. Kanny", "P. Josi", "S. Mofidi", "S. Sicherer", "S.A. Cochrane", "M.H. Gowland", "D. Sheffield", "R.W.R. Crevel", "F. Codréanu", "M. Morisset", "V. Cordebar", "G. Kanny", "D.A. Moneret-Vautrin", "D. Piney", "N. Commun", "G. Kanny", "M.C. Van Putten", "G.A. Kleter", "L.J.W.J. Gilissen", "B. Gremmen", "H.J. Wichers", "L.J. Frewer", "L. Dreyer", "C. Astier", "D. Dano", "M. Hosotte", "S. Jarlot-Chevaux", "P. Sergeant", "American Academy of Pediatrics", "Committee on nutrition", "B. Proust", "C. Astier", "S. Jacquenet", "V. Ogier", "E. Magueur", "B. Thouvenot", "S.M. Gendel", "J. Zhu", "S. Bailey", "R. Albardiaz", "A.J. Frew", "H. Smith", "S. Bailey", "T.B. Kindratt", "H. Smith", "D. Reading", "D. Dano", "M. Michel", "C. Astier", "P. Couratier", "N. Steenbeek", "P.Y. Sarr", "R. Ahuja", "H. Sicherer", "T.J. Furlong", "J. DeSimone", "S.H. Sicherer", "J.R. Cornelisse-Vermaast", "J. Voordouw", "V. Yiakoumaki", "G. Theodoridis", "L.J. Frewer", "OMS", "T. Beauchamp", "J. Childress", "A. DunnGalvin", "A. Gaffney", "J.O. Hourihane", "A. DunnGalvin", "W.C. Chang", "S. Laubach", "P.H. Steele", "A.E.J. Dubois", "A.W. Burks", "P.J. Turner", "I.J. Skypala", "A.T. Fox", "G. Kanny", "P. Sergeant", "J. Voordouw", "J.R. Cornelisse-Vermaat", "V. Yiakoumaki", "G. Theodoridis", "G. Chryssochoidis", "L.J. Frewer" ]

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Évaluation du risque

3

biomedical

Study

[ 0.99658203125, 0.0003886222839355469, 0.0030612945556640625 ]

[ 0.83056640625, 0.1580810546875, 0.01079559326171875, 0.0004532337188720703 ]

La notion d’hypoallergénicité n’a pas de définition réglementaire. Elle a été précisée pour les formules lactées infantiles qui ne doivent pas induire de réaction allergique chez au moins 90 % des sujets allergiques au lait par tests de provocation orale en double insu. Les limites éthiques de la pratique de tels tests pour évaluer les aliments hypoallergéniques sont soulignées. Les modèles animaux validés pourraient permettre la validation de l’allergénicité de nouveaux aliments . Il est important de noter que l’allergénicité des aliments est influencée par la composition de la matrice et que s’il existe des tests diagnostiques utilisables pour l’allergie alimentaire IgE-dépendante, il n’en est pas de même pour les réactions d’hypersensibilité cellulaire notamment digestives.

[ "G. Kanny", "D. Dano", "J.-L. Danan", "C. Astier", "S. Lefevre", "D.A. Moneret-Vautrin", "G. Kanny", "Parlement européen", "S.M. Gendel", "D.A. Moneret-Vautrin", "G. Kanny", "C. Bindslev-Jensen", "D. Briggs", "M. Osterballe", "S. Hattersley", "R. Ward", "A. Baka", "R.W.R. Crevel", "D. Dano", "B.C. Remington", "C. Astier", "J.L. Baumert", "A.G. Kruizinga", "B.E. Bihain", "R.H. Klein-Entink", "B.C. Remington", "W. Marty Blom", "C.H. Rubinh", "A.G. Kruizinga", "J.L. Baumert", "P.A. Alvarez", "J.I. Boye", "G.A. Zurzolo", "M.L. Mathai", "J.J. Koplin", "K.J. Allen", "B.C. Remington", "J.L. Baumert", "D.B. Marx", "S.L. Taylor", "S. Hefle", "T.J. Furlong", "L. Niemann", "H. Lemon-Mule", "S. sicherer", "S.L. Taylor", "L.S. Ford", "S.L. Taylor", "R. Pacenza", "L.M. Niemann", "D.M. Lambrecht", "S.H. Sicherer", "M. Pele", "M. Brohée", "E. Ankhalm", "A.J.V. Hengel", "C. Madsen", "R. Crevel", "C.C. Chan", "A.E.J. Dubois", "A. DunnGalvin", "B.M.J. Flokstra-de-Blok", "ANIA", "M. Pieretti", "D. Chung", "R. Pacenza", "T. Slotkin", "S.H. Sicherer", "K.J. Allen", "P.J. Turner", "R. Pawankar", "S. Taylor", "S. Sicherer", "G. Lack", "J.M. Renaudin", "S. Jacquenet", "C. Astier", "B. Bihain", "G. Kanny", "P. Josi", "S. Mofidi", "S. Sicherer", "S.A. Cochrane", "M.H. Gowland", "D. Sheffield", "R.W.R. Crevel", "F. Codréanu", "M. Morisset", "V. Cordebar", "G. Kanny", "D.A. Moneret-Vautrin", "D. Piney", "N. Commun", "G. Kanny", "M.C. Van Putten", "G.A. Kleter", "L.J.W.J. Gilissen", "B. Gremmen", "H.J. Wichers", "L.J. Frewer", "L. Dreyer", "C. Astier", "D. Dano", "M. Hosotte", "S. Jarlot-Chevaux", "P. Sergeant", "American Academy of Pediatrics", "Committee on nutrition", "B. Proust", "C. Astier", "S. Jacquenet", "V. Ogier", "E. Magueur", "B. Thouvenot", "S.M. Gendel", "J. Zhu", "S. Bailey", "R. Albardiaz", "A.J. Frew", "H. Smith", "S. Bailey", "T.B. Kindratt", "H. Smith", "D. Reading", "D. Dano", "M. Michel", "C. Astier", "P. Couratier", "N. Steenbeek", "P.Y. Sarr", "R. Ahuja", "H. Sicherer", "T.J. Furlong", "J. DeSimone", "S.H. Sicherer", "J.R. Cornelisse-Vermaast", "J. Voordouw", "V. Yiakoumaki", "G. Theodoridis", "L.J. Frewer", "OMS", "T. Beauchamp", "J. Childress", "A. DunnGalvin", "A. Gaffney", "J.O. Hourihane", "A. DunnGalvin", "W.C. Chang", "S. Laubach", "P.H. Steele", "A.E.J. Dubois", "A.W. Burks", "P.J. Turner", "I.J. Skypala", "A.T. Fox", "G. Kanny", "P. Sergeant", "J. Voordouw", "J.R. Cornelisse-Vermaat", "V. Yiakoumaki", "G. Theodoridis", "G. Chryssochoidis", "L.J. Frewer" ]

https://doi.org/10.1016/j.reval.2015.09.011

N/A

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pediatric

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pediatrics

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Discussion

3

biomedical

Other

[ 0.89013671875, 0.1044921875, 0.005252838134765625 ]

[ 0.1478271484375, 0.8193359375, 0.0031948089599609375, 0.029693603515625 ]

Opérer à distance de la poussée inflammatoire permet d'éviter une éventuelle colostomie, mais n'élimine pas la cause des abcès hépatiques et augmente donc un risque théorique de récidive. Pourtant, Chu et al n'ont constaté aucune récidive d'abcès hépatiques cryptogéniques traités par évacuation et antibiothérapie, et ceci sur une période de onze ans . Les trois autres patients ayant bénéficié d'une sigmoïdectomie réglée à distance n'ont d'ailleurs pas présenté de récidive d'abcès hépatique avant l'intervention. Il semble donc légitime, en l'absence de complications sigmoïdiennes précoces (abcès sigmoïdien, perforation avec péritonite stercorale, fistule sigmoïdovésicale) de différer la colectomie pour permettre de rétablir la continuité digestive dans les meilleures conditions.

[ "M. Robert", "P. Paparel", "E. Arnal", "E. Voiglio", "J.-L. Caillot", "F.F. Chou", "S.M. Sheen-Chen", "Y.S. Chen", "M.C. Chen", "K.M. Chu", "S.T. Fan", "E.C. Lai", "C.M. Lo", "J. Wong", "G. Burgard", "M. Cuilleron", "J. Cuilleret", "M.K. Wallack", "A.S. Brown", "R. Austrian", "W.T. Fitts", "L. Legout", "E. Senneville", "Y. Yazdanpanah", "N. Viget", "V. Baclet", "J.M. Berha", "H. Niemann", "G. Wintzer", "R.P. Cambria", "M.N. Margolies", "A. Zielke", "C. Hasse", "C. Nies", "M. Rothmund", "C. Haner", "R. Inderbitzi", "M. Badulescu", "J. Teuscher" ]

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2004.07.015

N/A

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gastroenterology

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0.999795

clinical

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Discussion

3

biomedical

Study

[ 0.982421875, 0.016387939453125, 0.0013790130615234375 ]

[ 0.87548828125, 0.11029052734375, 0.00943756103515625, 0.004878997802734375 ]

La TDM abdominopelvienne avec injection de produit de contraste, indispensable, confirme non seulement le diagnostic positif d'abcès hépatique mais peut parfois faire aussi le diagnostic étiologique en décrivant le foyer septique sigmoïdien (cas 2 et 3) : elle montre les diverticules, une infiltration de la graisse périsigmoïdienne avec épaississement colopariétal, un abcès ou une perforation sigmoïdienne, voire un épanchement intrapéritonéal. Une opacification basse ou un lavement à l'eau peuvent améliorer la sensibilité de la TDM. Parfois un lavement aux hydrosolubles reste nécessaire au diagnostic du foyer septique quand la TDM est peu informative (cas 1 et 4). La coloscopie peut être utile lorsque le diagnostic étiologique reste incertain, et en dehors du contexte de l'urgence. L'échographie abdominale souvent demandée en première intention car facilement accessible, rapide, peu coûteuse fait en général le diagnostic initial d'abcès hépatique (cas 1, 2 et 3). Une étude approfondie simultanée du sigmoïde serait probablement utile au diagnostic étiologique à la recherche d'un épaississement pariétal, d'une infiltration de la graisse ou d'une collection périsigmoïdienne. La sensibilité de cet examen dépend cependant de l'opérateur et de l'échogénicité du patient.

[ "M. Robert", "P. Paparel", "E. Arnal", "E. Voiglio", "J.-L. Caillot", "F.F. Chou", "S.M. Sheen-Chen", "Y.S. Chen", "M.C. Chen", "K.M. Chu", "S.T. Fan", "E.C. Lai", "C.M. Lo", "J. Wong", "G. Burgard", "M. Cuilleron", "J. Cuilleret", "M.K. Wallack", "A.S. Brown", "R. Austrian", "W.T. Fitts", "L. Legout", "E. Senneville", "Y. Yazdanpanah", "N. Viget", "V. Baclet", "J.M. Berha", "H. Niemann", "G. Wintzer", "R.P. Cambria", "M.N. Margolies", "A. Zielke", "C. Hasse", "C. Nies", "M. Rothmund", "C. Haner", "R. Inderbitzi", "M. Badulescu", "J. Teuscher" ]

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2004.07.015

N/A

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Untitled Section

4

biomedical

Study

[ 0.9970703125, 0.0019321441650390625, 0.0011310577392578125 ]

[ 0.95166015625, 0.0079498291015625, 0.039703369140625, 0.0008330345153808594 ]

Lettres à la rédaction est très importante et certains patients développent une insuffisance cardiaque gauche avec 300 mg/m2 et d’autres avec 1000 mg/m2. Le mécanisme proposé est la lésion créée par les radicaux libres et la surcharge calcique qui provoquent la mort des myocytes. Les facteurs prédisposant entre autres sont le sexe féminin, le jeune âge (15–45 ans), l’âge très avancé (> 85 ans), l’existence de cardiopathie sous-jacente et d’hypertension artérielle. De l’interaction avec le paclitaxel résulte une augmentation du risque d’exposition et de cardiotoxicité de la doxorubicine. Ainsi lors d’une association avec le paclitaxel dans le cancer évolué du sein, la dose maximum d’anthracycline recommandée est de 340–380 mg/m2. D’après une revue bibliographique de sept études associant la doxorubicine et le paclitaxel pour le cancer évolué du sein, le taux d’insuffisance cardiaque congestive varie de 0–21 %. Afin de réduire la cardiotoxicité, les auteurs recommandent de limiter la dose maximum cumulée de doxorubicine à 340–380 mg/m2 quand une association avec le paclitaxel est réalisée. Une interaction avec le paclitaxel augmente le risque d’exposition à la doxorubicine de 30 %. Dans le cas rapporté ici, les autres chimiothérapies utilisées n’ont pas d’effets indésirables cardiovasculaires établis. Dans le cas de notre patiente la dose cumulée de doxorubicine ne dépassait pas 170 mg, ce qui correspond, d’après Shan et al., à un très faible risque de cardiotoxicité (< 0,14 %). Cependant, d’après les auteurs, ce risque ne peut être exclu même avec une faible dose cumulée. A l’échocardiographie, l’existence d’une hypokinésie diffuse avec une altération sévère de la cinétique systolique du ventricule gauche est compatible avec une myocardiopathie induite par la doxorubicine probablement méconnue jusqu’alors, ce qui pourrait expliquer la gravité du tableau. Un bilan cardiologique avec une échocardiographie de référence n’a pas été réalisé avant de débuter la doxorubicine en raison du stade terminal du cancer et de l’échec du traitement de première intention. Conclusion L’incidence de l’infarctus du myocarde est un effet indésirable rare du paclitaxel. Dans l’état actuel, le rapport bénéfice/risque du paclitaxel semble favorable dans le traitement des carcinomes ovariens et des cancers métastasés du sein. Cependant, une correction des facteurs de risque cardiovasculaire et un suivi cardiologique peuvent être nécessaires, surtout lorsqu’il existe d’autres facteurs de risque chez les patients traités par le paclitaxel tels que les cardiopathies sousjacentes, les antécédents de radiothérapie précordiale gauche ou l’administration concomitante d’anthracyclines.  2003 Société Française de Pharmacologie 469 Références 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. McGuire WP, Rowinsky EK, Rosenshein NB, et al. Taxol: a unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarian epithelial neoplasms. Ann Intern Med 1989; 111: 273-9 Rowinsky EK, Donehower RC. Paclitaxel (Taxol). N Engl J Med 1995; 332: 1004-14 Rowinsky EK, McGuire WP, Guarnieri T, et al. Cardiac disturbances during the administration of Taxol. J Clin Oncol 1991; 9: 1704-12 Hekmat E. Fatal myocardial infarction potentially induced by paclitaxel. Ann Pharmacother 1996; 30: 1110-2 Valero V, Perez E, Dieras V. Doxorubicin and taxane combination regimens for metastatic breast cancer: focus on cardiac effects. Semin Oncol 2001; 28: 15-23 Perez EA. Doxorubicin and paclitaxel in the treatment of advanced breast cancer: efficacy and cardiac considerations. Cancer Invest 2001; 19: 155-64 Laher S, Karp SJ. Acute myocardial infarction following paclitaxel administration for ovarian carcinoma. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1997; 9: 124-6 Shan K, Lincoff AM, Young JB. Anthracycline-induced cardiotoxicity. Ann Intern Med 1996; 125: 47-58 Carter JM, Bergin PS. Doxorubicin cardiotoxicity. N Engl J Med 1986; 314: 1118-9 Correspondance et offprints : Siamak Davani, Laboratoire de Pharmacologie, Hôpital J. Minjoz, 25030 Besançon, France. E-mail : davani@ufc-chu.univ-fcomte.fr Péritonite sous buprénorphine haut dosage (Subutex®) : à propos d’un cas Peritonitis Associated with High Dosage Buprenorphine (Subutex®): A Case Report Nhan Nguyen,1 Michel Spadari,1 Jean-Marie Ruiz,2 Marie-Alice Camprasse,1 Anne Galinier,2 Marie-Josèphe Jean-Pastor1 et Marc Valli1 1 Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV), Centre d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance (CEIP), Hôpital Salvator, Marseille, France 2 Unité de Consultations et de Soins Ambulatoires (UCSA) du Centre Pénitentiaire de Marseille-Les Baumettes, Marseille, France Texte reçu le 5 novembre 2002 ; accepté le 7 juillet 2003 Cas notifié au CRPV de Marseille, le 22 juillet 2002 Mots clés : buprénorphine, péritonite, douleur Keywords: buprenorphine, peritonitis, pain Thérapie 2003 Sep-Oct; 58 (5) 470 Lettres à la rédaction Introduction La buprénorphine haut dosage (Subutex®) est largement prescrite en France dans les traitements de substitution. Nous rapportons le cas d’un patient sous buprénorphine au long cours opéré d’une péritonite appendiculaire découverte tardivement en raison d’un syndrome douloureux peu marqué. Observation En 2001, Monsieur L., âgé de 31 ans, est incarcéré au centre pénitentiaire de Marseille. Lors de la consultation d’arrivée, l’interrogatoire retrouve la notion de toxicomanie intraveineuse à l’héroïne et à la cocaïne. Depuis plusieurs mois, son médecin traitant lui prescrit un traitement de substitution par buprénorphine (Subutex®) 8 mg/j associée à du flunitrazépam (Rohypnol ® ) pris à dose suprathérapeutique (jusqu’à une plaquette, soit 7 cp/j). L’examen clinique est sans particularité hormis la présence de traces récentes d’injections. Il est tabagique depuis l’âge de 16 ans à raison de 15 paquets-année et consomme régulièrement de la bière. Il est également porteur d’une hépatite C découverte en 1999 et non active. Le traitement par buprénorphine est maintenu et associé à de l’oxazépam (Seresta® 50 mg/j). Huit jours plus tard, il consulte pour des douleurs abdominales modérées et une constipation depuis 5 jours. Il est apyrétique, avec un abdomen météorisé, sans défense, il est noté l’absence de bruits hydroaériques. Un syndrome sub-occlusif est évoqué. L’hospitalisation étant refusée par le patient, un traitement spasmolytique et laxatif est administré, et il est convenu de le revoir le lendemain. Le tableau clinique est alors sensiblement identique avec cependant la présence de bruits hydroaériques et l’émission de gaz, et l’hospitalisation est finalement acceptée. Les examens biologiques montrent une hyperleucocytose (pic à 19 G/L) et un syndrome inflammatoire modéré. Le scanner abdominal révèle des images de péritonite appendiculaire et à l’échographie on retrouve une collection de 8 cm dans le cul de sac de Douglas. L’intervention chirurgicale, réalisée au cinquième jour d’hospitalisation, objective une péritonite généralisée avec perforation appendiculaire, abcès du cul de sac de Douglas et plaie séreuse du grêle sur 3 cm. Les suites opératoires seront simples. Les médecins sont surpris par la discordance entre la symptomatologie et l’importance des lésions découvertes à la laparotomie. En effet, les jours précédant l’intervention, l’équipe soignante qualifiait les douleurs de modérées et épisodiques, et il était noté que le patient ne réclamait aucun antalgique, les seuls traitements poursuivis étant la buprénorphine et l’oxazépam aux mêmes posologies.  2003 Société Française de Pharmacologie Discussion Le diagnostic d’une appendicite aiguë et de ses complications peut être difficile, des tableaux frustres sont décrits, notamment chez les sujets âgés, les nourrissons, les femmes enceintes et les immunodéprimés. Cependant, cette observation pose le problème de la perception de la douleur chez le patient substitué au long cours. Nous n’avons pas retrouvé de cas similaire sous traitement de substitution dans la banque nationale de pharmacovigilance ni dans la littérature. La buprénorphine est un antagoniste des récepteurs κ et un agoniste partiel des récepteurs opioïdes µ, lui conférant un effet « plafond » à la différence de la méthadone qui est un agoniste µ pur. On connaît le rôle des récepteurs opioïdes µ et de leurs ligands endogènes, les enképhalines, dans la modulation de la douleur. Ce rôle a été confirmé avec les dernières techniques d’imagerie cérébrale (tomographie à émission de positons et utilisation d’un radiomarqueur de ce récepteur) appliquées à un groupe de 20 volontaires sains, soumis à une douleur prolongée. La perception d’un phénomène douloureux chez un patient recevant des opiacés au long cours semble plus complexe. L’expérience clinique acquise par le développement, dans les années 60, des traitements à base de méthadone aux Etats-Unis et dans d’autres pays a progressivement fait naître l’hypothèse que les patients traités au long cours par méthadone étaient peu tolérants à la douleur du fait d’un état d’hyperesthésie chronique. Pour vérifier cette hypothèse, l’une des premières études est celle de Ho et Dole, qui ont apprécié le seuil de perception et la tolérance à la douleur lors de l’application d’un stimulus douloureux (test au froid), chez des patients héroïnomanes devenus abstinents ou sous méthadone par rapport à un groupe témoin. Ils concluent que le seuil de perception de la douleur est plus bas dans le groupe des héroïnomanes abstinents ou sous méthadone que dans celui du groupe témoin, mais sans différence significative de la tolérance à la douleur. D’autres auteurs ont rapporté un abaissement à la fois du seuil de perception de la douleur et de la tolérance à la douleur au froid chez des patients stabilisés sous méthadone par rapport à un groupe témoin, mais cette différence n’était pas retrouvée dans les tests de stimulation électrique ; les réactions dépendraient donc du type de stimulus nociceptif. Les données de la littérature sont limitées en ce qui concerne la perception de la douleur chez les patients substitués par la buprénorphine haut dosage. Dans une étude récente comparant trois groupes, l’un sous méthadone, l’un sous buprénorphine, et un groupe témoin, les patients sous méthadone se sont avérés moins tolérants à la douleur que les patients sous buprénorphine, eux-mêmes moins tolérants que le groupe témoin. La différence notée entre les patients sous méthadone et ceux sous Thérapie 2003 Sep-Oct; 58 (5) Lettres à la rédaction buprénorphine pourrait en partie s’expliquer par le profil pharmacologique différent de ces deux molécules. Cependant les auteurs précisent que les effectifs des groupes sont relativement faibles (n = 18) et que l’usage concomitant d’opiacés illicites, détectés par analyses chez certains patients, concourt à réduire encore le nombre de données interprétables. Contrairement à ce qui a été rapporté précédemment, il semble que le patient de notre observation ait eu au contraire un seuil de perception à la douleur élevé. 471 Tramadol et anticoagulants oraux : interaction ou facteurs confondants ? Tramadol and Anticoagulant Drugs: Interaction or Confounding Factors? Conclusion Des progrès sont encore à réaliser dans la connaissance de la neurophysiologie de la douleur, notamment chez le patient traité au long cours par des opiacés. Une sensibilité accrue à la douleur semble admise chez les patients sous méthadone. En revanche, les études manquent concernant la perception de la douleur sous buprénorphine haut dosage au long cours, qui est le médicament le plus prescrit en France dans les traitements de substitution. Elles permettraient notamment de déterminer les éventuels facteurs de variation de la perception douloureuse chez les patients substitués, et d’adapter au mieux les schémas de traitement de la douleur dans cette population. En l’absence d’explication dans le cas de notre patient, cette observation doit inciter à rester vigilant devant tout syndrome douloureux, en particulier abdominal, chez un sujet sous traitement de substitution au long cours. Références 1. 2. 3. 4. 5. Balique JG. Appendicite aiguë et ses complications. Rev Prat 2001; 51: 101-5 Zubieta JK, Smith YR, Bueller JA, et al. Regional mu opioid receptor regulation of sensory and affective dimensions of pain. Science 2001; 293: 311-5 Ho A, Dole VP. Pain perception in drug-free and in methadone-maintained human ex-addicts. Proc Soc Exp Biol Med 1979; 162: 392-5 Doverty M, White JM, Somogyi AA, et al. Hyperalgesic responses in methadone maintenance patients. Pain 2001; 90: 91-6 Compton P, Charuvastra VC, Ling W. Pain intolerance in opioid-maintained former opiate addicts: effect of long-acting maintenance agent. Drug Alcohol Depend 2001; 63: 139-46 Correspondance et offprints : Nhan Nguyen, Centre de Pharmacologie Clinique et d’Evaluations Thérapeutiques (CPCET), Service du Professeur Blin, Hôpital La Timone, Bâtiment F, 13385 Marseille Cedex 5, France. E-mail : nhan.nguyen@ap-hm.fr  2003 Société Française de Pharmacologie Anne Chiffoleau,1 Gwenaëlle Veyrac,1 Danielle Dudouet,2 Ghada Miremont,3 Louis Merle,4 Martine David-Laroche,5 Michel Bourin1 et Pascale Jolliet1 1 Centre Régional de Pharmacovigilance, Institut de Biologie, CHU, Nantes, France 2 Laboratoire de Biochimie, CHU, Nantes, France 3 Centre Régional de Pharmacovigilance, Bordeaux, France 4 Centre Régional de Pharmacovigilance, Limoges, France 5 Centre Régional de Pharmacovigilance, Besançon, France Texte reçu le 29 septembre 2002 ; accepté le 9 septembre 2003 Cas notifié au CRPV de Nantes, le 26 mai 1999 Mots clés : tramadol, anticoagulants oraux, coumadine, warfarine, fluindione, AVK, INR, interaction, gériatrie Keywords: tramadol, anticoagulant drugs, interaction, INR, coumarin, fluindione, warfarin, elderly Introduction Le tramadol est un analgésique classé au pallier II de l’échelle de traitement de la douleur de l’OMS. Il exerce une activité agoniste µ et inhibe la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline qui contrôlent les voies descendantes de la douleur. Lors d’association de ce médicament à un traitement anticoagulant oral, des cas d’allongement des temps de coagulation avec parfois des conséquences hémorragiques ont été publiés. Toutefois, le mécanisme d’une éventuelle interaction n’est expliqué ni par les propriétés métaboliques ni par la pharmacodynamie du tramadol. Cinq observations notifiées au Système Français de Pharmacovigilance posent de nouveau la question du mécanisme de l’augmentation de l’effet des anticoagulants oraux observée. Thérapie 2003 Sep-Oct; 58 (5)

[ "Nhan Nguyen", "Michel Spadari", "Jean-Marie Ruiz", "Marie-Alice Camprasse", "Anne Galinier", "Marie-Josèphe Jean-Pastor", "Marc Valli" ]

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La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) est un processus dynamique au cours duquel des cellules épithéliales changent de phénotype en perdant leurs caractéristiques épithéliales (perte de l’expression de la E-cadhérine, une protéine majeure du phénotype épithélial) pour acquérir des propriétés mésenchymateuses. Cette TEM serait (l’hypothèse est encore controversée) un des mécanismes favorisant le développement de la fibrose rénale . Plusieurs miARN, en particulier miR-205, la famille miR-200 (miR-200a, b, et c), miR-141 et miR-429, semblent jouer un rôle majeur dans l’induction de la TEM par le TGF-β1 dans les cellules tubulaires rénales . Ces miARN répriment les facteurs transcriptionnels ZEB1 ( zinc finger E-box binding homeobox 1 ) et SIP1/ZEB2 ( zinc finger E-box binding homeobox 2 ) qui eux-mêmes répriment l’expression de la E-cadhérine. Par conséquent, la baisse d’expression de ces miARN entraîne une augmentation de celle de ZEB1 et SIP1 et donc une réduction de celle de la E-cadhérine à l’origine du processus de TEM .

[ "Lucile Amrouche", "Raja Bonifay", "Dany Anglicheau", "C Hartmann", "F Corre-Menguy", "A Boualem", "LP Lim", "NC Lau", "P Garrett-Engele", "D Baek", "J Villen", "C Shin", "P Landgraf", "M Rusu", "R Sheridan", "Y Liang", "D Ridzon", "L Wong", "Y Sun", "S Koo", "N White", "LM Pastorelli", "S Wells", "M Fray", "ML Sequeira-Lopez", "ET Weatherford", "GR Borges", "E Elvira-Matelot", "XO Zhou", "N Farman", "SJ Harvey", "G Jarad", "J Cunningham", "J Ho", "KH Ng", "S Rosen", "S Shi", "L Yu", "C Chiu", "JJ Ho", "PA Marsden", "S Shi", "L Yu", "Y Sun", "D Anglicheau", "VK Sharma", "R Ding", "Y Liu", "PA Gregory", "AG Bert", "EL Paterson", "M Kato", "J Zhang", "M Wang", "A Krupa", "R Jenkins", "DD Luo", "B Wang", "M Herman-Edelstein", "P Koh", "RM O’Connell", "DS Rao", "AA Chaudhuri", "C Xiao", "K Rajewsky", "KD Taganov", "MP Boldin", "KJ Chang", "B Zhou", "S Wang", "C Mayr", "SB Koralov", "SA Muljo", "GR Galler", "BS Cobb", "A Hertweck", "J Smith", "LT Jeker", "JA Bluestone", "LF Lu", "MP Boldin", "A Chaudhry", "Y Dai", "YS Huang", "M Tang", "Y Tang", "X Luo", "H Cui", "JL Te", "IM Dozmorov", "JM Guthridge", "D Anglicheau", "T Muthukumar", "M Suthanthiran", "PS Mitchell", "RK Parkin", "EM Kroh", "S Gilad", "E Meiri", "Y Yogev", "IM Rood", "JK Deegens", "ML Merchant", "KC Miranda", "DT Bond", "M McKee", "J Lu", "G Getz", "EA Miska", "MS Ebert", "JR Neilson", "PA Sharp", "RE Lanford", "ES Hildebrandt-Eriksen", "A Petri", "S Agrawal", "J Temsamani", "W Galbraith", "SO Lee", "T Masyuk", "P Splinter", "C Xiao", "L Srinivasan", "DP Calado", "JG Godwin", "X Ge", "K Stephan", "W Liu", "O Zabirnyk", "H Wang", "Q Wang", "Y Wang", "AW Minto", "M Kato", "S Putta", "M Wang", "SM Park", "AB Gaur", "E Lengyel", "VN Kim", "J Han", "MC Siomi", "P Dunoyer" ]

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Figure 2 Implication des miARN dans la régulation de la transition épithélio-mésenchymateuse. L’expression des facteurs transcriptionnels ZEB1 et ZEB2 est diminuée par les miARN de la famille miR-200 et par le miR-205 . ZEB1 et ZEB2 sont des répresseurs transcriptionnels de ces mêmes miARN, constituant ainsi une boucle de rétrocontrôle négatif. Les facteurs transcriptionnels ZEB1 et ZEB2 sont aussi des répresseurs de gènes épithéliaux comme la E-cadhérine. Par conséquent, la diminution d’expression de miR-205 et des miARN de la famille miR-200 conduit in fine à la diminution de l’expression de la E-cadhérine.

[ "Lucile Amrouche", "Raja Bonifay", "Dany Anglicheau", "C Hartmann", "F Corre-Menguy", "A Boualem", "LP Lim", "NC Lau", "P Garrett-Engele", "D Baek", "J Villen", "C Shin", "P Landgraf", "M Rusu", "R Sheridan", "Y Liang", "D Ridzon", "L Wong", "Y Sun", "S Koo", "N White", "LM Pastorelli", "S Wells", "M Fray", "ML Sequeira-Lopez", "ET Weatherford", "GR Borges", "E Elvira-Matelot", "XO Zhou", "N Farman", "SJ Harvey", "G Jarad", "J Cunningham", "J Ho", "KH Ng", "S Rosen", "S Shi", "L Yu", "C Chiu", "JJ Ho", "PA Marsden", "S Shi", "L Yu", "Y Sun", "D Anglicheau", "VK Sharma", "R Ding", "Y Liu", "PA Gregory", "AG Bert", "EL Paterson", "M Kato", "J Zhang", "M Wang", "A Krupa", "R Jenkins", "DD Luo", "B Wang", "M Herman-Edelstein", "P Koh", "RM O’Connell", "DS Rao", "AA Chaudhuri", "C Xiao", "K Rajewsky", "KD Taganov", "MP Boldin", "KJ Chang", "B Zhou", "S Wang", "C Mayr", "SB Koralov", "SA Muljo", "GR Galler", "BS Cobb", "A Hertweck", "J Smith", "LT Jeker", "JA Bluestone", "LF Lu", "MP Boldin", "A Chaudhry", "Y Dai", "YS Huang", "M Tang", "Y Tang", "X Luo", "H Cui", "JL Te", "IM Dozmorov", "JM Guthridge", "D Anglicheau", "T Muthukumar", "M Suthanthiran", "PS Mitchell", "RK Parkin", "EM Kroh", "S Gilad", "E Meiri", "Y Yogev", "IM Rood", "JK Deegens", "ML Merchant", "KC Miranda", "DT Bond", "M McKee", "J Lu", "G Getz", "EA Miska", "MS Ebert", "JR Neilson", "PA Sharp", "RE Lanford", "ES Hildebrandt-Eriksen", "A Petri", "S Agrawal", "J Temsamani", "W Galbraith", "SO Lee", "T Masyuk", "P Splinter", "C Xiao", "L Srinivasan", "DP Calado", "JG Godwin", "X Ge", "K Stephan", "W Liu", "O Zabirnyk", "H Wang", "Q Wang", "Y Wang", "AW Minto", "M Kato", "S Putta", "M Wang", "SM Park", "AB Gaur", "E Lengyel", "VN Kim", "J Han", "MC Siomi", "P Dunoyer" ]

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