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|---|---|---|---|---|---|
401 | 400 | 恶性 血液病 幸存者 的 上述 所有 结局 均 有 超额 危险度 ; 其他 癌症 幸存者 的 部分 结局 有 超额 危险度 .
| survivors of hematologic malignancies had excess risks for all these outcomes ; survivors of other cancers had excess risks for only some outcomes .
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402 | 401 | VTE 发病率 在 诊断 出 癌症 后 随着 时间 的 推移 而 下降 , 而 心力衰竭 或 心肌病 发病率 则 随着 时间 的 推移 而 上升 .
| incidence of VTE decreased with time after diagnosis , whereas incidence of heart failure or cardiomyopathy increased .
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403 | 402 | 在 本 研究 中 , 现有 数据 不足以 确定 与 特定 治疗 方式 相关 的 风险 , 但 其中 一些 风险 却是 众所周知 的 ( 例如 蒽环类 药物 治疗 后 的 心力衰竭 , 胸部 放疗 后 的 冠心病 ) .
| in this study , available data were insufficient to identify the risks associated with specific treatment modalities , but some of them are well known ( e.g. , heart failure with anthracycline drugs , coronary disease after chest radiotherapy ) .
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404 | 403 | 基因组 测序 通常 是 诊断 罕见 病 的 关键 , 但 许多 罕见 病 缺乏 特异性 治疗 方法 .
| genome sequencing is often pivotal in the diagnosis of rare diseases , but many of these conditions lack specific treatments .
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405 | 404 | 我们 在 本文 中 介绍 了 对 一种 罕见 致死 性 神经 退行性 疾病 的 分子 诊断 是 如何 促使 我们 合理 设计 , 检测 和 制造 出 milasen , 即为 1 例 患者 定制 的 , 用于 调节 剪接 的 反义 寡核苷酸 药物 .
| we describe how molecular diagnosis of a rare , fatal neurodegenerative condition led to the rational design , testing , and manufacture of milasen , a splice @-@ modulating antisense oligonucleotide drug tailored to a particular patient .
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406 | 405 | 本 试验 未 发生 严重 不良 事件 , 且 治疗 与 癫痫 发作 的 客观 减少 相关 ( 通过 脑电图 和 家长 报告 确定 ) .
| there were no serious adverse events , and treatment was associated with objective reduction in seizures ( determined by electroencephalography and parental reporting ) .
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407 | 406 | 仅 美国 就 有 约 3 , 000 万 罕见 病患者 1 .
| rare diseases in aggregate affect approximately 30 million persons in the United States alone.1
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408 | 407 | 本文 为 罕见 病患者 的 个体化 治疗 指出 了 一条 途径 .
| this report shows a path to personalized treatment for patients with orphan diseases .
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409 | 408 | 我们 在 识别 出 上述 突变 后 1 年内 为 该 患者 开发 出 了 定制 药物 , 并 实现 了 临床 应用 ( 图 1A ) .
| identification of the mutation was followed by the development and clinical deployment , within 1 year , of a tailored drug to treat the patient ( Figure 1A ) .
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410 | 409 | 临床表现
| clinical Presentation
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411 | 410 | 一名 6 岁 女童 隐袭 起病 , 出现 失明 , 共济失调 , 癫痫 发作 和 发育 退化 .
| a 6 @-@ year @-@ old girl presented with the insidious onset of blindness , ataxia , seizures , and developmental regression .
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412 | 411 | 患儿 4 岁 时 , 其 家人 注意 到 她 在 睡 前 读书 时 将 书 拿 得 离 脸 很 近 .
| when she was 4 years of age , her family noticed her pulling books close to her face at bedtime .
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413 | 412 | 5 岁 时 , 患儿 开始 就医 , 原因 是 语言 能力差 , 社交能力 退化 , 而且 越来越 笨手笨脚 .
| at 5 years of age , she came to medical attention because of modest language and social regression , as well as increased clumsiness and stumbling .
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414 | 413 | 在 患儿 6 岁 生日 前 的 几个 月 内 , 症状 进展 加速 ; 患儿 在 视力 迅速 下降 , 频繁 跌倒 , 构音 障碍 和 吞咽困难 之后 住院治疗 .
| in the months before she turned 6 years of age , the progression of symptoms accelerated , and she was hospitalized after the rapid development of loss of vision , frequent falls , dysarthria , and dysphagia .
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415 | 414 | 针对 线粒体 或 代谢 疾病 的 全面 实验室 检查 最初 无 异常 发现 , 直至 皮肤 活检 显示 出 异常 结果 .
| an extensive laboratory workup for mitochondrial or metabolic diseases was initially unrevealing , until a skin biopsy was performed .
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416 | 415 | 未 发现 第二个 突变 .
| no second mutation could be found .
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417 | 416 | 我们 请 患者 的 家族 参与 一项 研究 , 行 进一步 诊断 检查 .
| the family was offered enrollment in a research study for further diagnostic workup .
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418 | 417 | 后续 检查 方法 的 完整 说明 见 补充 附录 .
| a full description of the methods of the subsequent workup is provided in the Supplementary Appendix .
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419 | 418 | 所有 作者 保证数据 的 准确性 和 完整性 , 以及 研究 对 方案 ( 可 在 NEJM . org 获取 ) 的 忠实度 .
| all the authors vouch for the accuracy and completeness of the data and for the fidelity of the study to the protocol , available at NEJM.org .
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420 | 419 | 突变 识别
| mutation IDENTIFICATION
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421 | 420 | 我们 通过 全 基因组 测序 的 方式 寻找 遗漏 的 第二 突变 , 我们 假设 该 突变 为 标准 临床 测序 遗漏 的 非 编码 突变 或 结构 变异 体 .
| whole @-@ genome sequencing was undertaken to search for the missing second mutation , which was hypothesized to be a noncoding mutation or a structural variant missed by standard clinical sequencing .
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422 | 421 | 这簇 嵌合 序列 或者 在 一端 与非 定位 的 poly - T 序列 融合 , 或者 在 另一端 与非 定位 的 六聚 重复 序列 ( AGAGGG ) 融合 , 因此 提示 存在 起于 和 止 于 这些 基序 的 DNA 插入 .
| chimeric reads in this cluster were fused either to unmapped poly @-@ T sequences on one end or to unmapped hexameric repeat sequences ( AGAGGG ) on the other end , which suggested the presence of a DNA insertion beginning and ending with these motifs .
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423 | 422 | 嵌合 断点 偏移 了 14 个 bp , 提示 内源性 靶 序列 有 重复 ( 图 1B ) .
| chimeric breakpoints were offset by 14 bp , suggesting duplication of an endogenous target sequence ( Figure 1B ) .
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424 | 423 | 我们 推断 这些 特征 与 插入 一个 SVA ( SINE - VNTR - Alu ) 反 转录 转座子 相符 4 .
| we deduced that these features were consistent with the insertion of an SVA ( SINE @-@ VNTR @-@ Alu ) retrotransposon.4
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425 | 424 | 实际上 , 跨 断点 的 聚合酶 链反应 ( PCR ) 扩增 显示 , 先 证者 及其 母亲 体内 均 有 一个 约 2 kb 的 序列 插入 , RepeatMasker 分析 证实 该 序列 为 SVA 反 转录 转座子 .
| indeed , amplification by polymerase chain reaction ( PCR ) across the breakpoints revealed an approximately 2 @-@ kb insertion in the proband and the mother that was confirmed by RepeatMasker analysis to be an SVA retrotransposon .
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426 | 425 | 获得 美国 临床 实验室 改进 法案 修正案 ( Clinical Laboratory Improvement Amendments ) 认证 的 一家 实验室 证实 , 这一 变异 体在 该家系 内 的 分离 模式 符合 隐性 遗传 ( 先 证者 是 SVA 插入 和 c.1102 g → c 的 复合 杂 合子 , 先 证者 父母 是 杂 合子 携带者 ) .
| the segregation of the variant within this family was confirmed in a Clinical Laboratory Improvement Amendments @-@ certified laboratory to match recessive inheritance ( the proband is compound heterozygous for the SVA insertion and c.1102G → C , and the parents are heterozygous carriers ) .
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427 | 426 | 采用 Tea 流程 的 自动化 分析 也 正确 检测 出 SVA 插入 5 .
| the SVA insertion was also correctly detected by automated analysis with the Tea algorithm.5
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428 | 427 | 这一 插入 尚无 文献 报告 , 也 未 出现 在 dbRIP ( 人类 反 转录 转座子 插入 数据库 ) 中 6 .
| this insertion has not been reported in the literature and does not appear in dbRIP , a database of retrotransposon insertions in the human population.6
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429 | 428 | RNA 测序 ( RNA - seq ) 和 反 转录 酶 PCR 分析 显示 , 在 先 证者 及其 母亲 的 血样 和 淋巴 母细胞 中 , 在 SVA 插入 位点 上游 119 bp 处 , 外显子 6 错误 剪接 到 MFSD8 内含子 6 内 的 隐蔽 剪接受体 位点 ( i6 . SA ) 内 ( 但 患者 父亲 和 未 患病 的 兄弟姐妹 并 无 这 一 情况 ) .
| RNA sequencing ( RNA @-@ seq ) and reverse @-@ transcriptase @-@ PCR analyses revealed missplicing of exon 6 into a cryptic splice @-@ acceptor site ( i6.SA ) in MFSD8 intron 6 , in a location 119 bp upstream from the SVA insertion site , in blood samples and lymphoblasts from the proband and mother ( but not the father or an unaffected sibling ) .
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430 | 429 | 反义 寡核苷酸 药物 的 开发
| development OF AN ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE DRUG
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431 | 430 | Nusinersen 是 FDA 批准 用于 治疗 脊髓 性 肌萎缩 的 反义 寡核苷酸 药物 8 - 10 , 该 药物 可 改变 SMN2 RNA 的 剪接 模式 11 - 13 .
| nusinersen is an FDA @-@ approved antisense oligonucleotide drug for spinal muscular atrophy8 @-@ 10 that changes the splicing pattern of the SMN2 RNA.11 @-@ 13
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432 | 431 | 考虑 到 反义 寡核苷酸 可能 能够 类似 地 用于 我们 的 患者 , 起到 纠正错误 拼接 , 恢复 MFSD8 表达 的 作用 , 因此 我们 设计 了 靶向 作用 于 i6 . SA 隐蔽 剪接受体 位点 和 附近 剪接 增强子 的 反义 寡核苷酸 ( 图 2A ) .
| reasoning that an antisense oligonucleotide might be similarly used to correct missplicing and restore MFSD8 expression in our patient , we designed antisense oligonucleotides to target the i6.SA cryptic splice @-@ acceptor site and nearby splicing enhancers ( Figure 2A ) .
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433 | 432 | 我们 在 患者 成 纤维细胞 内 测试 这些 反义 寡核苷酸 时 , 我们 发现 有 3 种 反义 寡核苷酸 可 将 正常 : 突变 剪切 比值 提高 至 2.5 ~ 3 倍 .
| when we tested these antisense oligonucleotides in patient fibroblasts , we identified three that boosted normal : mutant splicing ratios by a factor of 2.5 to 3 .
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434 | 433 | milasen 是 一种 包含 22 个 核苷酸 的 反义 寡核苷酸 , 与 nusinersen 具有 相同 的 主链 和 糖 化学修饰 ( 硫代磷酸 和 2 ' - O - 甲氧 乙基 ) 8 , 13 .
| milasen is a 22 @-@ nucleotide antisense oligonucleotide with the same backbone and sugar chemistry modifications ( phosphorothioate and 2 ′ -O @-@ methoxyethyl ) as nusinersen.8,13
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435 | 434 | 剂量 - 反应 分析表明 其 半数 最大 效价 在 纳 摩尔 范围 .
| dose @-@ response analysis indicated that its half @-@ maximal potency was in the nanomolar range .
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436 | 435 | 患者 成 纤维细胞 的 RNA 测序 表明 , milasen 治疗 使 正常 ( 外显子 6 - 外显子 7 ) 剪接 增加 了 2 倍 多 ( 图 2C ) .
| RNA @-@ seq from patient fibroblasts showed that milasen treatment more than tripled the amount of normal ( exon 6 @-@ exon 7 ) splicing ( Figure 2C ) .
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437 | 436 | 基于 计算机 的 milasen 序列 分析表明 , 其 在 人类 基因组 中 发生 脱靶 结合 的 可能性 很小 .
| computer @-@ based sequence analysis of milasen showed little potential for off @-@ target binding in the human genome .
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438 | 437 | 患者 成 纤维细胞 具有 溶酶体 功能障碍 的 数种 特征性 细胞 表型 , 包括 细胞 内 空泡 形成 16 , 溶酶体 总量 增多 17 , 自体 荧光 , 溶酶体 酶 活性 的 错误 区室化 ( miscompartmentalization ) 以及 自噬潮 ( autophagic flux ) 减少 18 ( 图 2D ) .
| fibroblasts from the patient had several cellular phenotypes characteristic of lysosomal dysfunction , including intracellular vacuolation , 16 increased total lysosomal mass , 17 autofluorescence , miscompartmentalization of lysosomal enzyme activity , and reduced autophagic flux18 ( Figure 2D ) .
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439 | 438 | 支持 试验性 新药 申请 的 研究
| studies IN SUPPORT OF AN INVESTIGATIONAL NEW DRUG APPLICATION
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440 | 439 | 7 岁 时 的 临床 评估 显示 患者 不能 说出 可辨 别的 单词 , 有 吞咽困难 ( 为此 放置 胃造口 饲管 ) , 需要 大力 搀扶 才能 行走 , 并且 每日 有 15 ~ 30 次 明显 癫痫 发作 .
| clinical evaluation at 7 years of age revealed an inability to make discernible words , dysphagia ( prompting gastrostomy tube placement ) , the need for substantial support to walk , and 15 to 30 overt seizures per day .
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441 | 440 | 然而 , 患者 仍然 神清 并且 对 熟悉 的 刺激 有 反应 , 听到 喜欢 的 书 和 歌曲 时 也 很 高兴 .
| she did , however , remain alert and reactive to familiar stimuli and responded happily to hearing her favorite books and songs .
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442 | 441 | 我们 生产 并 配制 了 用于 临床 的 milasen 原料药 ( 18 g ) .
| milasen drug substance ( 18 g ) was manufactured and formulated for clinical administration .
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443 | 442 | 为了 确定 潜在 风险 , 我们 通过 鞘 内 注射 的 方式 将 3 种 剂量 的 milasen 用于 大鼠 : 0.06 mg , 0.25 mg 和 1.0 mg ( 考虑 到 隔室 比例 , 上述 剂量 分别 为 nusinersen 典型 临床 剂量 的 约 2.5 倍 , 10 倍 和 42 倍 ) .
| to identify potential hazards , we administered milasen to rats by intrathecal injection at three doses : 0.06 mg , 0.25 mg , and 1.0 mg ( approximately 2.5 times , 10 times , and 42 times , respectively , the typical clinical dose of nusinersen , after compartmental scaling considerations ) .
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444 | 443 | 0.06 mg 组中 未 观察 到 不良反应 .
| no adverse effects were observed in the group that received 0.06 mg .
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445 | 444 | 在 较 高 剂量 下 , 一些 动物 出现 后肢 无力 ( 0.25 mg 组约 一半 的 动物 和 1.0 mg 组 大部分 动物 ) , 并且 后肢 无力 在 每次 给 药后 约 24 小时 缓解 ( 详细信息 [ 包括 多次 给 药 实验 ] 见图 S13 和 补充 文本 ) .
| at higher doses , some animals ( half of those in the group that received 0.25 mg and most of those in the group that received 1.0 mg ) had hindlimb weakness , which resolved by approximately 24 hours after each dose . ( for additional details , including multidose experiments , see Fig .
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446 | 445 | 这些 结果 提供 了 潜在 毒性 作用 的 衡量 指标 , 这些 指标 易于 监测 , 并且 可 指导 我们 的 临床 研究 方案设计 .
| S13 and Supplementary Text . ) These results provided translatable indicators of potential toxic effects that could be readily monitored and guided our clinical protocol design .
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447 | 446 | 临床 研究
| clinical STUDY
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448 | 447 | 动物 毒理学 研究 开始 1 个 月 后 , 我们 在 该 患者 中 开始 了 milasen 临床 研究 ( 图 1A ) .
| we initiated a clinical study of milasen in our patient 1 month after we started the toxicology studies in animals ( Figure 1A ) .
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449 | 448 | 我们 选择 42 mg 剂量 的 原因 是 反义 寡核苷酸 通过 鞘 内 注射 方式 用于 人类 或非 人 灵长类 动物 后 , 向 脑部 ( milasen 的 靶 器官 ) 的 分布 效率 约 为 向 脊髓 ( nusinersen 的 靶 器官 ) 的 分布 效率 的 1 / 38 , 13 , 而 42 mg milasen 如果 根据 摩尔 计算 , 等同于 nusinersen 典型 剂量 ( 12 mg ) 的 3 倍 .
| a dose of 42 mg was chosen because antisense oligonucleotides administered intrathecally to humans or nonhuman primates distribute to the brain ( the target of milasen ) with approximately one third the efficiency with which they distribute to the spinal cord ( the target of nusinersen ) , 8,13 and 42 mg of milasen is the molar equivalent of 3 times the typical nusinersen dose ( 12 mg ) .
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450 | 449 | 剂量 增加 后 , 再 给予 两次 负荷 剂量 , 之后 大约 每 3 个 月 给予 1 次 维持 剂量 .
| after dose escalation , two additional loading doses were administered , followed by maintenance dosing approximately every 3 months .
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451 | 450 | 不良 事件 , 药代 动力学 和 影像学 检查
| adverse Events , Pharmacokinetics , and Imaging
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452 | 451 | 第一年 治疗 期间 未 发生 严重 不良 事件 .
| through the first year of treatment , no serious adverse events occurred .
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453 | 452 | 在 生命 体征 , 体格检查 ( 包括 力量 评估 , 步态 和 感觉 检查 ) 结果 和 临床 实验室 检查 结果 方面 , 未 观察 到 临床 上 的 显著 不良 变化 .
| no clinically significant adverse changes were observed in vital signs ; in the results of physical examination , including assessments of strength , gait , and sensory testing ; or in clinical laboratory test profiles .
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454 | 453 | 药代 动力学 分析表明 , 脑脊液 内 的 药物 浓度 有 随着 剂量 增加 而成 比例 增加 的 总体 趋势 ( 图 3B ) , 并且 全身 暴露 有限 .
| pharmacokinetic analysis indicated a general trend of dose @-@ proportional increases in drug levels in cerebrospinal fluid ( Figure 3B ) with only limited systemic exposure .
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455 | 454 | 头部 MRI 检查 表明 , 脑 容量 在 治疗 开始 后 7 个 月 内 继续 下降 , 延续 了 过去 3 年 期间 观察 到 的 趋势 .
| MRI of the head showed continued brain volume loss 7 months after treatment initiation , extending a trend that had been observed over the previous 3 years .
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456 | 455 | 神经学 和 神经 心理学 评估
| neurologic and Neuropsychological Assessments
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457 | 456 | 应用文 兰 适应 行为 量表 第二 版 ( Vineland Adaptive Behavior Scales , Second Edition , Vineland - Ⅱ ) 进行 的 测试表明 , 从 第 - 100 日至 第 - 6 日 , 在 11 个 神经学 和 神经 心理学 分项 评分 中 , 有 7 个 降低 .
| testing with the use of Vineland Adaptive Behavior Scales , Second Edition ( Vineland @-@ II ) , showed declines in 7 of 11 neurologic and neuropsychological subscores between day − 100 and day − 6 .
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458 | 457 | 在 未 降低 的 4 个 分项 评分 中 , 在 本 临床 研究 开始 之前 的 3 个 月 内 , 2 个 保持 不变 , 2 个 改善 .
| of the 4 subscores that did not decline , 2 remained the same and 2 improved in the 3 months before the initiation of the clinical study .
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459 | 458 | 从本 临床 研究 开始 至 大约 3 个 月 时 ( 从 第 - 6 日至 第 107 日 , 3 个 降低 , 6 个 保持 不变 , 2 个 改善 ) , 以及 从 3 个 月 时 至 6 个 月 时 ( 从 第 107 日至 第 203 日 , 4 个 降低 , 2 个 保持 不变 , 5 个 改善 ) , 分项 评分 趋于 保持稳定 .
| subscores tended to stabilize in the period from the start of the clinical study to approximately 3 months ( 3 declined , 6 remained the same , and 2 improved from day − 6 to day 107 ) and from 3 months to 6 months ( 4 declined , 2 remained the same , and 5 improved from day 107 to day 203 ) .
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460 | 459 | 癫痫 发作
| seizures
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461 | 460 | 基线 时 , 我们 的 患者 每日 有 15 ~ 30 次 癫痫 发作 , 每次 发作 持续 1 ~ 2 分钟 ( 图 3C ) .
| at baseline , our patient was having approximately 15 to 30 seizures per day , each lasting 1 to 2 minutes ( Figure 3C ) .
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462 | 461 | 在 本 临床 研究 期间 , 癫痫 发作 频率 降低 至 每日 0 ~ 20 次 , 每次 发作 的 持续时间 缩短 至 不到 1 分钟 .
| over the course of the clinical study , the frequency decreased to between 0 and 20 seizures per day , and the duration of each seizure decreased to less than 1 minute .
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463 | 462 | 这些 趋势 通过 夜间 脑电图 监测 得到 了 证实 ( 图 3D ) , 监测 表明 癫痫 发作 的 频率 和 持续时间 都 下降 了 50% 以上 ( 将 最初 2 次 的 记录 结果 和 随后 3 次 的 记录 结果 进行 比较 ) .
| these trends were corroborated by overnight electroencephalographic monitoring ( Figure 3D ) , which indicated that both the frequency and duration of seizures decreased by greater than 50 % ( comparing the initial two recordings and the subsequent three recordings ) .
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464 | 463 | 癫痫 发作 累积 时间 所 占 的 百分比 降低 了 80% 以上 .
| the percent cumulative time spent in seizure decreased by greater than 80 % .
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465 | 464 | 迄今 , 治疗 期间 的 milasen 副作用 似乎 可 接受 , 并 无 安全性 问题 .
| over the course of treatment to date , milasen appears to have had an acceptable side @-@ effect profile , with no safety concerns .
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466 | 465 | 治疗 还 伴随 着 癫痫 发作 频率 和 持续时间 的 客观 减少 .
| treatment has also been accompanied by objective reductions in the frequency and duration of seizures .
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467 | 466 | 然而 , 这一 经验 表明 , 我们 可能 应该 考虑 将 反义 寡核苷酸 作为 快速 提供 个体化 治疗 的 平台 .
| nonetheless , this experience indicates that antisense oligonucleotides may deserve consideration as a platform for the rapid delivery of individualized treatments .
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468 | 467 | 对 这 一 方法 的 进一步 探索 仍然 需要 仔细 地逐例 考虑 一些 科学 , 临床 和 伦理 问题 ( 表 S6 ) , 而且 由于 这一 方法 有 很大 风险 , 我们 需要 降低 期望 .
| further exploration of this approach will continue to require careful case @-@ by @-@ case consideration of a number of scientific , clinical , and ethical issues ( Table S6 ) , and expectations need to be tempered by the fact that this approach bears substantial risks .
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469 | 468 | 目前 , 只有 在 特别 严重 或 危及 生命 的 情况 下 才能 考虑 采用 这一 方法 .
| at this time , it should be contemplated only in the context of exceptionally serious or life @-@ threatening circumstances .
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470 | 469 | 概括 而言 , 考虑 到 目前 在 系统 和 基础设施 ( 例如 监管 负担 , 制造 能力 , 费用 和 报销 ) 方面 的 限制 , 这一 方法 目前 可能 只 适用 于 有限 的 患者 .
| more generally , this approach is at present probably scalable to only a limited number of patients , given current limitations on systemic and infrastructural issues ( e.g. , regulatory burden , manufacturing capacity , cost , and reimbursement ) .
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471 | 470 | 本 研究 阐明 了 在 了解 一例 罕见 病患者 特异性 致病 突变 的 基础 上 , 为 该 患者 合理 设计 , 检测 和 应用 一种 新型 治疗 药物 的 能力 .
| this study illustrates the ability to rationally design , test , and deploy a novel therapeutic agent for a patient with a rare disease on the basis of an understanding of her specific pathogenic mutation .
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472 | 471 | 这是 个体化 基因组 医学 的 一个 范例 .
| it is an example of individualized genomic medicine .
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473 | 472 | 目前 尚 不 了解 接受 直接 经皮 冠状动脉 介入 治疗 ( PCI ) 的 患者 可否 从 基因型 指导 的 口服 P2Y12 抑制剂 选择 策略 中 获益 .
| it is unknown whether patients undergoing primary percutaneous coronary intervention ( PCI ) benefit from genotype @-@ guided selection of oral P2Y12 inhibitors .
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474 | 473 | 在 基因型 指导组 中 , CYP2C19 * 2 或 CYP2C19 * 3 功能 丧失 型 等位基因 携带者 接受 了 替格瑞洛 或 普拉格 雷 治疗 , 非 携带者 接受 了 氯 吡 格雷 治疗 .
| in the genotype @-@ guided group , carriers of CYP2C19 * 2 or CYP2C19 * 3 loss @-@ of @-@ function alleles received ticagrelor or prasugrel , and noncarriers received clopidogrel .
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475 | 474 | 两项 主要 结局 是 12 个 月 时 的 净 临床 不良 事件 ( 定义 为 全因 死亡 , 心肌梗死 , 明确 支架 内 血栓 形成 , 卒 中 或 根据 血小板 抑制 和 患者 结局 [ Platelet Inhibition and Patient Outcomes , PLATO ] 试验 标准 定义 的 大出血 ) ( 主要 复合 结局 ; 进行 非劣 效性 检验 , 非劣 效性界值 是 绝对 差异 2 个 百分点 ) 和 12 个 月 时 的 PLATO 大出血 或 小 出血 ( 主要 出血 结局 ) .
| the two primary outcomes were net adverse clinical events - defined as death from any cause , myocardial infarction , definite stent thrombosis , stroke , or major bleeding defined according to Platelet Inhibition and Patient Outcomes ( PLATO ) criteria - at 12 months ( primary combined outcome ; tested for noninferiority , with a noninferiority margin of 2 percentage points for the absolute difference ) and PLATO major or minor bleeding at 12 months ( primary bleeding outcome ) .
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476 | 475 | 主要 分析 纳入 了 2 , 488 例 患者 : 基因型 指导组 1 , 242 例 , 标准 治疗 组 1 , 246 例 .
| for the primary analysis , 2488 patients were included : 1242 in the genotype @-@ guided group and 1246 in the standard @-@ treatment group .
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477 | 476 | 基因型 指导组 122 例 患者 ( 9.8% ) 和 标准 治疗 组 156 例 患者 ( 12.5% ) 发生 了 主要 出血 结局 ( 风险 比 , 0.78 ; 95% CI , 0.61 ~ 0.98 ; P = 0.04 ) .
| the primary bleeding outcome occurred in 122 patients ( 9.8 % ) in the genotype @-@ guided group and in 156 patients ( 12.5 % ) in the standard @-@ treatment group ( hazard ratio , 0.78 ; 95 % CI , 0.61 to 0.98 ; P = 0.04 ) .
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478 | 477 | 在 接受 直接 PCI 的 患者 中 , 在 血栓 形成 事件 方面 , CYP2C19 基因型 指导 的 口服 P2Y12 抑制剂 选择 策略 在 12 个 月 时 不 劣于 替格瑞洛 或 普拉格 雷 标准 治疗 , 且 出血 发生率 较 低 ( 由 荷兰 卫生 研究 与 发展 组织 [ Netherlands Organization for Health Research and Development ] 资助 ; POPular Genetics 在 ClinicalTrials . gov 注册号 为 NCT01761786 ; 在 Netherlands Trial Register 注册号 为 NL2872 ) .
| in patients undergoing primary PCI , a CYP2C19 genotype @-@ guided strategy for selection of oral P2Y12 inhibitor therapy was noninferior to standard treatment with ticagrelor or prasugrel at 12 months with respect to thrombotic events and resulted in a lower incidence of bleeding . ( Funded by the Netherlands Organization for Health Research and Development ; POPular Genetics ClinicalTrials.gov number , NCT01761786 ; Netherlands Trial Register number , NL2872 . )
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479 | 478 | 在 ST 段 抬高 型 心肌梗死 ( STEMI ) 患者 中 , 首选 再 灌注 方法 是 通过 支架 置入 术 进行 直接 经皮 冠状动脉 介入 治疗 ( PCI ) .
| in patients with ST @-@ segment elevation myocardial infarction ( STEMI ) , the preferred method of reperfusion is primary percutaneous coronary intervention ( PCI ) with stent implantation .
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480 | 479 | 在 这些 患者 中 , 由 阿司匹林 和 P2Y12 抑制剂 组成 的 双联 抗 血小板 治疗 对于 预防 复发性 血栓 形成 事件 ( 例如 支架 内 血栓 形成 ) 至关重要 1 .
| in these patients , dual antiplatelet therapy , consisting of aspirin and a P2Y12 inhibitor , is essential to prevent recurrent thrombotic events such as stent thrombosis.1
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481 | 480 | 现行 指南 1 , 2 倾向 于 效力 较强 的 血小板 抑制剂 替格瑞洛 和 普拉格 雷 , 而 非 氯 吡 格雷 , 因为 前 两种 药物 能够 更 有效 地 预防 血栓 形成 事件 3 , 4 .
| current guidelines1,2 favor the more potent platelet inhibitors ticagrelor and prasugrel over clopidogrel because these drugs are more effective for the prevention of thrombotic events.3,4
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482 | 481 | 然而 , 较 好 的 疗效 伴随 着 较 高 的 出血 风险 3 , 4 .
| however , this greater efficacy comes with a higher risk of bleeding.3,4
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483 | 482 | 氯 吡 格雷 是 一种 前体 药物 , 由 肝细胞 色素 P450 酶 转化 为 其 活性 代谢物 .
| clopidogrel is a prodrug , transformed into its active metabolite by hepatic cytochrome P450 enzymes .
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484 | 483 | 活性 代谢物 不 可逆 地 抑制 血小板 上 的 P2Y12 受体 , 从而 抑制 血小板 聚集 .
| the active metabolite irreversibly inhibits the P2Y12 receptor on platelets , which results in inhibition of platelet aggregation .
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485 | 484 | 然而 , 根据 血小板 功能 检测 结果 , 约 30% 的 白种人 患者 对 氯 吡 格雷 的 应答 不足 5 .
| however , approximately 30 % of white patients have an inadequate response to clopidogrel as measured with platelet @-@ function tests.5
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486 | 485 | 基因 变异 为 上述 应答 差异 提供 了 部分 解释 , 例如 CYP2C19 * 2 和 CYP2C19 * 3 功能 丧失 型 等位基因 6 - 9 .
| part of this variation in response can be explained by genetic variations , such as the CYP2C19 * 2 and CYP2C19 * 3 loss @-@ of @-@ function alleles.6 @-@ 9
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487 | 486 | 在 未 携带 上述 功能 丧失 型 等位基因 的 患者 中 , 氯 吡 格雷 的 疗效 与 替格瑞洛 和 普拉格 雷 相似 10 - 12 .
| in patients without these loss @-@ of @-@ function alleles , clopidogrel has shown similar efficacy to that of ticagrelor and prasugrel.10 @-@ 12
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488 | 487 | 因此 , 我们 开展 了 POPular Genetics ( ST 段 抬高 型 心肌梗死 患者 的 CYP2C19 基因型 指导 的 抗 血小板 治疗 - - 直接 PCI 后 的 患者 结局 , CYP2C19 Genotype - Guided Antiplatelet Therapy in ST - Segment Elevation Myocardial Infarction Patients - Patient Outcome after Primary PCI ) 试验 , 目的 是 确定 在 通过 支架 置入 术 接受 直接 PCI 治疗 的 STEMI 患者 中 , CYP2C19 基因型 指导 的 口服 P2Y12 抑制剂 选择 策略 可否 在 不 增加 血栓 形成 风险 的 情况 下 降低 出血 风险 .
| we therefore conducted the CYP2C19 Genotype @-@ Guided Antiplatelet Therapy in ST @-@ Segment Elevation Myocardial Infarction Patients - Patient Outcome after Primary PCI ( POPular Genetics ) trial to determine whether a CYP2C19 genotype @-@ guided strategy for selection of oral P2Y12 inhibitors can reduce bleeding risk without increasing thrombotic risk in patients with STEMI undergoing primary PCI with stent implantation .
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489 | 488 | POPular Genetics 试验 是 一项 研究者 发起 的 随机 , 开放 标签 , 评估 人设 盲 的 试验 , 在 欧洲 10 个 研究 中心 ( 荷兰 8 个 , 比利时 1 个 和 意大利 1 个 ) 进行 .
| the POPular Genetics trial was an investigator @-@ initiated , randomized , open @-@ label , assessor @-@ blinded trial performed at 10 European sites ( 8 in the Netherlands , 1 in Belgium , and 1 in Italy ) .
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490 | 489 | 本 试验 由 荷兰 卫生 研究 与 发展 组织 申办 , Spartan Bioscience 免费 提供 了 Spartan RX 床旁 检验 系统 和 试剂 .
| it was sponsored by the Netherlands Organization for Health Research and Development , and Spartan Bioscience provided the Spartan RX point @-@ of @-@ care system and the reagents for free .
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491 | 490 | 这 两家 机构 均 未 参与 试验 设计 或 实施 , 也 未 参与 数据分析 .
| neither entity had any role in the design or execution of the trial or in the analysis of the data .
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492 | 491 | 试验 设计 的 详细信息 之前 已经 发表 13 .
| details of the design have been published previously.13
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493 | 492 | 本 试验 获得 了 各国 相关 伦理 委员会 和 监管 当局 批准 .
| the trial was approved by the appropriate ethics committees and national authorities in each country .
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494 | 493 | 如 补充 附录 ( 补充 附录 与 本文 全文 可 在 NEJM . org 获取 ) 所述 , 本 试验 在 纳入 18 例 患者 之后 才 注册 .
| the trial was registered after the enrollment of the first 18 patients , as described in the Supplementary Appendix ( available with the full text of this article at NEJM.org ) .
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495 | 494 | 独立 的 数据 和 安全 监察 委员会 监察 了 本 试验 , 并 可以 查看 本 试验 的 全部 数据 .
| an independent data and safety monitoring board monitored the trial and had full access to all data .
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496 | 495 | 独立 的 临床 事件 委员会 裁定 了 所有 结局 , 该 委员会 成员 不 知晓 试验 分组 情况 .
| an independent clinical @-@ event committee whose members were unaware of the trial @-@ group assignments adjudicated all outcomes .
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497 | 496 | 试验 监察 工作 由 外部 服务供应商 ( Research Drive , Norg , 荷兰 ) 进行 .
| trial monitoring was executed by an external service provider ( Research Drive , Norg , the Netherlands ) .
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498 | 497 | 试验 方案 重大 修订
| major PROTOCOL REVISION
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499 | 498 | 本 试验 最初 计划 比较 基因型 指导 的 口服 P2Y12 抑制剂 选择 策略 和 建议 使用 氯 吡 格雷 的 标准 治疗 策略 .
| the initial plan was for the trial to compare a genotype @-@ guided strategy for selecting oral P2Y12 inhibitors with a standard @-@ treatment strategy for which clopidogrel was recommended .
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500 | 499 | 然而 , 2011 年 欧洲 心脏病 学会 ( European Society of Cardiology , ESC ) 非 ST 段 抬高 型 急性 冠脉 综合征 患者 治疗 指南 建议 使用 替格瑞洛 或 普拉格 雷 , 而 非 氯 吡 格雷 14 .
| however , the 2011 European Society of Cardiology ( ESC ) guideline for patients with acute coronary syndrome without ST @-@ segment elevation recommended use of ticagrelor or prasugrel over clopidogrel.14
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Subsets and Splits